CN117858703A - 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法 - Google Patents
用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物的方法，以及可通过该方法获得的固体药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备包含利格列汀(linagliptin)和盐酸二甲双胍的固体药物组合物的方法。
背景技术
利格列汀是二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂，其用于治疗2型糖尿病。利格列汀的结构式为
二甲双胍是公知的也用作用于治疗2型糖尿病的药物的化合物。二甲双胍通常以其盐形式如盐酸(HCl)二甲双胍施用。HCl二甲双胍的结构式为
利格列汀已经首次公开于专利申请WO2004018468中。其具有选定赋形剂的药物组合物公开于WO2007128724中。利格列汀和盐酸二甲双胍与用于稳定利格列汀抵抗降解的亲核剂和/或碱性剂一起的组合物公开于WO2009121945中。WO2009121945教导了利格列汀在有许多可与利格列汀氨基反应的赋形剂的情况下显示出不相容性、降解问题或提取问题。尤其成问题的是具有反应性羰基和具有羧酸官能团的赋形剂。此外，WO2009121945教导了通过加热/干燥来对HCl二甲双胍进行预处理减少了过量的挥发性杂质例如HCl和尿素，并因此改善了利格列汀的稳定性。WO2009121945中优选的亲核剂和/或碱性剂是碱性氨基酸，尤其是L-精氨酸。
不含碱性氨基酸的利格列汀和盐酸二甲双胍的组合物公开于WO2015107536和WO2015110962中。在WO2015107536中，在实施例中的一个中，制备了利格列汀、HPMC和丙二醇在水中的溶液并将其用于对密封包衣片剂进行包衣。在WO2015110962中，使用碱化剂例如碱性氧化镁、柠檬酸钠和葡甲胺代替碱性氨基酸来制备包含利格列汀的黏合剂组合物。
具体实施方式
本发明的发明人已出乎意料地发现，利格列汀在包含利格列汀和HCl二甲双胍的制剂中可通过以下来稳定：将酸添加至包含利格列汀的造粒液体，并将由此制备的造粒液体喷洒到任选地与颗粒内赋形剂混合的HCl二甲双胍上以制备颗粒。
这与现有技术的教导相反，现有技术教导酸对利格列汀的稳定性不利并且利格列汀需要用碱性赋形剂例如碱性氨基酸、氧化镁或葡甲胺来稳定。此外，由于利格列汀的小剂量，因此在最终剂型中实现合适的利格列汀含量可构成问题。在本发明中，将酸添加至造粒液体以降低其pH并以此方式使利格列汀完全溶解。通过阻止由于未溶解的利格列汀在造粒液体中的沉降及其在造粒设备的不同部分中的沉积导致的利格列汀损失，该操作有益地有助于在最终剂型中提供期望含量的利格列汀，并且如果期望的话，有益地有助于提供甚至高含量的利格列汀。
本发明的目的是用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)通过将利格列汀、酸和任选地黏合剂分散在水中来制备造粒液体；
b)将所述造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以制备颗粒，所述盐酸二甲双胍任选地与颗粒内赋形剂混合；
c)干燥所述颗粒；
d)任选地添加颗粒外赋形剂；以及
e)制备最终剂型。
造粒液体包含利格列汀、水、酸和任选地黏合剂。优选地，造粒液体还包含黏合剂。黏合剂分散在造粒液体中。
在一个有利的实施方案中，利格列汀完全溶解于步骤a)中制备的造粒液体中。在另一个实施方案中，利格列汀和黏合剂二者均完全溶解于步骤a)中制备的造粒液体中。
特别地，步骤a)可以是：a)通过将利格列汀、酸和黏合剂分散在水中来制备造粒液体。
特别地，步骤b)可以是以下或者可包括以下：b)将造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍(优选地固体颗粒的形式)上或喷洒到与颗粒内赋形剂混合的盐酸二甲双胍(优选地盐酸二甲双胍和颗粒内赋形剂的混合物是固体颗粒的混合物的形式或包含固体颗粒的流体的形式)上以制备颗粒。
步骤b)的喷洒操作可以以这样的方式进行：在步骤b)期间，盐酸二甲双胍和一种或更多种任选地存在的颗粒内赋形剂中的至少一者是不完全溶解的。
步骤e)中制备的最终剂型可以是这样的任何剂型，其包含含有利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是在步骤c)中获得的)以及任选地在步骤d)中任选地添加的颗粒外赋形剂。
例如，最终剂型可以是例如以下之一：
-包含利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是在步骤c)中获得的)，
-填充有所述颗粒的胶囊剂或通过压制所述颗粒获得的片剂，
-包含利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是在步骤c)中获得的)与颗粒外赋形剂(特别是如在步骤d)中添加的)的混合物，
-填充有包含利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是在步骤c)中获得的)与颗粒外赋形剂(特别是如在步骤d)中添加的)的混合物的胶囊剂、或通过压制所述混合物获得的片剂。
特别地，步骤e)可以是以下或者包括以下：e)通过将步骤c)中获得的颗粒与步骤d)中添加的颗粒外赋形剂混合来制备最终剂型。
可将如此获得的包含颗粒和颗粒外赋形剂的混合物填充到胶囊剂中或进行压制以获得片剂。
在一个实施方案中，最终剂型是片剂，并且步骤e)可以是以下或者包括以下：
e)通过以下制备最终剂型：
i)将颗粒(在步骤c)中获得的)和颗粒外赋形剂(在步骤d)中添加的)混合，并使如此获得的混合物经受压制以制备片剂，或
ii)使颗粒(在步骤c)中获得的)经受压制以制备片剂。
片剂可任选地提供有包衣。
本文中使用的术语“酸”是指可提供质子(特别是可向H2O提供质子)并且pKa小于6的化合物。pKa为-log10 Ka，如从以下等式可看出的：pKa＝-log10 Ka。(Ka也称为“酸解离常数”。)pKa值可见于标准表中，例如在CRC Handbook of Chemistry and Physics，W.M.Haynes，97thed.，第5至87节和第5至88节中的。pKa可在25℃下通过滴定方法、分光光度法和/或NMR方法确定。在一个实施方案中，pKa值的实验确定可通过在恒温(特别是25℃)下特别是在高离子强度的介质中滴定来进行。例如，可参考Wikipedia，“Acid dissociationconstant”,2021年7月12日的版本。特别地，操作可以是以下或者包括以下：将化合物(其pKa值待确定)在介质中的溶液用强酸酸化，直至化合物完全质子化。然后可用强碱滴定该溶液，直至所有质子已被除去。在滴定期间的数个(例如20个)时间点，可测量pH(使用例如玻璃电极和pH计)。随后，平衡常数可以例如通过将计算的pH值与观察值进行拟合而获得，特别是使用最小二乘法(Leggett,D.J.(1985)Computational Methods for theDetermination of Formation Constants,Plenum,ISBN 0-306-41957-2)。
与被滴定物(titrand)溶液的初始体积相比，添加的强碱的总体积应是小的，以用于保持离子强度恒定或基本上恒定。如果不可使用玻璃电极，则可使用分光光度法(参考例如
Kütt,A.；Leito,I.；Kaljurand,I.；et al.
(2006),″A Comprehensive Self-Consistent Spectrophotometric AcidityScale of NeutralAcids in Acetonitrile″,J.Org.Chem.71(7)：2829-2838)。
分光光度法可包括吸光度或荧光测量。在吸光度测量的情况下，假定适用比尔-朗伯定律(Beer-Lambert law)。
在一个实施方案中，酸可以是其pKa小于己酸的pKa的酸(所述酸的pKa可在25℃的温度下在相同测量条件下确定)。酸可以是有机酸或无机酸。优选地，酸选自盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸和/或乙酸。更优选地，酸是盐酸和/或柠檬酸。最优选地，酸是盐酸(HCl)。酸可以以其纯的形式或作为水溶液添加至造粒液体。优选地，酸作为水溶液添加至造粒液体。
为了形成造粒液体，可首先将利格列汀混悬在水中，并随后添加酸以溶解利格列汀。优选地，将利格列汀添加至加速其溶解的酸性水溶液。酸性水溶液包含水和酸。
造粒液体的pH可在3至8的范围内，优选4至7，并且最优选在5至7的范围内，尤其是在5.0至7.0的范围内。pH在室温(约25℃，特别是25℃)下通过Mettler ToledoSevenCompact pH计S220使用Mettler Toledo通用玻璃pH电极InLab Routine进行测量。可通过将更多的酸添加至造粒液体来调节造粒液体的pH。
根据本发明的药物组合物可包含赋形剂，其可以是黏合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂。
任选存在的颗粒内赋形剂和任选存在的颗粒外赋形剂可不含精氨酸、赖氨酸、组氨酸和氧化镁，任选地不含碱性氨基酸和氧化镁，还任选地不含氨基酸和氧化镁。作为补充或替代，任选存在的颗粒内赋形剂和任选存在的颗粒外赋形剂可不含氨基糖。步骤b)中使用的造粒液体可不含精氨酸、赖氨酸、组氨酸和氧化镁，任选地不含碱性氨基酸和氧化镁，还任选地不含氨基酸和氧化镁。作为补充或替代，步骤b)中使用的造粒液体可不含氨基糖。
根据本发明的药物组合物可不含精氨酸、赖氨酸、组氨酸，任选地不含碱性氨基酸，还任选地不含氨基酸。作为补充或替代，根据本发明的药物组合物可不含氨基糖。包含利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是如在步骤c)中获得的)可不含精氨酸、赖氨酸、组氨酸，任选地不含碱性氨基酸，还任选地不含氨基酸。作为补充或替代，包含利格列汀和HCl二甲双胍的颗粒(特别是如在步骤c)中获得的)可不含氨基糖。
黏合剂，特别是用于制备造粒液体的黏合剂可以是选自以下的黏合剂或包含选自以下的黏合剂：聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉和/或预胶化淀粉。优选地，黏合剂(特别是用于制备造粒液体的黏合剂)是共聚维酮和/或聚维酮，最优选地，黏合剂是共聚维酮。根据本发明的药物组合物中黏合剂的量可在最终剂型的4重量％至20重量％，优选5重量％至15重量％，并且最优选6重量％至14重量％的范围内。
用作颗粒内赋形剂和/或用作颗粒外赋形剂的黏合剂可以是选自以下的黏合剂或包含选自以下的黏合剂：聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉和/或预胶化淀粉。优选地，黏合剂是共聚维酮和/或聚维酮，最优选地，黏合剂是共聚维酮。
任选地，颗粒内赋形剂可包含稀释剂。任选地，颗粒外赋形剂可包含稀释剂。稀释剂，尤其是用作颗粒外赋形剂的稀释剂和用作颗粒内赋形剂的稀释剂中的一者或二者，可选自淀粉及其衍生物(例如，玉米淀粉、预胶化淀粉)、纤维素、微晶纤维素、共加工的微晶纤维素(例如硅化微晶纤维素)、碳水化合物或其衍生物(例如甘露醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、蔗糖)、磷酸的金属盐(例如，无水或水合形式的磷酸氢钙)或其他稀释剂及其组合(可在本文中特别列出或不在本文中特别列出)。优选地，稀释剂，尤其是颗粒外赋形剂中的一种和/或颗粒内赋形剂中的一种的稀释剂是微晶纤维素。
任选地，颗粒内赋形剂可包含崩解剂。任选地，颗粒外赋形剂可包含崩解剂。崩解剂，尤其是用作颗粒外赋形剂的崩解剂和用作颗粒内赋形剂的崩解剂中的一者或二者，可选自交聚维酮、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或钙、低取代羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、波拉克林(polacrilin)的盐(例如波拉克林钾(potassiumpolacrilin))和硅酸盐衍生物(例如硅酸钙)或其他崩解剂或其组合(可在本文中特别列出或不在本文中特别列出)。优选地，崩解剂，尤其是颗粒外赋形剂中的一种和/或颗粒内赋形剂中的一种的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
任选地，颗粒内赋形剂可包含润滑剂。任选地，颗粒外赋形剂可包含润滑剂。润滑剂，尤其是用作颗粒外赋形剂的润滑剂和用作颗粒内赋形剂的润滑剂中的一者或二者，可选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁)、滑石、胶体二氧化硅、蜡种类(例如珠蜡(beads wax)、鲸蜡)、硼酸、己二酸、硫酸钠、富马酸、硬脂酰富马酸钠、蔗糖脂族酸酯、月桂基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁)、淀粉或淀粉衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉)、山萮酸甘油酯、山嵛炔酰聚烃氧基甘油酯(behenoyl polyoxyl glyceride)等、及其组合。优选的润滑剂是硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁)、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠或它们的混合物，优选硬脂酸镁。润滑剂可以以组合物的约0.1重量％至5重量％，优选0.25重量％至3重量％的量存在。
任选地，颗粒内赋形剂可包含助流剂。任选地，颗粒外赋形剂可包含助流剂。助流剂，尤其是用作颗粒外赋形剂的助流剂和用作颗粒内赋形剂的助流剂中的一者或二者，可选自二氧化硅、滑石、三硅酸镁、硅酸镁、磷酸钙、粉状纤维素、淀粉、滑石和/或氧化镁。优选地，助流剂，尤其是例如用作颗粒外赋形剂的助流剂或例如用作颗粒内赋形剂的助流剂是二氧化硅，并且最优选地，助流剂是胶体二氧化硅。
在根据本发明的方法的步骤b)中，可将造粒液体喷洒到与颗粒内赋形剂混合的盐酸二甲双胍上以制备颗粒。颗粒内赋形剂可选自如上文中公开的赋形剂，例如，可以是选自黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的一种或更多种颗粒内赋形剂。优选地，一种或更多种颗粒内赋形剂选自淀粉、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或胶体二氧化硅。尤其是，颗粒内赋形剂可以是一种或更多种稀释剂或者可包含一种或更多种稀释剂。最优选地，颗粒内赋形剂是淀粉。
或者，可将根据本发明的方法的步骤b)中的造粒液体在没有另外的颗粒内赋形剂的情况下仅喷洒到盐酸二甲双胍上以制备颗粒。
在根据本发明的方法的步骤d)中，可添加颗粒外赋形剂。颗粒外赋形剂可选自如上文中公开的赋形剂。例如，颗粒外赋形剂可包含选自黏合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的一种或更多种赋形剂。颗粒外赋形剂可包含选自甘露醇、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和/或硬脂酸镁的一种或更多种颗粒外赋形剂。优选地，颗粒外赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和/或硬脂酸镁。最优选地，颗粒外赋形剂是微晶纤维素、胶体二氧化硅和/或硬脂酸镁。此外，颗粒外赋形剂可包含微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁中的至少两种或全部。
本发明的最优选方面是这样的方法，其中造粒液体的pH在5至7的范围内，酸是盐酸，黏合剂是共聚维酮，并且颗粒外赋形剂是硬脂酸镁。
最终剂型可以是胶囊剂或片剂。优选地，最终剂型是片剂。片剂可通过对在根据本发明的方法的步骤d)之后获得的混合物进行压制来制备。特别地，片剂可例如通过将步骤c)中获得的颗粒与步骤d)中添加的颗粒外赋形剂混合，并使如此获得的混合物经受压制以获得片剂来制备。片剂可用用于膜包衣的常规材料进行膜包衣。膜包衣可用于实现较光滑和/或有色的片剂表面，从而较容易吞咽片剂和或区分其中不同的强度或药物产品。可用于膜包衣的聚合物可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、共聚维酮和/或聚维酮。例如，可使用以商品名销售的市售膜包衣(作为水性分散体或乙醇分散体)以对片剂进行包衣。
根据本发明的药物组合物中利格列汀的量可在最终剂型的0.1重量％至0.5重量％、优选0.1重量％至0.4重量％、并且最优选0.1重量％至0.3重量％的范围内。或者，根据本发明的药物组合物中的利格列汀的量可在0.5mg至10mg的范围内，优选0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg。最优选地，利格列汀的量为2.5mg。
根据本发明的药物组合物中盐酸二甲双胍的量可在250mg至1000mg的范围内，优选250、500、625、750、850或1000mg。最优选地，盐酸二甲双胍的量在850至1000mg的范围内，尤其是850或1000mg。
步骤c)中制备的颗粒包含利格列汀和盐酸二甲双胍，利格列汀与盐酸二甲双胍的重量比(利格列汀:盐酸二甲双胍)可在1:2000至1:25的范围内。
步骤e)中制备的最终剂型(特别是片剂或胶囊剂)可包含0.5mg至10mg范围内的量的利格列汀和250mg至1000mg范围内的量的盐酸二甲双胍。
根据另一方面，本发明人提供了包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其可通过如本文中公开的方法获得，尤其可通过包括以下步骤的方法获得：
a)通过将利格列汀、酸和任选地黏合剂分散在水中来制备造粒液体；
b)将所述造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以制备颗粒，所述盐酸二甲双胍任选地与颗粒内赋形剂混合；
c)干燥所述颗粒；
d)任选地添加颗粒外赋形剂；以及
e)制备最终剂型。
根据又一方面，本发明人提供了这种包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物(其可通过如本文中公开的方法获得，尤其可通过包括如本文中上文所限定的步骤a)至e)的方法获得)，所述固体药物组合物用于治疗2型糖尿病。
特别地，提供了以下条目：
1.用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)通过将利格列汀、酸和任选地黏合剂分散在水中来制备造粒液体；
b)将所述造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以制备颗粒，所述盐酸二甲双胍任选地与颗粒内赋形剂混合；
c)干燥所述颗粒；
d)任选地添加颗粒外赋形剂；以及
e)制备最终剂型。
2.根据条目1所述的方法，其中所述造粒液体还包含黏合剂。
3.根据条目2所述的方法，其中所述黏合剂是选自以下的黏合剂或包含选自以下的黏合剂：聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉和/或预胶化淀粉。
4.根据条目3所述的方法，其中所述黏合剂是共聚维酮。
5.根据前述条目中任一项所述的方法，其中所述造粒液体的pH在3至8的范围内。
6.根据条目5所述的方法，其中所述造粒液体的pH在4至7的范围内。
7.根据条目6所述的方法，其中所述造粒液体的pH在5至7的范围内。
8.根据前述条目中任一项所述的方法，其中所述酸是有机酸或无机酸。
9.根据条目8所述的方法，其中所述酸选自盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸和/或乙酸。
10.根据条目9所述的方法，其中所述酸是盐酸和/或柠檬酸。
11.根据条目10所述的方法，其中所述酸是盐酸。
12.根据前述条目中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述造粒液体在没有另外的颗粒内赋形剂的情况下仅被喷洒到盐酸二甲双胍上以制备所述颗粒。
13.根据前述条目中任一项所述的方法，其中所述颗粒外赋形剂是硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅。
14.根据前述条目中任一项所述的方法，其中所述造粒液体的pH在5至7的范围内，所述酸是盐酸，所述黏合剂是共聚维酮并且颗粒外赋形剂是硬脂酸镁。
15.根据前述条目中任一项所述的方法，其中所述最终剂型是片剂。
16.包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其可通过根据前述条目1至15中任一项所述的方法获得。
17.包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其可通过根据条目1至15中任一项所述的方法获得，所述固体药物组合物用于治疗2型糖尿病。
18.包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物还包含酸并且任选地还包含黏合剂。
19.根据条目18所述的固体药物组合物，所述固体药物组合物是包含颗粒和颗粒外赋形剂的固体药物组合物，
所述颗粒包含利格列汀、盐酸二甲双胍，并且还包含酸、一种或更多种黏合剂和任选地一种或更多种稀释剂，
并且
所述颗粒外赋形剂任选地包含一种或更多种稀释剂、一种或更多种润滑剂和一种或更多种助流剂。
20.根据条目18或19所述的固体药物组合物，其中所述颗粒包含一种或更多种稀释剂。
21.根据条目18至20中任一项所述的固体药物组合物，其中所述颗粒包含一种或更多种稀释剂，并且所述一种或更多种稀释剂是微晶纤维素或者包含微晶纤维素。
22.根据条目18至21中任一项所述的固体药物组合物，其可通过条目1至15所述的方法中的任一种来获得。
通过以下非限制性实施例来举例说明本发明。
实施例
比较例1：在造粒液体中在不含酸的情况下制备的包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
制备了共聚维酮在纯化水中的溶液。添加利格列汀并将其混合直至获得pH为约9的均质混悬液。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和淀粉的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过450目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例1：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水稍微酸化至pH为6。添加利格列汀并将其混合直至完全溶解。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至7。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和淀粉的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过450目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例2：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水稍微酸化至pH为6。添加利格列汀并将其混合直至完全溶解。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和淀粉的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过450目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
稳定性测试
在下表中，示出了根据比较例1、实施例1和实施例2获得的泡罩包装片剂在加速条件下的稳定性测试结果(利格列汀的杂质的HPLC峰面积之和)：
| 稳定性测试条件 | 比较例1 | 实施例1 | 实施例2 |
| 初始 | <0.10％ | <0.10％ | <0.10％ |
| 在50℃/75％RH下1个月，Alu/Alu泡罩 | 1.36％ | 0.44％ | 0.25％ |
| 在40℃/75％RH下3个月，Alu/Alu泡罩 | 1.55％ | 0.40％ | 0.34％ |
用于确定利格列汀杂质的分析方法是梯度HPLC法，其使用带有固定相C18的YMC-Triart Bio柱(250mm×4.6mm；3μm)并在波长296nm下进行UV检测。流动相是乙腈和pH 3.0的0.01M甲酸铵缓冲液的组合。
如根据稳定性测试结果明显的是，实施例1和2的片剂比比较例1的片剂更稳定。
比较例2：在造粒液体中在不含酸的情况下制备的包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
制备了共聚维酮在纯化水中的溶液。添加利格列汀并将其混合直至获得pH为约9的均质混悬液。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例3：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至5。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
测定结果
在下表中，呈现了比较例2和实施例3的测定结果：
| 测试 | 比较例2 | 实施例3 |
| 盐酸二甲双胍的含量 | 99.7％ | 99.3％ |
| 利格列汀的含量 | 91.5％ | 99.2％ |
用于确定利格列汀和盐酸二甲双胍含量的分析方法是梯度HPLC法，其使用带有固定相C18的X-Bridge柱(150mm×4.6mm；3.5μm)并在波长226nm下进行UV检测。流动相是乙腈与包含辛烷磺酸钠盐和磷酸二氢钠的pH 2.0的磷酸钠缓冲液的组合。
如根据测定结果明显的是，与比较例2的片剂相比，实施例3的片剂在利格列汀的含量方面给出了更好的结果。
稳定性测试
在下表中，示出了根据比较例2和实施例3获得的泡罩包装片剂在加速条件下的稳定性测试结果(利格列汀的杂质的HPLC峰面积之和)：
| 稳定性测试条件 | 比较例2 | 实施例3 |
| 在40℃/75％RH下6个月，PVC/PVDC泡罩 | 0.83％ | 0.39％ |
用于确定利格列汀杂质的分析方法与用于比较例1、实施例1和实施例2的相同。
如根据稳定性测试结果明显的是，实施例3的片剂比比较例2的片剂更稳定。
实施例4：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至5。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为乙醇/水性分散体对片剂进行包衣。
实施例5：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至5。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和黄铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例6：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与甘露醇和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例7：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用柠檬酸将纯化水酸化至pH为6。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用柠檬酸将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与甘露醇和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为乙醇/水性分散体对片剂进行包衣。
实施例8：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与甘露醇和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为乙醇/水性分散体对片剂进行包衣。
实施例9：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加共聚维酮并将其混合直至完全溶解。用0.5M HCl(水溶液)将pH调节至4。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry、红铁氧化物和黄铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例10：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加羟丙基纤维素(HPC)并将其混合直至完全溶解。用0.5MHCl(水溶液)将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与甘露醇和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
实施例11：包含利格列汀和盐酸二甲双胍的膜包衣片剂
用0.5M HCl(水溶液)将纯化水酸化至pH为2.5。添加利格列汀并将其混合。将分散体进一步酸化直至获得透明溶液。添加羟丙基纤维素(HPC)并将其混合直至完全溶解。用0.5MHCl(水溶液)将pH调节至6。通过顶部喷洒方法将由此制备的造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合物上以获得颗粒，将其干燥并通过600目筛过筛以获得均匀的干颗粒。将颗粒与甘露醇、羟基乙酸淀粉钠和胶体二氧化硅共混以获得混合物，将其进一步用硬脂酸镁润滑以获得压制混合物，将压制混合物压制成片剂。通过常规包衣方法用Opadry和红铁氧化物作为水性分散体对片剂进行包衣。
Claims (17)
1.用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)通过将利格列汀、酸和任选地黏合剂分散在水中来制备造粒液体；
b)将所述造粒液体喷洒到盐酸二甲双胍上以制备颗粒，所述盐酸二甲双胍任选地与颗粒内赋形剂混合；
c)干燥所述颗粒；
d)任选地添加颗粒外赋形剂；以及
e)制备最终剂型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述造粒液体还包含黏合剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述黏合剂是选自以下的黏合剂或包含选自以下的黏合剂：聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉和/或预胶化淀粉。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述黏合剂是共聚维酮。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造粒液体的pH在3至8的范围内。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述造粒液体的pH在4至7的范围内。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述造粒液体的pH在5至7的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸是有机酸或无机酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述酸选自盐酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸和/或乙酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述酸是盐酸和/或柠檬酸。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述酸是盐酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述造粒液体在没有另外的颗粒内赋形剂的情况下仅被喷洒到盐酸二甲双胍上以制备所述颗粒。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒外赋形剂是硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造粒液体的pH在5至7的范围内，所述酸是盐酸，所述黏合剂是共聚维酮并且颗粒外赋形剂是硬脂酸镁。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述最终剂型是片剂。
16.包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其可通过根据前述权利要求1至15中任一项所述的方法获得。
17.包含利格列汀和盐酸二甲双胍的固体药物组合物，其可通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法获得，所述固体药物组合物用于治疗2型糖尿病。
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