CN117462487A - 一种罗氟司特油凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种罗氟司特油凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。本发明利用直接凝胶化法，以氢化蓖麻油为胶凝剂，荷荷巴油为油相基质，聚氧丙烯‑15‑硬脂醇醚为溶剂，二乙二醇单乙醚为增溶剂，制备了罗氟司特油凝胶。本发明工艺简单且重现性好，制剂稳定性好，生产成本低，有利于工业化生产。同时，本发明所制备的油凝胶，具有低黏度，良好的经皮透过和滞留特性等的特点，具有临床开发前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种罗氟司特油凝胶及其制备方法。
背景技术
磷酸二酯酶4抑制剂(PDE-4)通过竞争性阻断磷酸二酯酶4对cAMP的降解作用，使T辅助细胞1(Th1)、Th2和Th17的免疫反应减弱来发挥治疗银屑病的作用。非选择性PDE抑制剂的己酮可可碱和茶碱对银屑病的治疗没有显著优势。除银屑病外，选择性PDE-4抑制剂在治疗其他多种皮肤炎症的研究已经展开，包括皮肤结节病、盘状红斑狼疮、硬皮病、白塞病和特应性皮炎等。目前上市的PED-4抑制剂有阿普斯特、克立硼罗和罗氟司特等，主要用于银屑病和皮炎的治疗。根据抑制剂对PDE-4分子亲和力的IC50值，罗氟司特的效力大约是阿普斯特或克立硼罗的25～300倍，因此急需研制一种罗氟司特外用制剂用于银屑病的治疗。
人体皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织三部分组成，以及汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。角质层是药物透皮吸收的主要阻碍，位于表皮结构，具有高密度和低含水量，可以阻碍药物渗透并限制药物的生物利用度。油凝胶是一种由大量油相基质和胶凝剂制备而成的局部给药制剂，局部给药后在皮肤上形成具有保护作用的透明保护薄膜，促进水难溶性药物的释放和透皮吸收，改善与皮肤黏膜的黏附性，具有良好生物相容性和稳定性，能延长药物滞留时间，且易被机体代谢。
发明内容
银屑病临床典型的皮损表现为鳞屑性红斑或斑块，这使得药物很难透过患病表面发挥作用。为了解决上述问题，本发明提供一种罗氟司特油凝胶及其制备方法，具有较高的皮肤滞留量，且制备工艺简单，稳定性好。本发明中，以荷荷巴油为油相基质，氢化蓖麻油为胶凝剂，聚氧丙烯-15-硬脂醇醚为药物溶剂，二乙二醇单乙醚(Transcutol P)为增溶剂，利用高速剪切均质法成功制备罗氟司特油凝胶。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种罗氟司特油凝胶，其处方组成包括罗氟司特、油相基质、溶剂、增溶剂、胶凝剂；所述罗氟司特油凝胶的黏度为0.300～0.580Pa.s。
所述罗氟司特为亲脂性的药物，含量占制剂总重量的0.15％～0.3％，优选为0.3％；
所述油相基质选自液体石蜡、中链甘油三酯、荷荷巴油、葡萄籽油、角鲨烷、玉米胚芽油、鳄梨油中的一种或几种组合物，优选液体石蜡、中链甘油三酯、荷荷巴油、葡萄籽油中的一种或几种组合物；进一步优选为荷荷巴油；
所述油相基质加入量占制剂总量的68～78％，优选为76％；
所述溶剂为聚氧丙烯-15-硬脂醇醚、中链甘油三酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇辛酸酯中的一种或几种组合物；优选为中链甘油三酯、聚氧丙烯-15-硬脂醇醚、丙二醇辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种组合物；进一步优选为聚氧丙烯-15-硬脂醇醚；
所述溶剂加入量占制剂总量的9.8～20％，优选为16％；
所述增溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、PEG400、丙二醇，优选为二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种组合物，进一步优选为二乙二醇单乙醚，其加入量占制剂总量的4.9～19.6％，优选为6％；
所述胶凝剂为氢化蓖麻油、谷甾醇、谷维素中的一种或几种组合物，优选为氢化蓖麻油；其用量占制剂总量的0.5％～2％，优选为2％。
所述罗氟司特油凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：称取胶凝剂于油相基质中，加热至形成澄清透明溶液，搅拌降温至胶凝点；
步骤2：称取罗氟司特溶解于溶剂和增溶剂中；
步骤3：将罗氟司特溶液加入到凝胶中，均质后，搅拌至室温。
所述罗氟司特油凝胶的制备方法中，采用直接凝胶化法，即将胶凝剂溶解在油相基质中，通过高速剪切均质机施加外力形成油凝胶；
所述步骤1中，油相基质与胶凝剂之间的比例以质量比计为胶凝剂：油相基质＝(0.5～2)：(68～78)，加热温度为90℃，搅拌转速为50～100rpm，优选为70rpm；
所述步骤2中，溶剂与增溶剂的比例以质量比计为罗氟司特：溶剂：增溶剂＝(0.15～0.3)：(9～16)：(4.9～19.6)，30～50℃加热溶解；
所述步骤3中，均质过程中，均质速度为8000～10000rpm，优选为10000rpm；均质时间为0.5～3min，优选为2min；
搅拌速度为100～200rpm，优选为150rpm，搅拌时间为5～10min。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明以植物精油荷荷巴油为油相基质，刺激性小，且辅料易得。直接凝胶化法即可制备，制备工艺简单，大大降低制剂的生成成本，适用于工业化生产；
2.本发明制备的油凝胶与自制乳膏相比，药物皮肤滞留量显著增加，有利于药物滞留在皮肤中发挥药效；
3.本发明制备的油凝胶具有较高的稳定性，不需特殊处理保存。
附图说明
图1自制油凝胶与乳膏皮肤透过与滞留情况；A：药物经皮透过情况，B：药物皮肤滞留情况
具体实施例
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明，具体如下：
实施例1
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g中链甘油三酯中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和5g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#1。
实施例2
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g液体石蜡中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g中链甘油三酯和5g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#2。
实施例3
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g中链甘油三酯中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和5g丙二醇辛酸酯中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#3。
实施例4
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在68.6g液体石蜡中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于14.7g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和14.7g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#4。
实施例5
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g荷荷巴油中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至30～40℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和5g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#5。
实施例6
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g荷荷巴油中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至30～40℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g丙二醇辛酸酯和5g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#6。
实施例7
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在78g荷荷巴油中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至30～40℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g中链甘油三酯和5g二乙二醇单乙醚中中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#7。
实施例8
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在68.6g荷荷巴油中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至30～40℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于14.7g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和14.7g二乙二醇单乙醚中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#8。
实施例9
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在73g液体石蜡中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g聚氧丙烯-15-硬脂醇醚和10g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#9。
实施例10
称取氢化蓖麻油2g，将其分散在73g液体石蜡中，加热溶解至形成澄清透明溶液，搅拌降温至60℃，凝胶初步形成。精密称取罗氟司特300mg，溶解于15g中链甘油三酯和10g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入凝胶中，采用高速剪切均质机，以10000rpm的速度均质2min，150rpm的速度下搅拌降温至室温，得制剂#10。
参考例1
乳膏处方
表1.罗氟司特乳膏处方
油凝胶黏度的测定：
取样品适量，加至TA AR2000ex流变仪帕尔贴板上，采用40mm 2°锥板，在20±0.3℃条件下，选择Continumous ramp模式，Shear rate(1/s)设为From 0to 200。Duration设为30s，Mode设为linear，Set Point设为200，操作仪器，记录曲线中剪切速率达到100s-1时的样品黏度值。自制油凝胶与乳膏黏度测量结果如表2：
表2油凝胶与乳膏黏度测量结果
表3不同体系油凝胶黏度
药物经皮透过与滞留的测定：
将购回的新鲜带毛猪耳朵进行脱毛处理后，分离耳背皮肤，小心去除皮下脂肪组织，用生理盐水清洗皮肤，无尘纸吸干皮肤表面水分后用铝箔包好置于-80℃冰箱保存备用。采用实验室自制改良的Franz立式扩散装置考察罗氟司特油凝胶的经皮透过情况，该装置的接收池体积6.6mL，有效扩散面积为2.63cm2。取处理好的皮肤，固定于Franz扩散池的供给池与接收池之间，皮肤角质层面向供给池，真皮层面向接收池。分别取各组制剂(0.5g)均匀涂布于皮肤上，用封口膜封好供给池口。向接收池中加入6.6mL预热的接收介质，确保真皮层一侧与接收介质完全接触无气泡。将扩散池置于智能透皮扩散仪中，透皮扩散仪的温度设置为32±0.5℃，转速设置为350r·min-1。分别于1、2、4、6、8h取样1mL置1.5mL EP管中，同时补加等体积等温度的空白接收介质。样品经处理后进行HPLC分析，以下式计算药物单位面积累积透过量Qn(μg·cm-2)计算
式中V为接收池中溶液体积(mL)，V为取样体积(mL)，Cn为第n次测得的药物浓度(μg·mL-1)，Ci为第n次前每次测得的药物浓度(μg·mL-1)，S为有效渗透面积(cm2)。精密称取猪皮0.2g剪碎后加入到10mL离心管中，加入1mL内标溶液，精密移取3mL甲醇于离心管中，涡旋5min，超声20min萃取皮肤中罗氟司特。
油凝胶与乳膏经皮透过与滞留实验
称取0.5g实施例8所制备的制剂#8油凝胶与乳膏按照透皮实验方法进行药物经皮透过与滞留实验研究，实验结果如图1，其中，图A为制剂经皮透过量，图B为药物皮肤滞留量。实验结果表明，罗氟司特油凝胶与乳膏相比，其渗透量少，滞留量高。
实验结果表明，罗氟司特油凝胶与乳膏剂相比，油凝胶具有良好的皮肤滞留能力，其皮肤滞留量约为乳膏的2倍，且油凝胶的黏度较低。因此油凝胶与乳膏相比，在局部给药系统中具有低黏度高滞留优势，是银屑病患者的福音。
Claims (10)
1.一种罗氟司特油凝胶，其特征在于，由罗氟司特、胶凝剂、油相基质、溶剂、增溶剂组成；
所述罗氟司特为亲脂性的药物，含量占制剂总重量的0.15％～0.3％；
所述胶凝剂为氢化蓖麻油、谷甾醇、谷维素中的一种或几种组合物，含量占制剂总重量的0.5％～2％；
所述油相基质选自液体石蜡、中链甘油三酯、荷荷巴油、葡萄籽油、角鲨烷、玉米胚芽油、鳄梨油中的一种或几种组合物，含量占制剂总重量的68％～78％；
所述溶剂为聚氧丙烯-15-硬脂醇醚、中链甘油三酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇辛酸酯中的一种或几种组合物，含量占制剂总重量的9％～20％；
所述增溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、PEG400、丙二醇，优选为二乙二醇单乙醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种组合物，含量占制剂总量的4.9％～19.6％。
2.根据权利要求1所述的一种罗氟司特油凝胶，其特征在于，所述罗氟司特，含量为0.3％；
所述胶凝剂为氢化蓖麻油，含量为2％；
所述油相基质为液体石蜡、中链甘油三酯、荷荷巴油、葡萄籽油中的一种或几种组合物，含量为76％；
所述溶剂为中链甘油三酯、聚氧丙烯-15-硬脂醇醚、丙二醇辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种组合物，含量为16％；
所述增溶剂为二乙二醇单乙醚，含量为6％。
3.根据权利要求1所述的一种罗氟司特油凝胶，其特征在于，
所述油相基质为荷荷巴油；
所述溶剂为聚氧丙烯-15-硬脂醇醚，含量为16％。
4.根据权利要求1所述的一种罗氟司特油凝胶，其特征在于，采用直接凝胶化法制备油凝胶，其黏度为0.300～0.580Pa.s。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种罗氟司特油凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：称取胶凝剂于油相基质中，加热至形成澄清透明溶液，搅拌降温至胶凝点；
步骤2：称取罗氟司特溶解于溶剂和增溶剂中；
步骤3：将罗氟司特溶液加入到凝胶中，均质后，搅拌至室温；
所述罗氟司特油凝胶的制备方法中，采用直接凝胶化法，即将胶凝剂溶解在油相基质中，通过高速剪切均质机施加外力形成油凝胶。
6.根据权利要求5所述的一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，胶凝剂与油相基质之间的比例以质量比计为胶凝剂：油相基质＝(0.5～2)：(68～78)，加热温度为90℃，搅拌转速为50～100rpm。
7.根据权利要求6所述的一种罗氟司特油凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，搅拌转速为70rpm。
8.根据权利要求5所述的一种罗氟司特油凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，罗氟司特与溶剂、增溶剂的比例以质量比计为罗氟司特：溶剂：增溶剂＝(0.15～0.3)：(9～16)：(4.9～19.6)。
9.根据权利要求5所述的一种罗氟司特油凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，均质机为高速剪切均质机，均质速度为8000～10000rpm，均质时间为2～5min，搅拌速度为100～200rpm，搅拌时间为5～10min。
10.根据权利要求9所述的一种罗氟司特油凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，均质速度为10000rpm，均质时间为2min，搅拌速度为150rpm。
Priority Applications (1)
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