CN116917282A - 酰胺衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
提供了酰胺衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及式(I)的酰胺衍生物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，以及包含上述化合物的药物组合物，上述化合物或组合物可作为NLRP3抑制剂
Description
本申请涉及药物化学领域，具体涉及酰胺衍生物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，包含上述化合物的药物组合物以及在其制备NLRP3抑制剂的用途。
核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的NOD样受体(NOD-Like Receptors，NLRs)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLRs是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA(NLRA)与IPAF(NLRC)，其中NLRPs和NLRC亚家族是NOD样受体(NLRs)主要的两种类型，NLRPs可分为NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子κB入核，诱导IL-1β和IL-18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containinga CARD)聚合，ASC再与cysteine protease caspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.&Ting,J.P.Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation.Immunity 39,432–441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，使其转化为活性形式的IL-1β和IL-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8),切割前体形式的IL-Ιβ和IL-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡。(Lamkanfi,M.&Dixit,V.M.Mechanisms and functions of inflammasomes.Cell 157,1013–1022(2014))。
NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(muckle-Wells syndrome)(mWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。
当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL-1受体拮抗剂anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab和可溶性IL-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年Rebecca C Coll等报道了一种新的磺酰脲类小分子NLRP3抑制剂化合物MCC950，以纳摩尔级抑制NLRP3炎症体活性，其他小分子化合物显示可抑制NLRP3炎性小体，如：格列本脲、小白菊素(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯(He,Y.et al.3,4-Methylenedioxy-β-nitrostyrene inhibits NLRP3inflammasome activation by blocking assembly of the inflammasome.J.Biol.Chem.289,1142–1150(2014))和二甲基亚砜(DMSO)。然而上述药物或者小分子尚存在特异性不高或者活性较差等问题。因此，有必要开发新一代的具备高特异性及高活性的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。
发明内容
本申请的目的是提供新型酰胺衍生物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其药物组合物以及其在制备NLRP3抑制剂的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物：
其中
Q为5元杂芳基，所述5元杂芳基包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5元杂芳基任选地被1个R
q取代；
R
q为氰基或者C
1-6烷基；
L为C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被1或多个OH取代；
W为O或NH；
Y
1、Y
2各自独立地为-(CR
aR
b)-；
R
a、R
b各自独立地为H或C
1-6烷基；
C
1、C
2各自独立地为3至5元环烷基；
各个R相同或不同，各自独立地为C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被1、2或3个卤素取代；
R
1、R
2各自独立地为H或卤素；
G
1、G
2、G
3各自独立地为N或CH；
m为0、1或2。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有式(II)的结构：
其中
Q为呋喃基、噻唑基或噻吩基，且所述Q任选地被1个氰基取代；
W为O或NH；
Y
1、Y
2各自独立地为-CH
2-或-CH(CH
3)-；
G
1、G
2、G
3各自独立地为N或CH；
R为-CH
3或-CF
3；
m为0、1或2；
n为1或2。
在一个或多个实施方式中：
为
为
W为O或NH。
在一个或多个实施方式中：
Q选自呋喃基、噻唑基或者噻吩基；
W选自O或者NH；
Y
1、Y
2选自-CH(CH
3)-；
G
1、G
2、G
3各自独立选自CH；
n选自1。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的药物中用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病的药物中用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所 有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I’)所示的化合物或者其立体异构体：
其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的杂芳基可被0个或者1个R
q取代；
R
q选自氰基；
L选自C
1-6烷基，所述的烷基任选进一步被1个或者多个OH取代基所取代；
W选自O或者NH；
Y
1、Y
2选自-(CR
aR
b)-；
R
a、R
b各自独立选自H或者C
1-6烷基；
C
1、C
2各自独立选自3至5元环烷基；
R可以相同或者不同，各自独立选自C
1-6烷基，所述的烷基可以进一步被1至3个卤素取代；
R
1、R
2各自独立选自H或者卤素；
G
1、G
2、G
3各自独立选自N或者CH；
m选自0、1或者2。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物选自通式(II’)所示的化合物：
其中：
Q选自呋喃基、噻唑基或者噻吩基，且所述的Q进一步可被氰基取代；
W选自O或者NH；
Y
1、Y
2选自-CH
2-或者-CHCH
3-；
G
1、G
2、G
3各自独立选自N或者CH；
R选自-CH
3或者-CF
3；
m选自0、1或者2；
n选自1或者2。
在一个或多个实施方式中，其中：
选自
选自
W选自O或者NH。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物选自以下结构之一：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物或其立体异构体和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的药物组合物或者本申请的化合物或其立体异构体在制备NLRP3抑制剂中的用途。
在一个或多个实施方式中，与NLRP3相关的疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或者中枢神经系统疾病。
在一个或多个实施方式中，与NLRP3相关的疾病包括：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用作药物。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗与NLRP3相关的疾病的方法。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用作NLRP3抑制剂。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心 血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的方法。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病的方法。
一个或多个实施方式提供治疗/预防与NLRP3相关的疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象。
一个或多个实施方式提供治疗/预防疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象，所述疾病为治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病。
一个或多个实施方式提供治疗/预防疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象，所述疾病为隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病。
一个或多个实施方式提供抑制NLRP3的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛 烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、
所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H- 吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C
1-6烷基氨基、＝O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-NR
q4R
q5、＝NR
q6、-C(＝O)OC
1-6烷基、-OC(＝O)C
1-6烷基、-C(＝O)NR
q4R
q5、C
3-8环烷基、C
3-8杂环烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、-C(＝O)OC
6-10芳基、-OC(＝O)C
6-10芳基、-OC(＝O)C
5-10杂芳基、-C(＝O)OC
5-10杂芳基、-OC(＝O)C
3-8杂环烷基、-C(＝O)OC
3-8杂环烷基、-OC(＝O)C
3-8环烷基、-C(＝O)OC
3-8环烷基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C
6-10芳基、-NHC(＝O)C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
3-8环烷基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C
2-6烯基或者-NHC(＝O)C
2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烷基、C
3-8杂环烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
6-10芳基、-NHC(＝O)C
5-10杂芳基、-NHC(＝O)C
3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C
3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-NR
q4R
q5或者＝O的取代基所取代；R
q1选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或者C
6-10芳基；R
q2、R
q3选自H或者C
1-6烷基；其中，R
q4、R
q5选自H、C
1-6烷基、-NH(C＝NR
q1)NR
q2R
q3、-S(＝O)
2NR
q2R
q3、-C(＝O)R
q1或者-C(＝O)NR
q2R
q3，其中所述的C
1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-8环烷基或者C
3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R
q4与R
q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
卤素包括F、Cl、Br和I。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本申请化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的 游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
以下实施例详细说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dMSO-d
6)，氘代氯仿(CDCl
3)，氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本申请的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
HCl：盐酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
PE:石油醚；
TLC:薄层色谱；
SFC：超临界流体色谱法；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
Pd(dppf)Cl
2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
AD-mix-β:氢化奎尼定1,4-二氮杂萘二基醚混合物；
(dHQD)
2AQN:氢化奎尼定(蒽醌‐1,4‐二基)二醚。
实施例
中间体1
2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯胺(中间体1)
2,6-Bis((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
第一步：
2,6-双(1-环丙基乙烯基)苯胺(1c)
2,6-Bis(1-cyclopropylvinyl)aniline
在250mL的三口烧瓶中，加入1a(10.0g,40mmol)和1,4二氧六环(150mL)，加入2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷1b(17.1g,88mmol),30mL水溶解碳酸铯(39.1g，120mmol)加入到250mL三口瓶中，氮气保护常温活化10分钟，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.9g,4mmol)；加料完毕后，升至100℃反应5h，TLC监测反应完全，冷却至室温。于冰水浴加入水(50mL)，稀盐酸(10mL,2N)淬灭反应。减压浓缩部分反应液，然后加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(100％PE)纯化得1c，淡黄色油状物(4.7g，收率52.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.07(d,2H),6.70-6.64(m,1H),5.50(s,2H),5.13(d,2H)，5.03(d,2H),1.37-1.32(m,2H)，0.48-0.43(m,2H)，0.33-0.29(m,2H)，0.13-0.09(m，2H)，0.03-0.01(m,2H)。
第二步：
2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯胺(中间体1)
2,6-Bis((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氢化釜中，依次加入1c(1.0g,4.4mmol)，[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(185.2mg，0.22mmol)和二氯甲烷(50mL),通入氢气(1.5MPa)，过夜反应16h，TLC监测反应完全，浓缩后通过柱层析(PE:EA＝80:1)纯化得中间体1，淡黄色固体(500mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.07(d,2H),6.70-6.63(m,1H),5.69(s,2H),5.13(d,2H)，5.03(d,2H)，2.71-2.67(m,2H)，1.20(dd,6H),1.02-0.98(m,2H),0.50-0.46(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.15-0.11(m,2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝230.15[M+1]。
中间体2
2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯胺(中间体2)
2,6-Bis((R)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氢化釜中，依次加入1c(1.0g,4.4mol)，[(R)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(185.2mg，0.22mmol)和二氯甲烷(50mL)，通入氢气(15MPa)，过夜反应16h，TLC监测反应完全，浓缩后通过柱层析(PE:EA＝80:1)纯化得中间体2，淡黄色固体(500mg，收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.09(d,2H),6.68-6.63(m,1H),5.71(s,2H),5.15(d,2H)，5.03(d,2H)，2.73-2.68(m,2H)，1.20(dd,6H),1.02-0.99(m,2H),0.50-0.44(m,2H),0.39-0.33(m，2H),0.16-0.10(m，2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝230.15[M+1]。
中间体3
2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯胺(中间体3)
2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
第一步：
(2-氨基-3-溴苯基)(环丙基)甲酮(3b)
(2-Amino-3-bromophenyl)(cyclopropyl)methanone
向1L三口瓶中加入3a(20g，116.27mmol)，并加入DCE(250mL)溶解，在氮气保护和冰浴(0℃)下，缓慢滴加三氯化硼(139.5mL，1M)甲苯溶液，滴加完毕后约10min溶液会变澄清，然后在加入无水三氯化铝(18.6g，139.52mmol)，室温搅拌约10min溶液会变黄色澄清，在冰浴(0℃)下加入环丙腈(13.2mL，174.40mmol)，加入完毕后移至100℃回流蒸出甲苯溶剂，蒸完后继续100℃反应约6h，点板(PE:EA＝10:1)有产物生成，冰浴下缓慢加入50mL的水，加热至80℃，反应液变澄清后停止加热，冷却至室温后用DCM(300mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到3b(7.5g，27％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.96(dd,1H),7.58(dd,1H),6.59(t,1H),2.69-2.52(m,1H),1.23-1.16(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝239.99[M+l]。
第二步：
2-溴-6-(1-环丙基乙烯基)苯胺(3c)
2-Bromo-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline
向250mL三口瓶中加入甲基三苯基溴化膦(33.5g，93.71mmol)和叔丁醇钾(10.5g，93.71mmol)在氮气保护和冰浴(0℃)下加入THF(100mL)搅40min，用少量THF溶解3b(7.5g，31.24mmol)再加入到三口瓶中搅拌10min，然后移至室温反应4h，用TLC监测(PE:EA＝10:1)，反应结束后反应液用水(50mL)淬灭，然后用EA(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析纯化得到3c(6.8g，收率91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dd,1H),6.85(dd,1H),6.51(t,1H),5.22(s,2H),4.86(d,1H),4.73(s,1H),1.67-1.59(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.45-0.32(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝238.02[M+l]。
第三步：
(S)-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯胺(3d)
(S)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氢化釜中，依次加入3c(9.0g,37.98mmol)，[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(1.6g，1.9mmol)和二氯甲烷(90mL),通入氢气(1.2MPa)，过夜反应16h，TLC监测反应完全，浓缩后通过柱层析(PE:EA＝80:1)纯化得3d，淡黄色固体(6.3g，收率67.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.22(dd,1H),7.18(dd,1H),6.52(t,1H),4.91(s,2H),2.39-2.23(m,1H),1.16(d,3H),1.07-1.00(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝240.03[M+l]。
第四步：
(S)-2-(1-环丙基乙基)-6-(1-环丙基乙烯基)苯胺(3e)
(S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline
在250mL的三口烧瓶中，加入3d(0.4g,1.67mmol)和1,4二氧六环(10mL)，加入2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.48g,2.51mmol)，5mL水溶解碳酸铯(1.3g，4.19mmol)加入到50mL三口瓶中，氮气保护常温活化10min，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(62mg,0.08mmol)；加料完毕后，升至100℃反应2h，TLC监测反应完全，冷却至室温。于冰水浴加入水(20mL)，稀盐酸(10mL,2N)淬灭反应。减压浓缩部分反应液，然后加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝10:0)纯化得3e，淡黄色油状物(371mg，收率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.09(dd,1H),6.65(dd,1H),6.56(t,1H),5.19(d,2H),4.80(d,1H),4.33(d,1H),2.30(dd,1H),1.69-1.56(m,1H),1.17(d,3H),1.09-0.97(m,1H),0.71-0.60(m,4H),0.39-0.29(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝228.17[M+l]。
第五步：
2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯胺(中间体3)
2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氢化釜中，依次加入3e(1.5g,6.61mmol)，[(R)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(5.5g，6.61mmol)和二氯甲烷(30mL),通入氢气(1.2MPa)，过夜反应16h， TLC监测反应完全，浓缩后通过柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得中间体3(460mg，收率30.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.01(dd,1H),6.69(dd,1H),6.57(t,1H),4.35(s,2H),2.35-2.23(m,2H),1.15(d,6H),1.04-0.97(m,2H),0.54-0.43(m,4H),0.38-0.29(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝230.18[M+l]。
中间体4
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体4)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步:
呋喃-3-甲酸乙酯(4b)
Ethyl furan-3-carboxylate
冰浴下将化合物4a(50g,0.446mol)溶解于300mL无水乙醇中，缓慢滴加氯化亚砜(65mL,0.892mol)，滴加完毕后升温到回流反应2h。TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂和过量的氯化亚砜后，加入水(200mL)、乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:10)得到化合物4b，浅棕色油状物(38.1g,产率61％)。
第二步:
4-甲酸乙酯-2-磺酰氯呋喃(4c)
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室温下将4b(22.00g，0.157mol)溶解于250mL DCM中，冰盐浴降温至-15℃，缓慢滴加磺酰氯(23.31g，0.173mol)并控制温度不高于-10℃，滴加完毕，室温下反应12h；冰盐浴降温至-15℃以下缓慢滴加吡啶(13.66g，0.173mol)后再分批次加入五氯化磷(36.00g，0.137mol)并控制温度不超过-10℃，加完室温反应2h。TLC监控反应完全，将反应液加入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物4c，棕色油状物(33.00g,产率90％)，未纯化直接投下一步。
第三步:
呋喃-2-磺酰胺-4-甲酸乙酯(4d)
Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate
室温下将化合物4c(33.00g，0.138mol)，溶解于350mL丙酮中，室温滴加饱和碳 酸氢铵(49.74g，0.553mol)水溶液，室温下反应3h，TLC监控反应完全。用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物4d，棕色固体粉末(23g,产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(s,1H),7.97(s,2H),7.13(s,1H),4.27(q,2H),1.28(t,3H)。
LC-MS m/z＝219.2[M-l]。
第四步:
4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(4e)
4-(2-Hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物4d(23g，0.105mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(140mL，0.418mol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:4～1:1)得到化合物4e，白色固体粉末(16g,产率76％)。
LC-MS m/z＝205.2[M-l]。
第五步:
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(4f)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物4e(5.0g，24.39mmol)溶解于50mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(0.9g，36.58mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.8g，31.70mmol)的THF(50ml)溶液，室温下反应12h，TLC监控反应完全。将反应液倒入20mL冰水中淬灭，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:2～2:1)得到化合物4f，白色固体(5.1g,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(s,1H),7.68(s,1H),6.93(s,1H),5.07(s,1H),1.38(s,6H),0.88(s,9H),0.16(s,6H)。
LC-MS m/z＝321.2[M+l]。
第六步:
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体4)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，加入DCM(100mL)和三苯基二氯化膦(11.3g，33.86mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(5.8g，45.16mmol)，滴加完毕恢复至室温反应10min；反应体系降温至0℃，滴加4f(3.6g，11.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕保持0℃继续反应30min，向反应体系通氨气15min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得中间体4，白色固体(1.8g，产率50％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(s,1H),6.86(s,2H),6.73(s,1H),5.01(s,1H),1.37(s,6H),0.85(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)。
LC-MS m/z＝319.2[M+l]。
实施例1
N-(((2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物1)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体1(110mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝30:70)纯化得化合物1，白色固体(130mg，收率56.5％，UPLC：99.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.17(s,1H),7.68(d,1H),7.63(d,2H),7.26(s,3H),6.95(s,1H),2.25-2.17(m,2H),1.35(s,6H),1.19-1.04(m,6H),0.98-0.90(m,2H),0.5-0.43(m,2H),0.21-0.14(m,2H),0.10-0.05(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.20[M+l]。
实施例2
N-(((2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物2-1和2-2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体1(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体4(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵(4mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品中压制备(乙腈:水＝40:60)纯化得化合物2，白色固体(500mg，收率72.6％)。
第二步：
N-(((2,6-双((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物2-1和2-2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物2(500mg)通过SFC拆分得到化合物2-1(212mg，收率42.4％，RT＝1.723min,99.59％ee)和化合物2-2(221mg，收率44.2％，RT＝2.335min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215
nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物2-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.13(s,1H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.20(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.17(m,2H),1.38(s,6H),1.15-1.04(m,6H),0.99-0.93(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.20[M+l]。
化合物2-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(s,1H),7.68(d,1H),7.65(d,2H),7.22(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.15(m,2H),1.38(s,6H),1.13-1.04(m,6H),0.98-0.92(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.20[M+l]。
实施例3
N-(((2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物3)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
N-(((2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物3)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体2(115mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝40:60)纯化得化合物3，白色固体(110mg，收率47.8％，UPLC：99.52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.17(s,1H),7.69(d,1H),7.63(d,2H),7.26(s,3H),6.95(s,1H),2.29-2.19(m,2H),1.39(s,6H),1.20-1.14(m,6H),0.98-0.90(m,2H),0.5-0.43(m,2H),0.21-0.14(m,2H),0.10-0.03(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.20[M+l]。
实施例4：
N-(((2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物4-1和4-2)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物4)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体2(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体4(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵(4mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化(乙腈:水＝40:60)得化合物4，白色固体(440mg，收率63.9％)。
第二步：
N-(((2,6-双((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物4-1和4-2)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物4(440mg)通过SFC拆分得到化合物4-1(205mg，收率46.6％，RT＝1.664min,100％ee)和化合物4-2(197mg，收率44.8％，RT＝2.341min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物4-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.13(s,1H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.20(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.17(m,2H),1.38(s,6H),1.15-1.04(m,6H),0.99-0.93(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.20[M+l]。
化合物4-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(s,1H),7.68(d,1H),7.65(d,2H),7.22(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.15(m,2H),1.38(s,6H),1.13-1.04(m,6H),0.98-0.92(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.20[M+l]。
实施例5：
N-((2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物5)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体3(115mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入4e(125mg，0.5mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化(乙腈:水＝30:70)得化合物5，白色固体(100mg，收率16.2％)。
通过中压制备得到化合物5(100mg，收率26.5％，RT＝2.197min,97.04％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
1H NMR(40MHz,DMSO-d6)δ＝7.39(d,1H),7.37(d,2H),7.14(t,1H),6.67(s,1H),6.64(d,1H),5.82(s,1H),3.38(s,1H),1.78-1.74(m,2H),1.39(d,6H),1.19(d,6H),0.75(q,2H),0.66-0.56(m,4H),0.24-0.13(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.20[M+l]。
实施例6：
N-(((2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体3(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体4(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵(4mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝40:60)纯化得化合物6，白色固体(440mg，收率63.9％)。
第二步：
N-(((2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物6通过SFC拆分得到化合物6-1(185mg，收率20.9％，RT＝2.333min,100％ee)和化合物6-2(176mg，收率21.2％，RT＝1.709min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物6-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.05(s,1H),7.51(d,2H),7.45(d,1H)7.01(t,1H),6.60(d,1H),5.84(s,1H),3.27(s,1H),2.71-2.67(m,2H),1.35(d,6H),1.23(d,6H),1.01(q,2H),0.54-0.49(m,4H),0.44-0.40(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)＝460.22[M+l]。
化合物6-2:
1H NMR(40MHz,DMSO-d
6)δ9.10(s,1H),7.49(d,2H),7.43(d,1H),7.02(t,1H),6.81(d,1H),6.00(s,1H),3.37(s,1H),2.73-2.68(m,2H),1.40(d,6H),1.25(d,6H),0.99(q,2H),5.55-0.50(m,4H),0.46-0.41(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)＝460.22[M+l]。
实施例7：
N-(((4,6-双(R)-1-环丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物7)
N-((4,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步:
4,6-双(1-环丙基乙烯基)嘧啶-5-胺(7B)
4,6-Bis(1-cyclopropylvinyl)pyrimidin-5-amine
氮气保护下，在250mL三口烧瓶中，依次加入化合物7A(3.26g，20mmol)，2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(8g,42mmol)和1，4二氧六环(50mL)，加入碳酸铯(15.8g，50mmol)，催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.48g，2mmol)，95℃升温回流反应5h，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，过柱(PE:EA＝5:1)，得产物化合物7B(700mg，16％)。
LC-MS m/z(ESI)＝227.14[M+1]。
第二步：
4,6-双((R)-1-环丙基乙基)嘧啶-5-胺(7C)
4,6-Bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-amine
在500mL高压釜中，加入化合物7B(700mg，3.08mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(R)-2,2'_双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(247mg，0.25mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显1.2(MPa),室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得化合物7C，淡黄色油状物(520mg，收率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.59(s,1H),5.82(s,2H),2.68-2.63(m,2H),1.22(d,6H),1.02-0.98(m,2H),0.50-0.4(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.15-0.11(m,2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝231.17[M+1]。
第三步:
N-(((4,6-双(R)-1-环丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物7)
N-((4,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物7C(115mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝30:70)纯化得化合物7，白色固体(85mg，收率36.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.53(s,1H),7.66(s,1H),6.96(s,1H),5.07(s,1H),2.30-2.25(m,2H),1.38(s,6H),1.17-1.15(m,6H),1.07-1.04(m,2H),0.46-0.40(m,2H),0.20-0.15(m,2H),0.13-0.09(m,2H),0.08-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝463.19[M+1]。
实施例8：
N-(((4,6-双(-1-环丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺基(化合物8)
N-((4,6-bis(1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物7C(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体4(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg,3mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝40:60)纯化得化合物8，白色固体(520mg，收率75.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.66(s,1H),6.96(s,1H),5.07(s,1H),2.30-2.25(m,2H),1.38(s,6H),1.17-1.12(m,6H),1.07-1.02(m,2H),0.46-0.39(m,2H),0.20-0.17(m,2H),0.13-0.08(m,2H),0.07-0.02(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝462.21[M+1]。
实施例9：
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物9-1和9-2)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-胺(9B)
3,5-Bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-amine
在100mL三口瓶中，依次加入化合物9A(1.0g，6.13mmol)、环丁基甲基三氟硼酸钾(4.3g，24.54mmol)、碳酸钾(5.1g，36.78mmol)、Ruphos Pd-G3(775mg，0.919mmol)和甲苯/水混合溶剂(40mL/10mL)，升温回流反应5h，TLC检测反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析(EA:PE＝1:20～1:5)纯化得化合物9B，淡黄色油状物(1g，收率36％)。
第二步：
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物9)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入9B(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体4(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg,3mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝30:70)纯化得化合物9，白色固体(260mg，收率56.5％)。
LC-MS m/z(ESI)＝461.21[M+1]。
第三步：
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物9-1和9-2)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物9(260mg)通过SFC拆分得到化合物9-1(110mg，收率38.6％，RT＝5.535min,100％ee)和化合物9-2(115mg，收率41.8％，RT＝6.397min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
LC-MS m/z(ESI)＝461.21[M+1]。
化合物9-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.11(s,2H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),6.98(s,1H),5.07(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.82(m,4H),1.76(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
化合物9-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H),1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
实施例10
N-(((2,6-双(环丁基甲基)苯基)氨基甲酰基)-3-氰基-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物10)
N-((2,6-bis(cyclobutylmethyl)phenyl)carbamoyl)-3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步:
4-溴-5-氨磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯(10B)
Methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
在0℃下分批加入10A(30.0g，135.70mmol)的氯磺酸(44.67mL,678.52mmol)和氯化亚砜(14.78mL，203.56mmol)的混合物。将混合物在0℃搅拌20分钟后置于50℃反应1小时。反应结束，冷至室温，在0℃下滴加入碳酸氢铵水和丙酮溶液400mL(1:1)，搅拌过夜。TLC检测反应结束，过滤，固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤，水相乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，浓缩得深色油状物。经二氯甲烷(200mL)打浆纯化得化合物10B，浅黄色固体(28g，产率68.74％)。
LC-MS m/z(ESI)＝299.89[M+1]。
第二步:
3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(10C)
3-Bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物10B(28g，93.29mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(155.48mL，466.45mol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10)纯化得化合物10C，白色固体粉末(18g,产率64.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.79(s,2H),7.07(s,1H),5.87(s,1H),1.48(s,6H)；
LC-MS m/z(ESI)＝299.89[M+1]。
第三步:
3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺酰胺(10D)
3-Cyano-5-(prop-1-en-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，将化合物10C(4.0g，13.33mmol)和氰化亚铜(1.43g,15.99mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(40mL)中，150℃反应4小时，TLC监测反应完全，将反应液倒入碳酸氢钠饱和溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×10)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:5)纯化得10D，淡黄色固体(1.0g，产率30.47％)。
LC-MS m/z(ESI)＝247.0[M+1]。
第四步：
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氰基-5-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物10)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物9B(115mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(178μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(78μL，0.6mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入化合物10D(124mg，1.5mmol)和氢化钠(18mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(161mg,1mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝25:75)纯化得化合物10，白色固体(25mg，收率10.9％，UPLC：90.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝462.21[M+1]。
实施例11
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氰基-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物11)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步:
4-溴噻吩-3-羧酸乙酯(11B)
Ethyl 4-bromothiophene-3-carboxylate
冰浴下将化合物11A(25g,120.77mmol)溶解于300mL无水乙醇中，缓慢滴加氯化亚砜(22g,0.181mol)，滴加完毕后升温到回流反应2h。TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂和过量的氯化亚砜后，加入水(200mL)、乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:10)得到化合物11B，浅棕色油状物(23.1g,产率81.6％)。
第二步:
4-溴-5-氨磺酰基噻吩-3-羧酸乙酯(11C)
Ethyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-3-carboxylate
室温下将化合物11B(10g，42.55mol)溶解于250mL DCM中，冰盐浴降温至-15℃，缓慢滴加磺酰氯(5.9g，51.06mol)并控制温度不高于-10℃，滴加完毕，室温下反应12h；冰盐浴降温至-15℃以下缓慢滴加吡啶(4.4g，55.32mmol)后再分批次加入五氯化磷(12.4g，59.57mmol)并控制温度不超过-10℃，加完室温反应2h。TLC监控反应完全，将反应液加入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到中间态粗产物，并溶解于350mL丙酮中，室温滴加饱和碳酸氢铵(33.6g，425.5mol)水溶液，室温下反应3h，TLC监控反应完全。用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水 洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物11C，棕色固体粉末(10.2g,产率76.2％)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.0[M+1]。
第三步:
3-溴-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(11D)
3-Bromo-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物11C(10g，31.84mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(43mL，127.4mmol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10)得到化合物11D，白色固体粉末(18g,产率64.28％)。
LC-MS m/z(ESI)＝299.93[M+1]。
第四步:
3-氰基-4-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(11E)
3-Cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，将化合物11D(4.0g，13.33mmol)和氰化亚铜(1.43g,15.99mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(40mL)中，150℃反应4h，TLC监测反应完全，将反应液倒入碳酸氢钠饱和溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×10)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:5)纯化得11E，淡黄色固体(1.0g，产率30.47％)。
LC-MS m/z(ESI)＝247.1[M+1]。
第五步：
N-(((3,5-双(环丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-3-氰基-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物11)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入9B(115mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(178μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(78μL，0.6mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入化合物11E(124mg，1.5mmol)和氢化钠(18mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(161mg,1mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈:水＝25:75)纯化得化合物11，白色固体(25mg，收率10.9％，UPLC：90.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝462.21[M+1]。
生物测试例
1.THP-1细胞培养
将人单核细胞系THP-1(
TIB-202TM)培养于含10％FBS、1mM丙酮酸、0.05mM β-巯基乙醇和1％双抗的RPMI-1640培养基，培养条件为37℃，5％CO
2。
2.THP-1细胞焦亡检测
通过细胞计数，按照每孔50000个THP-1细胞接种于96孔板，加入20nM PMA，在37℃下，用5％浓度的CO
2诱导48小时。弃培养基，加入100μL含1μg/mL浓度的LPS的无血清RPMI-1640培养基。加入5μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置10个梯度浓度。在37℃下，用5％浓度的CO
2孵育3小时。孵育结束后，300g离心5分钟，弃培养基，进行焦亡分析(
1 Inflammasome Assay kit)详细步骤参考试剂盒说明书进行。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC
50，结果如下表所示。
| 化合物 | IC 50 |
| 1 | B |
| 2-1 | B |
| 3 | A |
| 4-1 | A |
| 5 | B |
| 6-1 | C |
| 6-2 | B |
| 对照例1 | F |
| 对照例2 | F |
注：A≤0.1uM，0.1uM＜B≤0.5uM，0.5uM＜C≤1uM，1uM＜D≤5uM，5uM＜E≤10uM，F>10uM。对照例1和对照例2为专利WO2021093820的化合物92-1和92-2，并按照其制备方法得到。
结果表明：本申请的化合物能有效抑制人单核细胞系THP-1的焦亡。
3.人PBMC IL-1β释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。使用PBMC分离(sigma,10771-100mL)试剂盒分离PBMC后，加入含10％FBS的RPMI-1640培养基重悬细胞，并将其稀释到2×10
6个/mL，置于培养皿中于37℃，5％CO
2培养箱中过夜培养。次日，加入含10ng/mL LPS的培养基，在培养箱中孵育3小时。以密度为1×10
5个/孔，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置8个梯度浓度，孵育0.5小时。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清液利用ELISA(BD,Human IL-1β ELISA Set II,Cat#557953)法检测IL-1β的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC
50。
结果表明：本申请化合物可以显著抑制人PBMC IL-1β的释放。其中化合物3的IC
50＝14.2nM。
4.人PBMC TNFα释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。使用PBMC分离(sigma,10771-100mL)试剂盒分离PBMC后，加入含10％FBS的RPMI-1640培养基重悬细胞，并将其稀释到2×10
6个/mL，置于培养皿中于37℃，5％CO
2培养箱中过夜培养。次日，按照1×10
5个/孔，将细胞接种于96孔板中。随后，每孔加入25μL化合物或溶剂 对照，由最高剂量10μM开始，5倍梯度稀释，共设置9个梯度浓度，在37℃，5％浓度的CO
2孵育24小时。每孔加入25μL终浓度100ng/mL的LPS。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1.5小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清液利用ELISA(BD,Human TNFαELISA Set II,Cat#555212)法检测TNFα的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC
50。
结果表明，本申请化合物对LPS诱导PBMC产生的TNFα表达量无下调作用。
本申请说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本申请的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，通过对本申请进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本申请的权利要求书的保护范围内。
Claims (9)
- 式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物：其中Q为5元杂芳基，所述5元杂芳基包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5元杂芳基任选地被1个R q取代；R q为氰基或者C 1-6烷基；L为C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1或多个OH取代；W为O或NH；Y 1、Y 2各自独立地为-(CR aR b)-；R a、R b各自独立地为H或C 1-6烷基；C 1、C 2各自独立地为3至5元环烷基；各个R相同或不同，各自独立地为C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被1、2或3个卤素取代；R 1、R 2各自独立地为H或卤素；G 1、G 2、G 3各自独立地为N或CH；m为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中该化合物具有式(II)的结构：其中Q为呋喃基、噻唑基或噻吩基，且所述Q任选地被1个氰基取代；W为O或NH；Y 1、Y 2各自独立地为-CH 2-或-CH(CH 3)-；G 1、G 2、G 3各自独立地为N或CH；R为-CH 3或-CF 3；m为0、1或2；n为1或2。
- 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中为为W为O或NH。
- 根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中：Q选自呋喃基、噻唑基或者噻吩基；W选自O或者NH；Y 1、Y 2选自-CH(CH 3)-；G 1、G 2、G 3各自独立选自CH；n选自1。
- 根据权利要求1至4所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，所述化合物为：
- 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
- 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统 疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的药物中用途。
- 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病的药物中用途。
- 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
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