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CN116981659A - 制备对映体富集的(2z)-2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的方法 - Google Patents

制备对映体富集的(2z)-2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的方法 Download PDF

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CN116981659A CN202280018238.XA CN202280018238A CN116981659A CN 116981659 A CN116981659 A CN 116981659A CN 202280018238 A CN202280018238 A CN 202280018238A CN 116981659 A CN116981659 A CN 116981659A
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alkoxy
cyano
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T·希姆勒
J·J·哈恩
D·加伦坎普
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Bayer AG
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Abstract

本发明涉及制备对映体纯或对映体富集形式的式(I)的2‑(苯基亚氨基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮亚砜衍生物的催化方法，其中Y1、Y2、R1、R2和R3具有说明书中所示的定义。

Description

制备对映体富集的(2Z)-2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮 亚砜衍生物的方法
本发明涉及制备对映体纯或对映体富集形式的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的催化方法。
2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的化学合成原则上是已知的并且例如记载于国际专利申请(WO 2013/092350)。
手性亚砜及其相应衍生物在医药和农用化学品工业中具有重要意义。对映体纯的手性亚砜的制备不仅避免了生产过程中的浪费，而且还避免了可能由不需要的对映体引起的潜在有害的副作用(Nugent等人，Science 1993，259，479；Noyori等人，CHEMTECH 1992，22，360)。
手性亚砜的对映选择性合成记载在文献中。记载这种方法的综述文章可以在例如H.B.Kagan和I.Ojima(编辑)“Catalytic Asymmetric Synthesis(第2版)”Wiley-VCH:NewYork 2000,327-356；M.Beller和C.Bolm(编辑)“Transition Metals for OrganicSynthesis:Building Blocks and Fine Chemicals,Second Revised and Enlarged Ed.”Wiley-VCH 2004,479-495；E.Wojaczyńska and J.Wojaczyńskiin Chem.Rev.2010,110,4303-4356；G.E.O’Mahony in ARKIVOC 2011,1-110中找到。除了用于合成对映体富集的手性亚砜的典型金属催化方法之外，该文献还记载了酶工艺(K.Faber，“Biotransformationsin Organic Synthesis(第6版)”,Springer:Berlin Heidelberg 2011；H.L.Holland,Nat.Prod.Rep.,2001,18,171-181)。酶法(enzymatic method)主要是底物特异性的，且其工业实施也非常昂贵和复杂。例如，单加氧酶和过氧化物酶是重要的酶类，其能够催化多种硫化物将其氧化成相应的亚砜(S.Colonna等人,Tetrahedron Asymmetry 1993,4,1981)。然而，已经表明酶促氧化的立体化学结果强烈依赖于硫化物结构。
硫醚的对映选择性氧化的常用方法是已知的用手性钛络合物的Sharpless环氧化的Kagan改进方法(J.Am.Chem.Soc.1984,106,8188-8193)。由Ti(OiPr)4和(+)-或(-)-酒石酸二乙酯(DET)组成的手性钛络合物用一当量的水“去活化(deactivated)”，并催化芳基烷基硫化物的对映选择性硫化物氧化。然而，Kagan的试剂仅在使用高比例的DET(例如Ti(OiPr)4/DET/H2O＝1:2:1的混合比)和有机过氧化物(例如叔丁基过氧化氢)时才获得良好的结果。所记载的钛络合物的良好对映选择性伴随着低催化活性，这解释了底物和催化剂之间必要的摩尔比。该方法使得可以实现简单的芳基烷基硫化物(例如芳基甲基硫化物)的直接氧化，以提供光学活性亚砜。发现例如官能化烷基硫化物的不对称氧化在这些条件下以中等对映选择性进行。
虽然Pasini等人能够用少量手性氧钛(IV)络合物和过氧化氢氧化苯基甲基硫化物，但这是在ee<20％的较差对映体过量情况下完成的(Gaz.Chim.Ital.1986,116,35-40)。此外，钛催化方法需要非常昂贵且复杂的后处理，这对于工业规模的经济方法非常不利。
另一种方法基于钒(IV)/铁(III)络合物作为硫化物氧化的有效催化剂。手性催化剂由VO(acac)2(Synlett 1998,12,1327-1328；Euro.J.Chem.2009,2607-2610)或Fe(acac)3(Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5487-5489；Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,4225-4228)作为前体与希夫(Schiff)碱一起原位制备。然而，该方法仅限于简单且非氟化的芳基烷基硫醚，例如对-甲苯基甲基硫醚。
对于使用过氧化氢的铁(III)络合物的硫化物氧化，还记载了使用对映体纯的手性席夫碱配体产生对映体富集的手性亚砜(Chem.Eur.J.2005,11,1086-1092)。配体中的取代基对于手性诱导非常重要，但这些效果无法合理解释，更不用说预测。
同样已知的是，在使用过氧化氢的铁(III)络合物的硫化物氧化中，可以使用添加剂来增加化学转化和手性诱导(Chem.Eur.J.2005,11,1086-1092)。所记载的添加剂包括羧酸并且特别是它们相应的碱金属盐和铵盐。特别是在对位具有给电子基团的苯甲酸(例如对-甲氧基苯甲酸或对-二甲氨基苯甲酸)以及空间位阻苯甲酸(例如2,4,6-三甲基苯甲酸)可以导致茴香硫醚氧化中的产率提高和对映异构体过量。然而，无法精确预测这些效果。
通过文献方法作为外消旋混合物来获得的(2Z)-2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的对映体，迄今为止均是通过使用HPLC在手性相上进行昂贵且复杂的分离来获得的。然而，手性固定相上对映体的色谱分离通常不适用于相对大量的活性成分，而仅适用于提供相对少量的活性成分。此外，由于这些材料的高成本和需要大量的时间投入，特别是在制备规模上，因此使用手性相上的HPLC是极其昂贵的。现有技术是无法得到用于对映选择性制备2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的催化方法(其从工业和经济角度来看可有效地进行)。
国际专利申请WO 2011/006646确实提供了一种催化方法，其特别是允许使用铁(III)催化剂制备对映体富集的3-(1H-1,2,4-三唑基)亚砜衍生物。然而，该文献公开了二氯甲烷作为特别适合这些反应的溶剂，该溶剂不太适合在工业规模上使用。该文献没有具体记载所公开的方法也可以成功地用于制备对映体富集的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物，以及适合于此的添加剂和/或溶剂的说明。
国际专利申请WO 2013/092350提供了一种催化方法，其特别允许制备对映体富集的N-芳基脒取代的三氟乙基亚砜衍生物。氯仿中的钒(IV)基催化剂体系被记载为特别合适的。然而，该文献既没有提到使用Fe(III)或其他过渡金属基的体系，也没有提到可以替代氯仿(其相当不适合工业规模使用)的替代溶剂或溶剂的混合物。
因此，考虑到已确定的现有技术，持续需要一种简化的工业上和经济上可行的催化方法，用于对映选择性制备2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物，特别是取代的、氟化的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物。通过该寻求的方法可获得的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物应优选以高收率、高化学纯度和高光学纯度获得，即高对映体过量，优选表示为ee值。特别是，所寻求的方法应能够获得所需的目标化合物，而不需要复杂的纯化方法，例如手性色谱法。此外，所寻求的方法应优选允许使用适合工业规模的溶剂。
令人惊奇地发现，2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物可以在使用合适添加剂的过渡金属催化、特别是Fe(III)-催化的方法中以对映体富集的形式制得。这更令人惊讶，因为迄今为止还没有报道过针对2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物的Fe(III)-催化的方法，并且本领域技术人员会预期这些化合物存在的噻唑烷酮基团与Fe(III)配体络合物产生相反效果地相互作用，因此无法达到令人满意的产率和/或光学纯度。此外，不可预见的是，立体选择性合成所需的(R)亚砜需要配体的(R)对映体，而不是如WO2011/006646中所记载的配体的(S)对映体。
因此，本发明提供了制备对映体纯或对映体富集形式的式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4酮亚砜衍生物的方法
其中
Y1和Y2各自独立地为氟、氯或氢，
R1和R2各自独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C1-C12)卤代烷基、氰基、卤素或硝基，并且
R3为氢或任选取代的C6-C10-芳基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)卤代烷基，其中取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基，特别选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、环丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)卤代烷氧基，
其特征在于，所述方法包括使式(II)的硫化物在对映体富集的手性催化剂、添加剂(其为有机酸的盐)和氧化剂的存在下反应，
其中Y1、Y2、R1、R2和R3为如上所定义的。
式(I)和(II)的化合物可以E-或Z-异构体或这些异构体的混合物存在。这由式(I)和(II)中的交叉双键表示。在本发明的一个单独的实施方案中，该化合物在每种情况下均是以E-异构体的形式。在本发明的另一个单独的实施方案中，该化合物在每种情况下均是以Z-异构体的形式。在本发明的另一个单独的实施方案中，该化合物是以E-异构体和Z-异构体的混合物的形式。
上文提及的式(I)和(II)中出现的基团Y1、Y2、R1、R2和R3的优选、特别优选和非常特别优选的定义阐述如下。
优选地，
Y1和Y2各自独立地为氟、氯或氢，并且
R1和R2各自独立地为氟、氯、(C1-C3)烷基或氢，并且
R3为氢或任选取代的苯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基，特别是选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、环丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)卤代烷氧基。
特别优选地，
Y1和Y2各自独立地为氟或氢，并且
R1和R2各自独立地为氟、氯、氢或甲基，并且
R3为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
非常特别优选地，
Y1和Y2为氟，并且
R1和R2各自独立地为氟或甲基，并且
R3为(C1-C6)卤代烷基。
非常特别优选地，
Y1和Y2为氟，
R1为甲基，
R2为氟，并且
R3为CH2CF3。
令人惊奇地发现，根据本发明的方法能够以良好的产率和高的化学和光学纯度并因此具有高对映体过量(优选表示为ee值)制备式(I)的手性2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物。此外，根据本发明的方法可以使用适合于工业规模的溶剂。另一个优点是根据本发明的方法使得无需复杂的纯化方法(例如手性色谱法)即可获得所需的目标化合物。
取决于制备条件，根据本发明的方法提供对映体比例为50.5:49.5至100:0的(R):(S)对映体或(S):(R)对映体的式(I)化合物。根据本发明优选式(I)化合物的(R)对映体。
如果需要，可以通过各种方法提高对映体纯度。此类方法是本领域技术人员已知的，并且尤其包括从有机溶剂或有机溶剂与水的混合物或有机溶剂的混合物的优选的结晶。
根据本发明的方法可以通过以下方案(I)来说明：
方案(I)
其中Y1、Y2、R1、R2和R3为如上文所定义的。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则术语“卤素”(Hal)涵盖选自由氟、氯、溴和碘组成的元素，优选使用氟、氯和溴，并且特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代或多取代的；如果是多取代的，则取代基可以相同或不同。除非相关位置另有说明，否则取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基，特别选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、环丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)卤代烷氧基。
被一个或多个卤素原子(Hal)取代的烷基例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有定义，否则在本发明上下文中的烷基是直链、支链或环状的饱和烃基。
C1-C12-烷基的定义涵盖本文对烷基所定义的最宽范围。具体地，该定义涵盖例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
除非另有定义，否则本发明上下文中的芳基是芳族烃基，其可以包含一个、两个或更多个杂原子(选自O、N、P和S)。
具体地，该定义涵盖例如环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4三嗪-3-基。
除非另有定义，否则本发明上下文中的烷基芳基是被烷基取代的芳基，其具有一个亚烷基链并且在芳基骨架中可以具有一个或多个杂原子(选自O、N、P和S)。
术语对映体富集应理解为意指存在这样的化合物的对映体混合物：其中与该化合物的其他对映体相比，该化合物的某种对映体以相对大量存在。在化合物有两种可能的对映体的情况下，对映体混合物相应地包含超过50％的某一种对映体。对映体富集的混合物中对映体的比例优选大于50％，更优选大于60％、65％、70％、75、80％、85％、90％、92.5％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％和99.75％，在每种情况下基于化合物的两种对映体的总量计。就此而言，在本专利申请的上下文中，当所述对映体混合物中存在超过99％的某一种对映体时，对映体混合物也被称为对映体纯的。
因此，对映体过量可以为0％ee至100％ee。对映体过量是化合物的对映体纯度的间接量度，并且表示混合物中纯对映体的比例，其余部分是化合物的外消旋体。
用于测定对映体过量的合适方法是本领域技术人员熟知的。实例包括手性固定相上的HPLC和使用手性位移试剂的NMR分析。
本发明方法的手性催化剂是手性金属-配体络合物。该手性金属-配体络合物由手性配体和过渡金属或优选过渡金属衍生物制备。所述过渡金属衍生物优选选自钼、锆、铁、锰和钛衍生物，且特别优选铁衍生物。这些衍生物非常特别优选以过渡金属(II)或(III)卤化物、过渡金属(II)或(III)羧酸盐或过渡金属(II)或(III)乙酰丙酮化物的形式使用。
过渡金属衍生物更优选选自铁或钛衍生物，特别是钛和铁的卤化物、羧酸盐和乙酰丙酮化物，其中非常特别优选乙酰丙酮铁(II)和乙酰丙酮铁(III)。
手性配体是能够与过渡金属衍生物形成手性金属配体络合物的化合物。此类配体优选选自具有至少两个适合与金属配合的杂原子(例如O、N、P、S)的化合物。优选的手性配体是式(III)的那些：
其中，在式(III)中，
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R6为(C1-C6)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C6)烷基、羧基、羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或二(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R7为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基，
并且手性碳原子用*标识。
优选地，
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
R6为(C1-C3)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C3)烷基、羧基、羰基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或二(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，并且
R7为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。
特别优选地，
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、苯基、卤素、氰基、硝基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
R6为卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C3)烷基或羧基，并且
R7为叔丁基、异丙基、苄基或苯基。
非常特别优选地，
R4和R5独立地为氢、氯、溴、碘或叔丁基，
R6为羟基取代的C1-烷基，并且
R7为叔丁基或异丙基。
特别优选地，
R4和R5各自独立地为氢或氯，
R6为羟基-取代的C1-烷基，并且
R7为叔丁基。
式(III)的手性配体用作对映体富集的化合物。优选地，表示为ee值的配体的光学纯度(对映体过量＝(过量存在的对映体-不足量存在的对映体)÷(过量存在的对映体+不足量存在的对映体)×100)为ee＝40％至ee＝100％，特别优选ee＝80％至ee＝100％。
更优选的手性配体是式(IIIa)的那些：
其中在式(IIIa)中
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R6为(C1-C6)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C6)烷基、羧基、羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或二(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R7为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基，
并且手性碳原子用*标识。
优选地，
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
R6为(C1-C3)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C3)烷基、羧基、羰基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或二(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，并且
R7为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。
特别优选地，
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、苯基、卤素、氰基、硝基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，
R6为卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C3)烷基或羧基，并且
R7为叔丁基、异丙基、苄基或苯基。
非常特别优选地，
R4和R5各自独立地为氢、氯、溴、碘或叔丁基，
R6为羟基取代的C1-烷基，并且
R7为叔丁基或异丙基。
特别优选地，
R4和R5各自独立地为氢或氯，
R6为羟基-取代的C1-烷基，并且
R7为叔丁基。
式(IIIa)的手性配体用作对映体富集的化合物。优选地，表示为ee值的配体的光学纯度(对映体过量＝(过量存在的对映体-不足量存在的对映体)÷(过量存在的对映体+不足量存在的对映体)×100)为ee＝40％至ee＝100％，特别优选ee＝80％至ee＝100％。
在本发明的一个单独的实施方案中，使用(R)构型的式(III)或式(IIIa)的手性配体，以获得富集形式的式(I)化合物的R对映体。
在本发明的另一个单独的实施方案中，使用(S)构型的式(III)或式(IIIa)的手性配体，以获得富集形式的式(I)化合物的S对映体。
在本发明的另一个单独的实施方案中，使用(R)构型的式(III)或式(IIIa)的手性配体，以获得富集形式的式(I)化合物的S对映体。
在本发明的另一个单独的实施方案中，使用(S)构型的式(III)或式(IIIa)的手性配体，以获得富集形式的式(I)化合物的R对映体。
手性金属-配体络合物通过过渡金属衍生物与手性配体单独或在硫化物存在下反应来获得。过渡金属衍生物与手性配体的比例为10:1至1:10、优选为1:1至1:10、特别优选为1:1至1:5并且非常优选特别优选为1:1至1:3。配体可以通过已知方法制备(例如Adv.Synth.Catal.2005,347,1933-1936)。
基于式(II)的硫化物的手性金属配体络合物的用量优选为0.01至20mol％、优选为0.1至10mol％、特别优选为0.5至7mol％且非常特别优选为0.5至5mol％。手性金属-配体络合物的更多使用是可能的，但通常在经济上不合理。手性金属-配体络合物/其成分可以在反应开始时就已经存在，或者可以在反应期间部分添加直至达到预期总量。
所述添加剂是有机酸的盐。盐特别是碱金属盐或铵盐，其中优选锂盐、钠盐或钾盐。
优选的添加剂是式(IV)的那些：
其中在式(IV)中
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或氨基二(C1-C6)烷基，并且
A为锂、钠、钾或NR13R14R15R16基团，
其中
R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、苄基或(C1-C6)烷基。
优选地，
R8、R9、R11和R12各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
R10为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氨基二(C1-C4)烷基，并且
A为锂、钠、钾或铵。
特别优选地，
R8、R9、R11和R12各自独立地为氢或甲氧基，
R10为氢、甲氧基或二甲基氨基，并且
A为是锂、钠、钾或铵。
非常特别优选地，
R8、R9、R11和R12为氢，
R10为氢或甲氧基或二甲基氨基，并且
A为锂、钠或钾。
基于式(II)的硫化物的添加剂的用量优选为0.1至20mol％，特别优选为0.5至10mol％且非常特别优选1至8mol％。可以使用更多的添加剂，但通常在经济上不合理。
优选的、特别优选的和非常特别优选的添加剂(IV)(其中A＝锂、钠、钾或铵)可以单独制备并以这些盐的形式供应到反应混合物中，或者使用添加剂(IV)(其中A＝氢)，并且该盐通过加入适量的锂碱、钠碱、钾碱或氨现场制备。在这方面特别优选的是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氨。
式(II)的硫化物得到式(I)的化合物的反应优选在溶剂的存在下进行。合适的溶剂尤其包括：四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈(ACN)、丙酮、丁腈、甲苯、苯甲醚、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲基异丁基酮、醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、氢卤烃和芳族烃，尤其是氢氯烃，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、亚甲基氯(二氯甲烷，DCM)、二氯丁烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特别是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化脂族化合物和芳族化合物，例如三氯三氟乙烷、三氟甲苯、4-氯三氟甲苯和水。也可以使用溶剂混合物。
优选的溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮、甲苯、苯甲醚、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇或其混合物。
特别优选的溶剂是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯甲醚、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯或其混合物。
非常特别优选的溶剂是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、氯苯、苯甲醚和二氯甲烷或其混合物。
特别优选的溶剂是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和二氯甲烷，或者邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和乙苯的混合物(工业级二甲苯)。
可用于该反应的氧化剂没有任何特别限制。用于制备亚砜的合适的氧化剂为例如无机过氧化物(例如，过氧化氢)或有机过氧化物(例如，烷基氢过氧化物和芳烷基氢过氧化物)。优选的氧化剂是过氧化氢。氧化剂与式(II)的硫化物的摩尔比为0.9:1至5:1，优选为1.2:1至3.5:1。
所述反应通常在-80℃至100℃、优选-10℃至60℃、非常特别优选-5℃至30℃的温度下进行。
所述反应通常在标准压力下进行，但也可以在升高或降低的压力下进行。
在根据本发明的方法之后获得的产物的(R):(S)对映体或(S):(R)对映体、非常特别优选(R):(S)对映体的对映体比例为50.5:49.5至100:0、优选75:25至100:0、特别优选90:10至100:0。根据本发明，在每种情况下优选得到过量的(R)对映体的对映体比例。
所需的式(I)化合物可以例如通过随后的萃取和结晶来分离。如果需要，可以通过随后的结晶来显著增加对映体过量。此类方法是本领域技术人员已知的，并且尤其包括从有机溶剂或有机溶剂与水的混合物或有机溶剂的混合物的优选的结晶。用于结晶的优选溶剂是3-甲基-1-丁醇和1-丁醇或它们与甲基环己烷的混合物。
通过下面的实施例详细阐明本发明，但实施例不应被解释为限制本发明。
制备实施例：
实施例1：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在5L反应容器中，首先加入1000ml甲苯，随后加入16.1g(0.046mol)乙酰丙酮铁(III)、43.1g(0.091mol)2-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]-4,6-二碘苯酚和13.3g(0.09mol)苯甲酸钠。随后加入383.4g(0.012mol)(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮于850ml甲苯的溶液。然后在22℃至27℃的内部温度下在90分钟内加入394g(3.649mol)的31.5％过氧化氢。然后将反应混合物在25℃下搅拌过夜。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物在5℃至10℃下用各400ml的水和甲苯稀释，然后与200ml 39％亚硫酸氢钠水溶液一起搅拌。在相分离之后，用400ml甲苯萃取水相。浓缩合并的有机相，得到480.4g深色油状物。将其溶解在960ml二氯甲烷中并在3.5kg硅胶上进行快速色谱法(28L二氯甲烷，然后25L二氯甲烷(95％)+甲基叔丁基醚(MTBE)(5％))。除去溶剂，得到416.6g坚韧的橙色树脂。将该树脂在55℃下溶解在1200ml二异丙醚中。在蒸馏除去300ml二异丙醚之后，将混合物在搅拌下缓慢冷却。滤出沉淀的固体，用175ml二异丙醚洗涤并干燥。这产生352.7g淡黄色固体，其纯度为99.2HPLC fl％，对应于理论产率的87.9％。根据手性相的HPLC，光学纯度为ee＝94.6％。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ＝2.4(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.97(s,2H),4.5-4.6(m,1H),7.1(d,J＝10.4Hz,1H),7.6(d,J＝7.8Hz,1H)ppm。
实施例2：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2)-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在反应容器中，首先加入0.75ml二氯甲烷和10.3mg(0.029mmol)乙酰丙酮铁(III)。随后加入17mg(0.059mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚，并将混合物搅拌5分钟。随后加入8.4mg(0.059mmol)苯甲酸钠，246mg(0.585mmol)(2Z)-2-({2-氟-4甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮和另外0.7ml二氯甲烷。然后在20℃至22℃下缓慢加入165.9mg(1.46mmol)34％过氧化氢。1小时反应时间后通过HPLC监测反应显示，在100％转化时，得到93.6fl％的标题化合物，ee为98.9％。
实施例3至11：
用不同的配体重复上文实施例2中所描述的合成。结果报告于下表1中。
表1：根据实施例2的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮在不同配体存在下的氧化：
实施例12：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2)-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在反应容器中，首先加入10ml甲苯、19.2mg(0.8mmol)氢氧化锂和97.7mg(0.8mmol)苯甲酸，并在20℃下搅拌10分钟。随后加入141.3mg(0.4mmol)乙酰丙酮铁(III)和234mg(0.8mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚。随后用2ml甲苯冲洗。将反应混合物冷却至5℃，并随后加入32.34g(20mmol)26.0％(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮的甲苯溶液。然后在5℃下在30分钟内加入5.36g(50mmol)31.8％过氧化氢。4小时反应时间后，通过HPLC监测反应表明100％转化。根据定量HPLC，标题化合物的产率为理论值的95.4％。标题化合物的ee值为98.1％。
实施例13和14：
使用不同的添加剂重复上文实施例12中所描述的合成。结果报告于下表2中。
表2：根据实施例12的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮在2摩尔当量(基于乙酰丙酮铁(III))不同添加剂的存在下的氧化：
实施例15：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在反应容器中，首先加入15ml甲苯、24mg(1mmol)氢氧化锂和165.2mg(1mmol)4-二甲基氨基苯甲酸，并在20℃下搅拌10分钟。随后添如176.6mg(0.5mmol)乙酰丙酮铁(III)和292.5mg(1mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚。随后用2ml甲苯冲洗。将反应混合物冷却至5℃，并随后加入40.42g(25mmol)26.0％(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮的甲苯溶液。然后在5℃下在30分钟内加入6.7g(62.5mmol)31.8％过氧化氢。在2.5小时反应时间后，通过HPLC监测反应表明100％转化。在3.5小时的反应时间后，根据定量HPLC，标题化合物的产率为理论值的95.6％。标题化合物的ee值为>99.9％。
实施例16和17：
使用基于起始化合物的量的不同摩尔比的乙酰丙酮铁(III)、配体和4-二甲基氨基苯甲酸/LiOH重复上文实施例15中所描述的合成。结果报告于下表3中。
表3：根据实施例15的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮在基于起始化合物的量的不同摩尔比的乙酰丙酮铁(III)、配体和4-二甲基氨基苯甲酸/LiOH的存在下的氧化。
L＝配体
实施例18：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在反应容器中，首先加入265mg(0.75mmol)乙酰丙酮铁(III)、437mg(1.50mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚和216mg(1.50mmol)苯甲酸钠于9ml工业级二甲苯混合物，并在15℃搅拌10分钟。随后逐滴加入7.25g(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮于15ml工业级二甲苯混合物(86.9％，15.0mmol)的溶液。然后在15℃下在1小时内加入4.25g(37.5mmol)30％过氧化氢溶液。1小时反应时间后通过HPLC监测反应表明完全转化。将反应混合物在15℃搅拌18小时，然后与7.81g(30.0mmol)40％亚硫酸氢钠溶液混合并搅拌30分钟。再加入15ml水后，分离各相并用5ml二甲苯萃取水相。通过定量HPLC对合并的二甲苯相进行的分析表明定量产率。标题化合物的ee值为>99.9％。
实施例19：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在反应容器中，首先加入177mg(0.50mmol)乙酰丙酮铁(III)、293mg(1.00mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚、165mg(1.00mmol)4-二甲基氨基苯甲酸和24mg(1.00mmol)氢氧化锂于15ml甲苯。随后加入40.42g26.0％(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮(25.0mmol)于甲苯的溶液，然后用另外2ml甲苯冲洗。在5℃下在30分钟内加入6.50g(62.5mmol)32.7％过氧化氢溶液。将反应混合物在5℃下搅拌2h并且通过HPLC监测反应表明完全转化。在20℃下缓慢滴加32.5g(62.5mmol)20％亚硫酸氢钠溶液，将乳液搅拌过夜，并随后分离各相。通过定量HPLC分析甲苯相表明产率为理论值的96.0％。标题化合物的ee值为99.6％。
实施例20至22：
用不同的碱重复上文实施例19中所描述的合成。结果报告于下表4中。
表4：根据实施例19的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮在不同的碱存在下的氧化。
实施例23：合成(2Z)-2-({4-氟-2-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在2L反应器中，首先在15℃下加入1000ml甲苯、3.335g(11.5mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚、1.656g(11.5mmol)苯甲酸钠和2.03g(5.75mmol)乙酰丙酮铁(III)并搅拌1小时。随后加入80.5g(191.5mmol)(2Z)-2-({4-氟-2-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮，然后缓慢加入60.3g(478.8mmol)27％过氧化氢。在165分钟的反应时间后，将反应混合物与93ml 40％亚硫酸氢钠溶液和240ml水混合，并在20℃下搅拌30分钟。分离各相并浓缩有机相。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯2:1)，得到76.4g粘性油，根据HPLC，其纯度为97％(a/a)，对应产率为理论值的88.7％。测定的ee值为97.2％。
1H-NMR(600MHz,d-DMSO):δ＝2.2(s,3H),4.14-4.2(m,1H),4.22(s,2H),4.24-4.3(m,1H),4.6(m,2H),7.29(d,J＝6.3Hz,1H),7.4(d,J＝10.3Hz,1H)ppm。
实施例24：合成(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮
在配有叶轮搅拌器的1L反应容器中，首先加入900g(质量分数：25.4％；544mmol)(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,22-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮于甲苯的溶液。加入10.45g(21.75mmol)苯甲酸钠、6.428g(21.75mmol)2,4-二氯-6-[(E)-{[(2R)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚和3.841g(10.88mmol)乙酰丙酮铁(III)于76g甲苯的溶液。然后将混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至5℃。然后在5℃至9℃的内部温度下经2小时加入105.7g(1.087mol)过氧化氢水溶液(质量分数：35％)。通过HPLC监测反应进程，一旦添加完成，就将反应混合物在5℃下搅拌4h。在30分钟内将174.1g亚硫酸氢钠水溶液小心滴加到反应混合物中(质量分数：39％)。确保反应溶液的温度不超过20℃。随后将反应溶液加热至20℃并搅拌1小时。分离各相，并在40℃下用200g水洗涤有机相。在重新进行相分离后，分析有机相并确定(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮的质量分数为22.2％。这相当于粗产率为理论值的95％。根据手性相的HPLC，光学纯度为ee＝99.3％。然后在减压和升高的温度下完全蒸馏出甲苯。将温度升高至100℃并将压力降低至30mbar。然后将获得的熔体冷却至80℃并加入102g 3-甲基-1-丁醇。然后将混合物冷却至40℃，加入1.1g结晶(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮晶种，并在室温下搅拌1h。在1小时内将306g甲基环己烷加入至所得悬浮液中。然后在2小时内将悬浮液冷却至20℃并在该温度下再搅拌1小时。过滤悬浮液并用一定量的母液冲洗反应容器。将获得的滤饼用215g甲基环己烷与3-甲基-1-丁醇为3:1的混合物以及用215g纯甲基环己烷洗涤。两次洗涤均在20℃下作为置换洗涤进行。随后将滤饼在50℃和20mbar的减压下干燥。这得到206.8g(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(R)-(2,2,2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮。产率是理论值的84％。ee值测定为大于99.9％。还可以使用1-丁醇代替3-甲基-1-丁醇进行结晶。
比较实施例：
在不同条件下进行实施例2中所描述的合成。结果总结于表5中。
表5：根据实施例2的(2Z)-2-({2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯基}亚氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-噻唑烷-4-酮在不同条件下的氧化
L＝配体

Claims (26)

1.制备对映体纯或对映体富集形式的式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4酮亚砜衍生物的方法，
其中
Y1和Y2各自独立地为氟、氯或氢，
R1和R2各自独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C1-C12)卤代烷基、氰基、卤素或硝基，并且
R3为氢或任选取代的C6-C10-芳基、(C1-C12)烷基或(C1-C12)卤代烷基，其中取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基，特别选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、环丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)卤代烷氧基，
其特征在于，所述方法包括使式(II)的硫化物在对映体富集的手性催化剂、为有机酸的盐的添加剂和氧化剂的存在下反应，
其中Y1、Y2、R1、R2和R3如上所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于对映体比例为50.5:49.5至100:0的(R):(S)或(S):(R)对映体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于
Y1和Y2各自独立地为氟、氯或氢，
R1和R2各自独立地为氟、氯、(C1-C3)烷基或氢，并且
R3为氢或任选取代的苯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于
Y1和Y2各自独立地为氟或氢，
R1和R2各自独立地为氟、氯、氢或甲基，并且
R3为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于
Y1和Y2为氟，
R1和R2各自独立地为氟或甲基，并且
R3为(C1-C6)卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于
Y1和Y2为氟，R1为甲基，R2为氟且R3为CH2CF3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于所用的氧化剂选自有机或无机过氧化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于所用的手性催化剂是手性金属-配体络合物，其中所述金属是过渡金属或过渡金属衍生物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述配体是式(III)的化合物
其中
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R6为(C1-C6)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C6)烷基、羧基、羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或二(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R7为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基，
且手性碳原子用*标识。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述配体是式(IIIa)的化合物
其中
R4和R5各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R6为(C1-C6)烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C6)烷基、羧基、羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或二(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
R7为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基苯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基，
并且手性碳原子用*标识。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于R4和R5各自独立地为氢或氯，R6为羟基-取代的C1-烷基，并且R7为叔丁基。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其特征在于所述过渡金属是钼、锆、铁、锰或钛或这些金属之一的衍生物。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其特征在于所述过渡金属是铁或铁衍生物。
14.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其特征在于所述过渡金属是钛或钛衍生物。
15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其特征在于所述过渡金属衍生物是钛或铁的卤化物、钛或铁的羧酸盐或者钛或铁的乙酰丙酮化物。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其特征在于所述手性金属-配体络合物的用量为0.01至20mol％，基于式(II)的硫化物计。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其特征在于所述添加剂是有机酸的碱金属盐，特别是锂盐、钠盐或钾盐。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其特征在于所述添加剂是式(IV)之一
其中在式(IV)中
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氰基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或氨基二(C1-C6)烷基，并且
A为锂、钠、钾或NR13R14R15R16基团，其中
R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、苄基或(C1-C6)烷基。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于
R8、R9、R11和R12为氢，
R10为氢或甲氧基或二甲基氨基，并且
A为锂、钠或钾。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其特征在于所述添加剂的用量为0.1至20mol％，基于式(II)的硫化物计。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于所述方法在选自以下的溶剂的存在下进行：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮、甲苯、苯甲醚、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇及其混合物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其特征在于式(I)化合物从有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中的结晶在进一步的方法步骤中进行。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其特征在于氧化剂与式(II)的硫化物的摩尔比为0.9:1至5:1。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其特征在于所述氧化剂为过氧化氢。
25.通过根据权利要求1至24中任一项所述的方法可制得的权利要求1或权利要求3或权利要求4或权利要求5或权利要求6中所定义的对映体纯或对映体富集的式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物，其中对映体比例为50.5:49.5至100:0的(R):(S)对映体。
26.通过根据权利要求1至24中任一项所述的方法可制得的权利要求1或权利要求3或权利要求4或权利要求5或权利要求6中所定义的对映体纯或对映体富集的式(I)的2-(苯基亚氨基)-1,3-噻唑烷-4-酮亚砜衍生物，其中对映体比例为50.5:49.5至100:0的(S):(R)对映体。
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