CN117736236A - 羟基保护中间体的制备方法、磷脂酰乙醇胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种羟基保护中间体的制备方法、磷脂酰乙醇胺类化合物及其制备方法。该羟基保护中间体的制备方法包括：步骤S1，将包括化合物1、卤化硅烷试剂、第一催化剂的第一原料进行取代反应，得到化合物2；步骤S2，将包括化合物2与酸性试剂的第二原料进行脱丙叉保护反应，得到化合物3，即羟基保护中间体。通过确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏和显著抑制酯迁移杂质的产生，从而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，该工艺采用了比较温和的试剂和反应条件，并且操作简便，适合工业化放大生产，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种羟基保护中间体的制备方法、磷脂酰乙醇胺类化合物及其制备方法。
背景技术
磷脂在脂质体递送系统中有重要的作用，其中磷脂酰乙醇胺是多个临床脂质体药物中的关键成分（Yuebao Zhang, Changzhen Sun, Chang Wang, Katarina E. Jankovic,and Yizhou Dong. Lipids and Lipid Derivatives for RNA Delivery. ChemicalReview.2021, 121(20):12181-12277），能够显著地提高脂质体的稳定性，增强递送效率，提高治疗效果。已有相关专利和文献报道了含有饱和酰基的磷脂酰乙醇胺的合成方法，其中专利CN111285899B描述了亚磷酰胺法合成二饱和酰基磷脂酰乙醇胺，文献(吴立红等. "脂质体辅料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成研究.".)报道了以D-甘露醇为起始原料，使用三氯氧磷合成二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）的方法，路线如下：
。
然而，含有不饱和酰基的磷脂酰乙醇胺如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）的合成则存在较大的困难，如不饱和键易被氧化，在氢化条件下不耐受等，DOPE的结构式如下：
。
目前大多数文献报道的合成方法仅仅适用于含饱和脂肪链的磷脂酰乙醇胺的合成，如DSPE和DPPE，对于含有不饱和脂肪链的磷脂酰乙醇胺，公开的合成方法存在较多的问题，一方面难以实现放大，另外一方面产品的质量难以保证。
如文献[Luc Lebeau, Pierre Oudet, and Charles Mioskowski. Synthesis ofNew Phospholipids Linked to Steroid-Hormone Derivatives Designed for Two-Dimensional Crystallization of Proteins. HELVETICA CHIMICA ACTA - Vol. 74(1991)]报道的方法(路线如下)，采用DMB保护的甘油缩丙酮为起始原料，step4中DDQ脱除DMB时会有较多的酯基迁移衍生杂质(结构如下，Zachary J. Struzik, Ashley N.Weerts, Judith Storch, David H. Thompson. Stereospecific synthesis ofphosphatidylglycerol using a cyanoethyl phosphoramidite precursor. Chemistryand Physics of Lipids 231(2020) 104933)，该杂质和目标中间体的结构十分类似，很难去除，并且会导致产物中含有相应的衍生杂质，造成产品质量不合格。
。
。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种羟基保护中间体的制备方法、磷脂酰乙醇胺类化合物及其制备方法，以解决现有技术中制备的磷脂酰乙醇胺类化合物存在杂质多、相应的制备方法难以放大化的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种羟基保护中间体的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，将包括化合物1、卤化硅烷试剂、第一催化剂的第一原料进行取代反应，得到化合物2；步骤S2，将包括化合物2与酸性试剂的第二原料进行脱丙叉保护反应，得到化合物3，即羟基保护中间体；其中，化合物1、化合物2与化合物3的结构式依次如下：
其中，P-G为卤化硅烷试剂去掉卤素后的基团。
进一步地，上述步骤S1中，化合物1、第一催化剂与卤化硅烷试剂的摩尔比为1：1.30~1.50：1.1~3.0；和/或卤化硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷中的任意一种或多种；和/或第一催化剂为4-二甲氨基吡啶与烷基胺的混合物，其中，4-二甲氨基吡啶与烷基胺的摩尔比为1：35~40，和/或烷基胺为二乙胺和/或三乙胺；和/或第一催化剂为吡啶；和/或取代反应的温度为0~25℃，和/或取代反应的时间为6~16h；和/或第一原料还包括第一溶剂，第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿中的任意一种或多种。
进一步地，上述步骤S2中，化合物2与酸性试剂的用量比为2~3g/mL，和/或酸性试剂的pH值为1~3，和/或酸性试剂选自浓盐酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲磺酸中的任意一种或多种；和/或脱丙叉保护反应的温度为15~25℃，和/或脱丙叉保护反应的时间为1~6h；和/或第二原料还包括第二溶剂，第二溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的任意一种或多种。
进一步地，上述第二溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，混合溶剂中的二氯甲烷与甲醇的体积比为1:1~1.5。
根据本发明的另一方面，提供了一种磷脂酰乙醇胺类化合物的制备方法，该制备方法包括：步骤S3，将包括权利要求1至4中任一项羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的第三原料进行酯化反应，得到化合物4；步骤S4，将包括化合物4与氢氟酸络合物溶液的第四原料进行脱羟基保护反应，得到化合物5；步骤S5，将包括化合物5、三氯氧磷、乙醇胺与三乙胺的第五原料进行关环反应，得到化合物6；以及步骤S6，将化合物6与水进行开环反应，得到磷脂酰乙醇胺类化合物；其中，化合物4、化合物5与化合物6与磷脂酰乙醇胺类化合物的结构式依次如下：
。
进一步地，上述步骤S3中，羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的摩尔比为1：2.1~2.5：0.3~0.8：2.1~2.5；和/或不饱和羧酸的化学式为CnH2n-mCOOH，其中，n为15~18中的任意整数，m为1至5中的任意奇数；和/或第二催化剂为4-二甲氨基吡啶；和/或缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和/或1-羟基苯并三唑；和/或酯化反应的温度为15~25℃，和/或酯化反应的时间为6~16h。
进一步地，上述步骤S4中，化合物4与氢氟酸络合物溶液的用量比为0.2~0.8mmol/mL，和/或氢氟酸络合物溶液的pH值为5.5~6.5；和/或脱羟基保护反应的温度为0~25℃，和/或脱羟基保护反应的时间为2~8h。
进一步地，上述步骤S5中，化合物5、三氯氧磷、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.8：1.1~1.8：2.6~4.8；和/或关环反应的温度为-20~25℃，和/或关环反应的时间为12~25h。
进一步地，上述步骤S6中，水与化合物6的用量比为0.5~4mL/g，和/或开环反应的温度为0~25℃，和/或开环反应的时间为1~5h。
根据本发明的又一方面，提供了一种磷脂酰乙醇胺类化合物，该磷脂酰乙醇胺类化合物由前述制备方法制备得到。
应用本发明的技术方案，本专利采用硅试剂保护化合物1（甘油缩丙酮）的羟基，化合物2与羟基保护中间体可以通过TLC确认，易于纯化，且所得羟基保护中间体具有较高的稳定性和收率。采用该羟基保护中间体与不饱和羧酸反应制备磷脂酰乙醇胺类化合物，不仅脱保护条件比较温和，而且一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，从而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，该工艺采用了比较温和的试剂和反应条件，并且操作简便，适合工业化放大生产，降低了成本。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中制备的磷脂酰乙醇胺类化合物存在杂质多、相应的制备方法难以放大化的问题，为了解决上述问题，本申请提供了一种羟基保护中间体的制备方法、磷脂酰乙醇胺类化合物及其制备方法。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种羟基保护中间体的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，将包括化合物1、卤化硅烷试剂、第一催化剂的第一原料进行取代反应，得到化合物2；步骤S2，将包括化合物2与酸性试剂的第二原料进行脱丙叉保护反应，得到化合物3，即羟基保护中间体；其中，化合物1、化合物2与化合物3的结构式依次如下：
其中，P-G为卤化硅烷试剂去掉卤素后的基团。
本专利采用硅试剂保护化合物1（甘油缩丙酮）的羟基，化合物2与羟基保护中间体可以通过TLC确认，易于纯化，且所得羟基保护中间体具有较高的稳定性和收率。采用该羟基保护中间体与不饱和羧酸反应制备磷脂酰乙醇胺类化合物，不仅脱保护条件比较温和，而且一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，从而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，该工艺采用了比较温和的试剂和反应条件，并且操作简便，适合工业化放大生产，降低了成本。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S1中，化合物1、第一催化剂与卤化硅烷试剂的摩尔比为1：1.30~1.50：1.1~3.0；和/或卤化硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷中的任意一种或多种；和/或第一催化剂为4-二甲氨基吡啶与烷基胺的混合物，其中，4-二甲氨基吡啶与烷基胺的摩尔比为1：35~40，和/或烷基胺为二乙胺和/或三乙胺；和/或第一催化剂为吡啶；和/或取代反应的温度为0~25℃，和/或取代反应的时间为6~16h，优选为12~16h；和/或第一原料还包括第一溶剂，优选第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿中的任意一种或多种。
优选的化合物1、第一催化剂与卤化硅烷试剂的摩尔比有助于提高其彼此之间的协同配合作用，结合对催化剂种类、第一溶剂种类的控制，使得各原料之间在以上取代反应条件下达到最大程度的协同增效结果，从而高效率的得到化合物2。此外，吡啶的碱性比4-二甲氨基吡啶的碱性强，所以吡啶作为第一催化剂，可以不添加弱碱性的烷基胺。卤化硅烷试剂中的卤素与化合物中的羟基氢进行取代，因此，本领域技术人员也可以选择其它卤化的烷基试剂，在此不再赘述。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S2中，化合物2与酸性试剂的用量比为2~3g/mL，和/或酸性试剂的pH值为1~3，和/或酸性试剂选自浓盐酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲磺酸中的任意一种或多种；和/或脱丙叉保护反应的温度为15~25℃，和/或脱丙叉保护反应的时间为1~6h，优选为1.5~2h；和/或第二原料还包括第二溶剂，第二溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的任意一种或多种。
优选的以上化合物2与酸性试剂的用量比、酸性试剂的种类，有助于提高脱丙叉保护反应在以上脱丙叉保护反应条件下的反应效率和效果。
在本申请的一些实施例中，优选上述第二溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，混合溶剂中的二氯甲烷与甲醇的体积比为1:1~1.5，从而更有助于提高化合物2在第二溶剂中的溶解性，进而确保脱丙叉保护反应的高效进行。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种磷脂酰乙醇胺类化合物的制备方法，该制备方法包括：步骤S3，将包括上述羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的第三原料进行酯化反应，得到化合物4；步骤S4，将包括化合物4与氢氟酸络合物溶液的第四原料进行脱羟基保护反应，得到化合物5；步骤S5，将包括化合物5、三氯氧磷、乙醇胺与三乙胺的第五原料进行关环反应，得到化合物6；以及步骤S6，将化合物6与水进行开环反应，得到磷脂酰乙醇胺类化合物；其中，化合物4、化合物5与化合物6与磷脂酰乙醇胺类化合物的结构式依次如下：
。
本专利采用的羟基保护中间体具有较高的稳定性。步骤S4的脱羟基保护条件比较温和，一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，该工艺采用了比较温和的试剂和反应条件，并且操作简便，适合工业化放大生产，降低了成本。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S3中，羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的摩尔比为1：2.1~2.5：0.3~0.8：2.1~2.5；和/或不饱和羧酸的化学式为CnH2n-mCOOH，其中，n为15~18中的任意整数，m为1至5中的任意奇数；和/或第二催化剂为4-二甲氨基吡啶；和/或缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和/或1-羟基苯并三唑；和/或酯化反应的温度为15~25℃，和/或酯化反应的时间为6~16h，优选为12~16h。
优选羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的摩尔比有助于提高其彼此之间的协同配合效果，化学式为CnH2n-mCOOH的不饱和羧酸拓展了其种类，相应地得到种类更加丰富的磷脂酰乙醇胺类化合物，如制备DLinPE等，从而进一步地突出了本申请制备方法的广谱性和有益性。第二催化剂、缩合剂和酯化反应条件的控制有助于提高酯化反应的效率和效果。
在本申请的一种实施例中，上述化合物4与氢氟酸络合物溶液的用量比为0.2~0.8mmol/mL，和/或氢氟酸络合物溶液的pH值为5.5~6.5，优选为5.8~6.2；和/或脱羟基保护反应的温度为0~25℃，和/或脱羟基保护反应的时间为2~8h，优选为4~6h。
以上反应条件既能够确保脱羟基保护反应的温和性，从而一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，进而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S5中，化合物5、三氯氧磷、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.8：1.1~1.8：2.6~4.8；和/或关环反应的温度为-20~25℃，和/或关环反应的时间为12~25h，优选为15~19h。
上述步骤S5实际上包括了两步反应，即化合物5先与三氯氧磷、三乙胺反应生成酰氯中间态，其中化合物5与三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.8：1.1~1.8。随后酰氯中间态与乙醇胺、三乙胺发生关环反应，生成化合物6，其中，化合物5与乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.8：1.5~3.0。优选的以上条件有助于提高关环反应的效率和效果。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S6中，水与化合物6的用量比为0.5~4mL/g，和/或开环反应的温度为0~25℃，和/或开环反应的时间为1~5h，为2~4h。
以上条件的控制有助于确保化合物6开环并得到磷脂酰乙醇胺类化合物。
在本申请的又一种典型的实施方式中，提供了一种磷脂酰乙醇胺类化合物，该磷脂酰乙醇胺类化合物由上制备方法制备得到。
上述的制备方法一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，从而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，降低了成本。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
Step1，化合物2：（R）-叔丁基((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷的合成：
向反应瓶中加入化合物1甘油缩丙酮(185g)和第一溶剂二氯甲烷(1.85L)，加入第一催化剂DMAP(5.98g)和烷基胺试剂三乙胺(184.1g)，降温至0-10℃，加入卤化硅烷试剂叔丁基二甲基氯硅烷 (500g)，加毕后回温至15-25℃反应16h。TLC确认(正庚烷：乙酸乙酯=10：1)原料反应完毕，反应液用纯水洗涤两次，每次1L，最后用500mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。经过硅胶柱层析纯化得到产品388g，收率75%。
Step2，化合物3：（R）-3-（叔丁基二甲基硅氧基）丙烷-1,2-二醇的合成：
向反应瓶中加入化合物2(126.6g)和第二溶剂甲醇(1.26L)和二氯甲烷(1.26L)，在15-25℃下加入酸性试剂浓盐酸(57mL)，反应1.5h后TLC确认(正庚烷：乙酸乙酯=5：1)原料反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH=6-7，水相用二氯甲烷(600mL)萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。经过硅胶柱层析纯化得到产品67g，收率60%。
Step3，化合物4：（R）-3-（叔丁基二甲基硅基）氧基丙烷-1,2-二基二油酸酯的合成：
向反应瓶中加入化合物3(105g)和二氯甲烷(3.5L)，加入第二催化剂DMAP（19.44g）和不饱和羧酸试剂油酸(197.6g)，反应体系降温至0-5℃后加入缩合剂EDCI(134.2g)，加毕后回温至15-25℃反应16h。TLC确认(正庚烷：乙酸乙酯=3：1)原料反应完毕，反应液用纯水洗涤两次，每次1L，最后用500mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到粗品。经过硅胶柱层析纯化得到产品200g，收率73%。
Step4，化合物5：（S）-3-羟基丙烷-1,2-二基二油酸酯的合成：
HF.Py溶液的配制：在塑料瓶里加入87.3mL 70% HF.Py溶液，降温到0℃。随后缓慢加入200mL Py溶液，放热剧烈，且产生很多白烟。用pH计检测pH=6左右。配置好的HF.Py溶液冷却至室温后待用。
向反应瓶中加入化合物4(50g)和四氢呋喃(750mL)，在0-5℃下缓慢加入事先配置好的HF.Py溶液，加毕后回温至15-25℃反应4h。TLC确认(正庚烷：乙酸乙酯=3：1)原料反应完毕，向反应体系中加入1L乙酸乙酯稀释，用500mL水洗涤有机相四次，洗去绝大多数吡啶，最后用500mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在水泵上浓缩得到粗品。置于冰箱中冷藏，尽快投入下一步。
Step5和Step6，化合物6：（2R）-3-（2-氧代-1,3,2-恶氮磷酰胺-2-基）氧基）丙烷-1,2-二醇二油酸酯的合成：
向反应瓶中加入四氢呋喃(60mL)和三氯氧磷(4.18g)，降温至-20℃后加入三乙胺(2.75g)，在-20℃下缓慢加入化合物5(12g)的四氢呋喃(120mL)溶液，加毕后回温至15℃~25℃反应3h。TLC(正庚烷：乙酸乙酯=3：1)确认原料反应完毕，反应体系降温至-20℃，缓慢加入乙醇胺(1.78g)、三乙胺(4.76g)的四氢呋喃溶液(60mL)，加毕后回温至15-25℃反应16h。TLC(正庚烷：乙酸乙酯=1：1)确认原料反应完毕，反应体系过滤，滤饼用四氢呋喃(60mL)淋洗。滤液待投入下一步。
Step7，化合物7：1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的合成：
向反应瓶中加入上述步骤六得到的滤液，化合物6的质量为42 g，加入纯化水(24mL)。加毕后反应在15-25℃下反应3h。TLC(纯乙酸乙酯)确认原料反应完毕，反应体系浓缩至无馏分，加入二氯甲烷(60mL)，纯化水(30mL)，水相用二氯甲烷(60mL)萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在水泵上浓缩得到粗品。粗品经过柱层析纯化得到产品3.7g，收率30%。
实施例2
与实施例1的区别在于，Step1中化合物1、第一催化剂与卤化硅烷试剂的摩尔比为1：1.50：3.0，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例3
与实施例1的区别在于，Step1中化合物1、第一催化剂与卤化硅烷试剂的摩尔比为1：1：1，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例4
与实施例1的区别在于，Step1中第一催化剂DMAP与烷基胺试剂的摩尔比为1：40，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例5
与实施例1的区别在于，Step1中第一催化剂DMAP与烷基胺试剂的摩尔比为1：42，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例6
与实施例1的区别在于，Step2中化合物2与酸性试剂的用量比为3g/mL，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例7
与实施例1的区别在于，Step2中化合物2与酸性试剂的用量比为3.2g/mL，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例8
与实施例1的区别在于，Step2中第二溶剂二氯甲烷与甲醇的体积比为1:1.5，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例9
与实施例1的区别在于，Step2中第二溶剂二氯甲烷与甲醇的体积比为1:2，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例10
与实施例1的区别在于，Step3中化合物3、不饱和羧酸试剂、第二催化剂与缩合剂的摩尔比为1：2.5：0.8：2.5，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例11
与实施例1的区别在于，Step3中化合物3、不饱和羧酸试剂、第二催化剂与缩合剂的摩尔比为1：2.7：1：2.7，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例12
与实施例1的区别在于，Step3中不饱和羧酸试剂为肉豆蔻酸，最终得到1,2-二肉豆蔻酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例13
与实施例1的区别在于，Step4中化合物4与氢氟酸络合物溶液的用量比为0.8mmol/mL，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例14
与实施例1的区别在于，Step4中化合物4与氢氟酸络合物溶液的用量比为0.15mmol/mL，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例15
与实施例1的区别在于，Step5和Step6中化合物5、三氯氧磷、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：1.8：1.8：4.8，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例16
与实施例1的区别在于，Step5和Step6中化合物5、三氯氧磷、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：2：2：5，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
实施例17
与实施例1的区别在于，Step7中水与化合物6的用量比为4mL/g，最终得到1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺产物。
对比例1
参考文献[HELVETICA CHIMICA ACTA - Vol. 74 (1991)]报道的方法，用DMB保护的甘油缩丙酮为起始原料，DDQ脱除DMB时会有较多的酯基迁移衍生杂质，分离纯化较难，难以统计纯度。
将以上实施例与对比例所得DOPE的收率和纯度列于表1。
表1
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本专利采用硅试剂保护化合物1（甘油缩丙酮）的羟基，化合物2与羟基保护中间体可以通过TLC确认，易于纯化，且所得羟基保护中间体具有较高的稳定性和收率。采用该羟基保护中间体与不饱和羧酸反应制备磷脂酰乙醇胺类化合物，不仅脱保护条件比较温和，而且一方面能够确保不饱和羧酸的不饱和双键不被破坏，另一方面能够显著抑制酯迁移杂质的产生，从而提高了磷脂酰乙醇胺类化合物产品的质量，同时，该工艺采用了比较温和的试剂和反应条件，并且操作简便，适合工业化放大生产，降低了成本。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟基保护中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将包括化合物1、卤化硅烷试剂、第一催化剂的第一原料进行取代反应，得到化合物2；
步骤S2，将包括所述化合物2与酸性试剂的第二原料进行脱丙叉保护反应，得到化合物3，即羟基保护中间体；
其中，所述化合物1、所述化合物2与所述化合物3的结构式依次如下：
；
其中，P-G为所述卤化硅烷试剂去掉卤素后的基团。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述化合物1、所述第一催化剂与所述卤化硅烷试剂的摩尔比为1：1.30~1.50：1.1~3.0；
和/或所述卤化硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷中的任意一种或多种；
和/或所述第一催化剂为4-二甲氨基吡啶与烷基胺的混合物，其中，所述4-二甲氨基吡啶与烷基胺的摩尔比为1：35~40，和/或所述烷基胺为二乙胺和/或三乙胺；
和/或所述第一催化剂为吡啶；
和/或所述取代反应的温度为0~25℃，和/或所述取代反应的时间为6~16h；
和/或所述第一原料还包括第一溶剂，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述化合物2与所述酸性试剂的用量比为2~3g/mL，和/或所述酸性试剂的pH值为1~3，和/或所述酸性试剂选自浓盐酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲磺酸中的任意一种或多种；
和/或所述脱丙叉保护反应的温度为15~25℃，和/或所述脱丙叉保护反应的时间为1~6h；
和/或所述第二原料还包括第二溶剂，所述第二溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中的所述二氯甲烷与所述甲醇的体积比为1:1~1.5。
5.一种磷脂酰乙醇胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S3，将包括权利要求1至4中任一项所述羟基保护中间体、不饱和羧酸、第二催化剂与缩合剂的第三原料进行酯化反应，得到化合物4；
步骤S4，将包括所述化合物4与氢氟酸络合物溶液的第四原料进行脱羟基保护反应，得到化合物5；
步骤S5，将包括所述化合物5、三氯氧磷、乙醇胺与三乙胺的第五原料进行关环反应，得到化合物6；以及
步骤S6，将所述化合物6与水进行开环反应，得到磷脂酰乙醇胺类化合物；
其中，所述化合物4、所述化合物5与所述化合物6与磷脂酰乙醇胺类化合物的结构式依次如下：
。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述羟基保护中间体、所述不饱和羧酸、所述第二催化剂与所述缩合剂的摩尔比为1：2.1~2.5：0.3~0.8：2.1~2.5；
和/或所述不饱和羧酸的化学式为CnH2n-mCOOH，其中，n为15~18中的任意整数，m为1至5中的任意奇数；和/或所述第二催化剂为4-二甲氨基吡啶；和/或所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和/或1-羟基苯并三唑；
和/或所述酯化反应的温度为15~25℃，和/或所述酯化反应的时间为6~16h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述化合物4与所述氢氟酸络合物溶液的用量比为0.2~0.8mmol/mL，和/或所述氢氟酸络合物溶液的pH值为5.5~6.5；和/或所述脱羟基保护反应的温度为0~25℃，和/或所述脱羟基保护反应的时间为2~8h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中，所述化合物5、三氯氧磷、乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1：1.1~1.8：1.1~1.8：2.6~4.8；和/或所述关环反应的温度为-20~25℃，和/或所述关环反应的时间为12~25h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中，所述水与所述化合物6的用量比为0.5~4mL/g，和/或所述开环反应的温度为0~25℃，和/或所述开环反应的时间为1~5h。
10.一种磷脂酰乙醇胺类化合物，其特征在于，所述磷脂酰乙醇胺类化合物由权利要求5至9中任一项所述制备方法制备得到。
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| 格林（GREENE，T.W.）: "《有机合成中的保护基》", 31 October 1985, 上海科学技术文献出版社, pages: 52 * |
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