CN117466867A - 一种合成沃诺拉赞的新工艺及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种合成沃诺拉赞的新工艺及其应用，本发明在制得5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛后，利用Leuckart‑Wallach反应，与甲胺生成席夫碱，再与甲酸进行还原得到沃诺拉赞。通过对比硼氢化钠还原氨化和Leuckart‑Wallach反应这两种还原氨化反应后制得的药物中间体沃诺拉赞进一步与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞粗产品的纯度，发现与普遍采用的硼氢化钠还原氨化方法相比，采用Leuckart‑Wallach反应制得的富马酸沃诺拉赞粗产品的纯度更高，可实现富马酸沃诺拉赞合成工艺的简化和收率的显著提升。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体公开了一种合成沃诺拉赞的新工艺及其应用。
背景技术
沃诺拉赞，5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，是合成富马酸沃诺拉赞的药物中间体。
目前涉及沃诺拉赞合成的研究主要包括：丁志新等[1]以价廉易得的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为原料，与3-吡啶磺酰氯发生亲核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲腈，然后以次亚磷酸钠为氢源，经雷尼镍催化还原得之后与甲胺经还原氨化后再与富马酸成盐得产物，总收率50.1％(以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈计)，纯度99.9％。其中还原氨化后与富马酸反应精制后收率为68.3％，产品精制纯度99.9％。
黄坤等[2]以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇为起始原料，经氧化、与3-吡啶磺酰氯缩合、还原氨化、与富马酸成盐制得富马酸沃诺拉赞。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和MS谱确证，总收率为53％[以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇计]，纯度为99.5％。
余倩盈等[3]以邻氟苯乙酮为起始原料，在制得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛后，与甲胺盐酸盐经还原氨化后与富马酸成盐得可逆性质子泵抑制剂富马酸沃诺拉赞，其中还原氨化后与富马酸反应精制后收率为69.5％，产品精制纯度99.8％。总收率25.5％(以邻氟苯乙酮计)，纯度99.8％，反应流程如下式1所示：
现有合成工艺具有如下缺点：现有的合成路线都是在制得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛后采用硼氢化钠还原氨化法合成沃诺拉赞。在该反应过程中，使用硼氢化钠和甲胺醇溶液进行还原氨化，试验结果显示该法产生三个和沃诺拉赞结构相近的杂质U1、U2、U3，具体结构见图1，且也能与富马酸成盐，形成副产物。所制得的富马酸沃诺拉赞粗品纯度结果见图2，由于杂质U1、U2、U3成盐后产品需要通过复杂步骤进行精制除杂，再转晶才能得到合格的药用原料药。
参考文献：
[1]丁志新，王震，曹卫凯，秦丽君，孙路。富马酸沃诺拉赞的合成新方法[J].中国医药工业杂志，2017，48(10)：1433-1435。
[2]黄坤，田宗勇，任玲凤，褚青松.富马酸沃诺拉赞的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2018，28(04)：125-127。
[3]余倩盈，刘育，姚凯，李建其,王冠.富马酸沃诺拉赞的合成工艺[J].中国医药工业杂志,2016,47(11):1348-1351。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种合成沃诺拉赞的新工艺及其应用，采用Leuckart-Wallach法对5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛进行还原氨化合成沃诺拉赞可实现富马酸沃诺拉赞合成工艺的简化和收率的显著提升。
本发明的技术方案如下：
本发明公开了一种合成沃诺拉赞的新工艺，包括以下步骤：
1)以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，利用Leuckart-Wallach反应，与甲胺生成席夫碱后，再与甲酸进行还原得到沃诺拉赞反应液。
优选的，上述一种合成沃诺拉赞的新工艺，包括以下具体步骤：
1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛90g、甲胺甲醇溶液70mL和乙醇500mL加入反应釜中，加入200mL浓度80％甲酸，室温反应1h后，加热至回流状态继续反应，TLC检测至原料反应完全，停止反应，得到沃诺拉赞反应液。
另一方面，本发明公开了一种沃诺拉赞反应液，由上述的方法制备。
另一发明，本发明公开了上述新工艺或沃诺拉赞反应液在制备富马酸沃诺拉赞中的用途。
进一步的，上述用途，包括步骤2)富马酸沃诺拉赞的合成：将步骤1)得到的沃诺拉赞反应液的pH值使用氢氧化钠调节至10～11之间，经过乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥后加热，与富马酸的DMAC溶液反应，反应完成后过滤，滤饼经过干燥后得到富马酸沃诺拉赞粗品。
优选的，上述用途中，包括步骤2)富马酸沃诺拉赞的合成：将步骤1)得到的反应液减压浓缩至无液体流出后，加入饮用水200mL，用20％氢氧化钠溶液调pH值在10～11之间，再用乙酸乙酯360mL萃取两次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥后，将有机相加热到55℃后，快速加入富马酸的DMAC溶液32.0g，55℃搅拌反应0.5h，过滤，滤饼55℃烘箱干燥过夜，得富马酸沃诺拉赞粗品。
进一步的，上述用途中，还包括步骤3)富马酸沃诺拉赞粗品的提纯：向富马酸沃诺拉赞粗品中加入甲醇和去离子水，加热至固体完全溶解后，搅拌均匀，趁热过滤，滤液冷却到10～15℃析晶，过滤，滤饼真空烘箱干燥过夜，得白色结晶性固体富马酸沃诺拉赞。
优选的，上述用途中，还包括步骤3)富马酸沃诺拉赞粗品的提纯：向富马酸沃诺拉赞粗品100g中加入600mL甲醇和300mL去离子水，加热至固体完全溶解后，搅拌10min，趁热过滤，滤液冷却到10～15℃析晶1h，过滤，滤饼真空烘箱50℃干燥过夜，得白色结晶性固体富马酸沃诺拉赞。
另一方面，本发明还公开了一种富马酸沃诺拉赞，由上述用途中的制备方法所制备获得。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果:本发明在制得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛后，利用Leuckart-Wallach反应，与甲胺生成席夫碱后，再与甲酸进行还原得到沃诺拉赞。与普遍采用的硼氢化钠还原氨化方法相比，甲酸具有较弱的还原性，避免了生成硼氢化钠还原时产生的过度还原杂质。经Leuckart-Wallach还原氨化后与富马酸反应得粗产品收率为89.6％，粗产品纯度见图3。转晶后即得合格的药用原料药，收率为88.2％，纯度达99.8％(见图4)。相比现有合成工艺，实现了工艺的简化和收率的显著提升。
附图说明
图1为杂质结构式；
图2为硼氢化钠还原氨化生成富马酸沃诺拉赞(未精制)纯度液相图谱；
图3为甲酸还原氨化生成富马酸沃诺拉赞(未精制)纯度液相图谱；
图4为采用Leuckart-Wallach还原氨化后与富马酸反应精制后产品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅为本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
(1)沃诺拉赞的合成
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛90g、甲胺甲醇溶液70mL和乙醇500mL加入反应釜中，加入200mL浓度80％甲酸，室温反应1h后，加热至回流状态继续反应，TLC检测至原料反应完全，停止反应，得到沃诺拉赞反应液。
(2)富马酸沃诺拉赞的合成
将反应液减压浓缩至无液体流出后，加入饮用水200mL，用20％氢氧化钠溶液调pH值在10～11之间，再用乙酸乙酯360mL萃取两次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥后，将有机相加热到55℃后，快速加入富马酸的DMAC溶液(32.0g，0.28mol)，55℃搅拌反应0.5h，过滤，滤饼55℃烘箱干燥过夜，得富马酸沃诺拉赞粗品(112.6g，收率89.6％)，粗产品纯度见图3。
(3)将富马酸沃诺拉赞粗品(100g，0.22mol)加入到甲醇(600mL)和去离子水(300mL)中，加热至固体完全溶解后，搅拌10min，趁热过滤，滤液冷却到10～15℃析晶1h，过滤，滤饼真空烘箱50℃干燥过夜，得白色结晶性固体富马酸沃诺拉赞(88.2g，收率88.2％)，纯度99.8％(见图4)。以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛计，精制后产品收率为79.0％。mp 196.2～197.8℃(文献：194.8℃)。ESI-MS(m/z):346.21[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.82～8.83(d,J＝2.8Hz,1H),8.56(d,J＝0.8Hz,1H),7.89～7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.51～7.57(m,2H),7.21～7.23(t,1H),7.10～7.15(m,2H),6.70(s,2H),6.46(s,1H),4.12(s,2H),2.72(s,3H)。
(1)+(2)的反应式见式2
综合以上实施例可以得出，本发明在制得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛后，利用Leuckart-Wallach反应，与甲胺生成席夫碱，再与甲酸进行还原得到沃诺拉赞。通过对比两种还原氨化反应后制得的药物中间体沃诺拉赞进一步与富马酸反应得到的富马酸沃诺拉赞粗产品的纯度，发现与普遍采用的硼氢化钠还原氨化方法相比，采用Leuckart-Wallach反应制得的富马酸沃诺拉赞粗产品的纯度更高，且经精制后产品纯度达99.8％，收率达79.0％(以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛计)。经分析甲酸具有较弱的还原性，避免了生成硼氢化钠还原时产生的过度还原杂质，因此采用Leuckart-Wallach法对5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛进行还原氨化合成沃诺拉赞可实现富马酸沃诺拉赞合成工艺的简化和收率的显著提升。
上述实施例为本发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种合成沃诺拉赞的新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1）以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，利用Leuckart-Wallach反应，与甲胺生成席夫碱后，再与甲酸进行还原得到沃诺拉赞反应液。
2.根据权利要求1所述的一种合成沃诺拉赞的新工艺，其特征在于，包括以下具体步骤：
1）将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛90 g、甲胺甲醇溶液70 mL和乙醇500 mL加入反应釜中，加入200 mL浓度80％甲酸，室温反应1 h后，加热至回流状态继续反应，TLC检测至原料反应完全，停止反应，得到沃诺拉赞反应液。
3.一种沃诺拉赞反应液，其特征在于，由权利要求1所述的工艺制备。
4.如权利要求1或2所述的新工艺或如权利要求3所述的沃诺拉赞反应液在制备富马酸沃诺拉赞中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，包括步骤2）富马酸沃诺拉赞的合成：将步骤1）得到的沃诺拉赞反应液的pH值使用氢氧化钠调节至10~11之间，经过乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥后加热，与富马酸的DMAC溶液反应，反应完成后过滤，滤饼经过干燥后得到富马酸沃诺拉赞粗品。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，包括步骤2）富马酸沃诺拉赞的合成：将步骤1）得到的反应液减压浓缩至无液体流出后，加入饮用水200 mL，用20%氢氧化钠溶液调pH值在10~11之间，再用乙酸乙酯360 mL萃取两次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥后，将有机相加热到55 ℃后，快速加入富马酸的DMAC溶液32.0 g，55 ℃搅拌反应0.5 h，过滤，滤饼55 ℃烘箱干燥过夜，得富马酸沃诺拉赞粗品。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，还包括步骤3）富马酸沃诺拉赞粗品的提纯：向富马酸沃诺拉赞粗品中加入甲醇和去离子水，加热至固体完全溶解后，搅拌均匀，趁热过滤，滤液冷却到10~15 ℃析晶，过滤，滤饼真空烘箱干燥过夜，得白色结晶性固体富马酸沃诺拉赞。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，还包括步骤3）富马酸沃诺拉赞粗品的提纯：向富马酸沃诺拉赞粗品100 g中加入600 mL甲醇和300 mL去离子水，加热至固体完全溶解后，搅拌10 min，趁热过滤，滤液冷却到10~15 ℃析晶1 h，过滤，滤饼真空烘箱50 ℃干燥过夜，得白色结晶性固体富马酸沃诺拉赞。
9.一种富马酸沃诺拉赞，其特征在于，根据权利要求5-8任一项所述的用途中所述的方法制备。
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