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CN117843633A - 亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途 - Google Patents

亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途 Download PDF

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CN117843633A
CN117843633A CN202211219635.1A CN202211219635A CN117843633A CN 117843633 A CN117843633 A CN 117843633A CN 202211219635 A CN202211219635 A CN 202211219635A CN 117843633 A CN117843633 A CN 117843633A
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CN
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compound
ring
alkyl
mmol
compounds
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CN202211219635.1A
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高善云
候英杰
李晶晶
张朝波
许艳晓
屠汪洋
于冰
张毅翔
李乐平
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Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)所示的亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途。本发明式(I)化合物具有ENPP1抑制活性和较低的体内清除率以及较好的口服生物利用度，所述式(I)化合物及包含式(I)化合物的药物组合物可用于制备预防和/或治疗疾病或障碍的药物，特别是由ENPP1异常活性介导的疾病或障碍。

Description

亚砜亚胺类化合物、其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及ENPP1抑制剂，具体涉及一类式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及其在制备治疗和/或预防ENPP1相关疾病，特别是肿瘤、感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
作为机体抵御病原体的第一道防线，人体的免疫系统在对抗肿瘤细胞的过程中起着不可忽视的作用。STING (Stimulator of Interferon Gene)是一种由378个氨基酸组成的干扰素基因刺激因子，在对肿瘤细胞的免疫中起重要作用。STING可以通过与cGAMP(cyclic GMP-AMP synthase)结合而被激活，进而招募TANK结合激酶1(TANK-bindingkinase 1，TBK1)，导致干扰素调节因子3(Interferon Regulatory Factor 3，IRF3)被磷酸化。被磷酸化的IRF3会生产I型干扰素(type I interferon，IFN)和其他细胞因子，这些细胞因子与iFN共同作用，引发人体适应性免疫系统对肿瘤细胞与感染性疾病的免疫反应。
膜外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(Ectonucleotidepyrophosphatase/phosphodi-esterase 1，ENPP1)是ENPP家族中的7个酶之一，是一种二型转膜糖蛋白。研究表明ENPP1拥有高水解性，可以分解多种包括磷酸二酯键、焦磷酸键在内的作用物，ATP也是ENPP1的主要作用目标之一。ENPP1不仅会将ATP水解为AMP和PPi，还会将cGAMP水解，抑制人体内部cGAMP的数量，使STING的活性降低。因此，ENPP1的活动抑制了人体免疫系统通过STING进行的抗肿瘤与抗感染性疾病的免疫反应，抑制ENPP1的活性有助于cGAMP的稳定性与STING的活性上升，进而提高人体免疫系统对肿瘤与感染性疾病的抵抗力。此外，ENPP1被证实在人类乳腺肿瘤中有着较于通常情况更加突出的表达，这不仅表明ENPP1是乳腺癌潜在的预测标记，更突出了其作为抗癌药物靶点的可能性与可靠性。
除去ENPP1抑制剂在肿瘤方面的突出表现外，研究表明ENPP1的表达与多种由细菌或病毒导致的感染性疾病有关。因此，ENPP1抑制剂也可用于感染性疾病的治疗。
尽管癌症患者有多种治疗选择，但仍需要有效且安全的治疗剂和其在组合疗法中的优选应用。
发明内容
发明人出人意料地发现，如下式(I)化合物具有良好的ENPP1抑制活性，以及良好的物理、化学稳定性和体内药代动力学性质，包括较低的清除率和较高的口服生物利用度，因此其成药性良好，可作为ENPP1抑制剂。
因此，本发明的一个方面，提供了如下式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
本发明的第二个方面，提供了制备式(I)所示的亚砜亚胺类化合物的方法、用于制备该化合物的中间体及所述中间体的制备方法。
本发明的第三个方面，提供了组合物，包含如式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种。
在一个实施方式中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种其他治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供组合，尤其是药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐，及一种或多种其它治疗剂。
本发明上述亚砜亚胺类化合物，具有ENPP1抑制活性，可以在体内调节STING活性，其可作为对ENPP1活性的选择性胞外抑制，以增加cGAMP的胞外水平并激活干扰素基因刺激因子(STING)途径。
因此，本发明的第四个方面，提供ENPP1抑制剂，其包含选自式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或包含上述药物组合物。
本发明的第五个方面，提供式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或上述药物组合物的用途，所述用途选自：
a.在制备抑制ENPP1活性的药物中的用途；
b.在制备用于提高STING活性的药物中的用途；
c.在制备用于增加cGAMP的胞外水平的药物中的用途；
d.在制备用于调节个体的免疫响应的药物中的用途；
e.在制备治疗和/或预防ENPP1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或障碍药物中的用途。
本发明的第六个方面，还提供疗法。
在一个实施方案中，提供了抑制个体中的ENPP1受体活性的方法，其中，该方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的所述亚砜亚胺类化合物或所述药物组合物。
在一个实施方案中，提供了治疗和/或预防ENPP1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的患者施用有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是本发明的化合物，并且所述第二种治疗剂是一种或多种其它治疗剂。
另外，本发明提供了产品或试剂盒，其包含如上定义的本发明的化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它活性剂在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的联合制剂。
有益效果：
采用LC-MS和/或ELISA分析，发现本发明式(I)化合物均对ENPP1具有高的选择性和抑制活性，且具有较低的体内清除率和较好的口服生物利用度；具体地，本发明的化合物对ENPP1激酶具有≤1μM的IC50值、优选≤0.5μM的IC50值、更优选≤0.35μM的IC50值、甚至更优选≤0.05μM的IC50值。特别地，本发明还发现一种构型的化合物显示出优于另外一种构型的化合物对ENPP1的抑制活性。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
其中，是单键或双键；
X1为N、键或CR1；
X2为N、NR2或CR2；
X3为N、NR3、-C(＝O)-或CR3；
X4为N、NR4、-C(＝O)-或CR4；
X5为N、NR5或CR5；
X6为N、-C(＝O)-或CR6；
Y1为氢或C1-C3烷基；
Y2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R7、R8各自独立地选自：氢、C1-C3烷基；
环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环基，所述杂芳基和杂环基各自独立地含有选自N、O、S中的1、2或3个杂原子；其中，环A任选地被选自卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C3卤代烷基的中的一个或多个取代基取代；
环B为芳香环；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、CN、ORa、C1-C6烷基；所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R5独立地选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
R6独立地选自：氢、CN、ORa、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
其中，每个Ra各自独立地选自：氢、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素取代。
特别地，式(I)化合物如下式(I’)所示，其中相应取代基分别如上所述：
在一个具体实施方案中，提供了式(I)所示化合物，其中，X1为N或CR1；具体地，提供了以下式(II)所示化合物及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
其中，X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3、-C(＝O)-或CR3；X4为N、NR4、-C(＝O)-或CR4；且X3、X4不同时为-C(＝O)-，其它取代基同式(I)。
优选地，X1为CR1；更优选地，X1为CR1，X2为CR2；进一步优选地，X1为CR1，X2为CR2，且X3为-C(＝O)-，X4为N、NR4；或，X1为CR1，X2为CR2，且X3为N、NR3，X4为-C(＝O)-。
在另一个具体实施方案中，提供了式(I)所示化合物，其中，X1为键(即X1不存在)；具体地，提供了以下式(III)所示化合物及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
其中，X2为N、NR2或CR2；X3为N或CR3；X4为N、NR4或CR4；其它取代基同式(I)；优选地，X4为N或NR4。
在一个具体实施方案中，X5、X6中至少一个独立地选自N和NRn(如果有的话)，其中Rn对于X5而言为R5；其它取代基如上所述；优选地，X5、X6中至少一个独立地选自N，或者，X5、X6中只有一个独立地选自N和如果有的话NRn。
在一个具体实施方式中，X5为N或NR5。
在一个具体实施方案中，X5为N；优选地，X5为N，X6为N或CR6；更优选地，X5为N，X6为CR6；。
在一个具体实施方案中，X5为NR5；优选地，X5为NR5，X6为-C(＝O)-。
在一个具体实施方式中，X6为N。优选地，X6为N，X5为CR5。
在一个具体实施方案中，X1、X2、X3、X4中至少一个选自N和NRn(如果有的话)，或X1、X2、X3、X4均为CRn；其中，Rn对于X1而言为R1，对于X2而言为R2，对于X3而言为R3，对于X4而言为R4。优选地，X1、X2、X3、X4中只有一个选自N或NRn。
在一个具体实施方案中，X1、X2、X3、X4中至少一个选自N；更优选地，X2、X3或X4各自独立地为N；进一步优选地，X2为N或X4为N；更优选地，X4为N。
在一个具体实施方案中，X1为N，且X2为CR2，X3为-C(＝O)-或CR3，X4为-C(＝O)-或CR4。
在一个具体实施方案中，X2为N或NR2，且X1为CR1或键，X3为-C(＝O)-或CR3，X4为-C(＝O)-或CR4。
在一个具体实施方案中，X3为N或NR3，且X1为CR1或键，X2为CR2，X4为-C(＝O)-或CR4。
在一个具体实施方案中，X4为N或NR4，且X1为CR1或键，X2为CR2，X3为-C(＝O)-或CR3。
在一个具体实施方案中，X1为键(即X1不存在)或CR1，优选地，X1为键。
在一个具体实施方式中，X1为键或CR1，且X5为N或NR5。
在一个具体实施方式中，X1为键或CR1，且X6为N。
在一个具体实施方案中，X3、X4中一个选自-C(＝O)-；优选地，X3为-C(＝O)-。
在一个具体实施方案中，X3为-C(＝O)-，且X4为NR4；优选地，R4为H或C1-C4烷基。
在一个具体实施方案中，X4为-C(＝O)-，且X3为NR3；优选地，R3为H或C1-C4烷基。
在一个具体实施方案中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤代C1-C3烷氧基；更优选地，R1、R2各自独立地选自：氢、F、Cl、CN、OH和C1-C3烷基；R3、R4各自独立地选自氢、F、Cl、OH、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤代C1-C3烷氧基。
在一个具体实施方案中，R5选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基。
在一个具体实施方案中，R6选自：氢、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C3卤代烷氧基。
在一个具体实施方案中，或相应基团选自如下结构： 优选地，选自如下结构： 进一步优选地，选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R5、R6、Y1如前所定义。
在一个具体实施方案中，环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基；其中，环A任选地被选自卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C3卤代烷基的取代基取代一次或多次，例如一次或两次；
优选地，环A任选地被选自F、Cl、CN、OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代一次或多次，例如一次或两次；其它取代基如上所述。在一个具体实施方案中，环A为任选取代的吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、噁唑环、咪唑环、吡喃环、吡嗪环、二氢吲哚环、二氢异吲哚环、氮杂环戊烷环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、萘环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环或苯并咪唑环；所述取代的取代基选自一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
优选地，环A为任选取代的或无取代的吡唑环、吡咯环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、氮杂环戊烷环、吡喃环、吡嗪环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环或萘环；所述取代的取代基选自一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；其它取代基如上所述。
在一个具体实施方案中，环A选自：
其中，q为0、1或2；
每个R9相同或不同，独立地选自卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C3卤代烷基；优选地，每个R9独立地选自F、Cl、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；其它取代基如上所述。
在一些具体实施方案中，R7、R8各自独立地选自氢和C1-C3烷基；优选地，选自氢、甲基；其它取代基如上所述。
在一些具体实施方案中，Y1为氢或C1-C3烷基；优选为氢或甲基。
在一些具体实施方案中，Y2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；优选为甲基或环丙基；其它取代基如上所述。
在一个具体的实施方案中，式(I)所示化合物选自如下式(I1)-(I7)结构：
其中，X2、X3、X4、X5、X6、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、环A如前所定义。
在一个实施方案中，提供了如下所示结构化合物：
在另一方面，本发明提供了制备本发明的化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明还提供了用于制备本发明的化合物的中间体及其制备方法。
在另一方面，本发明提供了组合物，包含如式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在所述药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被配制用于任何适宜的施用途径，例如静脉内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛施用或耳施用。在所述药物组合物的其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种制药领域常见的其它治疗剂。
在另一方面，本发明提供一种ENPP1抑制剂，其包括式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或所述药物组合物。
在另一方面，本发明提供式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或上述药物组合物的用途，所述用途选自：
a.在制备抑制ENPP1活性的药物中的用途；
b.在制备用于提高STING活性的药物中的用途；
c.在制备用于增加cGAMP的胞外水平的药物中的用途；
d.在制备用于调节个体的免疫响应的药物中的用途；
e.在制备治疗和/或预防ENPP1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或障碍药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗和/或预防ENPP1介导的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或上述药物组合物或者所述药物组合物，以及可选的至少一种治疗有效量的其它治疗剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物或所述组合物和一种或多种其它治疗剂同时、分别或依次使用。
在一些实施方案中，所述ENPP1介导的疾病或障碍包括但不限于肿瘤、感染性疾病或障碍，尤其是癌症，如复发性或难治性癌症、转移性癌症等。
在另一个实施方案中，所述肿瘤为实体瘤或血液系统恶性肿瘤。
在另一个实施方案中，所述实体瘤包括但不限于：乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、头颈癌、皮肤癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肾脏和膀胱癌、骨癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、软组织肉瘤、中线束癌和未知原发癌。
在另一个实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括但不限于：白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在另一个实施方案中，所述感染性疾病或障碍包括但不限于：单纯疱疹病毒感染、牛痘病毒感染、腺病毒感染、人乳头瘤病毒感染、B型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、人巨细胞病毒感染、登革热病毒感染、埃博拉病毒感染、马尔堡病毒感染、寨卡病毒感染、单核细胞增生性李斯特菌感染、结核分枝杆菌感染、新凶手弗朗西斯菌感染、嗜肺军团菌感染、沙眼衣原体感染、肺炎链球菌感染、淋球菌感染。
应理解，在本发明范围内，本发明的各技术方案中定义的技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。还可以理解，实施方案的各个单独元素是其自身的独立实施方案。
本发明的其它特征在示例性实施方案的上述说明中将变得清楚，给出这些示例性实施方案是为了解释说明本发明，而不意欲限制本发明。
术语说明
在本发明中，除非另外明确地说明，本发明所使用的术语具有下面所定义的含义。本发明未明确定义的术语具有本领域技术人员所普遍理解的一般含义。
在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C1-C3烷基)表示该基团通过氧原子与分子的其余部分连接。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如对于卤素、羟基等取代基而言，“-”可以省略。
当基团带有波浪线时，波浪线表示该基团与分子其余部分的连接位置。
如本文所用，表示单键或双键。本领域技术人员可以根据相关环原子的化合价及所连接的基团等情况确定表示单键还是双键，这属于本领域技术人员的能力范围之内。本领域技术人员可以理解，相关的环可以是饱和的、部分饱和的或芳族的。
如本文所用，“杂原子”指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧，其各自可以是取代或未取代的，包括其氧化形式。杂原子的实例包括但不限于-O-、-N＝、-NR-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中R是氢、C1-C4烷基或氮保护基(例如苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基苄基等)。任何具有未满足的价键的杂原子被认为具有足以满足价键的氢原子，另有指示除外。
如本文所用，“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。优选的作为取代基的卤素是氟和氯。
如本文所用，“烷基”指完全饱和的直链或支链的一价烃基团。烷基优选包含1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子。烷基前的数字表示碳原子的个数。例如，“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。无论术语“烷基”单独出现，还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分出现，均适用该定义。
如本文所用，“烷氧基”指通过氧桥连接的如本文所定义的烷基，即，烷基-O-基团，烷氧基前的数字表示碳原子的个数。例如，“C1-C4烷氧基”表示具有1-4个碳原子的烷氧基，即-O-C1-4烷基。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。优选地，烷氧基含有约1-4个碳等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分饱和的非芳香族碳环，包括单-、双-或三环，优选具有3-6个环碳原子，更优选3-5、4-5个环碳原子。“C3-C6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基基团；以此类推。示例性的单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
如本文所用，“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4、5或6个氢原子、例如1、2或3个氢原子被卤素替代的如本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。例如“C1-C3卤代烷基”意欲包括C1、C2和C3卤代烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1，1-二氟乙基、1，1，-二氟丙基和1，1，1-三氟丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，后者意欲包括其中一个或多个氢原子被氟原子取代的如本文定义的烷基。本文“卤代烷基”优选为烷基中至多三个氢原子被卤素替代。
如本文所用，“卤代烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基，其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子、例如1、2或3个氢原子被卤素替代。例如，“C1-C3卤代烷氧基”或“C1至C3卤代烷氧基”意欲包括C1、C2和C3卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基。卤代烷氧基的实例还包括“氟烷氧基”。
如本文所用，“芳基”是由一个或多个环稠合构成的具有6-10个，，6-9个环碳原子的单环、双环或三环碳环烃基，其中至少一个环是芳族环，而其它环(如果存在的话)可以是芳族或非芳族的。优选的芳基是具有6-10个环碳原子的芳基，即6-至10-元芳基，其包括：单环芳基(例如苯基)；或稠合二环系统，其中一个环是芳族环、而另一个环是芳族(例如在萘基)或非芳族环(例如在二氢茚、四氢萘中)。芳基的非限制性示例包括苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基、或二氢茚基等。
如本文所用，“杂芳基”指含有1-8个、优选1-4个、还优选1-3个、更优选1或2个选自N、O或S的杂原子的5-10元、优选5-7元或5-6元芳香族环系，包括单环或二环或稠合多环，其余环原子为碳原子。优选为5-7元杂芳基或5-6元杂芳基，各自含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、2H-色烯、苯并吡喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基等。
如本文所用，“杂环”是指4-8元的饱和或部分不饱和的非芳香杂环，其包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子：除碳环成员外，还含有一到三个氮原子和/或一个氧或硫原子或一或两个氧和/或硫原子的单、双或三环杂环；如果环含有多于一个的氧原子，则它们不直接相邻；例如(但不限于)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环己烷基、氮杂环庚烷基等。
如本文所用，“碳环”指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基团。碳环优选具有3-8个环碳原子，例如含有3-7、或4-7环碳原子。示例性的单环碳环包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯等。示例性的二环烷包括四氢萘、十氢萘、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷等。示例性的三环烃基团包括金刚烷基等。
如本文所用，术语“-C(＝O)-”为羰基。“＝O”表示氧代基，即氧原子通过双键与其它原子连接。
在本文中，烷基、烷氧基、碳环、环烷基、杂芳基、羰基等基团可被取代基取代，所述取代基包括但不限于：OH、Boc、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基；NRR’、C(O)R、SO2R、C(O)NRR’或C(O)OR，且各R和R’各自独立地选自：H和取代或未取代的烷基。
本文所用的“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未取代的烷基”和“被取代的烷基”。“任选被卤素取代”包括“被卤素取代”的情形和“未被卤素取代”的情形，例如被0-3个卤素取代。本领域技术人员应当理解的是，对于含有-个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
当任意变量在化合物的任意构成或式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果基团显示是被0-3个R取代，则该基团可以是未取代的或被至多三个R取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。例如，应用于环A定义中的一次或多次取代，即当环A是6-至10-元芳基和5-至10-元杂芳基时，这些基团是未取代的或被一个或多个、例如两个在每次出现时独立地选自给定定义的取代基基团取代。这类似地应用于其它类似情形的定义。
当取代基的价键显示穿过环中连接两个原子的价键时，则该取代基可以与环上的任意原子键合。当列出取代基而未指明该取代基与所示式的化合物的其余部分连接的原子时，则该取代基可以经由该取代基中的任意原子键合。
取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组成产生了稳定的化合物。
当在环结构中使用虚线环时，这表示环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
本文所用的术语“取代”、“取代的”或“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。在芳香族部分上不存在氧代取代基。当环系(例如碳环或杂环)被羰基基团或双键取代时，意欲羰基基团或双键是环的一部分(即，在环内)。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“取代”、“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
术语“可药用”或“药学上可接受的”包括在化学上/毒理学上必须与其它成分、包括制剂和/或用它处理的哺乳动物相容的物质或组合物。
除非另有指出，否则术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”指包括本发明的一种或多种本文定义的式(I)或其亚式，如式(II)、(III)、(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)的化合物，或其可药用盐，以及所有异构体如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋物)、几何异构体、构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体、异构体的内部加成产物以及同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则也包括盐、特别是可药用盐。互变异构体或异构体的内部加成产物的存在可由本领域技术人员使用诸如NMR的工具来鉴别。本发明的式(I)化合物能够容易地形成如本文所描绘的互变异构体和异构体的内部加成产物。
当本文中提及式(I)时，该称谓也包括其亚式，例如式(II)、(III)、(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)。
本文所用，“可药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、酒石酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等。本领域技术人员知晓，通过所述化合物与适当的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何一种进行反应来制备酸加成盐。
如本文所用，“可药用的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、所述类似的物质和其组合，其是本领域普通技术人员所公知的。
本领域技术人员将认可，本发明的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的异构形式。如本文所用的“异构体”指具有相同分子式、但是原子的排列和构型有区别的不同化合物。
如本文所用，“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。合适时，该术语用于指外消旋混合物。当指示本发明的化合物的立体化学时，采用常规的RS系统指定了具有两个手性中心的已知的相对和绝对构型的单一立体异构体(例如(1S，2S))；具有已知的相对构型、但是绝对构型未知的单一立体异构体标示了星号(例如(1R*，2R*))；具有两个字母的外消旋物(例如(1RS，2RS)为(1R，2R)和(1S，2S)的外消旋混合物；(1RS，2SR)为(1R，2S)和(1S，2R))的外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是相互不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。或者，被拆分的化合物可以通过相应的对映异构体/非对映异构体经由手性HPLC的各自的保留时间来定义。
本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以以绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体。
当化合物含有双键或一些其它的使得分子具有一定量结构刚性的特征时，可以发生几何异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构象。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。
“构象异构体”是通过有关一个或多个价键的旋转而不同的异构体。
“旋转异构体”是通过仅单个价键的旋转而不同的构象异构体。
“阻转异构体”指基于分子中的旋转受限所产生的轴向或平面手性的结构异构体。
除非另有说明，否则本发明的化合物意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中间体混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术进行拆分。
本发明的化合物可以分离为具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通过外消旋形式的拆分或通过由具有旋光活性的原料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法如通过色谱法或分步结晶来进行分离。
根据方法条件，本发明的终产物以游离(碱性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐形式在本发明的范围内。如果期望的话，则化合物的一种形式可以转化为其它形式。游离碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或其它盐；本发明的同分异构化合物的混合物可以分离为单独异构体。
可药用盐是优选的。然而，其它盐可以是有用的，例如在分离或纯化步骤中，其可以在制备期间使用，因此被考虑在本发明的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的”与“可药用”可互换使用，指可用于制备一般是安全的、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不希望的药物组合物，包括对兽医学以及人药用而言是可接受的。
如本文所用，“可药用的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、所述类似的物质和其组合，其是本领域普通技术人员所公知的。
如本文所用，“溶剂合物”指本发明的化合物与一种或多种有机或无机溶剂分子的物理联合物。这种物理联合物包括氢键。在一些情况中，溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂合物中的溶剂分子可以以有规排列和/或非有序排列存在。溶剂合物可以包含化学计算量或非化学计算量的溶剂分子。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法是本领域公知的。
如本文所用，“多晶型物”指具有相同的化学结构/组成、但是形成结晶的分子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。本发明的化合物可以作为无定型固体或结晶固体来提供。冷冻干燥法可用于提供固体的本发明的化合物。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H(即D)、3H(即T)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32p、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行下文所述的流程中或实施例和制备例中所述的那些方法、用容易获得的同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
而且，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作是本发明的化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。
同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过进行与本文所述那些类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂取代其它使用的未标记的试剂来制备。这类化合物具有多种潜在用途，例如作为标准和试剂用于测定潜在药物化合物结合靶蛋白质或受体的能力或者用于体内或体外与生物学受体结合的本发明的化合物的显像。
如本文所用，本发明化合物的“治疗有效量”指可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。“治疗有效量”可以由参与医师或兽医执业者来确定，并且将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。
如本文所用，“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个体是人。
如本文所用，“抑制”指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程基线活性的显著降低。
如本文所用，在一个实施方案中术语“治疗”任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗″指身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。
如本文所用，“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明的化合物和/或其可药用盐，用以防止个体罹患该疾病。
当涉及化学反应时，“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％、例如10％、例如5％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
药物组合物和施用
本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于个体，所述药物组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物可以通过各种已知的途径施用，包括口服、直肠、胃内、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径的不同，需要不同的药物制剂，这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂涂敷保护性包衣以防止本发明的化合物在例如消化道内降解。
本发明的化合物可以被配制成糖浆、输液或注射液、喷雾剂、片剂、胶囊、锭剂、脂质体或栓剂等。
用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无菌的水性溶液或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，最终的溶液或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液或分散体将包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇或多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的优点(如果与游离药物相比)以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
输液和注射液的灭菌可以通过本领域公认的技术来实现，包括但不限于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。此外，还可以在输液和注射液中掺入等张剂，例如糖或盐，特别是氯化钠。
含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得无菌粉末，将上述溶液按照需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。
可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限制性列表：a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等；b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠；c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮等。其它合适的药用载体及它们的配制是本领域熟知的，例如在以下文献中有描述：Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Companv，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州。
在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
在一个实施方案中，本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉末吸入器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM)、二氧化碳、或其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的喷雾剂的形式被施用。所述的加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射剂作为溶剂的溶液或混悬液，其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
本发明的化合物的典型的剂量范围是0.001-1000mg活性成分/公斤体重/天。所述剂量可以每日一次或分多次给予。适宜剂量的确定由主治医师根据要治疗的疾病的种类及其严重性、个体的健康状况和既往病史、共用药物、所施用的具体化合物、和施用途径等酌情确定。根据需要，本发明的化合物的用量可以超出该剂量范围。
药物组合
本发明的化合物可以单独地或与一种或多种其它活性剂或疗法组合用于本文所述的用途，所述其它活性剂或疗法可以具有或产生相同或不同的药理学功效。本发明的化合物可以与所述其它活性剂或疗法同时、在其之前或在其之后施用。
当本发明的化合物与其它活性剂组合施用时，组合施用的其它活性剂的剂量当然将根据共用的药物、待治疗的病症、患者的一般健康状况、医师或兽医的判断等因素而变化。本发明的化合物可以与组合的其它活性剂通过相同或不同的施用途径同时、分别或依次地进行施用。它们可以被包含在同一药物组合物中，也可以是单独形式、例如药盒形式的组合产品。它们可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它活性剂可以(i)在将组合产品发送给医师之前(例如在包含本发明的化合物和另外的药物的药盒的情形中)；(ii)在临施用前由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自身、例如在本发明的化合物和其它活性剂的依次施用期间一起加入组合治疗中。
在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐以及一种或多种其它活性剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上描述的可药用赋形剂。
在一项实施方案中，本发明提供了药盒，它包含两个或多个单独的药物组合物，其中至少一个含有式(I)化合物或其可药用盐。在一项实施方案中，药盒包含用于分别保留所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例是泡罩包，它通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型、例如口服和胃肠道外剂型，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对于另一种逐步增加单独的组合物。为了帮助顺应性，本发明的药盒通常包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造者来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可以被一起引入组合治疗中，这可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如对于包含本发明的化合物和其它治疗剂的药盒而言)进行；(ii)在临施用前由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)由患者自己进行，例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗剂的过程中。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过多种方法、包括下文给出的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法制备。下文描绘了适宜的通用合成方案。对于各反应步骤而言适当的反应条件是本领域技术人员已知的。原料可购买获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。通式中的各变量具有与上文相同的含义，另有说明除外。
在一项实施方案中，本发明的化合物可通过如下通用合成方案进行合成，其中各变量如本文所定义，具体反应条件同实施例。
流程1
通式A2化合物的制备：将原甲酸三甲酯(HC(OMe)3)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，加热搅拌反应2小时后，加入通式化合物A1，继续在该温度下反应2小时。反应液冷却至室温后析出固体，过滤，收集固体，得到通式A2化合物。
通式A3化合物的制备：将通式A2化合物溶解于二苯醚中，230℃搅拌反应1小时后，反应液冷却至室温后加入石油醚，固体析出，过滤，收集固体得到通式A3化合物。
通式A4化合物的制备：通式A3与浓硝酸，在丙酸溶液中，加热反应4小时，发生硝化反应得到通式A4化合物。
通式A5化合物的制备：将通式A4化合物和三氯氧磷在加热下反应1小时后，除去溶剂，向残余物中加入冰水，氨水调节pH为8，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，纯化后得到通式A5化合物。
通式A7化合物的制备：将通式A5和通式A6化合物加入含有N，N-二异丙基乙胺的DMF溶液中，加热反应2小时，发生取代反应，得到通式A7化合物。
通式A8化合物的制备：将通式A7化合物加入含有铁粉和氯化铵的甲醇溶剂中，发生还原反应，得到通式A8化合物。
通式A9化合物的制备：将通式A8化合物和原甲酸三乙酯加入1，4-二氧六环中，100℃反应3小时，发生关环反应，得到通式A9化合物。
通式A11化合物的制备：将通式A8化合物，N，N′-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶加入到N，N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，升温至60℃反应4小时，纯化后得通式A11化合物。
通式A10、A12化合物的制备：将通式A9或者A11化合物，分别加入到含有碘苯二乙酸和乙酸铵的乙醇溶液中，20℃反应2.5小时后浓缩，纯化后得通式A10、A12化合物。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
如本领域技术人员能够清楚理解的，为了简便，在本申请所给出的一些化合物结构式中并非所有氢原子均被明确地标示出来。当化合物中的碳原子或氮原子存在空余化合价时，其表示存在未标示出的氢。
本发明的化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方法根据本文提供的方法、反应流程和实施例进行制备。本发明的化合物可以采用下文所述的方法联合合成有机化学领域已知的合成方法或通过本领域技术人员可以理解的变通方法来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。反应在适合于所用试剂和材料并且适于所进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员可以理解，分子上存在的官能团应当与计划的转化相一致。这有时要求判断改变合成步骤的顺序或相对于其它选择一种具体的操作流程以获得预期的本发明的化合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比、重量份数、或体积百分比(当液体时)。
为了解释说明的目的，下文描绘的反应流程提供了用于合成本发明的化合物的潜在途径以及关键中间体。对于更详细的单个反应步骤的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将理解，其它合成途径可用于合成本发明的化合物。虽然在流程中描绘了并在下文讨论了具体的原料和试剂，但是其它原料和试剂可以容易地被替换以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制备的化合物的大多数可以根据本发明采用本领域技术人员熟知的常规化学进一步被修饰。
在本发明的化合物的制备中，中间体的远端官能团的保护可能是必要的。对这类保护的需求将根据远端官能团的性质、制备方法的条件而改变。对这类保护的需求容易被本领域技术人员确定。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。原料通常可以从商业来源获得或采用本领域技术人员已知的方法容易地制备。
各实施例中，实验仪器说明(例如1H NMR由Varian Mercury-300或VarianMercury-400型核磁共振仪记录，13C NMR由Varian Mercury-400或Varian Mercury-500型或Varian Mercury-600型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；质谱由Finnigan/MAT-95(EI)与Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF(ESI)型质谱仪记录；反相制备HPLC分离用硅胶为200-300目)。
缩略语
关键中间体的合成
中间体1a：5-氯-2-甲氧基-1，8-萘啶
步骤1：5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮的合成
在盛有HC(OMe)3(100mL)的单口瓶(250mL)中加入化合物2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(12.7g，88.61mmol)。100℃搅拌反应2小时后加入化合物1a-1(5.0g，40.28mmol)，继续在该温度下反应2小时。反应液冷却到室温后固体析出，过滤，收集固体得到产物化合物1a-2(10g，黄色固体)，收率：89％。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ9.30(d，J＝13.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，6.63-6.57(m，2H)，3.99(s，3H)，1.76(s，6H).
步骤2：7-甲氧基-1，8-萘啶-4(1H)-酮的合成
在盛有二苯醚(50mL)的单口瓶(250mL)中加入1a-2(5.0g，17.98mmol)，230℃搅拌反应1小时后，反应液冷却到室温后加入石油醚，固体析出，过滤，收集固体得到产物1a-3(2.9g，黄色固体)，收率：94％。1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ11.97(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05-6.03(m，1H)，3.96(s，3H).
步骤3：7-甲氧基-3-硝基-1，8-萘啶-4-醇
在盛有40mL丙酸的250mL单口瓶中，室温下依次加入1a-3(4.0g，22.7mmol)，浓硝酸(1.5mL)，145℃搅拌反应过夜，反应液过滤，滤饼用乙醇和正己烷洗涤，真空干燥得到产物1a-4(2.0g，灰色固体)，收率：39.8％，LCMS(ESI)：m/z 222.0[M+H]+；RT＝0.980min(2.50min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H).
步骤4：5-氯-2-甲氧基-6-硝基-1，8-萘啶
在盛有8mL二氯甲烷的100mL单口瓶中室温下依次加入1a-4(500mg，2.26mmOl)，二氯亚砜(1.08mg，9.04mmOl)和DMF(4滴)，40℃搅拌反应4小时，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物1a(520mg，黄色固体)，收率：96.2％，LCMS(ESI)：m/z 240.1[M+H]+；RT＝1.507min(2.50min).
中间体2a：
步骤1：8-甲氧基喹啉-4-醇
在盛有600mL乙醇的单口烧瓶中加入2a-1(75.0g，610mmol)、2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮(105.0g，732mmol)和原甲酸三乙酯(216g，1464mmol)，90℃搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，固体用乙醇洗涤，干燥。将二苯醚(600mL)加热至280℃，缓慢加入固体，加入结束后再在280℃搅拌15分钟。反应液冷却至室温，倒入石油醚中，过滤，固体用乙酸乙酯打浆，过滤，得到产物2a-2(44.0g，棕色固体)，收率：41.3％；LCMS(ESI)：m/z 176.1[M+H]+；RT＝1.05min(2.00min).
步骤2：8-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇
在盛有700mL丙酸的单口烧瓶中加入2a-2(22.0g，125.7mmol)和发烟硝酸(15.8g，251.4mmol)，100℃搅拌反应3小时，冷却至0℃，过滤，固体用石油醚洗涤，得到2a-3(18.0g，黄色固体)，收率：65.1％；LCMS(ESI)：m/z 221.1[M+H]+；RT＝1.401min(2.50min).
步骤3：4-氯-8-甲氧基-3-硝基喹啉
在盛有300mL的二氯甲烷的三口烧瓶中加入2a-3(22.0g，100.0mmol)，冰浴下加入二氯亚砜(29.8g，250.0mmol)和DMF(3mL)，40℃搅拌反应16小时。浓缩，固体用水打浆，过滤，固体用石油醚洗涤，得到产物2a(17.5g，黄色固体)，收率：73.5％；LCMS(ESI)：m/z239.0[M+H]+；RT＝1.703min(2.50min).
中间体3a
步骤1：2-氟-4-(甲硫基)苯甲腈
在干燥的100mL的三口烧瓶中室温下依次加入3a-1(2.00g，14.69mmol)，1，2-二氯乙烷(50mL)和二甲基二硫(1.80g，19.10mmol)。氮气保护下加热至60℃，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(2.36mL，19.83mmOl)。60℃搅拌3个小时。反应完毕，用二氯甲烷(50mL)稀释，稀盐酸(2.0M，30mL)洗涤。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品用层析柱(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到产物3a-2(1.68g，黄色固体)，产率：68.39％：1H-NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.48(dd，J1＝6.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，2.52(s，3H).
步骤2：(2-氟-4-(甲硫基)苯基)甲酰胺
在干燥的100mL单口瓶中室温下依次加入3a-2(1.68g，10.05mmol)，甲醇(40mL)，氨水(4mL)和雷尼镍(2.00g)。氢气保护下加热至25℃，反应16个小时。反应完毕，减压过滤，浓缩滤液。粗产品用层析柱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到产物3a(1.32g，黄色的油)，产率：76.72％，LCMS(ESI)：m/z 155.1[M+H-NH3]+；RT＝0.649min(2.50min).
中间体4a：
步骤1：3-氟-4-(甲硫基)苯甲腈
在盛有20mLDMF的100mL三口瓶中依次加入4a-1(2.0g，14.4mmol)，甲硫醇钠的水溶液(1.14g，15.8mmol)。室温反应2小时，反应液加水稀释后有固体析出，过滤，固体用水洗涤干燥后，得到产物4a-2(2.2g，白色固体)，收率：91.7％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.41(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，2.52(s，3H).
步骤2：(3-氟-4-(甲硫基)苯基)甲酰胺
在盛有20mL甲醇的100mL单口烧瓶中分别依次加入4a-2(1.7g，10.2mmol)，Raney-Ni(170mg，10％wt)和氨水(4mL)。室温反应过夜。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品4a(1.7g，黄色油)。LCMS(ESI)：m/z 155.2[M+H-17]+；RT＝0.661min(2.50min).
中间体5a：
步骤1：(4-(甲硫基)苯基)甲酰胺
在盛有35mL THF的250mL三口瓶中依次加入5a-1(3.5g，23.4mmol)和四氢铝锂(70.2mL，70.2mmol)，氮气保护，室温下反应4小时后，反应液滴加1.5mL水、1.5mL氢氧化钠水溶液(15％)淬灭，过滤，除去溶剂得到粗品5a(2.2g，透明油状物)，LCMS(ESI)：m/z 137.3[M+H]+；RT＝0.887min(2.50min).
实施例1化合物1的制备
步骤1：8-甲氧基-N-(4-(甲硫基)苄基)-3-硝基喹啉-4-胺
在盛有50mL异丙醇的250mL单口瓶中室温下依次加入5a(1.5g，9.8mmol)，N-乙基-N-异丙基-2-胺(2.53g，19.6mmol)和2a(4.67g，19.6mmol)，80℃反应1小时，反应液过滤，得到产物1-1(2.8g，黄色固体)，收率：80.6％，LCMS(ESI)：m/z 356.1[M+H]+；RT＝1.260min(2.50min).
步骤2：8-甲氧基-N4-(4-(甲硫基)苄基)喹啉-3，4-二胺
在盛有60mL甲醇/水(10/1)的250mL单口瓶中，依次加入1-1(1.5g，4.2mmol)、铁粉(1.42g，25.3mmol)和氯化铵(1.8g，33.6mmol)，70℃反应6小时。反应液过滤，滤液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物经柱纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)得到产物1-2(500mg，黄色固体)，产率：36.4％，LCMS(ESI)：m/z 326.1[M+H]+；RT＝0.980min(2.50min).
步骤3.6-甲氧基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在盛有3mL的1，4-二氧六环的单口瓶中，依次加入1-2(100mg，0.31mmol)和三乙氧基甲烷(114mg，0.77mmol)，100℃反应三小时，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得到产物1-3(80mg，黄色固体)，LCMS(ESI)：m/z336.1[M+H]+；RT＝0.907min(2.50min).
步骤4.亚氨基(4-((6-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-磺胺酮
在盛有3mL乙醇的单口瓶中，依次加入1-3(100mg，0.3mmol)、碘苯二乙酸(87mg，0.9mmol)、乙酸铵(92mg，1.2mmol)，20℃反应3小时，反应液浓缩后直接prep-HPLC(0.1％甲酸)得到产物1(20mg，白色固体)，收率：18.3％，LCMS(ESI)：m/z366.95[M+H]+；RT＝0.874min(6.00min)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.61(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.18(s，1H)，3.95(s，3H)，2.30(s，3H).
实施例2化合物2的制备
步骤1：7-甲氧基-N-(4-(甲硫基)苄基)-3-硝基-1，8-萘啶-4-胺
在盛有30mL异丙醇的100mL单口瓶中室温下依次加入1a(400g，1.67mmol)，N-乙基-N-异丙基-2-胺(646g，5.01mmol)和5a(383g，2.50mmol)，80℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经柱纯化(PE：EA＝1∶2)得到产物2-1(200mg，黄色固体)，收率：33.6％，LCMS(ESI)：m/z357.1[M+H]+；RT＝1.460min(2.50min).
步骤2：7-甲氧基-N4-(4-(甲硫基)苄基)-1，8-萘啶-3，4-二胺
在盛有甲醇/水(4mL，10/1)的单口瓶中，依次加入2-1(117mg，0.33mmol)、铁粉(92mg，1.65mmol)和氯化铵(88mg，1.65mmol)，70℃反应过夜。过滤，滤液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经柱纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到产物2-2(80mg，黄色固体)，产率：74.7％，LCMS(ESI)：m/z 327.1[M+H]+；RT＝0.933min(2.50min).
步骤3：7-甲氧基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-c][1，8]萘啶-2-酮
在盛有3mL THF的单口瓶中，依次加入2-2(80mg，0.24mmol)和CDI(79mg，0.49mmol)，60℃反应1小时，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物2-3(90mg，黄色固体)，LCMS(ESI)：m/z 353.0[M+H]+；RT＝1.050min(2.50min).
步骤4：7-甲氧基-1-(4-(硫-甲基磺酰亚胺)苄基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶-2-酮
在盛有3mL三氯甲烷的单口瓶中，依次加入2-3(90mg，0.26mmol)、碘苯二乙酸(247mg，0.77mmol)、乙酸铵(80mg，1.04mmol)，20℃反应3小时，除去溶剂后经prep-HPLC(0.1％甲酸)纯化得到产物2(15mg，白色固体)，收率：15.3％，LCMS(ESI)：m/z 383.95[M+H]+；RT＝3.016min(6.00min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H))，5.60(s，2H)，4.18(s，1H)，3.95(s，3H)，3.01(s，3H).
实施例3化合物5的制备
步骤1：4-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在盛有DMF(15mL)的三口烧瓶中加入5-1(400mg，2.03mmol)，冰浴下加入NaH(122mg，3.05mmol)，室温反应1小时后加入碘甲烷(432mg，3.05mmol)，室温反应2小时。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE：EA＝1∶1)纯化得到产物5-2(300mg，黄色固体)，收率：65.5％；LCMS(ESI)：m/z 212.1[M+H]+；RT＝1.648min(2.50min).
步骤2：1-甲基-N-(4-(甲硫基)苄基)-5-硝基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-胺
在盛有30mL异丙醇的单口瓶中依次加入5-2(1.3g，6.14mmol)，N-乙基-N-异丙基-2-胺(1.6g，12.3mmol)和5a(1.4g，9.21mmo1)，80℃反应过夜，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经柱纯化(PE∶EA＝2∶1)得到产物5-3(500mg，黄色固体)，收率：24.7％，LCMS(ESI)：m/z329.0[M+H]+；RT＝1.784min(2.50min).
步骤3：1-甲基-N4-(4-(甲硫基)苄基)-1H吡咯[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
在盛有甲醇/水(10/1，5mL)的单口瓶中室温下依次加入5-3(500mg，1.5mmol)、铁粉(595mg，10.6mmol)和氯化铵(567mg，10.6mmol)，70℃反应过夜。反应液过滤，滤液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经柱纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)得到产物5-4(300mg，棕色固体)，产率：60.6％；LCMS(ESI)：m/z 299.1[M+H]+；RT＝0.900min(2.50min).
步骤4：6-甲基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯[2，3-b]吡啶
在盛有3mL的1，4-二氧六环的单口瓶中依次加入5-4(130mg，0.44mmol)和三乙氧基甲烷(161mg，1.09mmol)，100℃反应3小时，反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物5-5(100mg，黄色固体)，LCMS(ESI)：m/z 309.1[M+H]+；RT＝1.280min(2.50min).
步骤5：亚氨基(甲基)(4-((6-甲基咪唑[4，5-d]吡咯[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)甲基)苯基)-l6-磺胺酮
在盛有3mL三氯甲烷的50mL单口瓶中室温下依次加入5-5(100mg，0.32mmol)、碘苯二乙酸(313mg，0.97mmol)和乙酸铵(99mg，1.28mmol)，20℃反应3小时，反应液浓缩后通过prep-HPLC(0.1％甲酸)制备，得到产物5(33mg，白色固体)，收率：29.9％，LCMS(ESI)：m/z339.90[M+H]+；RT＝3.292min(6.00min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.41(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.41(m，3H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.17(s，1H)，3.87(s，3H)，3.01(s，3H).
实施例4化合物18，19的制备
步骤：将化合物1拆分得到化合物18(异构体1)和化合物19(异构体2)
将化合物1(150mg)通过手性柱拆分，柱子型号AD，250*25mm 10μm，流动相：异丙醇(+0.1％7.0mol/l氨甲醇)，得到化合物18(52.3mg)和化合物19(54.9mg)；
化合物18：出峰时间2.09min；ee％＞99，LCMS(ESI)：m/z 367.05[M+H]+；(DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.67(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.24(s，1H)，4.01(s，3H)，3.06(s，3H)；
化合物19：出峰时间3.25min；ee％＞99，LCMS(ESI)：m/z 367.05[M+H]+；(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.63(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.19(s，1H)，3.96(s，3H)，3.01(s，3H).
实施例5化合物20的制备
步骤1：7-甲氧基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c][1，8]萘啶
在干燥的25mL的单口烧瓶中室温下依次加入2-2(150mg，0.46mmol)，2M盐酸(5mL)，冰浴条件下加入亚硝酸钠(38mg，0.55mmol)的水溶液(1mL)。冰浴条件下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤饼用prep-HPLC纯化(0.1％甲酸)，得到产物20-1(80mg，黄色固体)，收率：52％。LCMS(ESI)：m/z 338.0[M+H]+；RT＝1.57min(3.00min).
步骤2：亚氨基(4-((7-甲氧基-1H-[1，2，3]三唑[4，5-c][1，8]萘啶-1-基)甲基)苯基)(甲基)-16-磺胺酮
在干燥的25mL的单口烧瓶中室温下依次加入20-1(80mg，0.24mmol)，碘苯二乙酸(305mg，0.95mmol)，醋酸铵(55mg，0.72mmol)，乙醇(5mL)。氮气保护下室温搅拌2小时。反应液浓缩，残留物用prep-HPLC(0.1％甲酸)纯化，得到产物20(45mg，白色固体)，收率：52％；LCMS(ESI)：m/z 373.0[M+H]+；RT＝3.25min(15.00min).1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：9.70(s，1H)，8.65(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(d，J＝7.8Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.23(m，1H)，6.52(s，2H)，4.20(s，1H)，4.04(s，3H)，3.01(s，3H).
实施例6-21化合物3-4、6-17、21、22的制备
分别根据实施例1、2、3中所述方法合成，各实施例化合物的结构式参见前面的表格
实施例22化合物23的制备
步骤1：2，2-二甲基-5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基))氨基)亚甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
将23-1(14.0g，127.14mmol)溶解于250mL HC(OMe)3中，加入丙二酸环(亚)异丙酯(36.6g，254.29mmol)，氮气保护下110℃搅拌2小时。将反应液冷却到室温至固体析出，过滤得到滤饼，滤饼用乙醇冲洗，除去溶剂得到粗品23-2(20g，灰色固体)，收率：59.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.25-11.21(m，1H)，9.18(d，J＝14.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，1.678(s，6H).
步骤2：2，2-二甲基-5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)氨基)亚甲基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮
将23-2(5g，18.939mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(14g，104.16mmol)和碘甲烷(3.22g，22.7mmol)，氮气保护下80℃搅拌3小时。将反应液倒入500mL水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到粗品23-3(3g，黄色固体)，收率：57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.57(d，J＝13.6Hz，1H)，8.86(d，J＝13.6Hz1H)，8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝5.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，1.72(s，6H).
步骤3：5-羟基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮
将23-3(3g，10.79mmol)加入盛有60mL二苯醚的100mL单口瓶中，氮气保护下230℃搅拌1小时。冷却后，向反应液中加入120mL石油醚，过滤得到粗品，粗品用石油醚洗涤，干燥得到产物23-4(1.55g，灰色固体)，收率：81.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.97(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz 1H)，7.78-7.75(m，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04(d，J＝7.6Hz，1H)，3.97(s，3H).
步骤4：5-羟基-1-甲基-6-硝基-1，8-萘啶-2(1H)-酮
将23-4(1g，5.68mmol)和四甲基硝酸铵(1.5g，11.36mmol)加入盛有20mL二氯甲烷的单口瓶中，在0℃加入三氟乙酸酐(2.38g，11.36mmol)，室温搅拌过夜。除去溶剂，加入乙酸乙酯和水溶液萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到粗品23-5(621mg，白色固体)，收率：48.7％。LCMS(ESI)：m/z222.1[M+H]+；RT＝1.041min(2.50min).
步骤5：5-氯-1-甲基-6-硝基-1，8-萘啶-2(1H)-酮
将23-5(445mg，2.0mmol)加入盛有10mL二氯甲烷的单口瓶中，再加入氯化亚砜(0.534mL，8.0mmo1)和8滴DMF。室温搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯和水萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥除去溶剂得到粗品，通过硅胶柱纯化(PE：EA＝4：1)得到产物23-6(700mg，灰色固体).LCMS(ESI)：m/z240.1[M+H]+；RT＝1.176min(2.50min).
步骤6：1-甲基-5-(4-(甲硫基)苄基)氨基)-6-硝基-1，8-萘啶-2(1H)-酮
将23-6(650mg，2.7mmol)加入盛有50mL乙腈的单口瓶中，再加入DIEA(2.2mL，13.59mmol)和(4-(甲硫基)苯基)甲胺(500mg，3.26mmol)，70℃搅拌4小时。除去溶剂后加入乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得粗品23-7(530mg，黄色固体)。LCMS(ESI)：m/z 357.1[M+H]+；RT＝1.563min(2.5min).
步骤7：6-氨基-1-甲基-5-(4-(甲硫基)苄基)氨基)-1，8-萘啶一2(1H)-酮
将23-7(430mg，1.2mmol)加入盛有75mLTHF和15ml水的250mL单口瓶中，再加入氯化铵(456mg，8.4mmol)和铁粉(473mg，8.4mmol)，65℃搅拌过夜。过滤，除去溶剂得到粗品，正相柱纯化(PE∶EA＝2∶1)，得到产物23-8(260mg，白色固体)，收率：66.6％。LCMS(ESI)：m/z327.1[M+H]+；RT＝0.744min(2.5min).
步骤8：6-甲基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1，6-二氢-7H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶-7-酮
将23-8(230mg，0.705mmol)加入盛有20mL1，4-二氧六环的单口瓶中，再加入原甲酸三乙酯(418mg，2.82mmol)，100℃搅拌1.5小时。除去溶剂得到粗品23-9(190mg，棕色固体)。LCMS (ESI)：m/z 337.0[M+H]+；RT＝1.118min(2.5min).
步骤9：6-甲基-1-(4-(S-甲基磺酰亚胺)苄基)-1，6-二氢-7H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶-7-酮
将23-9(130mg，0.386mmol)加入盛有20mL乙醇的单口瓶中，再加入(二乙酰氧基碘)苯(373mg，1.16mmol)和醋酸铵(119mg，1.54mmol)，室温搅拌2小时。除去溶剂得到粗品，通过HPLC(0.1％三氟乙酸)制备得到产物23(140mg，白色固体)。收率：98％。LCMS(ESI)：m/z368.05[M+H]+；RT＝3.057min(6.00min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.2Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.07(s，3H)，3.38(s，3H).
实施例23-25化合物24、25、26的制备
分别根据实施例1、5中所述方法合成，各实施例化合物的结构式参见前面的表格
实施例26化合物27的制备
步骤1：N-(7-甲氧基-4-(4-(甲硫基)苄基)氨基)-1，8-萘啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将2-2(50mg，0.15mmol)，环丙基甲酸(17mg，0.20mmol)，DIEA(77mg，0.60mmol)，HATU(76mg，0.20mmo1)以及3mL DMF加入50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，混合物浓缩后经反向柱(0.1％甲酸)纯化，冻干，得到产物27-1(40mg，黄色固体，产率：68％。LCMS(ESI)：m/z395.1[M+H]+；RT＝1.39min(3.0min).
步骤2：2-环丙基-7-甲氧基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶
将27-1(50mg，0.13mmo1)、碳酸钾(52mg，0.38mmol)，4mL乙醇和1mL水，加入50mL的三口瓶中，氮气保护，升温至70℃反应18个小时。减压过滤浓缩，残渣过反向柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物27-2(30mg，黄色固体)。产率：63％。LCMS(ESI)：m/z 377.1[M+H]+；RT＝1.55min(3.0min).
步骤3：(4-((2-环丙基-7-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c][1，8]萘啶-1-基)甲基)苯基)(亚氨基)(甲基)-l6-磺胺酮
将27-2(50mg，0.13mmol)、碘苯二乙酸(171mg，0.53mmol)，乙酸铵(33mg，0.43mmol)，无水乙醇(5mL)，加入50mL的单口瓶中，室温反应两小时。浓缩，残渣过反向柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物27(16.8mg，白色固体)，产率：31％。LCMS(ESI)：m/z 382.1[M+H]+；RT＝1.21min(3.0min).1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.15(s，1H)，8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，6.19(s，2H)，4.18(s，1H)，3.97(s，3H)，3.01(s，3H)，2.35-2.33(m，1H)，1.16-1.05(m，4H).
实施例27化合物28
步骤1：4-(8-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的25mL单口烧瓶中室温下依次加入4-氯-8-甲氧基-3-硝基喹啉(200mg，0.84mmol)，4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.84mmol)，DIEA(217mg，1.68mmol)，二氯甲烷(6mL)。常温搅拌3小时，反应液浓缩，残留物用反相制备柱纯化(0.1％甲酸)，干燥得到产物28-2(150mg，黄色固体)，收率：43％。LCMS(ESI)：m/z417.1[M+H]+；RT＝1.63min(3.00min).
步骤2：4-(3-氨基-8-甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的25mL单口烧瓶中室温下依次加入28-2(150mg，0.36mmol)，铁粉(60mg，1.08mmol)，氯化铵(56mg，1.08mmol)，THF(5mL)，水(1mL)。氮气保护下70℃加热4小时，反应液过滤，滤液浓缩，残留物用反相制备柱纯化(0.1％甲酸)，得到产物28-3(100mg，淡黄色固体)，收率：72％。LCMS(ESI)：m/z 387.2[M+H]+；RT＝1.45min(3.00min).
步骤3：4-(6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的25mL的单口烧瓶中室温下依次加入28-3(100mg，0.26mmol)，原甲酸三乙酯(1mL)，二氧六环(3mL)，80℃加热4小时。反应液浓缩，残留物用反相制备柱纯化(0.1％甲酸)，得到产物28-4(90mg，淡黄色固体)，收率：88％。LCMS(ESI)：m/z 397.2[M+H]+；RT＝1.37min(3.00min).
步骤4：6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在干燥的25mL单口烧瓶中室温下依次加入28-4(90mg，0.23mmol)，盐酸的甲醇溶液(4M，5mL)，乙酸乙酯(2mL)，反应过夜，过滤，滤液浓缩，残留物用反相制备柱纯化(0.1％甲酸)，得到产物28-5(70mg，黄色固体)，收率：100％。LCMS(ESI)：m/z 297.1[M+H]+；RT＝0.91min(3.00min)
步骤5：6-甲氧基-1-(1-(S-甲基磺酰亚胺)哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在干燥的25mL单口烧瓶中室温下依次加入三苯基二氯化磷(239mg，0.72mmol)，三乙胺(97mg，0.96mmol)，氮气保护下室温搅拌15分钟，冰浴条件下加入N-(叔丁基二甲基硅基)甲烷磺酰胺(125mg，0.60mmol)的三氯甲烷溶液(1mL)，反应液冰浴条件下搅拌20分钟。将化合物28-5(70mg，0.24mmol)溶解在三氯甲烷(1mL)加入上述反应液，反应液室温搅拌3小时，将反应液浓缩，残留物加入乙腈(3mL)、盐酸二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌1小时，将反应液浓缩，用反相制备柱纯化(0.1％甲酸)，得到产物28(9mg，乳白色固体)，收率：10％。LCMS(ESI)：m/z374.2[M+H]+；RT＝3.39min(15.00min).1H-NMR(600MHz，CD3OD)：9.14(s，1H)，8.39(d，J＝8.00Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.71-3.68(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89-3.81(m，2H)，2.79(s，3H)，2.68-2.61(m，2H)，2.19-2.18(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)，1.58-1.52(m，2H).
实施例28化合物33的制备
步骤1：2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
将33-1(5.0g，40.3mmol)，2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(7.9mg，36.6mmol)加入50mL单口瓶中，加热至90℃，搅拌2小时。冷却至室温，加入100mL正己烷，置于干冰丙酮浴中，析出的固体经减压过滤，真空干燥得到产物33-2(7.5g，白色固体)，产率：64％.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ11.03(d，J＝12.8Hz，1H)，9.19(d，J＝13.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：4-羟基-7-甲氧基-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
将33-2(7.5g，25.5mmol)和70mL二苯醚，加入250mL的单口瓶中，升温至230℃，搅拌4个小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用正己烷洗涤，然后真空干燥，得到33-3(1.7g，黄色固体)。产率：27％。LCMS(ESI)：m/z 249.1[M+H]+；RT＝1.10min(3.0min).
步骤3：4-氯-7-甲氧基-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯
将33-3(1.6g，6.45mmol)和20mL三氯氧磷，加入50mL的单口瓶中，升温至110℃，搅拌4个小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残渣用碳酸氢钠水溶液调至碱性，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物33-4(1.3g，黄色固体)。产率：77％。LCMS(ESI)：m/z 267.0[M+H]+；RT＝1.56min(3.0min).
步骤4：4-氯-7-甲氧基-1，8-萘啶-3-羧酸甲酯
将33-4(200mg，0.75mmol)和无水THF(5mL)，加入50mL的三口瓶中，氩气保护，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝溶液(1.5mL，1.5mmol)，保持温度搅拌1h。混合物用水和乙酸乙酯萃取，有机相收集，浓缩，经反向柱纯化(0.1％甲酸)，冻干得到产物33-5(50mg，白色固体)，产率：30％。LCMS(ESI)：m/z 223.1[M+H]+；RT＝1.19min(3.0min).
步骤5：4-氯-7-甲氧基-1，8-萘啶-3-碳醛
将33-5(150mg，0.67mmol)和二氯甲烷(10mL)加入50mL的单口瓶中，随后加入二氧化锰(291mg，3.35mmol)，将混合物室温搅拌过夜。过滤，将滤液减压浓缩得到产物33-6(110mg，0.49mmol，收率74％).LCMS(ESI)：m/z 223.1[M+H]+；RT＝1.19min(3.0min).
步骤6：7-甲氧基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶
将33-6(110mg，0.50mmol)，甲醇(10mL)加入50mL的单口瓶中，随后加入水合肼(19.2mg，0.60mmol)，将混合物加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤得到产物33-7(60mg，0.30mmol，收率60％).LCMS(ESI)：m/z 201.1[M+H]+；RT＝1.01min(3.0min).
步骤7：7-甲氧基-1-(4-(甲硫基)苄基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]萘啶
将33-7(50mg，0.25mmol)，DMF(5mL)加入50mL的三口瓶中，氩气保护。冷却至0℃，加入NaH(12mg，0.3mmol)，搅拌30分钟，随后加入(4-(溴甲基)苯基)(甲基)磺胺(65mg，0.3mmol)，升至室温，搅拌2h。混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝20：1)得到产物33-8(20mg，收率24％).LCMS(ESI)：m/z 337.1[M+H]+；RT＝1.64min(3.0min).
步骤8：亚氨基(4-(7-甲氧基-1H-吡唑基[4，3-c][1，8]萘啶-1-基)甲基)苯基)(甲基)-16-磺胺酮
将33-8(20mg，0.06mmol)，碘苯二乙酸(77mg，0.24mmol)，乙酸铵(14mg，0.18mmol)，无水乙醇(5mL)，加入50mL的单口瓶中，室温反应两小时。浓缩，残渣经反向柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物33(6.8mg，白色固体)，产率：23％。LCMS(ESI)：m/z 368.1[M+H]+；RT＝1.21min(3.0min).1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.36(s，1H)，8.63(d，J＝9.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.16(s，1H)，4.00(s，3H)，3.00(d，J＝0.7Hz，3H).
实施例29化合物34的制备
步骤1：4-(环丙硫基)苄腈
将化合物4-巯基苄腈(250mg，1.85mmol)、环丙基硼酸(239mg，2.78mmol)、2，2-联吡啶(289mg，1.85mmol)、醋酸铜(335mg，1.85mmOl)和碳酸铯(276mg，1.85mmol)加入到1，2-二氯乙烷(20mL)中，封管加热到70℃搅拌16h。待反应液冷却后加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱分离(EA：PE＝1：5)，得到产物34-2(180mg，1.03mmol)，白色固体，产率：55％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.41(m，2H)，7.37-7.18(m，2H)，2.28(tt，J＝7.4，4.3Hz，1H)，1.15-0.96(m，2H)，0.64-0.49(m，2H).
步骤2：(4-(环丙硫基)苯基)甲胺
将34-2(180mg，1.03mmol)加入到甲醇(10mL)中，依次加入雷尼镍(242mg，4.12mmol)和氨水(1mL)，氢气置换三次，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到产物34-3(150mg，0.838mmol)，无色油状物，产率：81％。LCMS(ESI)：m/z 163.1[M-NH2]+；RT＝1.16min(3.0min).
步骤3：N-(4-(环丙硫基)苄基)-7-甲氧基-3-硝基-1，8-萘啶-4-胺
将1a(150mg，0.628mmol)，34-3(124mg，0.690mmol)、DIEA(243mg，1.88mmol)，以及5mL乙腈加入25mL单口瓶中，加热至80℃，搅拌2小时。混合物浓缩经反相柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物34-4(130mg，0.34mmol)，黄色固体，产率：54％.LCMS(ESI)：m/z383.1[M+H]+；RT＝1.80min(3.0min).
步骤4：N4-(4-(环丙硫基)苄基)-7-甲氧基-1，8-萘啶-3，4-二胺
将34-4(130mg，0.34mmol)、铁粉(95mg，1.70mmol)、氯化铵(144mg，2.72mmol)、THF(6mL)和水(2mL)依次加入到25mL的三口瓶中，氮气保护，升温至60℃搅拌4个小时。待反应液冷却后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经反相柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物34-5(80mg，0.227mmol)，黄色固体，产率：48.3％。LCMS(ESI)：m/z353.0[M+H]+；RT＝1.53min(3.0min).
步骤5：1-(4-(环丙硫基)苄基)-7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶
将34-5(80mg，0.227mmol)、原甲酸三乙酯(0.5mL)和DMF(2mL)加入10mL的单口瓶中，氮气保护下加热到100℃搅拌4h。反应液冷却到室温后经反相柱纯化(0.1％甲酸)，冻干，得到产物34-6(40mg，0.11mmol)，白色固体，产率：49％。LCMS(ESI)：m/z 363.2[M+H]+；RT＝6.34min(15min).
步骤6：环丙基(亚氨基)(4-((7-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，8]萘啶-1-基)甲基)苯基)-16-砜
将34-6(23mg，0.0635mmol)、碘苯二乙酸(82mg，0.254mmol)、乙酸铵(15mg，0.190mmol)和无水乙醇(5mL)加入10mL的单口瓶中，室温条件下搅拌2h。将反应液浓缩，残渣经反相柱纯化(0.1％甲酸)，再次pre-HPLC (0.1％甲酸)制备，冻干，得到白色固体34(9mg，0.0229mmol)，产率：36％。LCMS(ESI)：m/z 394.2[M+H]+；RT＝1.15min(3.0min).1HNMR(600MHz，MeOD)δ9.28(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.10(s，3H)，2.73-2.58(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)，1.07(t，J＝5.6Hz，2H)，0.93(dd，J＝8.2，6.0Hz，1H).
实施例30-38化合物29-32、35-39的制备
分别根据上述实施例中所述方法合成，各实施例化合物的结构式参见前面的表格
生物学实施例
评估化合物的ENPP1抑制活性
在底物2’，3’-cGAMP检测中对本发明化合物的ENPP1抑制活性进行测试
实验目的：根据已建立的实验方法，以2’，3’-cGAMP为底物，检测本发明的化合物对ENPP1的抑制IC50值。以STF-32作为阳性对照化合物(STF-32源自文献Cell ChemicalBiology2020(27)，1347-1358)。
实验试剂：hENPP1-ECD-His(ChemPartner，cat.202103121201)；AMP-GloTM AssayKit(Promega，cat：V5011)；DMSO(Sigma，cat.D8418-1L)；384-孔白色板(PerkinElmer，cat.6007290)；2’3’-cGAMP(MCE，cat.HY-100564A)
实验方法：
1.配制1×反应溶液：50mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM NaCl，0.5mM CaCl2，1μMZnCl2，0.01％吐温-20，0.01％BSA。
2.化合物反应溶液的配置：将待测化合物和阳性对照化合物STF-32用二甲基亚砜(DMSO)溶解，并稀释成系列浓度溶液(系列浓度分别为1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05μM)，然后用Echo550分别转移各化合物的各系列浓度溶液5nL到384孔反应板中待测(反应终体积是5μL，终浓度相应的稀释了1000倍)，设置单孔或复孔测试。最小孔(只有底物，没有酶，信号值为最小，即为阴性对照孔)、最大孔(有底物，有酶，无抑制剂，信号值为最大，即为阳性对照孔)中转移5nL的100％DMSO。
3.用1×反应溶液配制2×hENPP1-ECD-His蛋白溶液20nM。
4.用1×反应溶液配制2×2’3’-cGAMP底物溶液40μM。
5.向反应板各化合物孔和最大孔中加入2.5μL的2×hENPP1-ECD-His蛋白溶液，最小孔中加入2.5μL的1×反应溶液。
6.将反应板1000rpm离心1min，室温孵育15分钟。
7.向反应板各孔中加入2.5μL的2×2’3’-cGAMP底物溶液，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。
8.向反应板各孔中加入5μL的R1溶液(来自AMP-GloTM Kit，1000rpm离心1min，室温孵育120分钟。
9.反应板各孔中加入10μL的R2溶液(来自AMP-GloTM Kit，1000rpm离心1min，室温孵育30分钟。
10.使用多功能酶标仪(2104EnVision)检测，记录测试结果。
数据分析
抑制率用以下公式计算：
抑制率％＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最小信号)×100
其中“最小信号”为阴性对照孔均值，“最大信号”为阳性对照孔均值。
拟合量效曲线：
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism5的log(抑制剂)vs.响应-可变斜率拟合量效曲线，从而得出本发明的化合物对酶活性的抑制IC50值。
拟合公式为：Y＝底+(顶-底)/(1+10^((logIC50-X)*HillSlope))，其中，底、顶分别为拟合的最小值、最大值。
如表1所示，本发明的亚砜亚胺类化合物显示出了对ENPP1激酶较好的抑制作用。
表1.本发明的化合物对ENPP1激酶的抑制作用
化合物 IC50，nM 化合物 IC50，nM 化合物 IC50，nM
1 6.3 2 9.7 3 10
4 25 5 37 6 9.1
7 80 8 19 9 5.5
10 3.5 11 25 12 10
13 56 14 47 15 25
16 19 17 23 18 308
19 4.5 20 28 21 97
22 28 23 17 24 8.6
25 168 26 186 27 9.3
28 5.0 29 67 30 5.1
31 5.1 32 4.8 33 7.5
34 7.3 35 8.8 36 23
37 44 38 11 39 8.1
STF-32 6.2
由表1可知，本发明的亚砜亚胺类化合物均是较好的ENPP1抑制剂，具有≤1μM的IC50值、优选≤0.5μM的IC50值、甚至更优选≤0.35μM、最优选≤0.05μM的IC50值。并且，构型异构体中，化合物18和化合物19对ENPP1激酶的抑制作用差异较大，化合物19对ENPP1激酶的选择性较化合物18高得多。
初步药代动力学测试实验
1.取健康ICR小鼠6只，雄性，体重30-35g，随机分成2组，每组3只，分别灌胃(5mg/kg)和静脉注射(1mg/kg)给予被测试化合物：
试验前禁食12h，自由饮水。给药后4h统一进食。
2.采血时间点及样品处理
灌胃给药：给药后0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。
静脉给药：给药后5min，0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。
连续取血，每时间点采集3只动物。血浆采集和处理：在以上设定时间点经小鼠眼球后静脉丛取静脉血30-40μL，置EDTA-K2试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
3.样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定小鼠血浆中化合物的浓度。采用Phoenix 8.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。现有技术中磺酰胺类化合物存在代谢不稳定的缺陷，而且具有较高的体内清除率，口服生物利用度几乎为零。而本发明的亚砜亚胺化合物具有较低的体内清除率，较好的口服生物利用度，药代动力学数据见表2。
表2.本发明化合物的小鼠药代动力学

Claims (10)

1.式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
其中，是单键或双键；
X1为N、键或CR1；
X2为N、NR2或CR2；
X3为N、NR3、-C(＝O)-或CR3；
X4为N、NR4、-C(＝O)-或CR4；
X5为N、NR5或CR5；
X6为N、-C(＝O)-或CR6；
Y1为氢或C1-C3烷基；
Y2为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R7、R8各自独立地选自：氢、C1-C3烷基；
环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-8元杂环基，所述杂芳基和杂环基各自独立地含有选自N、O、S中的1、2或3个杂原子；其中，环A任选地被选自卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C3卤代烷基的中的一个或多个取代基取代；
环B为芳香环；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、CN、ORa、C1-C6烷基；所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R5独立地选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
R6独立地选自：氢、CN、ORa、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；
其中，每个Ra各自独立地选自：氢、C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被一个或多个卤素取代。
2.如权利要求1所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
X1、X2、X3、X4中至少一个选自N和NRn，或X1、X2、X3、X4均为CRn；其中，Rn对于X1而言为R1，对于X2而言为R2，对于X3而言为R3，对于X4而言为R4；
和/或
X5、X6中至少一个独立地选自N和NRn；其中Rn对于X5而言为R5；
和/或，
环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-6元杂环烷基；其中，环A任选地被选自卤素、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C3卤代烷基的取代基取代一次或多次；优选地，环A为任选取代的吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噻唑环、噁唑环、咪唑环、吡喃环、吡嗪环、二氢吲哚环、二氢异吲哚环、氮杂环戊烷环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、萘环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环或苯并咪唑环，所述取代的取代基选自一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、环B如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、CN、OH、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；
和/或，R5选自：氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
和/或，R6选自：氢、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C3卤代烷氧基；
Y1、Y2、R7、R8、环A、环B分别如权利要求1或2定义。
4.如权利要求1-3任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，选自
优选地选自：
其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、R5、R6、Y1分别如权利要求1-3中任一项所定义。
5.如权利要求1-4任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，所述式(I)由如下(II)或(III)所示：
其中，X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3、-C(＝O)-或CR3；X4为N、NR4、-C(＝O)-或CR4；且X3、X4不同时为-C(＝O)-；
其中，X2为N、NR2或CR2；X3为N或CR3；X4为N、NR4或CR4；
其中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、X5、X6、R7、R8、环A分别如权利要求1-4任一项所定义。
6.如权利要求1-5任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自如下式(I1)-(I7)结构：
其中，X2、X3、X4、X5、X6、R1、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、环A如权利要求1-5任一项所定义。
7.如权利要求1-6任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，以及可选的至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.一种ENPP1抑制剂，其包括权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或权利要求8所述的药物组合物。
10.如权利要求1-7所述式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或权利要求8所述的药物组合物的用途，所述用途选自：
a.在制备抑制ENPP1活性的药物中的用途；
b.在制备用于提高STING活性的药物中的用途；
c.在制备用于增加cGAMP的胞外水平的药物中的用途；
d.在制备用于调节个体的免疫响应的药物中的用途；
e.在制备治疗和/或预防ENPP1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或障碍的药物中的用途。
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