CN116916889A - 用于肺高压领域的吸入式伊马替尼 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗肺高压的方法，包含通过干粉吸入施用伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物。本发明还提供了包含伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物的可吸入干粉组合物及其制备方法。

Description

用于肺高压领域的吸入式伊马替尼

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月17日提交的美国临时申请号63/114,781的优先权，该申请通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本申请涉及用于治疗的方法、组合物和试剂盒，特别是涉及通过吸入方式，如干粉吸入来施用伊马替尼(imatinib)，以治疗肺高压(pulmonary hypertension)的治疗方法。

背景技术

所有的血液都是通过肺循环流经肺部，其目的之一是为了补充血液在通过体循环流经身体其他部位时分配出去的氧气。在正常情况下，两个循环的流量是相等的，但在肺循环中对血液的阻力一般来说比体循环中的阻力小很多。当肺部血流的阻力增大时，循环中任一段血流的压力都会增大。以上描述的症状被称为肺高压(pulmonary hypertension,PH)。一般来说，肺高压被定义为观测到比生活在同一海拔地区、从事类似活动的大多数人的正常压力范围更高的压力值。

肺高压可由多种原因引起，按照WHO最新的会议规定，根据临床的和病理学的依据，肺高压的不同实体被分为5类，参见e.g.Simonneau G.,etal.J.Am.Coll.Cardiol.2004；43(12Suppl S):5S-12S。肺高压可以表现为阻力有明显的或可解释的增加，例如肺栓塞导致的阻塞血流、心脏瓣膜或肌肉在处理通过肺部后的血液时出现功能障碍、肺血管管径因肺部疾病或高海拔引起对肺泡低氧的反射性响应而缩小，或者是血管容量和基本血流量不匹配，例如先天性畸形或手术切除肺组织所导致的血液分流。此外，某些传染性疾病，如HIV以及伴有门静脉高压的肝脏疾病，可能会引发肺高压。自身免疫性疾病，如胶原血管疾病，也经常导致肺血管狭窄，大量的肺高压患者是由此产生的。阻力增加的原因尚无法解释的肺高压病例被定义为特发性(原发性)肺高压(idiopathic pulmonary hypertension,iPAH)，在排除继发性肺高压的原因后确诊，其在大多数情况下与骨形态发生蛋白受体-2基因的遗传性突变有关。特发性肺动脉高压的病例往往占据在大型专业肺高压中心中接受治疗的患者中约40％的可识别实体。最常见的患者中约有65％是女性和年轻的成年人，尽管它也会在儿童和50岁以上的病人中发生。如果没有进行特定的治疗，从确诊时起的预期寿命会很短，大约为3到5年。尽管鉴于诊断过程的性质，偶尔会报告有自发缓解和生存期更长的情况也在意料之中，然而一般来说，疾病的发展是不可避免的，会导致晕厥和右心衰竭，死亡往往也是突然发生的。

肺高压是指肺动脉压力(pulmonary arterial pressure,PAP)升高超过正常水平的病况。人类通常的平均PAP为约12-15毫米汞柱。另一方面，肺高压可以被定义为通过右心导管测量而评估的平均PAP超过25毫米汞柱。在一些严重的肺高压形式中，肺动脉压力可以达到甚至超过体循环压力的水平。当PAP由于肺静脉充血而显著增大时，即，在左心衰竭或瓣膜功能障碍的情况下，血浆可以从毛细血管逃逸到肺间质和肺泡中。可能导致肺部液体积聚(肺水肿)，伴随着相关的肺功能下降，在一些情况下可能是致命的。然而，即使是严重的肺高压，也不以肺水肿为特征，这是由于该疾病的所有其他实体中肺部血管的变化。

肺高压可能是急性的或是慢性的。急性肺高压通常是潜在的可逆现象，一般可以归因于肺部血管平滑肌的收缩，其可能是由诸如缺氧(如在高原反应中)、酸中毒、炎症或肺栓塞等病况引起的。慢性肺高压的特征是肺部血管结构发生重大变化，导致肺部血管的横截面积减小。可能的诱因有，例如，慢性缺氧、血栓栓塞、胶原血管疾病、左向右分流引起的肺循环过度、HIV感染、门静脉高压，或者像在特发性肺动脉高压中一样由遗传性突变与未知原因共同引发。

肺高压与一些危及生命的临床病况有关，如成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratory distress syndrome,“ARDS”)和新生儿持续性肺高压(persistentpulmonary hypertension of the newborn,“PPHN”)，参见Zapol et al.,AcuteRespiratory Failure,p.241-273,Marcel Dekker,New York(1985)；Peckham,J.Ped.93:1005(1978)。PPHN是一种主要影响足月婴儿的功能异常，其特征是肺部血管阻力升高、肺动脉高压，以及血液通过新生儿心脏的未闭合的动脉导管和卵圆孔从右向左分流。死亡率在12％至50％之间。Fox,Pediatrics59:205(1977)；Dworetz,Pediatrics 84:1(1989)。肺高压也可能最终导致具有潜在致命性的心脏病，被称为“肺心病(cor pulmonale)”或肺源性心脏病。Fishman,“Pulmonary Diseases andDisorders”2^nd Ed.,McGraw-Hill,New York(1988)。

伊马替尼(Imatinib)可作为多种酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)的特异性抑制剂发挥作用。它占据TK的活性位点，导致其活性下降。体内存在包括胰岛素受体在内的大量的TK酶。伊马替尼对abl(Abelson原癌基因)、c-kit和PDGF-R(血小板衍生生长因子受体)中的TK结构域有特异性。PDGF配体和受体的异常表达和异常信号转导与多种结缔组织功能障碍以及肺部疾病有关，如肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)、肺癌和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。

发明内容

一个实施方案是治疗肺高压的方法，包含通过吸入方式向需要治疗的受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含酪氨酸激酶抑制剂，包括例如伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物。

另一个实施方案是可吸入干粉组合物，包含治疗有效量的伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物，以及可选的一种或更多种赋形剂。在示例性的实施方案中，可吸入干粉组合物包含二酮哌嗪的结晶粒子作为药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，提供了一种吸入器(如干粉吸入器)，用于递送可吸入药物组合物(如干粉组合物)，其包含治疗有效量的伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物，以及可选的一种或更多种赋形剂。在一些实施方案中，干粉吸入器可以在结构上被配置为从可适配或安装在吸入器中的胶囊或盒中递送干粉组合物。

在一个实施方案中，干粉吸入器可以是呼吸致动的，或者可以在使用和递送干粉药物组合物时被激活，以启动吸入器内的粉末的气溶胶化。

附图说明

图1A-1C显示了粉末中伊马替尼的含量如何影响从吸入器释放的粉末的颗粒尺寸的几何分布。这些图表追踪了该分布中的三个分界点：x₅₀(中位数)(图1B)以及在对数正态分布上与中位数相差近似±1个标准差所对应的点(x₁₆(图1A)和x₈₄(图1C))。

图2显示了估算的伊马替尼的肺剂量对伊马替尼在结晶载体(XC)粉末中的含量的函数。

图3显示了大鼠血浆样本中的伊马替尼浓度对时间的函数。

图4示意性地说明了肺部分的界定。

图5显示了图4界定的大鼠肺部分中的伊马替尼浓度对时间的函数的绘制图。

图6显示了图4界定的大鼠肺部分中的伊马替尼浓度。

图7显示了图4界定的大鼠肺部分中的伊马替尼浓度。为展示出较低浓度进行了缩放。

具体实施方式

治疗有效剂量的酪氨酸激酶抑制剂，包括例如伊马替尼、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和舒尼替尼(sunitinib)，可以通过使用吸入装置(其可以是紧凑型吸入装置，如干粉吸入装置)吸入来施用，作为治疗肺高压的有效手段。在一些实施方案中，伊马替尼作为干粉组合物通过干粉吸入器来施用。此外，这样施用不会引起显著的副作用，例如肺水肿或硬膜下血肿。

治疗方法

据此，一个示例性的实施方案是一种向患有肺高压的受试者，例如人类，递送治疗有效量的伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物的方法，包含通过吸入方式向受试者施用包含治疗有效量的伊马替尼、其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，该组合物是可吸入的干粉组合物，可以通过干粉吸入器施用于患有可由伊马替尼治疗的病况或疾病(如肺高压)的受试者。

另一个实施方案是治疗肺高压的方法，包含使用干粉吸入器向需要治疗的受试者，例如人类，施用干粉组合物形式的伊马替尼，或其衍生物，或其药学上可接受的盐。

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)也被称为STI-571。伊马替尼的分子量为493.603，其实验式为C₂₉H₃₁N₇O。伊马替尼，或4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺，具有如下结构式：

伊马替尼是一种小分子激酶抑制剂，用于治疗某些类型的癌症。它目前由诺华公司以其甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼(INN)的形式，以(美国)或(欧洲/澳大利亚)销售。它被用于治疗慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)和许多其他的恶性肿瘤。

伊马替尼最初在美国专利号5,521,184中被描述。美国专利公开号US20110190313A1描述了使用伊马替尼治疗肺高压。美国专利公开号US20150044288A1描述了通过吸入方式施用伊马替尼以治疗肺高压和其他病况。

本公开还包括使用伊马替尼或其衍生物，或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，一种方法使用了目前以商品名进行销售的甲磺酸伊马替尼。美国FDA已经批准甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性髓系白血病(CML)、胃肠道间质瘤、复发性或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Philadelphia chromosome-positive acutelymphoblastic leukemia,Ph+ALL)、与血小板衍生生长因子受体基因重排相关的骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、无D816V c-KIT突变或未知D816V c-KIT突变的侵袭性系统性肥大细胞增多症、具有FIP1L1-PDGFRα融合激酶(CHIC2等位基因缺失)或FIP1L1-PDGFRα融合激酶阴性或未知的高嗜酸性粒细胞综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病，以及无法切除的复发和/或转移的隆突性皮肤纤维肉瘤。

在某些实施方案中，伊马替尼可以与一种或更多种额外的活性剂联合施用。在一些实施方案中，该一种或更多种额外的活性剂也可以使用定量吸入器或干粉吸入器与伊马替尼一同施用。而在一些实施方案中，该一种或更多种额外的活性剂可以与伊马替尼分开施用。在一些实施方案中，分开施用可以选自口服、经鼻、舌下、经颊、静脉、肌肉、经皮、液体或气体气溶胶吸入(即通过定量吸入器或干粉吸入器)、直肠或阴道等途径。可以与伊马替尼联合施用的特定的额外的活性剂可能取决于施用伊马替尼治疗或预防的特定的疾病或病况，例如肺高压。在一些情况下，额外的活性剂可以是钙通道阻滞剂，如氨氯地平(amlodipine)；内皮素受体拮抗剂，如安立生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)或马西腾坦(macitentan)；磷酸二酯酶5型抑制剂，如西地那非(sildenafil)或他达拉非(tadalafil)；前列环素类似物，如依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)或曲前列环素(treprostinil)；或前列环素IP受体激动剂，如司来帕格(selexipag)。

在某些实施方案中，本公开延展到使用生理学上可接受的伊马替尼的盐，以及可用于制备药理活性化合物的非生理学上可接受的伊马替尼的盐的方法。

术语“药学上可接受的盐”是指伊马替尼与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸，或者碱性或酸性氨基酸形成的盐。在一些实施方案中，伊马替尼的盐是其与无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成的盐。在一些实施方案中，盐形式的伊马替尼对应的离子，是乙酸盐(acetate)、丙酮化合物(acetonide)、丙氨酸(alanine)、铝(aluminum)、精氨酸(arginine)、抗坏血酸盐(ascorbate)、天冬酰胺(asparagine)、天冬氨酸(asparticacid)、苄星青霉素(benzathine)、苯甲酸盐(benzoate)、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐(bisulfate)、亚硫酸氢盐(bisulfite)、酒石酸氢盐(bitartrate)、溴化物(bromide)、钙(calcium)、碳酸盐(carbonate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、十六烷基吡啶(cetylpridinium)、氯化物(chloride)、氯茶碱盐(chlortheophyllinate)、胆碱盐(cholinate)、柠檬酸盐(citrate)、半胱氨酸(cysteine)、脱氧胆酸盐(deoxycholate)、二乙醇胺(diethanolamine)、二乙胺(diethylamine)、二磷酸盐(diphosphate)、二丙酸盐(diproprionate)、二水杨酸盐(disalicylate)、乙二胺四乙酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙胺(ethylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、乙烷基二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐(fumarate)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、谷氨酸(glutamic acid)、谷氨酰胺(glutamine)、甘氨酸(glycine)、马尿酸盐(hippurate)、组氨酸(histidine)、氢溴酸盐(hydrobromide)、盐酸盐(hydrochloride)、氢氧化物(hydroxide)、碘化物(iodide)、羟乙磺酸盐(isethionate)、异亮氨酸(isoleucine)、乳酸盐(lactate)、乳糖醛酸盐(lactobionate)、十二烷基硫酸盐(laurylsulfate)、亮氨酸(leucine)、赖氨酸(lysine)、镁(magnesium)、苹果酸盐(malate)、马来酸盐(maleate)、扁桃酸盐(mandelate)、甲葡胺(meglumine)、甲磺酸盐(mesylate)、偏亚硫酸盐(metabisulfate)、偏亚硫酸氢盐(metabisulfite)、甲硫氨酸(methionine)、溴甲烷(methylbromide)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、对羟基苯甲酸甲酯(methyl p-hydroxybenzoate)、粘酸盐(mucate)、萘甲酸盐(naphthoate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐(nitrate)、亚硝酸盐(nitrite)、十八烷酸酯(octadecanoate)、油酸盐(oleate)、鸟氨酸(ornithine)、草酸盐(oxalate)、双羟萘酸盐(pamoate)、喷替酸盐(pentetate)、苯基丙氨酸(phenylalanine)、磷酸盐(phosphate)、哌嗪(piperazine)、聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)、钾(potassium)、普鲁卡因(procaine)、脯氨酸(proline)、丙酸盐(propionate)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl p-hydroxybenzoate)、糖精(saccharin)、水杨酸盐(salicylate)、硒代半胱氨酸(selenocysteine)、丝氨酸(serine)、银(silver)、钠(sodium)、山梨聚糖(sorbitan)、硬脂酸盐(stearate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐(sulfate)、亚硫酸盐(sulfite)、磺基水杨酸盐(sulfosalicylate)、酒石酸盐(tartrate)、苏氨酸(threonine)、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙胺(triethylamine)、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸盐(trifluoroacetate)、三油酸盐(trioleate)、氨基丁三醇(tromethamine)、色氨酸(tryptophan)、酪氨酸(tyrosine)、戊酸盐(valerate)、缬氨酸(valine)、昔萘酸盐(xinafoate)或锌(zinc)。在一些实施方案中，盐形式的伊马替尼可以是甲磺酸伊马尼替。在一些实施方案中，伊马替尼的盐可以是富马酸伊马替尼。在一些实施方案中，伊马尼替布的盐可以是盐酸伊马替尼。在一些实施方案中，伊马替尼盐可以是磷酸伊马尼布。

在一些实施方案中，伊马替尼的盐可以是结晶形式。例如，在一些实施方案中，甲磺酸伊马替尼可以是结晶形式。在一些实施方案中，富马酸伊马替尼可以是结晶形式。在一些实施方案中，盐酸伊马替尼可以是结晶形式。在一些实施方案中，磷酸伊马替尼可以是结晶形式。

在一些实施方案中，伊马替尼可以使用吸入装置，如使用脉冲吸入装置来施用，其可以包含含有伊马替尼或它的盐的溶液、悬浮液或粉末。例如，该溶液或悬浮液可以被用于通过使用吸入装置，例如雾化器和/或定量吸入器来气溶胶化或雾化。脉冲吸入装置在例如美国专利申请公开号20080200449及美国专利号9,358,240、9,339,507、10,376,525和10,716,793中被公开，上述每一项均通过引用以其全文并入本文。

本文所述的定量吸入器是指能够向肺部递送定量的或一次性剂量的呼吸系统药物(如伊马替尼)的装置。吸入装置的一个实例可以是加压定量吸入器，该装置能从呼吸系统药物的溶液、固体和/或悬浮液中产生用于吸入的气溶胶云。在一些实施方案中，气溶胶云可以从呼吸系统药物，如伊马替尼或它的盐在氟氯烃(chlorofluorocarbon,CFC)和/或氢氟烷(hydrofluoroalkane,HFA)中的溶液中形成。

在一些实施方案中，吸入装置可以是单剂量吸入装置，其可以包含单位剂量容器，如含单剂量或多剂量(例如2或以上剂量)的呼吸系统药物(如伊马替尼或它的盐)的胶囊或盒。在一些实施方案中，该装置可以是干粉吸入器。

在一些实施方案中，该吸入装置可以是干粉吸入器。在一些实施方案中，该吸入装置，如脉冲吸入装置，可以是干粉吸入器，其可以包含含有伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)的干粉组合物或制剂。在一些实施方案中，除了伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)以外，该干粉组合物可以进一步包含二酮哌嗪，如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP)。在特定的实施方案中，干粉组合物可以由伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)和二酮哌嗪(如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP))组成。而在特定的实施方案中，除了伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)和二酮哌嗪(如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP))以外，该干粉组合物可以进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸和甘氨酸；糖类，包括海藻糖、甘露醇和乳糖。在一个实施方案中，该干粉组合物可以在喷雾干燥前进一步包含一种或更多种磷脂，例如1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DPPC)或1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)，其含量可达约25％(w/w)，从约1％(w/w)至约25％，或从2.5至20％(w/w)，或从5至15％(w/w)，用于通过降低颗粒的密度来帮助制剂的气溶胶化。而在特定的实施方案中，除了伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)和二酮哌嗪，如((E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP))以外，该干粉组合物可以包括表面活性剂。在一些实施方案中，该干粉组合物可以只包括伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)、二酮哌嗪(如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP))，和表面活性剂。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以是例如WO2010/152477或美国专利号8,636,001中公开的干粉吸入器，上述每一项均通过引用以其全文并入本文。使用干粉吸入器用来递送包含二酮哌嗪(如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪(FDKP))的组合物在例如WO2019/237028和美国专利号8,508,732中被公开，上述每一项均通过引用以其全文并入本文。

干粉组合物的平均粒径可以是小于10微米；或小于9微米或小于8微米或小于7微米或小于6微米或小于5微米或小于4微米或小于3微米。粒径可以通过许多种技术来确定，包括激光衍射技术。在一些实施方案中，干粉组合物的平均粒径可以是0.5-10微米或1-8微米或1-5微米或1-4微米或1.5-4微米或2-3微米或是这些范围之内的任意值或子范围。在一些实施方案中，干粉组合物中50％的颗粒的粒径可以是小于10微米或小于8微米或小于7微米或小于6微米或小于5微米或小于4微米。在一些实施方案中，干粉组合物中90％的颗粒的粒径可以是小于10微米或小于8微米或小于7微米或小于6微米或小于5微米。

在一些实施方案中，从干粉吸入器(如WO2010/152477或美国专利号8,636,001中公开的干粉吸入器)释放的干粉组合物中16％的颗粒的粒径可以是小于4微米或小于3.5微米或小于3微米或小于2.5微米或小于2微米。例如，从干粉吸入器释放的干粉组合物中16％的颗粒的粒径可以是0.5-4微米或0.5-3.5微米或0.5-3.0微米或0.5-2.5微米或0.5-2微米。在一些实施方案中，从干粉吸入器释放的干粉组合物中50％的颗粒的粒径可以是小于20微米或小于18微米或小于15微米或小于12微米或小于10微米或小于8微米或小于7微米或小于6微米或小于5微米。例如，从干粉吸入器释放的干粉组合物中50％的颗粒的粒径可以是0.5-20微米或0.5-15微米或0.5-10微米或0.5-8微米或0.5-7微米或0.5-6微米或0.5-5微米。在一些实施方案中，从干粉吸入器释放的干粉组合物中84％的颗粒的粒径可以是小于60微米或小于55微米或小于50微米或小于45微米或小于40微米或小于35微米或小于30微米或小于25微米或小于22微米或小于21微米或小于20微米。例如，从干粉吸入器释放的干粉组合物中84％的颗粒的粒径可以是0.5-60微米或0.5-50微米或0.5-45微米或0.5-40微米或0.5-35微米或0.5-30微米或0.5-25微米或0.5-22微米或0.5-21微米或0.5-20微米。

在一些实施方案中，该干粉包含无定形粉末、多个结晶颗粒或基本均质的结晶复合颗粒。在一些实施方案中，干粉组合物包括由二酮哌嗪制成的无定形、结晶或结晶复合颗粒，该二酮哌嗪例如是具有如下结构式的化合物：

(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪，或其药学上可接受的盐，包括二钠盐、镁盐、锂盐和钾盐。

在一些实施方案中，该组合物(如干粉组合物)，可以使用吸入装置(如干粉吸入器)，以每剂量约1mg至约800mg，或约1mg至约200mg，或约1mg至约100mg，或约0.15mg至约50mg的该组合物或伊马替尼或它的药学上可接受的盐的总重量，以一次或更多次吸入的方式施用于有需要的患者。在特定的实施方案中，该组合物(如干粉组合物)的总重量可以是每单次剂量和/或每单次施用事件约1mg至约200mg或约1mg至约100mg或约5mg至约80mg或约1至30mg；2mg至20mg，或3mg至10mg的该组合物或伊马替尼或它的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，使用吸入装置(如干粉吸入器)施用的伊马替尼或它的药学上可接受的盐的每日剂量可以是约1mg至约800mg或约1mg至约200mg或约1mg至约100mg或约1mg至约50mg的该组合物或伊马替尼或它的药学上可接受的盐。每日剂量可以在一次或多次(例如两次、三次、四次、五次等)的单次施用事件中被施用。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将0.1-200mg或1-100mg或5-80mg或0.2-30mg；0.3-20mg或0.5-10mg剂量的伊马替尼递送至患者肺部(“肺剂量”)。通过干粉吸入器递送至患者肺部的伊马替尼剂量可以有效治疗肺部病况，如肺高压。例如，该有效剂量可以使患有肺高压的受试者6分钟步行距离增加至少5m或至少10m或至少20m。在一些实施方案中，治疗后，受试者有能力在6分钟步行试验中行走至少100m。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将0.1mg/kg(以患者的体重(质量)计)至50mg/kg或0.5至25mg/kg或1至20mg/kg或1至10mg/kg或2至10mg/kg或是这些范围之内的任意值或子范围剂量的伊马替尼递送至患者肺部(“肺剂量”)。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将一定剂量的伊马替尼递送至患者肺部，以提供至少20ng/mL或至少50ng/mL或至少100ng/mL或至少200ng/mL或至少300ng/mL或至少400ng/mL或至少500ng/mL或至少600ng/mL或至少700ng/mL或至少800ng/mL或至少1000ng/mL或至少1200ng/mL或至少1500ng/mL或至少1800ng/mL或至少2000ng/mL或至少2200ng/mL或至少2500ng/mL或至少2800ng/mL或至少3000ng/mL或至少3500ng/mL或至少4000ng/mL或至少4500ng/mL的肺部伊马替尼浓度。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将一定剂量的伊马替尼递送至患者肺部，以提供在施用事件一小时后至少20ng/mL或至少50ng/mL或至少100ng/mL或至少200ng/mL或至少300ng/mL或至少400ng/mL或至少500ng/mL或至少600ng/mL的肺部伊马替尼浓度。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将一定剂量的伊马替尼递送至患者肺部，以提供在施用事件五小时后至少20ng/mL或至少30ng/mL或至少40ng/mL或至少50ng/mL或至少60ng/mL的肺部伊马替尼浓度。

在一些实施方案中，干粉吸入器可以将一定剂量的伊马替尼递送至患者肺部，以提供在施用事件八小时后至少10ng/mL或至少15ng/mL或至少20ng/mL或至少21ng/mL或至少22ng/mL或至少23ng/mL或至少24ng/mL或至少25ng/mL或至少26ng/mL或至少27ng/mL的肺部伊马替尼浓度。

在一些实施方案中，该干粉组合物可以含有约1wt％至约60wt％或2至55wt％或2.5至50wt％或5至50wt％或10至40wt％或是这些范围之内的任意值或子范围的伊马替尼或它的盐，如甲磺酸伊马替尼。在一些实施方案中，该干粉组合物包含约5wt％至50wt％，或约5wt％至约30wt％，或约10wt％至约20wt％的伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)，和二酮哌嗪，如(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪颗粒。在一些实施方案中，该干粉组合物包含结晶复合载体颗粒，其通过喷雾干燥该颗粒和伊马替尼或它的盐(如甲磺酸伊马替尼)的悬浮液制备。在一些实施方案中，该组合物每剂量可以包含可达约800μg或约5mg或约10mg或约20mg或约40mg或约80mg的伊马替尼，其可以提供在用于干粉吸入器的胶囊或盒中。在一些实施方案中，在用于干粉吸入器的容器(如胶囊或盒)中提供的该组合物或伊马替尼或它的盐的剂量可以是1-200mg或1-150mg或1-100mg或5-80mg。

该定量吸入器可以是软雾吸入器(soft mist inhaler,SMI)，在其中含有呼吸系统药物的气溶胶云可以通过将含有呼吸系统药物的溶液通过喷嘴或一系列喷嘴来生成。气溶胶的生成可以在SMI中实现，例如通过机械过程、电机过程或热机械过程。软雾吸入器的实施例包括吸入器(Boeringer Ingelheim GmbH)、吸入器(AradigmCorp.)、Mystic^TM吸入器(Ventaira Pharmaceuticals,Inc.)和Aira^TM吸入器(ChrysalisTechnologies Incorporated)。关于软雾吸入器技术的综述，参见例如，M.Hindle,TheDrug Delivery Companies Report,Autumn/Winter 2004,pp.31-34。SMI的气溶胶可以从进一步含有药学上可接受的赋形剂的呼吸系统药物的溶液中被生成。在本案中，该呼吸系统药物是伊马替尼、它的衍生物或其药学上可接受的盐，其可以在SMI中被配制为溶液。该溶液可以是，例如，伊马替尼在水、乙醇或其混合物中的溶液。优选地，含有伊马替尼的气溶胶颗粒的直径小于约10微米，或小于约5微米，或小于约4微米。

在定量吸入器或干粉吸入器中使用的可气溶胶化的组合物(如干粉)中，伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物的浓度范围可以是约500μg/g至约2500μg/g，或约800μg/g至约2200μg/g，或约1000μg/g至约2000μg/g(浓度，以μg为单位的伊马替尼/以g为单位的干粉)。在定量吸入器中使用的可气溶胶化的组合物(如溶液)中，伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物的浓度范围可以是约500μg/mL至约2500μg/mL，或约800μg/mL至约2200μg/mL，或约1000μg/mL至约2000μg/mL。

可使用吸入装置(如干粉吸入器)施用的伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物在单次活动(吸入器的单次泵出或释放)中的剂量可以至多是(干粉或伊马替尼)总共约1mg至约200mg或约1mg至约100mg或约1mg-约50mg。在某些实施方案中，单次活动施用的干粉组合物的总重量的范围可以是每剂(干粉或伊马替尼)约1mg至约200mg或约1mg至约100mg或约5mg至约80mg或约1mg至30mg；2mg至20mg，或3mg至10mg。

在该方法中，药学上有效量的伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物可以是，例如，约0.1mg至约1mg，约1mg至约5mg，约5mg至约10mg，约10mg至约20mg，约20mg至约50mg，约50mg至约100mg，或约大于100mg。有效量的伊马替尼可以在一个或更多个胶囊或盒中被提供，以便与相应的干粉吸入器一同使用。

当然，该剂量可以根据受试者的年龄、体重、种类、易感性、症状或治疗功效进行改变。

在单次事件中，可以在患者的有限次数的呼吸中实现伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物的施用。例如，伊马替尼可以在20次呼吸(吸入)或更少次数，或19次呼吸或更少次数，或18次呼吸或更少次数，或17次呼吸或更少次数，或16次呼吸或更少次数，或15次呼吸或更少次数，或14次呼吸或更少次数，或13次呼吸或更少次数，或12次呼吸或更少次数，或11次呼吸或更少次数，或10次呼吸或更少次数，或9次呼吸或更少次数，或8次呼吸或更少次数，或7次呼吸或更少次数，或6次呼吸或更少次数，或5次呼吸或更少次数，或4次呼吸中被施用。例如，伊马替尼可以在3次、2次或1次呼吸中被施用。单次施用事件的总用时甚至可以是少于5分钟，或少于4分钟或少于3分钟或少于2分钟或少于1分钟，或少于45秒或少于30秒或少于20秒。伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物可以每天施用单次(单次施用事件)或若干次(单次施用事件)，如每天2、3或4次。

而在另一个实施方案中，伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物可以每约五分之一天、约四分之一天、约三分之一天、约半天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天施用一次。在另一个实施方案中，伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物每天一次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一周一次，或每几天一次进行施用。

在一些实施方案中，该方法可以导致肺高压的一种或更多种的症状减轻或消除。该症状可以选自呼吸困难、疲劳、头晕、胸痛、水肿、发绀和心悸。该减轻可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，如通过一种或更多种医学上认可的技术所测量的。

在一些实施方案中，施用不会对受试者产生全身性副作用。在一些实施方案中，与通过非干粉吸入施用相同剂或量相比，全身性副作用有所减轻。该全身性副作用可以选自硬膜下血肿、水肿、胃部不适、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛、头晕、视力模糊、厌食、呕吐、腹泻、血红蛋白减少、皮疹和嗜睡中的一种或更多种。

在一些实施方案中，与非干粉吸入施用相比，全身性副作用的减轻是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，如通过一种或更多种医学上认可的技术所测量的。该非干粉吸入施用可以选自口服、经鼻、舌下、经颊、静脉、肌肉、经皮、液体或气体气溶胶吸入、直肠或阴道途径。

医学上认可的技术可以选自博格量表(Borg scale)、数字评定量表(numericalrating scale)、视觉模拟量表(visual analogue scale)、疲劳严重度量表(FatigueSeverity Scale)、眩晕评定量表(Dizziness Assessment Rating Scale,DARS)、SVEAT胸痛评分系统、EKG、霍特监测仪(Holter monitor)、爱普沃斯嗜睡量表(Epworth SleepinessScale,ESS)、计算机辅助X线断层摄影术(CT扫描)、磁共振成像(MRI扫描)、成人腹泻状态评分(adult diarrhea state score,ADSS)、如et al.,Neurosurgery.2017Nov.；81(5):752-760中描述的慢性硬膜下血肿分级系统，或通过方法1-8进行水肿评估：(1)临床评估三个部位的凹陷深度和恢复情况，(2)患者问卷调查，(3)踝关节周长，(4)八字法(figure-of-eight)(使用八个踝关节/足部标志测量踝关节周长)，(5)水肿测试仪(edematester)(使用血压袖带将带有不同尺寸的孔的塑料卡压在踝关节上)，(6)改良的水肿测试仪(带有凸起的水肿测试仪)，(7)间接腿部体积(通过一系列踝关节/腿部周长测量)，以及(8)通过排水量测量足部/踝关节体积。

在一些实施方案中，该治疗肺高压的方法可以进一步包含施用至少一种补充活性剂，所述补充活性剂选自由前列环素(prostacyclcins)，如佛罗兰(flolan)、伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)或曲前列环素(treprostinil)，西地那非(sildenafil)，他达拉非(tadalafil)，钙通道阻滞剂(地尔硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)),波生坦(bosentan)，西他生坦(sitaxsentan)，安贝生坦(ambrisentan)和上述物质的药学上可接受的盐组成的组。在一些实施方案中，补充活性成分可以被包括在伊马替尼组合物中，因此可以使用吸入装置(如干粉吸入器)与伊马替尼同时施用。在一些实施方案中，补充剂可以与伊马替尼分开施用。在一些实施方案中，静脉的前列环素(佛罗兰)，静脉、皮下、口服或吸入的曲前列环素，静脉的伊洛前列素，静脉的伊洛前列素，或静脉或皮下的伊马替尼的应用，可以在除了通过吸入方式施用的伊马替尼以外被施用。

组合物及其制备方法

另一方面，本发明提供了一种可吸入干粉组合物，该组合物包含伊马替尼、其药学上可接受的盐或其衍生物，以及可选的一种或更多种赋形剂。

对于固体干燥形式的组合物，赋形剂也形成固体基质，伊马替尼、其盐或其衍生物分散在其中。在优选的实施方案中，主要赋形剂是(E)-3,6-双[4-(N-羰基-2-丙烯基)酰胺丁基]-2,5-二酮哌嗪、富马酰基二酮哌嗪(FDKP)或其盐。赋形剂可以被加工以获得适当尺寸的晶体以形成结晶粉末、结晶复合粉末，或被溶解以获得无定形粉末。

组合物可以包括赋形剂如乳糖、玉米淀粉或诸如此类的物质，助流剂如硬脂酸镁等，乳化剂，悬浮剂，稳定剂，和等渗剂等。如果需要，可以添加甜味剂和/或调味剂。示例性的赋形剂包括但不限于聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、氢化蓖麻油(hydrogenatedcastor oil,HCO)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophors)、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂如滑石粉、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、薄膜衣、其组合，和诸如此类的物质。在该组合物中可以使用的其他可溶性赋形剂的实例有阿力甜(alitame)、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)、阿斯巴甜(aspartame)、糖精(saccharin)、糖精钠(sodiumsaccharin)、环己氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、三氯蔗糖(sucralose)、海藻糖(threalose)、木糖醇(xylitol)、柠檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、环糊精(cyclodextrins)、糊精(dextrins)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、明胶(gelatine)、苹果酸(malic acid)、麦芽糖醇(maltitol)、麦芽糖糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、聚葡萄糖(polydextrose)、酒石酸(tartaric acid)、碳酸氢钠或碳酸氢钾、氯化钠或氯化钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、磷脂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、天然氨基酸、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸、它们的盐，以及它们的可能的简单化学修饰，如N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)和羧甲半胱氨酸(carbocysteine)。

优选的可溶性赋形剂是碱金属盐(如氯化钠或氯化钾)和糖类(如乳糖)。特定的碳水化合物赋形剂包括，例如，单糖，如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等诸如此类的物质；二糖，如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等诸如此类的物质；多糖，如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等诸如此类的物质；和糖醇，如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等诸如此类的物质。

在一些实施方案中，赋形剂包含表面活性剂。组合物的表面活性剂可以选自不同类别的药用表面活性剂。

适于使用的表面活性剂是所有如下物质：以中等或低分子量为特征，并包含疏水部分和亲水(或极性)部分；其疏水部分一般易溶于有机溶剂，但在水中溶解性较弱或不溶于水，其亲水(或极性)部分在有机溶剂中溶解性较弱或不溶于有机溶剂，但易溶于水。表面活性剂根据它们的极性部分进行分类。因此，带有负电极性部分的表面活性剂称为阴离子表面活性剂，而阳离子表面活性剂带有正电极性部分。不带电的表面活性剂一般被称为非离子型，而既带正电又带负电的表面活性剂被称为两性离子型。阴离子表面活性剂的实施例是脂肪酸盐(更为人知的名称是肥皂)、硫酸盐、硫酸醚(sulfate ethers)和磷酸醚(phosphate esters)。阳离子表面活性剂通常是基于含有氨基的极性基团。最常见的非离子表面活性剂是基于含有低聚(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子表面活性剂一般以由季胺基和硫酸基或羧酸基形成的极性基团为特征。

本申请的特定实例是以下表面活性剂：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、溴棕三甲铵(cetrimide)、多库酯钠(docusate sodium)、单月桂酸甘油酯(glycerylmonolaurate)、山梨醇酯(sorbitan esters)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、聚山梨醇酯(polysorbates)、磷脂(phospholipids)、胆盐(biliary salts)。

非离子表面活性剂可以被使用，如聚山梨醇酯和聚乙烯和聚氧丙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，也被称为“Poloxamers”。聚山梨醇酯在CTFA国际化妆品成分词典中被描述为山梨醇和山梨醇酸酐脂肪酸酯与环氧乙烷缩合而成的混合物。特别优选的是称为“Tween”系列的非离子表面活性剂，尤其是称为“Tween 80”的表面活性剂，其为聚氧乙烯山梨醇酯(polyoxyethylensorbitan)。其他示例性赋形剂包括表面活性剂如其他聚山梨醇酯，例如“Tween 20”和普朗尼克(pluronics)如F68和F88(两者均可从BASF,Mount Olive,N.J.获得)，山梨醇酯，脂质(例如磷脂，如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱，和磷脂酰乙醇胺)，脂肪酸和脂肪酸酯，类固醇如胆固醇，和螯合剂，如EDTA、锌和其他这样的合适的阳离子。

表面活性剂(优选为Tween 80)的存在对于减少在没有它的组合物中发现的静电荷，粉末的流动，维持均匀的固体状态而不产生初始结晶可能是必要的。磷脂可以被包括在上述表面活性剂或赋形剂的定义中。

该吸入制剂可以包括疏水物质，以便减少对湿度的敏感性。该疏水物质优选为亮氨酸，其使颗粒解聚更容易。

在生产粉末形式的固体产品的情况下，可以使用不同的技术实现，在制药工业中得到很好的支持。通过喷雾干燥制备细颗粒可以是一个示例性的实施方案。在工业生产的情况下，这项技术无疑比冷冻干燥更优选，后者是当下最昂贵的干燥加工，无论是针对使用的设备而言，还是针对产量和生产时间而言。

该药物组合物可以包括其他组分，如pH缓冲剂和防腐剂。缓冲剂包括但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。

进一步地，本文公开的组合物可以可选地包括一种或更多种酸或碱。可以使用的酸的非限制性实施例包括那些选自由盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合组成的组的酸。合适的碱的非限制性实施例包括选自由氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾及其组合组成的组的碱。

赋形剂可以包括抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、丁基羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene)、次磷酸(hypophosphorous acid)、硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯(propylgallate)、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)、甲醛次硫酸氢钠(sodium formaldehydesulfoxylate)、焦亚硫酸钠(sodium metabisulfite)及其组合。

术语“干粉”是指粉末、颗粒、片剂形式的组合物或任何其他任何固体形式，其具有保证组合物在一段时间内的化学稳定性的含水量。更准确地说，术语“干”是指含水量低于10％w/w，通常是小于5％且优选地小于3％的固体组合物。

干粉组合物中的任何赋形剂的量都可以在很大的范围内变化。组合物中的任何单个赋形剂的量会依据该赋形剂的作用、活性剂成分的剂量要求以及组合物的特殊需要而有所不同。然而，一般地，赋形剂在该组合物中的量为按赋形剂重量计约1％至约99％，优选地是按重量计约5％至约98％，更加优选的是按重量计约15％至约95％。一般来说，本公开中该赋形剂在组合物中的量选自如下：按重量计至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至95％。

本公开还提供了一种试剂盒，其包括干粉吸入器和预填充的单位剂量盒，其含有包含伊马替尼或它的衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该试剂盒可以进一步包括关于如何使用吸入器吸入伊马替尼的说明。该试剂盒可以由患有伊马替尼可治疗的疾病或病况(如哮喘、肺高压、周围血管疾病或肺纤维化)的受试者，如人类使用。

在一些情况下，该试剂盒是用于治疗肺高压的试剂盒，包括(i)吸入装置，如干粉吸入器，和预填充单位剂量盒，其中包括含有伊马替尼或它的衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和(ii)含有伊马替尼的吸入装置，如干粉吸入器用于治疗肺高压的使用说明。在某些实施方案中，该试剂盒可以包括含有多个预填充单位剂量盒的泡罩。

定义

需要注意的是，在本文和所附的权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“the”也包括复数个指示物的情况，除非上下文另有明确规定。需要进一步注意的是，权利要求可以被撰写为排除任何可选的要素。因此，本声明旨在作为在权利要求要素的描述中使用“仅”、“只”及诸如此类的排他性术语或使用“否定”限制的前提依据。

本文中使用的术语“包含”(“comprising”或“comprises”)旨在表明该组合物和方法包括所描述的要素，但不排除其他要素。“基本上由”本文所定义的要素“组成”的组合物或方法不排除不会实质影响所要求保护技术的(一个或多个)基本特征和新颖性特征的其他材料或步骤。“由……组成”应是指排除其它成分和实质性方法步骤的多于痕量的要素。由每个这样的过渡术语定义的实施方案均在本技术的范围内。当实施方案被这些术语之一(例如“包含”)定义时，应当理解为本公开也包括其他替代性的实施方案，如以“基本由……组成”和“由……组成”定义的所述实施方案。

“肺高压”是指所有形式的肺高压，WHO第1-5组。肺动脉高压，也称为PAH，指的是WHO第1组肺高压。PAH包括特发性、遗传性、药物或毒素诱导的和新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)。

本文中使用的“硬膜下血肿”或SDH是指大量血液聚集在硬脑膜内层和围绕大脑的蛛网膜之间的出血类型。

本文中使用的“水肿”是指肿胀，例如受试者身体部位的肿胀。

本文中使用的“非干粉吸入施用”是指任何不包含干粉制剂吸入的施用途径，例如包括口服、经鼻、舌下、经颊、静脉、肌肉、经皮、液体或气体气溶胶吸入、直肠或阴道施用。

“受试者”是指已经或将会作为治疗、观察或实验对象的动物，如哺乳动物(包括人类)。“受试者”和“患者”可以互换使用，除非另有说明。本文所描述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人类。

术语“治疗有效量”和“有效量”可以互换使用，是指当以一个或多个剂量给需要下文定义的治疗的患者(例如人类)施用时，足以实现这种治疗的化合物的量。治疗有效量会依患者、所治疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重程度或有资质的处方人或护理人员确定的施用方式而有所不同。

术语“治疗”(“treatment”或“treating”)是指为以下目的施用本文中公开的化合物：(i)延迟疾病的发作，即使得疾病的临床症状不发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即使得临床症状或其严重程度减退。

除非另有定义，本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管任何与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料也可用于本技术的实践或测试，但本文描述了具有代表性的说明性方法和材料。

在本文中使用的短语“使用说明”应是指任何FDA规定的与施用伊马替尼或它的衍生物或其药学上可接受的盐以通过吸入方式治疗肺高压有关的标签、说明或包装插页。例如，使用说明可以包括但不限于：肺高压的适应症、与肺高压相关的可通过伊马替尼改善的特定症状的鉴别、对患有肺高压的受试者的推荐剂量，以及关于吸入装置(如干粉吸入器，和盒)的使用或关于个体的呼吸、动作与吸入装置的使用的配合的说明。

在本文中使用的“衍生物”可以指美国专利号5,521,184中描述的化合物，其公开的内容通过引用并入本文，或是指与伊马替尼相对应的化合物，其中：一个或更多个芳香族N被CR¹替换；一个或更多个芳香族CH被N替换；一个或更多个CH被CR¹替换；一个或更多个NH被O、S或NR¹替换；一个或更多个三级非芳香族N被CR¹替换；和/或伊马替尼的一个或更多个芳基被不同的芳基或杂芳基替换；其中每个R¹可以独立地是羟基、可选地取代的氨基、卤素、可选地取代的的C₁-C₆烷基、可选地取代的的C₂-C₆烯基、可选地取代的的C₂-C₆炔基、可选地取代的的C₃-C₇环烷基、可选地取代的的C₃-C₇杂环烷基、可选地取代的的C₁-C₆烷氧基、可选地取代的的芳基、酰氧基、酰氨基、酰基或可选地取代的的杂芳基。

“取代”可以指被下文定义的任何基团取代。

“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的或部分饱和的，但不是芳香族的基团，其具有1-10个环碳原子和1-4个选自由氮、硫或氧组成的组的环杂原子。杂环包含单环或多个缩合环，包括稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一个或更多个的环可以是环烷基、芳基或杂芳基，前提是连接点是通过非芳香环实现的。在一个实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子(一个或多个)被选择性地氧化，以提供N氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。

“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1-5个或优选地1-3个取代基取代的杂环基，该取代基与取代的环烷基的定义中的相同。

“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“羟”或“羟基”是指-OH基团。

“杂芳基”是指由1-10个碳原子和1-4个选自由环内氧、氮和硫组成的组的杂原子组成的芳香族基团。这种杂芳基可以有一个单环(如吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(如吲哚嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基(benzothienyl))，其中缩合环可以是也可以不是芳香族和/或含有杂原子，前提是通过芳香族杂芳基基团的原子作为连接点。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子(一个或多个)被选择性地氧化，以提供N氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。某些非限制性的实例包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、噁唑基、噻唑基和呋喃基。

“取代的杂芳基”是指被1-5个或优选地1-3个，或更加优选地1-2个取代基取代的杂芳基团，该取代基选自由取代的芳基所定义的一组取代基组成的组。

杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷(azetidine)、吡咯(pyrrole)、呋喃(furan)、噻吩(thiophene)、咪唑(imidazole)、吡唑(pyrazole)、吡啶(pyridine)、吡嗪(pyrazine)、嘧啶(pyrimidine)、哒嗪(pyridazine)、吲哚嗪(indolizine)、异吲哚(isoindole)、吲哚(indole)、二氢吲哚(dihydroindole)、吲唑(indazole)、嘌呤(purine)、喹嗪(quinolizine)、异喹啉(isoquinoline)、喹啉(quinoline)、酞嗪(phthalazine)、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉(quinoxaline)、喹唑啉(quinazoline)、噌啉(cinnoline)、蝶啶(pteridine)、咔唑(carbazole)、咔啉(carboline)、菲啶(phenanthridine)、吖啶(acridine)、菲咯啉(phenanthroline)、异噻唑(isothiazole)、吩嗪(phenazine)、异噁唑(isoxazole)、吩噁嗪(phenoxazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、咪唑烷(imidazolidine)、咪唑啉(imidazoline)、哌啶(piperidine)、哌嗪(piperazine)、吲哚啉(indoline)、酞亚胺(phthalimide)、1,2,3,4-四氢异喹啉(1,2,3,4tetrahydroisoquinoline)、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩(4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiophene)、噻唑(thiazole)、噻唑烷(thiazolidine)、噻吩(thiophene)、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophene)、吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl，也被称为thiamorpholinyl)、1,1-二氧硫代吗啉基(1,1dioxothiomorpholinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷(pyrrolidine)和四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。

“环烷基”是指由3-10个碳原子组成的环状烷基，其具有单个或多个环状环，包括稠环、桥环和螺环系统。稠环可以是芳基环，前提是非芳基部分与该分子的其余部分相连接。合适的环烷基基团的实例包括，例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。

“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1-5个或优选1-3个取代基的环烷基或环烯基，该取代基选自由氧代(oxo)、硫基(thioxo)、烷基(alkyl)、取代的烷基(substituted alkyl)、烯基(alkenyl)、取代的烯基、炔基(alkynyl)、取代的炔基、烷氧基(alkoxy)、取代的烷氧基、酰基(acyl)、酰氨基(acylamino)、酰氧基(acyloxy)、氨基(amino)、取代的氨基、氨基羰基(aminocarbonyl)、氨基硫代羰基(aminothiocarbonyl)、氨基羰基氨基(aminocarbonylamino)、氨基硫代羰基氨基(aminothiocarbonylamino)、氨基羰基氧基(aminocarbonyloxy)、氨基磺酰基(aminosulfonyl)、氨基磺酰氧基(aminosulfonyloxy)、氨基磺酰氨基(aminosulfonylamino)、脒基(amidino)、芳基(aryl)、取代的芳基、芳氧基(aryloxy)、取代的芳氧基、芳硫基(arylthio)、取代的芳硫基、羧基(carboxyl)、羧基酯(carboxyl ester)、(羧基酯)-氨基、(羧基酯)-氧基氰基(cyano)、环烷基(cycloalkyl)、取代的环烷基、环烷氧基(cycloalkyloxy)、取代的环烷氧基、环烷硫基(cycloalkenylthio)、取代的环烷硫基、环烯基(cycloalkenyl)、取代的环烯基、环烯氧基(cycloalkenyloxy)、取代的环烯氧基、环烯硫基(cycloalkenylthio)、取代的环烯硫基、胍基(guanidino)、取代的胍基、卤(halo)、羟(hydroxy)、杂芳基(heteroaryl)、取代的杂芳基，杂芳氧基(heteroaryloxy)、取代的杂芳氧基、杂芳硫基(heteroarylthio)、取代的杂芳硫基、杂环基(heterocyclic)、取代的杂环基、杂环氧基(heterocyclyloxy)、取代的杂环基氧基、杂环硫基(heterocyclylthio)、取代的杂环硫基、硝基(nitro)、SO₃H、取代的磺酰基(substituted sulfonyl)、取代的磺酰氧基(substituted sulfonyloxy)、硫代酰基(thioacyl)、硫醇(thiol)、烷硫基(alkylthio)和取代的烷硫基组成的组，其中所述取代基如本文中所定义。

“芳基”或“Ar”是指6-14个碳原子的单价芳香碳环基团，具有单环(例如苯基)或多个缩合环(例如萘基或蒽基)，这些缩合环可以是也可以不是芳香族的(例如2-苯并噁唑酮(2benzoxazolinone)、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基(2H 1,4benzoxazin 3(4H)one7yl)，诸如此类)，前提是连接点是芳香族的碳原子。优选的芳基基团包括苯基和萘基。

“取代的芳基”是指被1-5个，优选地1-3个，或更加优选地1-2个取代基取代的芳基基团，该取代基选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基，芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)-氨基、(羧基酯)-氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基、取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤、羟、杂芳基、取代的杂芳基，杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环基氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基组成的组，其中所述取代基如本文中所定义。

“可选地取代的”是指选自该基团和该基团的取代形式的基团。取代基可以包括如下文所定义的任意基团。在一个实施方案中，取代基选自C₁-C₁₀或C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₁₀或C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₁₀杂环基、C₁-C₁₀杂芳基、取代的C₂-C₆烯基、取代的C₂-C₆炔基、取代的C₆-C₁₀芳基、取代的C₃-C₈环烷基、取代的C₂-C₁₀杂环基、取代的C₁-C₁₀杂芳基、卤、硝基、氰基、-CO₂H或其C₁-C₆烷基酯。

“烷基”是指具有1-10个碳原子，优选地1-6个碳原子的单价饱和脂肪烃基基团。该术语包括，举例来说，直链和支链烃基基团，如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“烯基”是指具有2-10个碳原子，优选地2-6个碳原子，或优选地2-4个碳原子，并具有至少1个、优选地1至2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的单价直链或支链烃基基团。该基团的典型实例包括乙烯基、烯丙基还有3-烯-1-基。在这个术语中包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。

“炔基”是指具有2-10个碳原子，优选地2-6个碳原子或优选地2-3个碳原子，并具有至少1个、优选地1-2个乙炔基(-C≡C-)不饱和位点。这样的炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。

“取代的烷基”是指具有1-5个，或优选1-3个，或更加优选地1-2个取代基的烷基基团，该取代基选自由烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基，芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)-氨基、(羧基酯)-氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基，取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤、羟、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环基氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基组成的组，其中所述取代基如本文中所定义。

“取代的烯基”是指具有1-3个、优选地1-2个取代基的烯基基团，该取代基选自由烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基，芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)-氨基、(羧基酯)-氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基，取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环基氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基组成的组，其中所述取代基如本文中所定义，条件是任何羟基或硫醇的取代都不与乙烯基(不饱和)碳原子相连。

“取代的炔基”是指具有1-3个、优选地1-2个取代基的炔基基团，该取代基选自由烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基，芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)-氨基、(羧基酯)-氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、环烯硫基，取代的环烯硫基、胍基、取代的胍基、卤、羟、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环基氧基、杂环硫基、取代的杂环硫基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基组成的组，其中所述取代基如本文中所定义，条件是任何羟基或硫醇的取代都不与乙炔基碳原子相连。

“烷氧基”是指O-烷基基团，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，举例来说，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“取代的烷氧基”是指O-(取代的烷基)基团，其中取代的烷基如本文中所定义。

“酰基”是指如下基团：H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。酰基包括“乙酰”基团CH₃C(O)-。

“酰氨基”是指如下基团：-NR⁴⁷C(O)-烷基、-NR⁴⁷C(O)-取代的烷基、-NR⁴⁷C(O)-环烷基、-NR⁴⁷C(O)-取代的环烷基、-NR⁴⁷C(O)-环烯基、-NR⁴⁷C(O)-取代的环烯基、-NR⁴⁷C(O)-烯基、-NR⁴⁷C(O)-取代的烯基、-NR⁴⁷C(O)-炔基、-NR⁴⁷C(O)-取代的炔基、-NR⁴⁷C(O)-芳基、-NR⁴⁷C(O)-取代的芳基、-NR⁴⁷C(O)-杂芳基、-NR⁴⁷C(O)-取代的杂芳基、-NR⁴⁷C(O)-杂环基和NR⁴⁷C(O)-取代的杂环基，其中R⁴⁷是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。

“酰氧基”是指如下基团：烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。

“氨基”是指NH₂基团。

“取代的氨基”是指-NR⁴⁸R⁴⁹基团，其中R⁴⁸和R⁴⁹独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、SO₂烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代的杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-取代的杂环基组成的组，其中R⁴⁸和R⁴⁹可选地和与其结合的氮相连接形成杂环或取代的杂环基团，前提是R⁴⁸和R⁴⁹都不是氢，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文中所定义。当R⁴⁸是氢、R⁴⁹是烷基时，该取代的氨基基团在本文中有时被称作烷氨基。当R⁴⁸和R⁴⁹是烷基时，该取代的氨基基团在本文中有时被称作二烷氨基。当提及单取代的氨基时，这意味着R⁴⁸和R⁴⁹中有一个是氢，但不都是氢。当提及双取代的氨基时，这意味着R⁴⁸和R⁴⁹都不是氢。

本文给出的某些范围，其数值前面有术语“约”。在本文中使用术语“约”是为了对其后面的确切数字以及与该数字接近或近似的数字提供文字上的支持。在确定数字是否与明确记载的数字接近或近似时，该接近或近似的未被记载的数字可以是，在其被给出的上下文中，与该明确记载的数字实质等同的数字。

在提供数值范围的情况下，应理解为在该范围的上限和下限和该所述范围内的其他任何所述的值或中间值之间的每个中间值，精确至下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定，均被包含在本技术中。这些更小的范围的上限和下限可以独立地被包括在该更小的范围中，并且也被包含在本技术中，但要遵守该所述范围中任何明确排除的限制。当该所述范围包括一个界限值或全部两个界限值时，排除所包括的界限值中的任一个或全部两个的范围也被包括在本技术中。

本发明可以通过以下实施例来更详细地阐明，但是，应当理解为本发明并不限制于此。

本领域技术人员在阅读本公开的内容后将会发现，本文中描述和阐明的每个单独的实施方案均具有离散的组成要素和特征，该组成要素和特征可以容易地与其他若干个实施方案的特征相分离或相结合，而不会脱离本技术的范围或精神。任何所记载的方法可以按照所记载的事件顺序或按照任何其他逻辑上可行的顺序进行。

实施例

实施例1：用于吸入的甲磺酸伊马替尼粉末的制备

伊马替尼吸入粉末被制备为(T)粉末或结晶载体(crystallinecarrier,XC)粉末。T颗粒的形成是通过FDKP在表面活性剂Tween 20的存在下结晶并随后自组装，从而形成直径约2-2.5μm的颗粒悬浮液。XC颗粒通过喷雾干燥FDKP晶体悬浮液形成，这些FDKP晶体是在其在悬浮液中不会自组装成颗粒的条件下形成的。在去离子水中制备25％的甲磺酸伊马替尼溶液，并将其加入到预制颗粒的T悬浮液中，或加入到包含结晶的XC悬浮液中，以制备干基含2.5％-50wt％的伊马替尼的粉末(表1A)。含有甲磺酸伊马替尼的T悬浮液和XC悬浮液通过冻干或喷雾干燥的方式进行干燥。含有10％和20％甲磺酸伊马替尼的T悬浮液在液氮中造粒后进行冻干。冻干机架温度从-45℃升高至25℃，升温速率为0.2℃/min，并在真空下保持25℃，直到粉末被完全干燥。所有其他甲磺酸伊马替尼T粉末和XC粉末通过用Buchi B-290喷雾干燥机进行喷雾干燥来制备，在进口处温度为180℃、抽气泵速度为90％、进料泵速度为25％、氮气转子流量计读数为60mm的条件下操作。

表1A：甲磺酸伊马替尼粉末的制备及组成

实施例2：伊马替尼粉末颗粒尺寸和几何学

粉末的几何颗粒尺寸分布通过使用配有RODOS^TM粉末分散系统或吸入器适配器的Sympatec激光衍射仪进行评估。散装粉末通过使用RODOS^TM粉末分散系统在0.5bar或3.0bar下被分散。当使用吸入器适配器时，10mg样本粉末在4kPa下从Dreamboat Gen2C干粉吸入器(MannKind Corp.——参见美国专利号8,508,732，通过引用并入本文)排出。解剖学上正确的气道评估的样本也是在4kPa下从装有10mg粉末的Gen2C干粉吸入器中排出。这些数据如表2所示。图1A-1C绘制了表2中伊马替尼XC粉末颗粒尺寸分布的第16、第50和第84百分位数(x₁₆、x₅₀和x₈₄)的Sympatec吸入器数据。

表2：甲磺酸伊马替尼粉末的几何颗粒尺寸数据

实施例3：伊马替尼粉末空气动力学性能测试

空气动力学性能通过使用MannKind的解剖学上正确的气道(AnatomicallyCorrect Airway,ACA，美国专利号9,706,944，通过引用并入本文)进行评估，该气道模拟受试者做出的吸入动作。粉末(10mg)被填充入盒，被填充的盒进行称重。该盒被插入至Dreamboat Gen2C吸入器中，并放置在20多岁男性个体的上呼吸道模型的口腔开口处。该粉末被以4kPa的压降排入气道中，气道底部的过滤器收集在前往肺部的途中经过口咽部的任何粉末。对排出粉末的盒进行重新称重，以确定被排出粉末的百分比(％CE,盒排空(cartridge emptying))。对过滤器进行称重，以确定到达过滤器的粉末的量(MtF,过滤量(mass-to-filter))，并将该结果相对于盒中填充的粉末的量进行归一化(MtF/F,过滤量除以填充量(mass-to filter over fill))。结果在表3中示出，估算的肺剂量对伊马替尼含量的函数在图2中示出。估算的肺剂量是盒含量、MtF/F和伊马替尼含量的乘积。例如，粉末963-119(30.08wt％伊马替尼，55.90％MtF/F)提供的肺剂量是(10mg)(0.3008)(0.5590)＝1.68mg伊马替尼。

表3：解剖学上正确的气道结果

实施例4

吹入式ImaT粉末在大鼠体内药代动力学的测定

概要

在该大鼠研究中，评估了伊马替尼(Imatinib,ImaT)的干粉制剂的药代动力学。给药后，在24小时时段内的特定时间点收集血液样本和肺部。目标剂量是每只大鼠1mg的ImaT，以吸入式干粉形式递送。

测试化合物的目标剂量是基于本研究设计时可获得的信息。所选择的剂量反映了预期会超出人类治疗剂量的剂量。

方法和实验设计

1.试验系统

1.1物种

本研究使用雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River Laboratories)，入选时体重在225和275克之间。

1.2试验系统的鉴别和随机化

1.动物在计划的实验前至少3天到达IPST。

2.动物在到达时根据CCAC指南进行鉴别。

3.所有动物护理和动物房维护都进行记录，文件保存在试验设施中。

4.在实验前由研究主任将动物随机分配到其中一个组，并记录每只动物的ID号。

1.3试验系统的合理性

选择Sprague-Dawley大鼠是因为它们被各类监管机构推荐，并且经常被用于吸入式干粉研究。

2.试验物和参比化合物

2.1试验物代号：ImaT吸入粉末(20％伊马替尼)

供应商：MannKind Corporation

批号：963-123

复测日期：2021年5月保存条件：-20℃

在研究结束时，所有剩余试验物均在-20±3℃条件下保存。

剂量合理性

该试验化合物的目标剂量是基于本研究设计时可获得的信息。所选择的剂量反映了预期会超出人类治疗剂量的剂量。ImaT以1mg的目标剂量被递送给体重近似为250克的大鼠，使得平均剂量为4mg/kg。

3.实验步骤

体重在225和275克之间的雄性Sprague Dawley大鼠在实验开始前一周到达该设施。该动物在适应环境期间被成对饲养。

在适应环境期后，每只动物被随机分配到一个治疗剂量组(参见表4)。

表4：实验设计

使用1.5-3％的异氟醚USP(Abbott Laboratories，加拿大蒙特利尔)在100％氧气中的混合物对大鼠进行麻醉，并放置在恒温加热垫上，以维持体温在37±1℃。

对于所有组，使用自动吹入装置吹入试验物。吹入器尖端插入气管分叉正上方，粉末的释放与动物的吸入周期同步。给药后，动物被允许在监控下从麻醉中恢复，然后被送回其各自的笼子。

在特定的时间点从颈静脉收集0.5mL的血液样本(参见表4)。

对血液样本进行离心(3000r.p.m.，持续10分钟，2-8℃)，将血浆转移到标记有研究编号、动物ID、剂量组和时间点的Eppendorf管中。血浆样本冷冻保存(-80℃)，直至装运以进行血浆伊马替尼含量的定量测定。

肺部也在特定时间点被采集(参见表4)。为此，使用1.5-3％的异氟烷USP(AbbottLaboratories，加拿大蒙特利尔)在100％氧气中的混合物对动物进行麻醉，并通过放血实施安乐死。然后采集肺部。其左叶被分割成三部分：上部、中部和下部。每个部分被分成两个相等的块。每一块进行称重，并单独放置在适当标记的试管中。肺样本被快速冷冻并保存于-80℃。然后，肺样本在PBS、0.1％TritonX-100(200mg组织/mL)中进行均质化处理。匀浆样本保存于-80℃。

按照出资方的指示，血浆样本和肺匀浆在干冰上运输以进行检测。

系统中的误差控制

任何报告的对样本或动物的不当处理都会导致在最终分析中被排除。

数据计算

按照Zhang et al.(2010)使用Microsoft Excel 2010并使用PK Solver Add-in，以及Certara PhoenixWinNonLin 7.0对结果进行分析。对于每一组，本报告中的数据被表示为平均值±S.E.M.。

结果和讨论

结果被总结在表5-7和图3-7中。

表5：大鼠血浆样本中的伊马替尼浓度

表6：吹入ImaT后的血浆的非隔室分析

剂量	消除速率	半衰期	Tmax	Cmax
					mg/kg	L/min	h	h	ng/mL
4	3.1E-05	2.63	0.25	253.5

表7：大鼠肺样本中的伊马替尼浓度

本研究旨在评估吹入式ImaT的药代动力学特征。递送的剂量产生了可测量的伊马替尼的血浆浓度(参见表5、图3)。在24小时的时间点，伊马替尼的血浆浓度低于检测极限。特征PK曲线在第一次测量的时间点(5分钟)表现出t_max，末端下降，t_1/2为2.63小时(参见表6)。在本研究中，一些大鼠被排除在数据汇总之外，是由于对它们的给药未完全完成。ImaT倾向于粘在一起，形成一些无法被递送的聚集体。这些大鼠在分析前被排除在数据集之外。

肺部也被采集并切成六个部分(参见图4)。每个部分进行均质化处理，并测量伊马替尼的肺浓度。伊马替尼的肺浓度在ImaT吸入后5分钟达到最大值。最大浓度在不同的肺部分之间有所不同。伊马替尼在左肺叶下部和远端的浓度较高。伊马替尼没有粘附在肺部，并迅速转移到血液循环中。在24小时的时间点，伊马替尼在肺部的浓度低于检测极限。

结论

在本研究中，对伊马替尼24小时的药代动力学特征进行了评估。1mg(4mg/kg)剂量的ImaT干粉通过吹入方式向体重约为250克的大鼠施用，被递送的伊马替尼迅速从肺部移动至血液循环中。结果显示了达8小时的伊马替尼的血浆浓度和肺浓度，伊马替尼在24h时低于检测极限，血浆半衰期为2.63h。

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尽管上述内容是指特别的优选的实施方案，但应理解本发明并不受此限制。本领域普通技术人员会想到可以对公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改也旨在落入本发明的范围内。

本说明书中记载的所有发表物、专利申请和专利均通过引用以其全文并入本文。

Claims (24)

1.治疗肺高压的方法，包括通过吸入方式向需要治疗的受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含伊马替尼或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是干粉组合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述干粉组合物进一步包含二酮哌嗪。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述施用使用干粉吸入器进行。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述干粉吸入器包含容器，该容器包含1mg-200mg的伊马替尼或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中单次施用事件包括施用1mg-200mg的单剂量的伊马替尼或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述单剂量在1-3次呼吸中被施用。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用包括1-3次的单次施用事件。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物具有占总干重约1wt.％至约60wt.％浓度的伊马替尼或其药学上可接受的盐。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含甲磺酸伊马替尼。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

12.可吸入干粉组合物，包含治疗有效量的伊马替尼，或其药学上可接受的盐，以及可选的一种或更多种赋形剂。

13.根据权利要求12所述的可吸入干粉组合物，其中所述组合物具有占总干重约1wt.％至约60wt.％浓度的伊马替尼或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求12或13所述的可吸入干粉组合物，其中所述组合物包含在约0.1和约10μm之间的颗粒尺寸。

15.根据权利要求12-13中任一项所述的可吸入干粉组合物，其中所述一种或更多种赋形剂包含约0.1wt.％至约99wt.％的二酮哌嗪。

16.根据权利要求15所述的可吸入干粉组合物，其中所述二酮哌嗪是FDKP。

17.根据权利要求12-16中任一项所述的可吸入干粉组合物，其包含甲磺酸伊马替尼。

18.干粉吸入器，包含根据权利要求12-17中任一项所述的可吸入干粉组合物。

19.根据权利要求18所述的干粉吸入器，其含有有1mg-200mg的所述组合物。

20.根据权利要求18或19所述的干粉吸入器，其包含容器，该容器含有单剂量的所述干粉组合物。

21.制备根据权利要求12-17中任一项所述的可吸入干粉组合物的方法，包括向T悬浮液或XC悬浮液中加入伊马替尼。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述伊马替尼作为甲磺酸伊马替尼在水中的溶液被加入。

23.根据权利要求21或22所述的方法，包括通过使FDKP在表面活性剂的存在下结晶形成T悬浮液，或通过喷雾干燥不会自组装成颗粒的FDKP晶体的悬浮液形成XC悬浮液。

24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，进一步包括在向所述T悬浮液或XC悬浮液中加入伊马替尼后对其进行冻干。