CN116969961A - 氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(a)的合成方法 - Google Patents
氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(a)的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法。所述合成方法包括将式(I)化合物、醇类溶剂以及硫化铵混合、搅拌，随后加热至65～80℃下进行反应，获得式(II)化合物；将二乙基磷乙酸、第一溶剂和N,N’‑羰基二咪唑混合、搅拌，加入式(II)化合物进行反应，经后处理获得式(III)化合物；式(III)化合物与第二溶剂混合，降温，加入无水氯化锂、氢氧化钾溶液和式(IV)化合物进行反应，获得氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)。所述方法极大地提高氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物的中间体的产率，纯度高，原料转化效率高，且可同时实现放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法。
背景技术
酪氨酸蛋白激酶能特异性地将磷酸根转移到蛋白质的酪氨酸残基上使其磷酸化，是许多配体活化的生长因子受体和一些癌基因产物，在肿瘤组织中含量高。酪氨酸蛋白激酶抑制剂可作为ATP与酪氨酸蛋白激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物阻断表皮生长因子受体的肽位点和酪氨酸蛋白激酶的编码，抑制细胞增殖，细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用，可作为抗肿瘤药物。
研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。
专利CN 104119350A公开了一类具有Pan-HER不可逆抑制作用的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂。这些化合物具有优良的抗肿瘤作用、减少耐药性产生并同时具有良好耐受性的药物。其中，实施例20化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-d3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-六氢-6H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6-基)丁-2-烯酰胺(如下所述化合物(A))具有优良的抗肿瘤作用，可以减少耐药性的产生并同时具有良好耐受性。
进一步地，专利公开了关于化合物(A)的合成方法，其合成路线如下：
但是，该合成中第二步用到浓盐酸，对设备仪器要求较高，产生大量固体铁泥废渣，污染环境，不适合工业化生产，且产率为60.8％；后续的第三步反应收率37.9％，第四步的反应收率27.3％。可见，该合成路线生成的化合物的产率低，成本高；此外，第三步反应中用到的原料E-4-溴丁-2-烯酰基氯不好储存，毒性也大，不适合工业化大生产。
现有的合成方法严重制约了(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-d3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-六氢-6H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6-基)丁-2-烯酰胺的制备及其制备成本。因此，如何提高和优化该类化合物的工艺方法和流程，提高该类化合物的产率和纯度，成为亟需解决的技术问题。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法，所述方法极大地提高氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的产率，纯度高，原料转化效率高，且可同时实现放大生产；此外，所述方法安全，对设备要求不高，更适合工业化生产。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
本发明所述的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)，其中文名称为：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-d3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-六氢-6H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6-基)丁-2-烯酰胺，其是一种已知的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物。
一方面，本发明提供了氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法，所述方法包括以下步骤：
S1.将式(I)化合物、醇类溶剂以及硫化铵混合、搅拌，随后加热至65～80℃下进行反应，获得式(II)化合物；
S2.将二乙基磷乙酸、第一溶剂和N,N’-羰基二咪唑混合、搅拌，加入所述式(II)化合物进行反应，经后处理获得式(III)化合物；
S3.所述式(III)化合物与第二溶剂混合，降温，加入无水氯化锂、氢氧化钾溶液和式(IV)化合物进行反应，获得所述氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)；
所述合成方法的反应式如下所示：
本发明提供的氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法，采用硫化铵在醇类溶剂下对式(I)化合物进行还原反应，相对于采用Fe+浓盐酸的还原方案，本发明采用的还原方法安全，简单，同时对设备要求不高，更适合工业化生产，本步骤S1采用的还原方法取得的产率可高达85％，纯度可高达90％。随后本发明采用N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二乙基磷乙酸的体系，通过优化溶剂的选择、最佳投料比，制备获得的式(III)中间体化合物具有极高的产率和纯度，其产率和纯度可高达97％。最后，式(III)中间体化合物在无水氯化锂、氢氧化钾体系下，制备获得了所述氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)。本发明通过优化化合物中各步骤的工艺路线和工艺条件，最终极大地提高化合物的产率，纯度高，以及原料转化效率高，且可同时实现放大生产。此外，所述方法相较于现有技术而言安全，简单，对设备要求不高，更适合工业化生产。
优选地，所述步骤S1中，监控式(I)化合物反应时生成的羟胺中间态的剩余量，当式(I)化合物的羟胺中间态剩余量≤2.5％时，结束反应，获得所述式(II)化合物。发明人发现，在式(I)化合物合成式(II)化合物的过程中，苯环上准备被还原的硝基会出现羟胺的中间状态，其结构式如下所示因此，并非式(I)化合物转化完毕即可同时全部转化为式(II)化合物，在式(II)化合物合成过程中，需要仔细观察羟胺中间态的转化情况。据此，发明人通过HPLC监控羟胺中间态的转化情况，当羟胺中间态剩余量≤2.5％，反应结束，此时式(II)化合物具有较高的产率和纯度。
优选地，所述步骤S1中，所述醇类溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇。进一步优选地，所述醇类溶剂为仲丁醇。选用仲丁醇作为步骤S1中反应溶剂，相比于其他反应溶剂而言，式(II)化合物能够取得更高的产率和纯度。
优选地，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.5～10)；优选地，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.5～7)；进一步优选地，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.8～6.2)。发明人发现当式(I)化合物和硫化铵的当量比低于1：5.0时，影响了步骤S1的反应和式(II)化合物的合成，步骤S1中反应不完全，式(II)化合物的纯度也较低。
优选地，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.8～6.2)；所述醇类溶剂为仲丁醇。
优选地，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和所述醇类溶剂的质量比为1：(12～13)。
优选地，所述步骤S1中，所述硫化铵为浓度40～48％的硫化铵水溶液。
本步骤S1采用硫化铵在仲丁醇溶剂中对式(I)化合物进行还原反应，相对于采用Fe+浓盐酸的还原方案，本发明采用的还原方法安全，简单，同时对设备要求不高，更适合工业化生产。且本步骤S1采用的还原方法取得的产率高达85％，纯度高达90％。
优选地，所述步骤S2中，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑(CDI)和二乙基磷乙酸的当量比为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.0)；优选地，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑和二乙基磷乙酸的当量比为1：1.5：(1.5～1.7)；进一步地，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑和二乙基磷乙酸的当量比为1：1.5：1.5。
优选地，所述步骤S2中，所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种或多种；进一步优选地，所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述步骤S2中，所述式(II)化合物和第一溶剂的质量比为1：(9.0～9.2)。
优选地，所述步骤S2中，HPLC监控反应至式(II)化合物≤0.30％时，反应结束。
优选地，所述步骤S2中，所述后处理为：反应结束后，将反应液倒入冰水析出固体，过滤，滤饼用EA:Hexane(v:v)＝1:2打浆、过滤、干燥。进一步优选地，将打浆后干燥得到的固体用甲苯加热回流打浆除去残留的硫，然后冷却，固体过滤干燥；更进一步优选地，继续将甲苯打浆后的固体进行活性炭脱色、干燥，获得式(III)化合物。
发明人发现，当式(II)化合物：CDI：二乙基磷乙酸的当量比为1.0：1.5：1.7，使用DMF作为反应溶剂且式(II)化合物和第一溶剂的质量比为1：(9.0～9.2)时，步骤S2在室温下反应，在此优选条件组合下，制备获得的式(III)化合物的产率最高可达97％，纯度可达97％，可显著提高产率。
优选地，所述步骤S3中，所述式(III)化合物、无水氯化锂和氢氧化钾的当量比为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)；进一步优选地，所述式(III)化合物、无水氯化锂和氢氧化钾的当量比为1：2.0：2.0。
优选地，所述步骤S3中，所述第二溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述步骤S3中，所述式(III)化合物和式(IV)化合物的当量比为1：(2～5)。
优选地，所述步骤S3中，降温至-15℃～-25℃；所述反应的温度为-10℃～0℃。
另一方面，本发明提供了氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的中间体，所述中间体的结构式如下所示：
式(III)化合物作为合成化合物(A)的中间体，可以与式(IV)化合物一步反应生成化合物(A)；另外相比CN 104119350A中合成化合物(A)的方法，更环保。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法，通过优化化合物中各步骤的工艺路线和工艺条件，最终极大地提高化合物的产率以及纯度。所述合成方法原料转化效率高，且可实现放大生产。此外，所述合成方法相较于现有技术而言安全，简单，对设备要求不高，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明中的当量比为摩尔当量比，当量单位为eq。比如式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.5～10)，表示当式(I)化合物用量为1mol时，硫化铵的用量为5.5～10mol，即用当量表示两者的相对用量时，式(I)化合物用量为1eq，硫化铵的用量为5.5～10eq。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。
核磁共振光谱数据通过BrukerAvance 400核磁共振谱仪或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或Acetone-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartet，四重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doublet of triplets,双三重峰),dq(doublet of quartets,双四重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet ofdoublet of triplets,双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet ofdoublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
化合物纯度是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
如下简写词的使用贯穿整个说明书：DMF：N,N-二甲基甲酰胺，THF：四氢呋喃，DME：乙二醇二甲醚。
中间体化合物(IV)的制备
步骤(1).将(IV-1)(10g，1eq)溶解在水(30mL)中，投入到反应釜中，缓慢滴加氢氧化钾(8.5g，2.5eq)的水(10mL)溶液，完毕后加入相转移催化剂18-crown-6(18-冠醚-6)(0.32g，0.02eq)，滴加溴乙醛缩二乙醇(1.3eq)，滴完后升温至100℃，反应5.0h开始GC监控，之后每隔1.0h取样检测一次，直至化合物(IV-1)≤1.0％，停止加热，加入氯化钠至饱和，搅拌后静置分层，取上层有机相，将有机相溶解在水中，正己烷萃取水层三次(除杂质)，弃正己烷层，水层继续用二氯甲烷萃取(提取产物化合物(IV-2))，干燥二氯甲烷层，浓缩得到化合物(IV-2)为12.1g，产率82.0％，纯度94.1％。MS(ESI,pos.ion)m/z:246.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.54(t,1H),4.05(s,2H),3.75(m,2H),3.68(m,2H),3.54(m,4H),2.88(m,2H),2.80(m,2H),2.65(d,2H),1.21(t,6H)。
步骤(2).0℃±10℃下，将化合物(IV-2)(12.1g)溶于等质量的水中，并将该水溶液投入到浓盐酸(化合物(IV-2)质量的1.2倍)中，氮气保护下，升温至35℃±5℃反应5.0h后开始HPLC监控，之后每隔1.0h取样送检一次，直至化合物(IV-2)≤10.5％，停止反应，得化合物(IV)，反应液未经任何处理直接进行下一步反应，产率记做100％。MS(ESI,pos.ion)m/z:172.2[M+1]+。
实施例1氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成
步骤(1).25℃±5℃下，将12g仲丁醇投入反应瓶中，加入10g(1.0eq)式(I)化合物和硫化铵(40-48％水溶液，10eq)，25℃±5℃搅拌1.0h开始HPLC监控，式(I)化合物剩余量≤0.1％，继续升温至70℃反应，从加毕硫化铵计时起3小时开始HPLC监控，每小时送检一次，待式(I)化合物的羟胺中间态剩余量≤2.5％，反应5h后结束，加水，冷却至室温，析出固体，过滤，水洗，干燥(60℃±5℃)至水分≤0.9％，得到式(II)化合物为类白色固体，其纯度为90％，产率为85％。MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+1]+。
步骤(2).25℃±10℃下，将二乙基磷乙酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6.57g)中，将N,N’-羰基二咪唑(CDI)加入，继续室温(25℃±10℃)搅拌反应1.0h，将0.73g式(II)化合物加入，式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑(CDI)和二乙基磷乙酸的当量比为1.0eq：1.5eq：1.7eq，加料完毕开始计时，从反应第1小时开始HPLC监控，每隔0.5小时送检一次，至式(II)化合物≤0.30％(反应15h)，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用EA:Hexane＝1:2，不控制温度打浆12小时，过滤，干燥。固体用甲苯加热至回流打浆至S≤0.5％(除去前一步残留的单质硫)，冷却，干燥，打浆固体为红色，用活性碳脱色除去颜色(脱色溶剂为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂)，过滤，浓缩，干燥(60℃±5℃)至水分≤3.0％，获得式(III)化合物，为类白色固体，其纯度为96％，产率为94％。
步骤(3).将式(III)化合物(10g，1eq)加入到含有四氢呋喃(100mL)的反应瓶中，冷却至-20℃±5℃，依次将无水氯化锂(2.0eq)、25％的氢氧化钾(2.0eq)水溶液缓慢加入，滴加完毕，将式(IV)化合物(3.0eq)缓慢滴入，滴毕，升温至-5℃±5℃搅拌反应至(I-3)≤0.85％，升温至25℃±5℃，加水析出固体，搅拌、过滤、干燥(60℃±5℃)、丙酮打浆，过滤，干燥(60℃±5℃)至水分≤5.0％，得到产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(甲氧基-d3)喹唑啉-6-基)-4-((4aR,7aS)-六氢-6H-[1,4]二恶烷并[2,3-c]吡咯-6-基)丁-2-烯酰胺，即为氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)，产物类白色固体8.8g，产率85％，纯度96.8％。氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的图谱数据如下：MS(ESI,pos.ion)m/z:517.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.12(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),6.59(d,J＝16.2Hz,1H),3.78(t,J＝6.2Hz,4H),3.26(t,J＝4.4Hz,2H),3.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.6Hz,2H),2.26(d,J＝4.6Hz,4H)。
实施例2制备氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的步骤(1)工艺2-1-2-6与实施例1中步骤(1)的工艺对比
本实施例参照实施例1步骤(1)的工艺，其区别在于反应条件的不同，反应条件和反应结果如下表1所示。
表1
注：表中“N/A”表示由于反应结束后的反应液中化合物(III)的HPLC纯度太低或反应液的HPLC显示杂质较多(HPLC纯度显示远低于40％)。
上面表格说明，当式(I)化合物：硫化铵＝1eq:6eq，使用仲丁醇为溶剂，反应温度为70℃时生成式(II)化合物的产率最高，纯度最好，产率最高达85％，纯度达90％。
实施例3制备氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的步骤(2)工艺3-1-3-19与实施例1中步骤(2)的工艺对比
本实施例参照实施例1步骤(2)的工艺，其其区别在于反应条件的不同，反应条件和反应结果如下表2所示。
表2
由上述表格可知，使用DMF作为反应溶剂时，式(I)化合物：CDI：二乙基磷乙酸投料比为1.0eq:1.5eq:1.7eq时，产率高达97％，纯度达97％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将式(I)化合物、醇类溶剂以及硫化铵混合、搅拌，随后加热至65～80℃下进行反应，获得式(II)化合物；
S2.将二乙基磷乙酸、第一溶剂和N,N’-羰基二咪唑混合、搅拌，加入所述式(II)化合物进行反应，经后处理获得式(III)化合物；
S3.所述式(III)化合物与第二溶剂混合，降温，加入无水氯化锂、氢氧化钾溶液和式(IV)化合物进行反应，获得所述氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)；
所述合成方法的反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述醇类溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.5～10)；优选地，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.5～7)；进一步优选地，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.8～6.2)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和硫化铵的当量比为1：(5.8～6.2)；所述醇类溶剂为仲丁醇。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述式(I)化合物和醇类溶剂的质量比为1：(12～13)。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑和二乙基磷乙酸的当量比为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.0)；优选地，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑和二乙基磷乙酸的当量比为1：1.5：(1.5～1.7)；进一步优选地，所述式(II)化合物、N,N’-羰基二咪唑和二乙基磷乙酸的当量比为1：1.5：1.5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种或多种；优选地，所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，降温至-15℃～-25℃；所述反应的温度为-10℃～0℃。
9.根据权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述式(III)化合物、无水氯化锂和氢氧化钾的当量比为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)；优选地，所述式(III)化合物、无水氯化锂和氢氧化钾的当量比为1：2.0：2.0。
10.氨基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂化合物(A)的中间体，其特征在于，所述中间体的结构式如下所示：
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