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CN117357547A - 一种药物组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途 - Google Patents

一种药物组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途 Download PDF

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CN117357547A
CN117357547A CN202210764703.6A CN202210764703A CN117357547A CN 117357547 A CN117357547 A CN 117357547A CN 202210764703 A CN202210764703 A CN 202210764703A CN 117357547 A CN117357547 A CN 117357547A
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Abstract

本发明提供了淫羊藿素和芍药苷组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途，研究发现淫羊藿素和芍药苷在特定比例组合条件下可有效减轻类风湿关节炎症状及血清相关炎症指标，说明淫羊藿素和芍药苷组合物具有治疗类风湿关节炎的作用。

Description

一种药物组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及淫羊藿素和芍药苷组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途。
背景技术
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其致残率高，可致及全身脏器、系统的损害。对于RA的治疗主要以缓解为主，常使用的药物有非甾体抗炎药、靶向生物制剂、靶向小分子药物等。然而，无论是单一药物治疗还是多种药物联合应用，都难以避免严重的副作用。
芍药苷是芍药中的活性物质，药典中规定赤芍药材中芍药苷含量不得低于1.8%而白芍中不得低于1.6%。传统用法中，芍药用于养血调经，现代医学研究表明，芍药苷具有抑制炎性因子作用可用于抗炎，治疗类风湿性关节炎，具有一定的免疫调节作用。
淫羊藿素是从中药淫羊藿中提取得到的淫羊藿苷水解之后得到的产物，具有一定的促进骨骼修复和消炎等作用，目前已有淫羊藿素软胶囊用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌。
本发明将淫羊藿素和芍药苷用特定的比例进行组合并使用β环糊精包合之后在类风湿关节炎动物实验模型上获得了了远优于这两种药物单独使用的效果，目前未见有相关报道。
发明内容
为解决类风湿关节炎药物疗效不佳副作用较多的问题，本发明提供了淫羊藿素和芍药苷组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用，同时，本发明还提供了淫羊藿素和芍药苷组合物的制备方法。
在本发明的一种实施方式中，所述淫羊藿素和芍药苷药物组合物中淫羊藿素和芍药苷的质量比为2：8-4：6。
在本发明的一种实施方式中，所述淫羊藿素和芍药苷纯度≥98%。
在本发明的一种实施方式中，所述淫羊藿素和芍药苷组合物为β-环糊精包合的淫羊藿素和芍药苷比例组合物。
在本发明的一种实施方式中，所述β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷比例组合物通过以下方法制备得到：
步骤1：在65℃的50%乙醇水溶液中加入β-环糊精，搅拌溶解；
步骤2：向步骤1的溶液中加入淫羊藿素和芍药苷比例组合物，搅拌1小时；
步骤3：将步骤2所得混合溶液冷却至室温后，放置于4℃冰箱12小时，析晶，然后过滤，冷水洗涤晶体两次后，真空干燥即得。
优选的，步骤1和步骤2中，50%乙醇水溶液：β-环糊精：淫羊藿素和芍药苷比例组合物的质量比为1000：42：15。
在本发明的一种实施方式中，以所述β-环糊精包合的淫羊藿素和芍药苷比例组合物为活性物质，制备成适用于胃肠道给药的药物制剂，其药物制剂形式为常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂和缓控释制剂中的至少一种。
本发明技术方案具有以下优点：
本发明首次提出淫羊藿素和芍药苷以特定比例组合联用以达到治疗类风湿关节炎的目的，研究发现经过β-环糊精包合处理的淫羊藿素和芍药苷质量比为2：8-4：6的情况下，两种药物的协同作用使得其疗效显著优于单独用药或者其他比例或者未经β-环糊精处理比例组合物的疗效。
同时本发明提供了β-环糊精的淫羊藿素和芍药苷比例组合物的制备方法，工艺简单易行，仅使用水和乙醇作为溶剂，安全，环保。
实施例
实施例1淫羊藿素和芍药苷比例组合物制备。
β-环糊精，淫羊藿素（HPLC≥98%），芍药苷（HPLC≥98%）均为市售。配置50%乙醇水溶液（V/V）1L，水浴锅中加热至65℃，并保持温度，边搅拌边慢慢加入环糊精42g，搅拌至溶解，再加入淫羊藿素3g芍药苷12g（即淫羊藿素：芍药苷质量比=2：8），继续搅拌1小时，随后将混合溶液自然冷却至室温后，置于4℃冰箱中冷藏12小时，析晶，结晶抽滤后，用100mL冷水洗涤晶体两次，在真空干燥箱中干燥所得晶体即得β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷2：8比例组合物。依次先后将步骤中的淫羊藿素和芍药苷质量比例调整为1：9或者3：7，或者4：6，或者6：4，即可得到β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷1：9比例组合物， 3：7比例组合物，4：6比例组合物，6：4比例组合物，将比例组合物更换为淫羊藿素单体，制备步骤和上述制备步骤一致，即得到β-环糊精包合的淫羊藿素，将比例组合物更换为芍药苷单体，制备步骤和上述制备步骤一致，即得到β-环糊精包合芍药苷。
实施例2 β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷比例组合物对类风湿关节炎大鼠得关节保护作用。
实验动物：SPF级雌性六周龄SD大鼠90只，体重180g±20g，动物房内适应性饲养一周后进行实验。
实验药品：实施例1制备得到得β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷1：9，2：8，3：7，4：6，6：4比例组合物，以及β-环糊精包合淫羊藿素，β-环糊精包合芍药苷，以及淫羊藿素和芍药苷3：7比例组合物组（未经过β-环糊精包合，按照质量比称取后研磨搅拌均匀即可）。
实验方法：大鼠随机分为空白组8只，造模组82只，造模组在第1天和第7天于尾根部皮下多点注射牛Ⅱ型胶原与完全Freund佐剂1∶1乳液诱导足跖关节肿胀模拟RA。致炎后肉眼观测大鼠足趾关节肿胀度，按下列评分进行模型筛选：0分：后足跖趾无红肿；1分：后足跖趾轻度肿胀；2分：后足跖趾中度肿胀；3分：后足跖趾重度肿胀；4分：后足跖趾和踝关节全部肿胀或伴有畸形。1分以上则随机入组给予药物治疗。选取造模成功的大鼠随机分为9组，每组8只，分别为模型组、β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷比例组合物1：9组，2：8组，3：7组，4：6组，6：4组，淫羊藿素和芍药苷3：7比例组合物组（未经过β-环糊精包合）以及β-环糊精包合淫羊藿素组，β-环糊精包合芍药苷组（分别简称为1：9组，2：8组，3：7组，4：6组，6：4组，3：7未包合组，淫羊藿素组，芍药苷组）。药物组分别给与对应的药物按照100mg/kg用0.5%羧甲基纤维素钠调配，空白组和模型组灌胃胃服用等体积0.5%羧甲基纤维素钠，连续灌胃给药五周，每周用容积测量仪测量大鼠右后足跖容积，记录并统计分析。第35天4%水合氯醛麻醉大鼠，用一次性注射器于下腔静脉采血5mL，4000r/min离心10分钟后，取上清保存备用，ELISA试剂盒检测血清TNF-a，IL-1β，IL-18浓度。
数据统计方法：SPSS20.0统计学软件进行数据显著性分析。
结果。
组合物对大鼠足跖炎性肿胀度的影响见表1。与空白组相比，模型组大鼠造模后右后足跖显著肿胀，与模型组相比，药物组大鼠从给药第3周或者第4周开始右后足跖肿胀程度有不同程度得减轻，其中2：8组，3：7组，4：6组足跖肿胀程度减轻显著，效果明显优于1：9组，6：4组，3：7未包合组，淫羊藿组以及芍药苷组。
组合物对大鼠模型血清TNF-a，IL-1β、IL-18表达影响见表2，与空白组相比，模型组血清TNF-a，IL-1β、IL-18表达显著提升，与模型组相比，各个药物组均有不同程度的血清TNF-a，IL-1β、IL-18表达下调作用，而2：8组，3：7组，4：6组对血清TNF-a，IL-1β、IL-18表达下调效果显著优于其他药物组，说明本发明淫羊藿素和芍药苷比例组合物在2：8-4：6的比例组合情况下经过β-环糊精包合，能够较好的发挥协同作用，在类风湿关节炎治疗上达到更好的效果。
表1 组合物对大鼠足跖炎性肿胀度的影响（`x±s，n=8，mL）
组别 第一周 第二周 第三周 第四周 第五周
空白组 0.97±0.08 1.12±0.11 1.23±0.15 1.36±0.16 1.51±0.21
模型组 2.32±0.31## 2.98±0.33## 3.21±0.41## 3.25±0.25## 3.29±0.28##
1:9组 2.41±0.28 2.73±0.40 2.75±0.36* 2.77±0.33* 2.73±0.31*
2:8组 2.19±0.23 2.52±0.39 2.22±0.41** 2.19±0.35** 2.12±0.29**
3:7组 2.28±0.29 2.40±0.28 2.35±0.44** 2.24±0.32** 2.10±0.37**
4:6组 2.37±0.35 2.72±0.29 2.52±0.42** 2.44±0.29** 2.32±0.29**
6:4组 2.24±0.29 2.88±0.34 3.01±0.31 2.80±0.24* 2.79±0.41*
3:7未包合组 2.46±0.21 2.81±0.29 3.06±0.40 2.88±0.30* 2.75±0.23*
淫羊藿素组 2.15±0.31 2.77±0.38 2.90±0.43 2.85±0.31* 2.81±0.28*
芍药苷组 2.30±0.22 2.96±0.42 3.05±0.35 2.76±0.37* 2.78±0.26*
注：与同期空白组相比##P＜0.01
与同期模型组相比* P＜0.05，**P＜0.01。
表2组合物对大鼠血清TNF-a，IL-1β，IL-18的影响（`x±s，n=8，pg/mL）
组别 TNF-a IL-1β IL-18
空白组 106.18±21.20 58.11±18.35 64.47±35.58
模型组 217.77±31.08## 169.32±29.24## 161.55±39.47##
1：9组 178.52±25.78* 127.71±29.91* 115.56±38.09*
2：8组 150.42±22.61** 88.48±21.22** 81.05±31.77**
3：7组 142.73±19.78** 78.55±25.17** 80.46±29.23**
4：6组 151.20±16.29** 82.40±18.85** 90.71±35.06**
6：4组 169.55±20.33* 120.07±20.31* 101.17±37.39*
3:7未包合组 188.22±26.71 121.03±30.06* 113.77±28.15*
淫羊藿素组 179.49±26.61* 118.90±22.26* 96.29±35.51*
芍药苷组 189.61±38.19 105.66±31.38* 95.37±40.36*
注：与同期空白组相比##P＜0.01
与同期模型组相比* P＜0.05，**P＜0.01

Claims (5)

1.一种淫羊藿素和芍药苷药物组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途，其特征在于，所述淫羊藿素和芍药苷的质量比为2：8-4：6。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淫羊藿素和芍药苷纯度均≥98%。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述淫羊藿素和芍药苷组合物为β-环糊精包合的淫羊藿素和芍药苷比例组合物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述β-环糊精包合淫羊藿素和芍药苷比例组合物通过以下方法制备：
步骤1：在65℃的50%乙醇水溶液中加入β-环糊精，搅拌溶解；
步骤2：向步骤1的溶液中加入淫羊藿素和芍药苷比例组合物，搅拌1小时；
步骤3：将步骤2所得混合溶液冷却至室温后，放置于4℃冰箱12小时，析晶，然后过滤，冷水洗涤晶体两次后，真空干燥即得。
5.根据权利要求4所述用途，其特征在于，以所述β-环糊精包合的淫羊藿素和芍药苷比例组合物为活性物质，制备成适用于胃肠道给药的药物制剂，其药物制剂形式为常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂和缓控释制剂中的至少一种。
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