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CN117642401A - 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN117642401A
CN117642401A CN202280050285.2A CN202280050285A CN117642401A CN 117642401 A CN117642401 A CN 117642401A CN 202280050285 A CN202280050285 A CN 202280050285A CN 117642401 A CN117642401 A CN 117642401A
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CN
China
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membered
heterocycloalkyl
cycloalkyl
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280050285.2A
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English (en)
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谢雨礼
刘文中
钱立晖
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Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
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Abstract

公开一种通式(1)所示的萘啶类化合物及其制备方法，以及通式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为ATR抑制剂的用途。通式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物可用于制备治疗或者预防由ATR蛋白激酶介导的相关疾病，例如癌症的药物。

Description

作为ATR抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法
本申请要求申请日为2021年8月11日的中国专利申请202110919812.6、申请日为2021年10月12日的中国专利申请202111188963.5和申请日为2022年8月1日的中国专利申请202210918443.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类新型萘啶类衍生物，及其制备方法和该类化合物的用途。
背景技术
ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)是一类参与基因组稳定性及DNA损伤修复的蛋白激酶，属于PIKK家族成员。ATR的激活可被停滞的复制叉或者DNA单链损伤(SSB)所激活。激活的ATR将招募修复蛋白或修复因子对受损部位进行修复，延缓有丝分裂过程(特别在有丝分裂的G2/M期)，既稳定了复制叉，又保障了基因组的稳定性。
此外，大部分肿瘤细胞中的DNA损伤修复系统异常，通常缺失一定的修复通路(如P53或ATM的突变)，使得其更加依赖ATR来存活。而在正常细胞中，由于其健全完整的修复通路，单独抑制ATR激酶不会产生较大影响。因此，抑制ATR可能对癌症的治疗具有更加显著的效果，而对于正常细胞则不会产生较大毒副作用。
细胞周期S期中出现的DNA损伤修复主要由ATR通路完成，说明ATR对于保证细胞增殖非常重要。对于临床肿瘤样品的分析结果表明在多种肿瘤组织中，例如胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均观察到ATR表达水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴随着较低的存活率。
而且，ATR的抑制可同时与放疗或化疗药物联用来协同增强效果。广泛的化疗药物包括抗代谢药(如吉西他滨)，DNA交联剂(如顺铂、卡铂)、烷化剂(如替莫唑胺)、拓扑异构酶抑制剂(如伊利替康)等。肿瘤细胞在收到化疗或放疗的影响时，会较大程度上激活ATR信号通路来修复受损的DNA。因此，利用放疗或化疗药物治疗癌症时，同时对ATR进行抑制，可使得癌症的治疗效果大大增强。基于以上的研究，可见ATR是一个重要的有效的肿瘤治疗的靶标。
目前，阿斯利康公司的AZD6738、默克公司的VE822以及拜尔公司的BAY1895344等化合物均已进入I/II期临床研究。
发明内容
本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
通式(1)中：
X为CH或N；
R 1为
R 2和R 3各自独立为-H、-D、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可以各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-R 6、-NR 4R 5、-C(O)OR 4、-C(O)NR 4R 5、-S(O) pR 4、-S(O) 2NR 4R 5、-P(O)(OR 4) 2、-P(O)(R 4) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
或者R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成一个(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基，其中所述的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可各自独立任选被一个或多个R 6取代；
R 4和R 5各自独立为-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
或者R 4和R 5和连接的N原子构成一个(3-10元)杂环烷基，其中所述的(3-10元)杂环烷基可以任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-S(O) pR 7、-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元) 杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
各R 6独立为-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-(CH 2) n-S(O) pR 7、-(CH 2) n-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-(CH 2) n-S(O) pR 7、-(CH 2) n-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
R 7和R 8各自独立为-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
p为0、1或2；
n为0、1、2或3。
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，X为CH。
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 1为：
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 2和R 3各自独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述的(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可以各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-R 6、-NR 4R 5、-C(O)OR 4、-C(O)NR 4R 5、-S(O) pR 4、-S(O) 2NR 4R 5、-P(O)(OR 4) 2、-P(O)(R 4) 2、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6- C10)芳基或(5-10元)杂芳基；或者R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成一个(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基，所述的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可各自独立任选被一个或多个R 6取代。
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 2和R 3各自独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、 优选，R 2为-H或-CH 3，和R 3为-H、-F、-Cl、-CH 3、 更优选R 2为-H或-CH 3，和R 3为-H、-CH 3、
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基为： 优选为 所述(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 优选为-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 4和R 5各自独立为-H、-D、-CH 3、
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 4和R 5各自独立为-H或-CH 3。
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 6为-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、 优选为-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
在本发明的另一实施方案中，其中所述通式(1)中，R 7和R 8各自独立为-H或-CH 3。
在本发明的另一具体实施例中，通式(1)化合物具有以下结构之一：
本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释 剂和/或赋形剂，以及本发明通式(1)化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
本发明的再一个目的提供了本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防与ATR蛋白激酶相关疾病的药物中的应用。
本发明的再一个目的还提供治疗、调节或预防与ATR蛋白激酶介导的相关疾病的方法，包括对受试者给与治疗有效量的本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物。
应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。
化合物的合成
下面具体地描述本发明通式(1)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
以上说明的通式(1)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的通式(1)所示化合物的制备方法，其中通式(1)化合物可采用下列方法A、方法B或方法C制备：
方法A
通式(1)化合物可根据方法A制备，其中R 1、R 2、R 3的定义如前所述。
方法A包含下列步骤：首先化合物A1在碱性条件下反应生成化合物A2，化合物A2进一步通过金属催化偶联反应生成化合物A3，化合物A3在酸性条件下脱保护生成A4，A4和氰基化试剂反应生成A5，A5通过强碱和卤代试剂反应生成A6，A6再经过偶联反应生成目标化合物A7。
方法B
通式(1)化合物还可根据方法B制备，其中n、m代表0，1，2，3；PG代表N-保护基；R 1、R 6的定义如前所述。
方法B包含下列步骤：首先化合物A5在强碱作用下与片段B1反应生成B2，B2通过偶联反应成B3，B3在适当条件下脱保护形成B4，B4进一步反应得到目标化合物B6。
方法C
通式(1)化合物还可根据方法C制备，其中n、m代表0，1，2，3；R 1、R 6的定义如前所述。
法C包含下列步骤：首先化合物A5在强碱作用下与片段C1反应生成C2，C2经酸脱保护生成C3，C3通过偶联反应成C4，C4在适当条件下反应得到目标化合物C5。
化合物的进一步形式
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式(1)化合物与酸反应获得，如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，通式(1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。
在其他具体实施例中，通式(1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
在另一个方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明 意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)、碘-125( 125I)和C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
除非另有规定，“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自CH 3、CH 3CH 2、CF 3、CHF 2、CF 3CH 2、CF 3(CH 3)CH、 iPr、 nPr、 iBu、 nBu或 tBu。
除非另有规定，“亚烷基”指二价的如上所定义的烷基。亚烷基基的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。
除非另有规定，“烯基”指含有碳-碳双键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
除非另有规定，“炔基”指含有碳-碳叁键的不饱和脂肪烃基团，包括1至14个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
除非另有规定，“环烷基”是指非芳香族烃环系统(单环、双环或多环)，如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基含有0、1或2个双键。在 一些实施方案中，环烷基含有1或2个双键(部分不饱和环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基和杂环烷基稠合。一些实施方案中，环烷基可以与芳基和环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。
除非另有规定，“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自OCH 3、OCF 3、CHF 2O、CF 3CH 2O、 i-PrO、 n-PrO、 i-BuO、 n-BuO或 t-BuO。
除非另有规定，“芳基”指碳氢芳香基团，芳基是单环或多环的，例如单环芳基环与一个或多个碳环芳香基团稠和。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和菲基。
除非另有规定，“芳氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的芳基。芳氧基的例子包括但不限于苯氧基和萘氧基。
除非另有规定，“亚芳基”指二价的如上所定义的芳基。亚芳基的例子包括但不限于，亚苯基、亚萘基和亚菲基。
除非另有规定，“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香基团，杂芳基是单环或多环的。例如单环杂芳基环与一个或多个碳环芳香基团或其它单环杂环烷基基团稠和。杂芳基的例子包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯[2,3-b]吡啶基、
除非另有规定，“杂环烷基”指非芳香族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、磷、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。如果杂环烷基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环烷基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。杂环烷基可以包括单环、双环、螺环或多环(例如具有两个稠合或桥接环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂 环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地氧化以形成氧代或硫离子基或其他氧化键(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季铵化。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与其共用键)的芳香族环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以经由任何成环原子，包括稠合芳香族环的成环原子而连接。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、N-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氢咪唑基、吡唑烷基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啉酮基、乙内酰脲基、二氧戊环基、邻苯二甲酰亚胺基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、1,4-二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-S-氧化物基、硫代吗啉-S,S-氧化物基、哌嗪基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氢噻吩基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、
除非另有规定，“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。在基团名前面出现的术语“卤代”(或“卤素取代”)表示该基团是部分或全部卤代，也就是说，以任意组合的方式被F，Cl，Br或I取代，优选被F或Cl取代。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
取代基“-O-CH 2-O-”指该取代基中二个氧原子和杂环烷基、芳基或杂芳基二个相邻的碳原子连接，比如：
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自化学键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如X-L-Y中L代表化学键时表示该结构实际上是X-Y。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 或直形虚线键
除非另有说明，用 表示单键或双键。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。
“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(手性中心或轴手性)，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精 确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
治疗用途
本发明提供了使用本发明通式(1)化合物或药物组合物治疗疾病的方法，包括但不限于涉及ATR蛋白激酶相关的病况(例如癌症)。
在一些实施例中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括结构通式(1)化合物的药物组合物。在一些实施例中，通式(1)化合物可与其它癌症治疗药物联合应用。在一些实施例中，通式(1)化合物可与吉西他滨(Gemcitabine)联合应用。在一些实施例中，癌症由ATR蛋白激酶介导。在其它实施例中，该癌症是血液癌和实体瘤，包括但不限于白血病、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、尿路上皮癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤或所有癌症转移。
给药途径
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活 性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
具体实施方式
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。
所有实施例中， 1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
本发明采用下述缩略词：Ar代表氩气；AcCl代表乙酰氯；AcOH代表冰乙酸；Acetone代表丙酮；CDCl3代表氘代氯仿；conc HCl代表浓盐酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DCM代表二氯甲烷；Dioxane代表1,4-二氧六环；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；h代表小时；K3PO4代表无水磷酸钾；KOH代表氢氧化钾；K2CO3代表无水碳酸钾；LC-MS代表液相-质谱；MeI代表碘甲烷；MeOH代表无水甲醇；mL代表毫升；min代表分钟；MS代表质谱；NaH代表氢化钠；Na2SO4代表硫酸钠；NaBH4代表硼氢化钠；NaBH(OAc)3代表三乙酰基硼氢化钠；NH(CH3)2代表二甲胺；NMR代表核磁共振；Pd2(dba)3代表三二亚苄基丙酮二钯；Pd(dtbpf)Cl2代表二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；TfOH代表三氟甲磺酸；Tf2O代表三氟甲磺酸酐；Tol代表甲苯；prep-HPLC代表高效制备液相；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例1 (R)-2-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)乙腈(化合物1)的合成
步骤1：1-2的合成:
250ml单口瓶中加入1-1(2.4g,8.58mmol)，DCM(60ml)，DIPEA(2.77g,21.47mmol)，Ar置换后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.6g,12.87mmol),混合液室温搅拌反应5h。LC-MS检测反应完全后，混合液加水(50ml)淬灭，搅拌，分液，水相再用DCM(50ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，浓缩，残留物柱层析(EA:PE＝10:0至10:1至5:1)纯化得微黄色油状产物(2.7g,收率:77.1％)，ESI-MS m/z:412.1[M+H] +。
步骤2：1-3的合成:
250ml单口瓶中加入1-2(2.7g,6.55mmol)，K3PO4(2.78g,13.1mmol)，(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.29g,6.55mmol)，Diox(60ml)，水(12ml)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl2(427mg,0.655mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应2.5h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤，滤液加入EA(100ml)，水(50ml)，搅拌，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，浓缩，残留物柱层析(EA:PE＝10:0至10:1至5:1)纯化得微黄色油状产物(700mg,收率:32.0％)，ESI-MS m/z:334.2[M+H] +。
步骤3：1-4的合成:
100ml单口瓶中加入1-3(700mg,2.1mmol)，THF(30ml)，浓盐酸(3ml)，氩气置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液加入DCM(30ml)，饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，搅拌，分液，水相再用DCM(20ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕黄色油状产物(730mg,收率:>100％)， ESI-MS m/z:306.1/324.1[M+H] +。
步骤4：1-5的合成:
100ml单口瓶中加入1-4(730mg,粗品,2.1mmol)，(E)-N-((甲基磺酰基)氧基)乙亚氨酸乙酯(1.42g,6.0mmol)，DCM(30ml)，氩气置换后加入三氟甲磺酸(340mg,2.26mmol)，混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完全后，混合液加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，搅拌，分液，水相再用DCM(20ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，浓缩，残留物Flash纯化得棕黄色固体产物(400mg,收率:62.9％)，ESI-MS m/z:303.1[M+H] +。
步骤5：化合物1的合成:
100ml单口瓶中加入1-5(50mg,0.153mmol)，K3PO4(80mg,0.377mmol)，吡唑-3-硼酸(30mg,0.25mmol)，Diox(5ml)，水(1ml)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应1.5h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤，浓缩，残留物Flash纯化得微黄色固体产物(10mg,收率:19.5％)，ESI-MS m/z:335.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ8.78(d,J＝2.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.52(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),4.44(s,1H),4.14–4.05(m,4H),3.86(d,J＝11.5Hz,1H),3.76(d,J＝3.1Hz,1H),3.63(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.40(td,J＝12.7,3.8Hz,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2和实施例3 2-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)丙腈(化合物2)的合成以及(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)丙腈(化合物3)的合成
步骤1：2-1的合成:
100ml单口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol)，DMF(10ml)，氩气置换保护下冰浴降温至0～5℃，后加入NaH(26mg,60％,0.662mmol)，混合液室温搅拌15min后加入MeI(70mg,0.497mmol)，混合液室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液倒入10ml冰水混合物中，加入EA(20ml)，搅拌，分液，水相再用EA(10ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状产物(127mg,收率:>100％)，ESI-MS m/z:316.2[M+H]+和330.2[M+H] +。
步骤2：化合物2和3的合成:
100ml单口瓶中加入2-1(127mg,粗品,0.331mmol)，K3PO4(160mg,0.754mmol)，吡唑-3-硼酸(56mg,0.497mmol)，Diox(10ml)，水(2ml)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl2(25mg,0.038mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应1.5h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤,浓缩,残留物Flash纯化得微黄色固体混合物，该混合液prep-HPLC制备纯化得化合物2(10mg,收率:8.7％)，ESI-MS m/z:349.2[M+H] +；和化合物3(17mg，收率：14.2％)，ESI-MS m/z:363.2[M+H] +。
实施例4-24化合物4-24的合成
采用不同的原料，根据实施例2中类似的合成方法可得到表1中的化合物4-24。
表1
实施例25 (R)-1-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基甲基)环己烷-1-甲腈(化合物25)的合成
步骤1：25-1的合成:
100ml单口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol)，DMF(10ml)，氩气置换保护下冰浴降温至0～5℃，后加入NaH(26mg,60％,0.662mmol)，混合液室温搅拌15min后加入1,6-二溴己烷(76mg,0.331mmol)，混合液室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液倒入10ml冰水混合物中，加入EA(20ml)，搅拌，分液，水相再用EA(10ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状产物(140mg,收率:>100％)，ESI-MS m/z:371.2[M+H] +。
步骤2：化合物25的合成:
100ml单口瓶中加入25-1(140mg,粗品,0.331mmol)，K 3PO 4(160mg,0.754mmol)，吡唑-3-硼酸(56mg,0.497mmol)，Dioxane(10ml)，水(2ml)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl 2 (25mg,0.038mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应1.5h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤，浓缩，残留物Flash纯化得微黄色固体产物(46mg,收率:34.5％)，ESI-MS m/z:403.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.42(d,J＝5.0Hz,1H),4.17(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.91(s,1H),3.85(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.71(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.55(td,J＝12.4,3.9Hz,1H),2.55(d,J＝12.7Hz,2H),2.02(d,J＝11.4Hz,6H),1.85(dd,J＝12.7,4.1Hz,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例26-32化合物26-32的合成
采用不同的原料，根据实施例25中类似的合成方法可得到表2中的化合物26-32。
表2
实施例33 (R)-4-羟基-1-(2-(3-甲基吗啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)环己烷-1-腈(化合物33)的合成
步骤1:33-1的合成:
500mL单口瓶中加入1-5(2.0g,6.6mmol)，DMF(200mL)，氩气置换保护下冰浴降温至0～5℃后加入NaH(528mg,60％,13.2mmol)，混合液室温搅拌30min后加入2,2-双 (2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(2.85g,9.9mmol)，混合液室温搅拌反应3h。LC-MS检测反应完全后，混合液倒入200mL冰水混合物中加入EA(200mL)，搅拌，分液，水相再用EA(100mL)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状产物(2.12g,收率:75％)，ESI-MS m/z:429.1[M+H] +。
步骤2:33-2的合成:
500mL单口瓶中加入33-1(2.12g,4.94mmol)，Acetone(50mL)，0.5N HCl(20mL)，混合液Ar置换保护下升温至50℃搅拌反应5h。LC-MS检测反应完全后，混合液浓缩至剩余一半体积后加入EA(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，搅拌，分液，水相再用EA(50mL)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得棕色油状产物(1.81g,收率:95％)，ESI-MS m/z:385.0[M+H] +。
步骤3:33-3的合成:
500mL单口瓶中加入33-2(1.81g,4.7mmol)，K 3PO 4(2.99g,14.1mmol)，(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.38g,7.05mmol)，Dioxane(160mL)，水(32mL)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl 2(309mg,0.47mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤，浓缩，残留物Flash纯化得微黄色固体产物(1.67g,收率:71％)，ESI-MS m/z:501.3[M+H] +。
步骤4:33-4的合成:
100mL单口瓶中加入33-3(100mg,0.2mmol)，THF(10mL)，MeOH(5mL)，NaBH 4(6mg,0.16mmol)，室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液加水(2mL)淬灭，后减压浓缩得产物粗品，ESI-MS m/z:503.3[M+H] +。
步骤5:33的合成:
100mL单口瓶中加入上述33-4的粗品，THF(10mL)，2N HCl(3mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(8mg,收率:9.5％)，ESI-MS m/z:419.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ8.50(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.42(d,J＝7.0Hz,1H),4.18(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),4.01–3.95(m,1H),3.93(d,J＝11.4Hz,1H),3.85(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.80–3.65(m,2H),3.55(td,J＝12.4,3.8Hz,1H),2.62(d,J＝12.2Hz,2H),2.27(d,J＝12.9Hz,2H),2.12–1.92(m,4H),1.44(s,3H)。
实施例34 (R)-4-(二甲氨基)-1-(2-(3-甲基吗啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)环己烷-1-甲腈(化合物34)的合成
步骤1:34-1的合成:
100mL单口瓶中加入33-3(100mg,0.205mmol)，DCE(10mL)，AcOH(38mg,0.63mmom)，二甲胺(0.5mL,2M in THF,1.0mmol)，混合液室温搅拌30min后加入NaBH(OAc) 3(87mg,0.41mmol)，混合液升至50℃搅拌反应3h。LC-MS检测反应基本完全后，混合液浓缩，残留物Flash纯化得产物(32mg,收率:29.5％)，ESI-MS m/z:530.3[M+H] +。
步骤2:34的合成:
100mL单口瓶中加入34-1(32mg,0.06mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.2mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(12mg,收率:44.9％)，ESI-MS m/z:446.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.46–4.38(m,1H),4.17(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.97(dd,J＝12.5,2.9Hz,1H),3.92(d,J＝11.4Hz,1H),3.84(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.70(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.55(td,J＝12.4,3.9Hz,1H),2.65(d,J＝12.7Hz,2H),2.44(d,J＝11.2Hz,1H),2.39(s,6H),2.15(d,J＝13.0Hz,2H),2.09–1.99(m,2H),1.93(t,J＝12.0Hz,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35-36化合物35-36的合成
采用不同的原料，根据实施例34中类似的合成方法可得到表3中的化合物35-36。
表3
实施例37 (R)-4-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物37)的合成
步骤1:37-2的合成:
500mL单口瓶中加入1-5(2.0g,6.6mmol)，DMF(200mL)，氩气置换保护下冰浴降温至0～5℃后加入NaH(528mg,60％,13.2mmol)，混合液室温搅拌30min后加入N,N-双(2-溴乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.24g,9.9mmol)，混合液室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液倒入200mL冰水混合物中，加入EA(200mL)，搅拌，分液，水相再用EA(100mL)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩得棕色油状产物(1.61g,收率:52％)，ESI-MS m/z:467.3[M+H] +。
步骤2:37-3的合成:
500mL单口瓶中加入37-2(1.61g,粗品,3.44mmol)，K 3PO 4(1.66g,7.84mmol)，(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.01g,5.164mmol)，Dioxane(160mL)，水(32mL)，Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl 2(250mg,0.38mmol)，混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液过滤，浓缩，残留物Flash纯化得微黄色固体产物(1.63g,收率:81％)，ESI-MS m/z:584.3[M+H] +。
步骤3:37-4的合成:
500mL单口瓶中加入37-3(1.60g,2.742mmol)，MeOH(50mL)，1N KOH(4mL,4mmol)，Ar置换后室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完全后，混合液加入1N HCl(2mL)，后减压浓缩至剩余少量，该残留液Flash纯化得微黄色固体产物(1.0g,收率:75％)，ESI-MS m/z:488.3[M+H] +。
步骤4:37的合成:
100mL单口瓶中加入37-4(50mg,0.103mmol)，DCM(5mL)，TFA(0.2mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(11mg,收率:26.6％)，ESI-MS m/z:404.2[M+H] +。
实施例38 (R)-1-乙酰基-4-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物38)的合成
步骤1:38-1的合成:
100mL单口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DCM(10mL)，DIPEA(79mg,0.615mmol)，Ar置换保护后滴加乙酰氯(24mg，0.306mmol)，滴毕，混合液室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应基本完全后,混合液中加入水(10ml)，分液，水相再用DCM(10ml)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物(120mg,收率:>100％)，ESI-MS m/z:530.3[M+H] +。
步骤2:38的合成:
100mL单口瓶中加入38-1(120mg,粗品，0.205mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.5mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(45mg,收率:49.3％)，ESI-MS m/z:446.2[M+H] +。
实施例39-40化合物39-40的合成
采用不同的原料，根据实施例37和38中类似的合成方法可得到表4中的化合物39-40。
表4
实施例41 (R)-4-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-腈(化合物41)的合成
步骤1:41-1的合成:
100mL单口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DMF(5mL)，K 2CO 3(85mg,0.615mmol)，Ar置换后再加入三氟碘乙烷(65mg,0.31mmol)，混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测反应完全后，混合液加入EA(20mL)，水(10mL)，搅拌，分液，水相再用EA(10mL)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状产物(201mg,收率:>100％,含有DMF)，ESI-MS m/z:570.3[M+H] +。
步骤2:41的合成:
100mL单口瓶中加入41-1(201mg,0.205mmol,粗品)，DCM(10mL)，TFA(0.5mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(16mg,收率:16.1％)，ESI-MS m/z:486.2[M+H] +。
实施例42-44化合物42-44的合成
采用不同的原料，根据实施例41中类似的合成方法可得到表5中的化合物42-44。
表5
实施例45 (R)-1-(4-氯苯基)-4-(2-(3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物45)的合成
步骤1:45-1的合成:
100mL单口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DMF(5mL)，Cs 2CO 3(200mg,0.615mmol)，Xantphos(24mg,0.041mmol)，4-氯碘苯(98mg,0.41mmol)和Pd 2(dba) 3(19mg,0.021mmol)，Ar置换保护后升温至120℃搅拌反应5h。LC-MS检测反应基本完全后，混合液过滤，滤液Flash纯化得产物(35mg,收率:28.5％)，ESI-MS m/z:598.1[M+H] +。
步骤2:45的合成:
100mL单口瓶中加入45-1(35mg,0.059mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.2mL)，Ar置换后室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液减压浓缩，该残留液Flash纯化得产物(19mg,收率:63.2％)，ESI-MS m/z:514.1[M+H] +。
实施例46-50化合物46-50的合成
采用不同的原料，根据实施例45中类似的合成方法可得到表6中的化合物46-50。
表6
实施例51-52化合物51-52的合成
采用不同的原料，根据实施例25中类似的合成方法可得到表7中的化合物51-52。
表7
实施例53 (R)-4-甲氧基-1-(2-(3-甲基吗啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)环己烷-1-甲腈(化合物53)的合成
步骤1:53-1的合成:
50mL单口瓶中加入33-4(52mg,0.103mmol)，DMF(5mL)，Ar气置换保护后加入NaH(6.2mg，60％in mineral oil，0.155mmol)，室温搅拌10min后加入MeI(22mg，0.155mmol)，混合液室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应基本完全后，混合液直接投下一步。
步骤2:53的合成:
上述反应混合液中加入水(2ml)和1N HCl溶液(2ml，2mmol)，室温搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全后，混合液Flash纯化得产物(16mg,收率:35.9％)，ESI-MS m/z:433.2[M+H] +。
实施例54-59化合物54-59的合成
采用不同的原料，根据实施例53中类似的合成方法可得到表8中的化合物54-59。
表8
实施例60-65化合物60-65的合成
采用不同的原料，根据实施例34中类似的合成方法可得到表9中的化合物60-65。
表9
实施例66-84化合物66-84的合成
采用不同的原料，根据实施例41中类似的合成方法可得到表10中的化合物66-84。
表10
实施例85 3-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-腈(化合物85)的合成
步骤1：85-1的合成:
100ml单口瓶中加入(四氢呋喃-2,5-二基)二甲醇(500mg，3.783mmol)，三苯基磷(3.97g，15.133mmol)、咪唑(1.29g，18.915mmol)和DCM(25ml)，混合液氩气保护下冰浴降温至0～5℃，后分批加入碘(3.84g，15.132mmol)。加毕，混合液室温搅拌反应过夜。LC-MS检测反应完成后，混合液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(25ml)，室温搅拌30min后分液，水相再用DCM(25ml)萃取。合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物Flash纯化得产物(536mg，收率：40.3％)步骤2：85-2的合成:
100ml单口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol),DMF(10ml),氩气置换保护下加入Cs 2CO 3(216mg,0.662mmol)和85-1(116mg,0.331mmol),混合液室温搅拌反应20h。LC-MS检测有产物，混合物Flash纯化，得棕色油状产物(22mg,收率:16.7％)。
ESI-MS m/z:399.2[M+H] +。
步骤3：化合物85的合成:
50ml单口瓶中加入85-2(22mg,0.055mmol),K 3PO 4(35mg,0.165mmol),吡唑-3-硼酸(10mg,0.089mmol),Dioxane(5ml),水(1ml),Ar置换后加入Pd(dtbpf)Cl 2(10mg,0.015mmol),混合液氩气置换后升温至80℃搅拌反应1.5h。LC-MS检测反应完全后,混合液过滤,浓缩,残留物Flash纯化得微黄色固体产物(6mg,收率:25.3％),ESI-MS m/z:431.2[M+H] +
本发明部分化合物的核磁(NMR)如下表11所示。
表11
实施例86本发明化合物对MIA PaCa-2细胞的体外抗增殖活性
3000/孔MIA PaCa-2细胞铺于384孔板，过夜贴壁后，加入DMSO或者最高浓度为5μM,1:5梯度稀释的化合物。加药后72小时，通过测定细胞内ATP含量，评价细胞存活。与DMSO组相比计算化合物抑制细胞存活的百分比，计算IC 50值，结果见下列表12。
表12本发明化合物对MIA PaCa-2细胞的抗增殖活性(IC 50，nM)
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
1 C 22 B 43 A 64 A
2 C 23 B 44 A 65 A
3 C 24 B 45 A 66 A
4 C 25 A 46 A 67 A
5 B 26 B 47 B 68 A
6 B 27 B 48 A 69 A
7 C 28 C 49 A 70 A
8 C 29 A 50 A 72 A
9 B 30 B 51 A 73 A
10 B 31 A 52 A 74 A
11 B 32 A 53 A 75 A
12 B 33 A 54 A 76 A
13 B 34 A 55 A 77 A
14 C 35 A 56 A 78 A
15 C 36 A 57 A 80 A
16 B 37 B 58 A 81 A
17 B 38 B 59 A 82 A
18 B 39 B 60 A 83 A
19 B 40 C 61 A 84 A
20 C 41 A 62 A 85 A
21 B 42 A 63 A BAY1895344 A
A表示IC 50<1000nM
B表示1μM≤IC 50≤5μM
C表示IC 50>5μM
实施例87本发明化合物联合吉西他滨(Gemcitabine)对MIA PaCa-2细胞的体外抗增殖活性
3000个/孔MIA PaCa-2细胞铺于384孔板并加入20nM Gemcitabine，过夜贴壁后，加入DMSO或者最高浓度为100nM，1:5梯度稀释的化合物。加药后72小时，通过测定细胞内ATP含量，评价细胞存活。与DMSO组相比，计算化合物抑制细胞存活的百分比，进而计算IC 50值，结果见下列表13。
表13本发明化合物联合吉西他滨(Gemcitabine)对MIA PaCa-2细胞的体外抗增殖活性 (IC 50，nM)
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
BAY1895344 1.71 25 0.257 27 1.483 29 1.499
33 1.079 34 0.624 35 0.661 43 1.236
从表13数据可见本发明化合物联合吉西他滨(Gemcitabine)，与对照化合物BAY1895344联合吉西他滨相比，对MIA PaCa-2细胞的体外抗增殖活性大大提高。
实施例88本发明部分化合物的肝微粒体稳定性
将1μM化合物分别和500mg/ml的人或小鼠肝微粒体以及NADPH再生系统在37度孵育不同时间后，用LC-MS-MS分析化合物的剩余量，计算T 1/2。结果如下表14所示。
表14化合物的肝微粒体稳定性
实施例89本发明部分化合物的体内药代动力学实验
选取7至10周龄的CD-1雌性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为2mg/kg和10mg/kg。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个实验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为10mL/kg；口服组动物通过灌胃单次注射给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为:0.083、0.167、0.5、1、2、4、8和24h。每个时间点通过眼眶静脉丛采集大约200uL全血以及用于制备血浆，供高效液相色谱- 串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。采用Winnolin药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。结果如下表15所示。
表15化合物的小鼠体内药代动力学评价结果
实施例90本发明部分化合物的大鼠体内药代动力学评价
选取7至10周龄的SD雄性大鼠，SPF级，静脉和口服给药的剂量分别为2mg/kg和10mg/kg。大鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个实验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为2ml/kg；口服组动物通过灌胃单次注射给予相应化合物，给药体积为10ml/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为:0.083(仅静脉组)、0.125、(仅口服组)0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h。每个时间点通过经颈静脉或其他合适静脉采集大约200uL全血(EDTA-K2抗凝)用于制备血浆，供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO 2窒息死。采用WinnolinTMversion 8.2(Pharsight,mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。
结果如下表16所示。
表16化合物的大鼠体内药代动力学评价结果
实施例91本发明部分化合物的体内药效试验
人肠癌LOVO细胞用含10％胎牛血清的1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，传代后，待细胞达到所需量时，收集细胞。将1×10 7个LOVO细胞注射入每只裸小鼠左侧背部，待肿瘤生长至100-200mm 3后，将动物随机分组开始给药。分别为溶剂对照组，8只；化合物组8只。化合物口服给药，每周给药3天，停药4天，连续给药21天。溶媒为含有1％tween-80的0.5％MC悬浮液。每周二、四测定肿瘤体积，测量小鼠体重，于给药第21天处死裸小鼠，试验结果见下表。按照肿瘤生长抑制率(TGI)＝1-(给药组第21天肿瘤体积-给药组第一天肿瘤体积)/(对照组第21天给药体积-对照组第一天肿瘤体积)，评价化合物抑制肿瘤生长能力。根据小鼠体重评价化合物的毒性。
分组如下：
1)溶剂对照组；2)化合物25组；3)化合物27组；4)化合物29组；5)化合物33组；6)化合物34组；7)化合物43组；8)对照化合物(BAY1895344)组；
结果如下表17所示。
表17化合物在LoVo模型的体内药效
实施例92本发明部分化合物的体内药效试验
人肠癌HT29细胞用含10％胎牛血清的1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，传代后，待细胞达到所需量时，收集细胞。将1×10 7个HT29细胞注射入每只裸小鼠左侧背部，待肿瘤生长至100-200mm 3后，将动物随机分组开始给药。分别为溶剂对照组，6只；15mg/kg吉西他滨(Gemcitabine，GMC)单药组以及15mg/kg Gemcitabine和化合物的连用组。Gemcitabine以PBS为溶媒腹腔给药，每周给药一次。化合物口服给药，每周给药3天，停药4天(3on/4off)，连续给药21天，溶媒为含有1％tween-80的0.5％MC悬浮液。每周二、四测定肿瘤体积，测量小鼠体重，于给药第21天处死裸小鼠，试验结果见下表。按照肿瘤生长抑制率(TGI)＝1-(给药组第21天肿瘤体积-给药组第一天肿瘤体积)/(对照组第21天给药体积-对照组第一天肿瘤体积)，评价化合物抑制肿瘤生长能力。根据小鼠体重评价化合物的毒性。
分组如下：
1)溶剂对照组；2)溶剂+GMC组；3)化合物25组；4)化合物25+GMC组；5)化合物29组；6)化合物29组+GMC组；7)化合物33组；8)化合物33组+GMC组；9)化合物34组；10)化合物34组+GMC组；11)化合物43组；12)化合物43组+GMC组；13)对照化合物(BAY1895344)组；14)对照化合物(BAY1895344)+GMC组；
结果如下表18所示。
表18本发明部分化合物在HT-29模型的体内药效
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (14)

  1. 一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    通式(1)中：
    X为CH或N；
    R 1为
    R 2和R 3各自独立为-H、-D、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可以各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-R 6、-NR 4R 5、-C(O)OR 4、-C(O)NR 4R 5、-S(O) pR 4、-S(O) 2NR 4R 5、-P(O)(OR 4) 2、-P(O)(R 4) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
    或者R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成一个(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基，所述的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可各自独立任选被一个或多个R 6取代；
    R 4和R 5各自独立为-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
    或者R 4和R 5和连接的N原子构成一个(3-10元)杂环烷基，所述的(3-10元)杂环烷基可以任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-S(O) pR 7、-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元) 杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
    各R 6独立为-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-(CH 2) n-S(O) pR 7、-(CH 2) n-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、卤素、-OH、-NR 7R 8、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-(CH 2) n-S(O) pR 7、-(CH 2) n-S(O) 2NR 7R 8、-P(O)(OR 7) 2、-P(O)(R 7) 2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
    R 7和R 8各自独立为-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(3-10元)杂环烷基、(3-10元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；
    p为0、1或2；
    n为0、1、2或3。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，X为CH。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 1为：
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 2和R 3各自独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基，其中所述的(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基可以各自独立任选被一个或多个以下基团取代：-H、-D、-F、- Cl、-Br、-I、-OH、-R 6、-NR 4R 5、-C(O)OR 4、-C(O)NR 4R 5、-S(O) pR 4、-S(O) 2NR 4R 5、-P(O)(OR 4) 2、-P(O)(R 4) 2、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(3-8元)杂环烯基、(C6-C10)芳基或(5-10元)杂芳基；或者R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成一个(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基，所述的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可各自独立任选被一个或多个R 6取代。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 2和R 3各自独立为-H、-F、-Cl、-CH 3、
  6. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 2和R 3与其相连的碳原子共同构成的(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基为： 所述(C3-C15)环烷基或(3-15元)杂环烷基可任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、 -N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
  7. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 4和R 5各自独立为-H、-D、-CH 3、
  8. 如权利要求7所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 4和R 5各自独立为-H或-CH 3。
  9. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 6为-H、-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-OH、 -NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、
  10. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R 7和R 8各自独立为-H或-CH 3。
  11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
  12. 一种药物组合物，其特征在于，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。
  13. 一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或如权利要求12所述的药物组合物在制备治疗ATR蛋白激酶相关疾病药物中的用途。
  14. 如权利要求13所述的用途，其中所述的疾病是癌症，所述癌症是血液癌和实体瘤。
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