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CN116867496A - 神经性致敏障碍治疗 - Google Patents

神经性致敏障碍治疗 Download PDF

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CN116867496A
CN116867496A CN202280009435.5A CN202280009435A CN116867496A CN 116867496 A CN116867496 A CN 116867496A CN 202280009435 A CN202280009435 A CN 202280009435A CN 116867496 A CN116867496 A CN 116867496A
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dipa
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neuropathic
liquid carrier
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爱德华·魏
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Ivey Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

除其他外，本发明提供了一种用于治疗有需要受试者的神经性眼痛症的方法，包括：将治疗有效量的1‑二异丙基‑磷脂酰烷烃(DIPA)化合物局部应用于受试者的眼表至少一周，其中DIPA化合物溶解在液体载体中，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。

Description

神经性致敏障碍治疗
背景技术
约1900年，Charles Sherrington爵士将疼痛定义为，“具有强制性和保护性反射的心理辅助”。国际疼痛研究协会(IASP)对“疼痛”的现代定义是，“一种不愉快的感觉和情绪体验，伴随着现有的或潜在的组织损伤”。
新定义的更新说明是：疼痛始终是一种主观体验，同时又不同程度地受到生物学、心理学以及社会环境等多方面因素的影响；疼痛与伤害性感受不同，纯粹生物学意义上的感觉神经元的活动并不代表疼痛。
人们可以通过生活经验认识疼痛的概念，个体对自身疼痛的主诉应该得到尊重。
疼痛通常是一种适应性感受，但疼痛同时也可对身体机能、社会功能和心理健康产生不利影响。
语言描述仅仅是表达疼痛的方式之一，语言交流障碍并不代表一个人或动物不存在疼痛感受。
在Sherrington爵士和IASP的定义中，都认识并且强调疼痛的心理和经验的两个方面，即疼痛是一种由大脑感知的事件。
神经生理学和分子生物学的进展加速了对疼痛机制的理解。现在人们认识到，疼痛是由称为小直径的无髓鞘C纤维的放电增加激活的。疼痛分为伤害性疼痛或神经性疼痛。伤害性疼痛是由细胞损伤引起的，如创伤、炎症和免疫紊乱。神经性疼痛是由传递疼痛信号的神经纤维受损引起的。可能伴随疼痛的感觉包括刺激、瘙痒、不适和不满。在本申请中，伤害感受的心理辅助作用也被归类为“感觉不适”或“感觉障碍”。
慢性疼痛是指持续或复发的疼痛，持续时间超过三个月。有一些可选的指标，如每个患者的疼痛严重程度，可以根据强度、疼痛相关的痛苦和功能损伤进行分级。慢性疼痛的类型包括癌症疼痛、手术后和创伤后疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛和口腔面部疼痛、内脏疼痛和神经病理性疼痛。
神经性疼痛可能是自发的或诱发的，作为对伤害性刺激的痛觉反应明显加剧(痛觉过敏)或对外部非伤害性刺激因素可引发疼痛(痛觉超敏)。痛觉过敏或痛觉超敏的高反应性引起的疼痛加剧被称为“致敏”，这可能发生在外周神经(外周致敏)或中枢神经系统(中枢致敏)。IASP现在将这些术语标准化，“超敏反应”一词不用于疼痛描述，因为传统上超敏反应是指免疫系统产生的不良反应，包括过敏和自身免疫。
如本文所用，“致敏”是指伤害性感受的神经元对正常输入的反应性增加，和/或对正常阈下输入的反应的募集。
“中枢敏化”是指中枢神经系统中伤害性感受神经元对其正常或阈下的输入反应性增加。
“外周敏化”是指外周伤害性感受神经元对感受刺激的反应性增加和刺激阈值降低。
神经性眼痛(NOP)是指来自眼表面(定义为角膜、角膜缘、结膜和眼睑边缘的上皮细胞)的疼痛。发生NOP的其中一个机制是由于角膜神经的反复直接损伤，而外周致敏的可能原因是由于神经末梢的异常再生和伤害感受器数量的上调。持续的疼痛可能会引起中枢敏感和疼痛。NOP可发生在眼损伤愈合后，也可发生在没有可检测到的解剖破坏的情况下，即所谓的角膜的无色痛。NOP也被称为角膜神经病变、角膜神经痛、角膜痛和角膜异常性疼痛。如今，在《国际疾病分类》第11版中，慢性疼痛有了更标准化的术语，慢性疼痛的分类位于第21章MG30节中，并且NOP被归类为慢性神经性疼痛。
角膜神经性疼痛会对患者的生活质量产生严重的负面影响。疼痛、光敏感、刺激等感受是强烈且持续的，甚至会导致眼部功能受损而无法进行日常活动，例如阅读、驾驶和工作等。总而言之，NOP对身体和社会功能的负面影响是痛苦的。很多NOP患者都患有慢性干眼症，但传统的干眼症治疗对NOP没有缓解作用。而且，NOP也可以在没有干眼症临床症状的情况下发生，例如眼泪分泌速率的变化或眼泪质量或稳定性的变化(例如，睑板腺功能障碍引起的)。特别难以治疗的情况是屈光矫正手术后或白内障手术后引起的NOP。因为NOP带来的痛苦是持续的、难以控制的，并支配着心理，因此患者会变得绝望，甚至有自杀的倾向。最近一个著名的案例是来自底特律的35岁电视气象学家J.S.，她是两个年幼孩子的母亲，在接受激光眼角膜手术后引起的NOP而自杀。佛罗里达州迈阿密大学的Anat Galor在论文中对NOP进行了全面和最新的讨论(Galor，A.等人，the Ocular Surface，2018，16，31–44；MehraD.，Anat Gallor，Ophthalmology and Therapy，2020，9(3):427-47)。
根据定义，慢性神经性疼痛是一种持续时间超过三个月的疾病。对于NOP患者来说，这通常意味着在三个月内尝试了所有方法，但治愈率有限。例如，对于眼部表面治疗，通常会建议使用人工泪液、软膏和凝胶等处理。随后是泪管塞、局部和全身抗生素、类固醇抗炎药和抗炎药，如环孢菌素和立他司特。而神经生长因子和自体血清则是神经再生治疗的推测性程序。另一个作用方案是用药物影响中枢神经系统，如抗抑郁药(如阿米替林、去甲替林)、抗惊厥药(如卡马西平)、非甾体抗炎药、曲马多和加巴喷丁/普瑞巴林，所有这些药物都取得了不同的成功。若NOP和偏头痛有关，那么治疗偏头痛则可能有助于缓解NOP症状。所以，需要对NOP寻求新的有效治疗途径。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者患有神经性眼痛障碍的方法和局部用药物。
一方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者患有神经性眼痛症的方法，包括：将治疗有效量的1-二异丙基-膦酰基-烷烃(DIPA)化合物局部应用到受试者眼表面上。DIPA化合物的合成和受体生物测定方法在US 10195217中，并通过引用方式并入本文。将DIPA应用于眼表至少一周。DIPA化合物溶解在液体载体中，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
在一些实施例中，DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在液体载体中，并且液体载体将DIPA化合物递送至眼表。
在一些实施例中，液体载体是水溶液。
在一些实施例中，液体载体是水或等渗的生理盐水。
在一些实施例中，DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在液体载体中。
在一些实施例中，将含有DIPA化合物的液体载体用擦布涂抹到受试者的眼表面。
在一些实施例中，将含有DIPA化合物的液体载体每天4次应用于受试者的眼表。
在一些实施例中，DIPA化合物是
在一些实施例中，神经性眼痛症是由干眼症引起的。
在一些实施例中，神经性眼痛症是由眼部手术引起的。
在一些实施例中，神经性眼痛症是由眼部创伤引起的。
第二方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者患有神经性眼痛症的药物，其包括含有治疗有效量的DIPA化合物的水溶液，其可以是DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9(即，1-[二异丙基膦酰]-壬烷)。
在一些实施例中，DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在水溶液中。
在一些实施例中，神经性眼痛症是由干眼症引起的。
在一些实施例中，神经性眼痛症是由眼部手术引起的。
在一些实施例中，神经性眼痛症是由眼部创伤引起的。
第三方面，本发明提供了DIPA化合物(例如DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9)用于制备治疗患有神经性眼痛症的受试者的药物用途，其中所述药物包括治疗有效量的DIPA化合物(例如DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9)和液体载体，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
参考以下描述和所附权利要求书，可以更好地理解本发明的上述3个方面和其他特征、方面和优点。
附图说明
现在将参考所附附图更详细地描述申请的实施例，附图中:
图1:演示用含有cryosim-3的擦布进行局部涂抹的方法，cryosim-3可以激动眼睑边缘上的TRPM8受体。
图2:TRPM8激动剂缓解干眼症患者眼痛的作用机制示意图。
具体实施方式
在上述的摘要部分和详细描述部分以及下面的权利要求书中，提到了本发明的特定特征。应当理解，本说明书中本发明的公开包括这些特定特征的所有可能组合。例如，如果在本发明的特定方面或实施例或特定权利要求的范围内公开了特定特征，则该特征也可以在可能的范围内与本发明的其他特定方面和实施例结合和/或在本发明的其他特定方面和实施例的范围内以及在本发明的一般范围内使用。
在一个方面，一方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者患有神经性眼痛症的方法，包括：将治疗有效量的1-二异丙基-膦酰基-烷烃(DIPA)化合物局部应用到受试者眼表面上，将DIPA应用于眼表至少一周。DIPA化合物溶解在液体载体中，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
第二方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者患有神经性眼痛症的药物，其包括含有治疗有效量的DIPA化合物，(例如，DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9)。
第三方面，本发明提供了DIPA化合物(例如DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9)用于制备治疗患有神经性眼痛症的受试者的药物用途，其中所述药物包括治疗有效量的DIPA化合物(例如DIPA-1-7、DIPA-1-8或DIPA-1-9)和液体载体，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
患有神经性眼痛症的患者会经历神经性眼痛(NOP)。神经性眼痛(NOP)是指来自眼表(定义为角膜、角膜缘、结膜和眼睑边缘的上皮细胞)的疼痛。在一些实施例中，神经性眼痛病症是由干眼症引起的。在一些实施例中，神经性眼痛病症是由眼部手术引起的。在一些实施例中，神经性眼疼痛病症是由眼部创伤引起的。
眼表的神经生物学说和作用机制：大约2亿年前，某些生物体获得了控制代谢产热(恒温)和保持恒定的体内温度(恒温)的能力(McNab,B.K.The evolution of endothermyin the phylogeny ofmammals.American Naturalist 112:1-21,1978.)。从“冷血动物”到“恒温动物”的生理机能转变，这种进化使这些物种能够更好地适应并在多变的环境中生存。与这一变化相关的是开发和完善传感系统，以监测和控制体温，特别是眼睛和上呼吸道的体温，并调节喝水、口渴和眼泪分泌。凉爽是来自眼睛、脸、鼻子、耳朵和脖子等生物体表面的普遍神经元信号。例如，从哺乳动物的面部皮肤，大约92％的热感受输入来自冷神经元，这些神经元在15-18℃时具有紧张性活性(Hutchison,W.D.et al.,J.Neurophysiol.77:3252-3266,1997；Takashima,Y.et al.,J.Neurosci.,27,14147-14157,2007)。
凉爽和寒冷感受的主探测器是称为TRPM8的内在膜蛋白(Bautista,D.M.et al.,Nature 448:204-208,2007)。而，另一个对较低温度有反应的受体是TRPA1。含有TRPM8的神经元的解剖结构已在小鼠中绘制。(Dhaka et al.,J.Neurosci.28:566-575,2008；Schecterson et al.,Molecular Vision 26:576-587,2020)。外周含有TRPM8的神经纤维位于表皮表层，向脊髓和脑干的浅层投射。而且，角膜和眼睑上的神经纤维末梢也被绘制出来。TRPM8神经元系统与属于C纤维类的伤害性神经元明显分离。TRPM8神经纤维大多有髓鞘，根据传导速度分类为A-δ。
Hensel在经典研究中首次仔细描述了TRPM8外周凉爽/寒冷传入神经。他绘制了身体上的“冷点”密度图，在这些冷点中，冷的离散应用可能与特定的神经纤维放电有关。热补偿与感知和生物反应系统密切相关。因此，热水淋浴在40℃时是舒适的，但在43.4℃时，个体就会试图躲避热量。43.4C也是激活热/疼痛受体和C纤维放电的阈值，也是血浆内容物从毛细血管后小静脉渗漏的阈值，也是细胞耗氧量紊乱的开始。同样的精确区分也发生在凉爽/寒冷的感觉上。因此，在18℃左右，人们开始抱怨寒冷，穿上更多的衣服，并打开温度调节器。在实验情况下，动物很容易检测到1℃的温差。化学药剂也根据冷却强度的范围进行选择。有些是温和的清凉和刺痛，有些是令人耳目一新的凉爽，还有些仅仅是寒冷。。
身体表面物理凉爽/寒冷的抗伤害特性是减少刺激、瘙痒和疼痛。因此，空调、冷水和冰可以用来缓解热、创伤、疼痛和某些类型的炎症引起的感觉不适。冷却/制冷所需的热量排出传递可以用气体、液体或固体材料实现，即利用能量的蒸发、对流或传导机制。
在大脑中，来自神经元的输入之间存在调制的相互作用，包括伤害性的和非伤害性的，还有对输入源的准确识别。能识别疼痛的来源是一根针，还是由向内生长的睫毛(倒睫)或向内生长的脚趾甲造成的生理性破坏导致的。生物体的正常功能可能完全紊乱，因此预计眼表神经病变会造成严重影响。本专利的药理学策略是利用TRPM8神经的输入信号来阻断NOP中伤害性知觉的中枢敏化。通过干扰对有害刺激的感知，随着慢性疼痛状态的全面改善，个人对疼痛的心理负担和焦虑就会减少。所述的假设是基于通过Aδ-纤维的凉爽/寒冷信号来破坏有害信号的放大途径及其随后的发病机制。
在不受理论限制的情况下，这里提出的机制的类比是，在组织中有三条电话线，每条电话线都有不同的拨号机制和电缆传导系统。一条是用于传导的触感和压力，这是最快的一条；一种用于传导凉爽和寒冷，这是稍慢的一条(Aδ-纤维的传导速度约为2至6米/秒)。一种用于传导刺激、瘙痒和疼痛，传递速度较慢(<2米/秒，主要是C-纤维)。在这个类比中，两条电话线中的一条干扰了另一条的信号，但在中央交换机，可以建议使用发现的化合物，即1-二丙基-膦酰基-壬烷(Cryosim-3)或1-二丙基膦酰基-辛烷(Cryosin-2)，作为刺激负责凉爽和寒冷信号的电话线的拨号机制。使用这条电话线，预计所产生的信号会减少来自C-纤维的有害信号的扩增，并对慢性疼痛产生有益的影响。
基于上述考虑和实施例1中的数据，提出TRPM8受体激动剂激活Aδ-纤维输入中枢神经系统并改变伤害性信息的流动。这种作用模式是间接的，因为没有干扰伤害感受器输入信号的产生或传输。应该注意的是，凉爽/寒冷信号在18℃时具有紧张性活性，占面部皮肤热感输入的92％。在背角神经元中，50％的TRPM8细胞在18至19℃这个狭窄温度范围内活跃。因此，TRPM8的体积巨大，导致其放电频率略有增加，因从而主导中枢神经系统中的感觉传递和整合。
对于cryosims(TRPM8受体激动剂)，采取的是局部给药的方式，并集中在含有伤害性感受器的感受场或紧邻的感觉野上。在一些实施例中，用擦布将溶解在液体载体中的DIPA化合物拭擦到受试者的眼表。在一些实施方案中，将溶解在液体载体中的DIPA化合物每天应用1、2、3或4次到受试者的眼表。抵抗神经病变的作用方式是间接的，也就是说，对信号的传递没有直接影响。Cyrosim-3为了作用与非角化组织而设计的，它的感受野是三叉神经眼支的神经末梢，尤其是眶上神经的感受野。该方法的示意图如图1和图2所示。将冷却剂应用于眼缘TRPM8神经元的感受野(图1)。专用的TRPM8纤维位于眶上神经的传入通路(绿色)。当这些信号到达脑干中的三叉神经核时，冷却信号拦截并抑制伤害性信号通过睫状神经传入(红色)[图2]。
本文使用的cryosims选择和合成方法见2019年4月11日发表的Wei 16/350559,US2019/0105335。本发明实践的优选实施方式是1-[二异丙基膦酰]-壬烷(同义词:Cryosim-3,1-二异丙基膦酰壬烷，CAS注册号1503744-37-8-7)。Cryosim-3是一种纯度大于97％的合成分子，来自美国加利福尼亚州的Phoenix Pharmaceuticals公司。。
在一些实施例中，DIPA化合物是其药学上可接受的盐、聚合物、酯或酸。
在一些实施例中，DIPA化合物可与其它成分混合，例如其它活性剂、防腐剂、缓冲剂、稀释剂、盐、药学上可接受的载体或其它药学上可接受的成分。
如本文所用的“稀释剂”是指药物组成中缺乏药理学活性但可能是药学上必需的或可取的成分。例如，稀释剂可用于增加由于质量太小而无法制造和/或给药的强效药物的体积。它也可以是用于溶解溶解药物的液体，并通过注射、摄入或吸入方式给药。本领域稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人体血液组成的磷酸盐缓冲液。
如本文所用的“载体”是指促进化合物掺入细胞或组织的化合物。例如但不限于二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)或PEG400，是促进许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用的术语“个人”、“患者”或“受试者”可互换使用。这些术语都不要求或不限于由医护人员(如医生、注册护士、执业护士、医生助理、勤务员或临终关怀工作者)进行监督的情况(例如持续或间歇性)。
如本文所用的“治疗有效量”是指足够量的DIPA化合物，其具有适用于治疗有需要受试者的神经性眼痛症的合理的收益和风险比。然而，应当理解，DIPA化合物的每日总用量可以由主治医师或私人顾问在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的其他病症和病症的严重程度、所用的具体成分、受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用DIPA化合物的给药时间、给药途径和排泄率；管理的持续时间；与DIPA化合物联合或同时使用的药物；以及在医学艺术或体育科学中众所周知的类似因素。此外，“治疗有效量”是指研究人员或临床医生正在寻求可以使组织、系统或受试者引起生物或医学反应的量。
本领域专业人员认识到，即使该疾病没有完全根除或预防，但其或其症状和/或效果在受试者中得到部分改善或缓解，也可以认为该剂量是“有效的”。本领域专业人员熟知各种指标，以判断治疗有需要的受试者患有神经性眼痛症方法的有效性。
如本文所用的“富集递送”是指将小体积液体“定点释放”至指定解剖部位。预期活性成分将停留在给药部位或其附近。例如，通过擦拭含有2mg/mL C3的棉质擦拭物，眼睑边缘上的残留体积将为约20至40微升。这一体积的液体将沿着睫毛向下扩散到眼睑移行上皮处的TRPM8受体。眨眼可以进一步利用眼睑“擦拭器”将C3分配到角膜上。总的来说，这种小体积的递送只在眼表富集。
在一些实施例中，DIPA化合物以0.5～5mg/ml的浓度溶解在液体载体中，并且液体载体将DIPA化合物递送至眼表。
在一些实施例中，液体载体是水溶液。
在一些实施例中，液体载体是水或等渗盐水。
在一些实施例中，DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在液体载体中。
剂量范围可以很广，取决于所期望的效果和治疗指征。根据受试者的需要，剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单个剂量或两个或多个的系列剂量。在一些实施例中，在一段时间的给予所述化合物进行连续治疗，例如一周或更长时间，或数月或数年。在一些实施例中，与标准治疗的给药频率相比，DIPA化合物或其盐类(药学上可接受)的给药频率可以更低。在一些实施例中，DIPA化合物或其盐类(药学上可接受)可以每天给药一次。在一些实施例中，与标准治疗的治疗总时间相比，DIPA化合物或其盐类(药学上可接受)的治疗总时间可以更短。
如本领域技术人员所理解的，在某些情况下，使用本文公开的化合物的量可能需要超出甚至远远超过上述优选剂量，以便积极有效地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。
值得注意的是，主治医师知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医生也会知道如何将治疗量调整到更高的水平。在治疗所关注的疾病时的剂量的大小将随着待治疗的病症的严重程度和给药途径而变化。例如，在一定程度上通过标准预后评估方法来评估病情的严重性。此外，剂量和可能的剂量-频率也将根据个体的年龄、体重和反应而变化。
眼表面的外周感觉神经，定义为角膜、角膜缘、结膜和眼睑边缘的上皮，起源于三叉神经的眼分支。眼睑和角膜有很高密度的神经末梢，估计每平方毫米有7000个神经末梢，这个密度大约是皮肤密度的300-600倍。这些神经末梢最初有髓鞘，但在穿透角膜上皮时失去髓鞘。神经丛含有～80％的无髓鞘C-纤维和～20％的有髓鞘神经纤维(A-δ纤维)。多觉型伤害性感受器含有70％的无髓鞘C-纤维，对多种刺激做出反应，包括热、机械、内源性和外源性炎症刺激。相反，有髓鞘的A-δ纤维，特别是在眼睑表面睫毛底部的毛囊，编码传递无害的凉爽信号。
Schecterson等人最近的一篇论文阐述了角膜中神经末梢的复杂和精细。(Molecular Vision 26:576-5872020)。伤害性纤维与称为TRPV1和TRPA1的TRP通道相关。TRPM8也作为单独的纤维系统存在。TRPM8是一种完整的膜蛋白，是一种感受凉爽的传感器。激活皮肤和空气消化道上TRPM8，就会向大脑特定部位传递凉爽的信号，但TRPM8对角膜神经纤维的确切生理作用尚不清楚。
在先前的研究中，本申请的发明人发现，使用一种选择性TRPM8激动剂，名字为Cryosim-3(1-二异丙基-膦酰基壬烷)，将缓解轻度至中度干眼症患者的眼部不适(Yang,J.M.；et al.,BMC Ophthalmol 2017,17,101.)。这是一种由感觉神经介导的强烈的直接抵抗伤害性感受的作用，就像清凉的感觉(如冷毛巾)会减少不适一样。现在，令人惊讶的是，这个化合物的发明者发现Cryosim-3对神经眼痛患者也有效。应该明确的是，一种药物的抵抗伤害性感受作用并不能预测或与抗神经病作用相关。例如，阿片类药物(如吗啡)和非类固醇抗炎药(非甾体抗炎药，如布洛芬)具有镇痛作用，但对神经性疼痛均无效。神经性疼痛是一种3个月或更长时间的慢性疾病。凉爽或寒冷的感觉会加重神经性疼痛，如糖尿病性溃疡。因此，Cryosim-3治疗神经性眼痛症的疗效不同寻常。
此外，Cryosim-3治疗神经性眼痛症患者似乎具有改善病情的作用。神经性眼痛症患者的症状得到了实质性的改善，使患者生活质量得到提升，而且，令人出乎意料的是，即使在终止使用Cryosim-3后，良好的生活质量仍然持续。
神经性眼痛症治疗的成功需要减弱致敏过程，即抑制有害信号的放大。外周敏化和中枢敏化可以通过使用局部麻醉滴眼液来区分，例如盐酸丙卡因溶液众所周知，尽管一些患者的症状可以被暂时阻断(少于30分钟)，但神经性眼痛症主要是由中枢敏化引起的，也就是说，神经性眼痛症患者会经历持续的眼表不适，随着时间的推移，他们会被这种伤害性感觉所困扰，特别会在晚上在心理上放大不适感。这种对眼睛不适的精神专注是中枢敏化的表现，会加剧神经性眼痛症的症状。
为了治疗神经性眼痛症，本申请的发明人发现，用擦布拭擦Cryosim-3至少一周，每天四次(q.i.d.)的频率是很重要的。当治疗周期延长到一个月时，情况能得到进一步的改善。实现临床症状改善的关键是，定期使用药物并进行患者教育。
总之，根据在眼表定期应用Cryosim-3至少一周，阐明一种新的有效治疗神经性眼痛症的途径。详细的发明细节见实施例1。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已发表的申请和其他出版物的全部内容通过引用的方式并入本文中。如果本文中的一个术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
此处使用的术语仅用于描述特定情况，而非限制性术语。如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“这个”和“那个”也包括复数形式。此外，如果在详细说明书和/或权利要求书中使用术语“包括”、“包含”、“具有”、“已经”、“带有”或其它变体，这些术语旨在以类似于术语“包括”的意思表达“包括”的含义。
“研究对象”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。“动物”包括冷血和温血的脊椎动物和无脊椎动物，如鱼类、贝类、爬行动物，尤其是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、马、灵长类动物，如猴子、黑猩猩和类人猿，以及人类。在一些实施例中，研究对象是人。
术语“治疗”、“诊疗”或“医治”并不一定意味着完全治愈或消除疾病或症状。在任何程度上，对疾病或病症的任何不希望有的体征或症状有任何缓解作用的，都可以被视为治疗和/或诊疗。
异常性疼痛：对正常情况下的无痛刺激感到疼痛。
镇痛：对通常会引起疼痛的刺激没有反应。
感觉迟钝：一种不愉快的异常感觉，不论是自发的还是诱发的。
痛觉过敏：通常引起疼痛的刺激会增加疼痛感觉。
神经病理性疼痛：由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。
伤害感受：编码有害刺激的神经过程。
伤害性感受器：一种外周躯体感受神经系统的高阈值感觉受体，能够转导和编码有害刺激。
伤害性感受神经元：躯体感受神经系统的中枢或外周神经元，能够编码伤害性刺激。
伤害性疼痛：由非神经组织的实际或受到威胁损伤引起的疼痛，是由伤害性感受器的激活引起的。
伤害性刺激：一种由伤害性感受器转导和编码的实际或潜在的组织损伤。
伤害性感受器：一种外周躯体感受神经系统的高阈值感觉受体，能够转导和编码有害刺激。
有害性刺激：对正常组织造成损害或受到威胁损害的刺激。
疼痛阈：被认为是疼痛的刺激的最小强度。
敏化作用：伤害性神经元对其正常输入的反应性增加，和/或对正常阈下的输入有反应。
中枢敏化：指中枢神经系统中伤害性感受神经元对其正常或阈下的输入反应性增加。
外周敏化：[094]外周伤害性神经元对感受野刺激的反应性增加，阈值降低。
实施例1
本实施例是局部应用TRPM8激动剂(Cryosim-3)用于缓解受试者的神经性眼痛症的初步研究。
摘要：TRPM8是一种位于角膜和眼睑上的寒冷感觉受体，其激活有可能通过抑制其他异常的伤害性信号输入来缓解干眼症(DE)中的神经性眼痛症状(NOP)。研究局部应用TRPM8激动剂cryosim-3(C3)对缓解与DE相关的NOP的作用。方法：对15例DE相关的NOP患者进行前瞻性初步研究。这些患者将C3涂抹在眼睑上，每天4次，持续1个月。同时，患者接受定期的临床检查。他们在基线、1周和1个月的时候接受眼部疼痛评估调查(OPAS，这是经过验证的关于NOP问卷调查)。结果：在1周时，眼部疼痛强度、生活质量(驾驶/看电视、一般活动、睡眠、享受生活/与他人的关系)和相关因素(烧灼感、感光度和撕裂)的OPAS评分显著改善。在1月时，眼痛强度、生活质量和相关因素的OPAS总分仍有改善。而且，Schirmer测试分数在1个月时也有所提高。结论：TRPM8激动剂(C3)可能是治疗对常规治疗无反应的与DE相关的NOP患者的新药物。
干眼症(DE)是一种多因素的眼表疾病，其特征是泪膜失去稳态并伴有眼部症状[1]。其发病率为10％至70％[1]。一些DE患者遭受严重的疼痛症状，降低生活质量，但其他眼部症状很少[1]。局部用药可作为治疗DE的一部分，可以减少炎症和泪液渗透压[2]。通常，如果局部治疗都无法消除眼部疼痛，应该怀疑其他原因导致DE，特别是神经性疼痛可能是潜在原因[3，4]。在DE中，当眼部疼痛的严重程度远超过其他临床症状，表明这是神经性眼部疼痛(NOP)的基本特性[4]。
瞬时受体电位(TRP)阳离子通道与化学和温度刺激的感知有关[5]。在TRP家族中，TRPM8是一种寒冷感觉受体，位于三叉神经眼分支的神经末梢[6]。由于TRPM8的激活可以抑制其他异常的伤害性信号输入，因此靶向该通道的药剂可能具有缓解DE中NOP的潜力[7，8]。尤其是，TRPM8不仅分布在角膜中，而且分布在眼睑中；因此，可以将局部制剂涂抹在眼睑上来激活它，而无需直接向角膜滴入制剂[6，9，10]。在我们之前的研究中，我们揭示了Cryosim-3(C3)的有效性——一种水溶性和选择性的TRPM8激动剂——通过增加基础泪液分泌和缓解眼部不适来治疗DE，且无任何并发症[9]。在初步研究中，我们旨在研究局部的TRPM8激动剂(C3)对DE患者NOP的缓解作用。
方法
这项前瞻性非随机初步研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。获得了全南国立大学医院机构审查委员会(CNUH-2018-274)的伦理批准。所有入组患者均签署了知情同意书。样本量计算采用G*Power软件(版本3.1.9.4；海因里希-海涅大学，德国)，α＝0.05，power为95％，以检测疼痛量表上2点的差异。因此，总样本量为13名患者就已经足够了
在2018年1月至12月期间接受评估的DE伴有NOP特征的患者被纳入研究。根据OSDI评分≥13和泪膜撕裂时间(TBUT)≤7s诊断为DE。纳入标准如下：(1)慢性眼痛，使用常规局部用药物(如润滑剂、抗炎药、促分泌剂等)时间>3个月但无改善；(2)DE的疼痛症状与描述的伴随体征之间的不一致，包括烧灼或刺痛；和(3)Wong Baker面部表情疼痛评定量表(WBFPS)得分≥4。有DE以外眼部疾病病史的患者，以及接受改变疼痛和情绪状态的全身药物治疗的患者被排除在外。
患者在接受常规局部治疗的同时增加C3治疗。用纯化水C3样品至2mg/mL中，浸泡纱布，并使用自动化设备包装。患者通过在闭合的眼睑边缘处擦拭纱布方式应用C3，每天4次，持续1个月(图1)。
OSDI问卷分数范围为0～100，用于量化与视力相关的生活质量。TBUT(泪膜撕裂时间)，即从最后一次完全眨眼到第一次出现撕裂膜破裂之间的时间间隔，测量了三次，并将平均值用于分析。角膜染色评分采用面积-密度指数，将面积和密度评分相乘。Schirmer测试评分是指湿润的长度，在表面麻醉(0.5％丙帕卡因)下，使用无菌试纸放置在眼角外侧5分钟来测量泪液润湿试纸的长度，只对右眼进行测试。
用WBFPS来评估DE患者的疼痛严重程度。评估时，患者选择表示与其疼痛程度相符的卡通面孔。在基线、治疗后1周和治疗后1个月，患者还完成了OPAS问卷调查，如前所述，这是一份经过验证的神经性疼痛的问卷[11]。这些问题被分为几个部分进行分析：问题4-9，与眼睛疼痛强度有关(0-60)；问题10-11，与非眼部疼痛有关(0-20)；问题13-19(0-10，总分0-60)，评估生活质量(阅读和/或使用电脑、驾驶和/或看电视、一般活动、情绪、睡眠以及享受生活/与他人的关系)；问题20-21(每个得分0-1，总分0-2)，评估加重因素(机械和化学刺激)；以及问题22-25(每个得分0-1，总分0-4)，评估了相关因素(发红、灼烧、对光的敏感性和撕裂)。排除OPAS问卷中关于症状缓解的章节，仅分析问题4-25。将问题分为5个部分：眼部疼痛强度、非眼部疼痛、生活质量、加重因素和相关因素。
使用PASW Statistics for Windows，Version 18.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验来评估分布的正态性。采用威尔科克森符号秩检验和重复性变异数分析法来比较治疗前后的参数。当P＜0.05被认为具有统计学意义。
结果
本研究纳入了20名DE伴有NOP症状的患者。5名患者(25.0％)因药物无效或不耐受而停止治疗。其余15名患者(75.0％)纳入分析。他们的平均年龄为59.5±13.0岁，其中9名患者(60.0％)为女性。5名患者有眼内手术史，1名患者有眼外伤史。
治疗1周后，眼部疼痛强度、生活质量(驾驶/看电视、一般活动、睡眠、享受生活/与他人的关系)和相关因素(烧灼感、感光度和撕裂)得到改善。在1个月时，眼部疼痛强度、生活质量(睡眠)和相关因素(烧灼感和感光度)的眼部疼痛评估调查(OPAS)总分仍有改善。但是，非眼部疼痛和加重因素的评分在治疗后没有变化(表1)。在临床的DE参数中，OSDI和Schirmer测试评分在治疗后1个月有所改善(表2)。根据之前的药物治疗，疼痛评分没有显著差异(表3)。
表1.应用Cryosim-3 1个月后眼痛评估调查评分的变化
所有数值均以平均值±标准差表示。
*使用重复性变异数分析法和Bonferroni的事后多重检验进行比较。
表2.应用Cryosim-3 1个月后临床参数的变化
所有数值均以平均值±标准差表示。
采用威尔科克森符号秩检验来进行比较。
表3.入组患者既往用药和Wong Baker面部表情疼痛评定量表(WBFPS)评分
DE是一种伴有眼部症状的多因素眼表疾病[1]。在过去的三十年中，DE的患病率在全球范围内显著增加[1]。部分DE患者出现眼部疼痛，影响生活质量，但无特异性眼部异常症状[1]。基于潜在的病因，疼痛可以分为以下几类:(1)由于伤害感受器的激活而对组织造成的实际或威胁性损伤引起的伤害性疼痛；(2)由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的神经性疼痛[12]。反复的外周神经损伤可导致外周敏化，长期外周异位疼痛可引发中枢敏化[4]。当眼部疼痛的严重程度远超过其他临床症状，表明这是潜在的神经性眼部疼痛，需要特殊处理，包括全面系统治疗[4]。
然而，与DE相关的慢性神经性眼痛症是一个具有挑战性的临床问题，很难用传统药物治疗[4,13]。环孢菌素A等常规外用药物可减少受损神经中促炎神经肽和细胞因子的释放，从而影响伤害性疼痛和外周敏化[13]。然而，这些局部治疗在改善慢性神经性眼痛症患者的角膜神经形态学状态和中枢敏化方面似乎有局限性。目前使用的全身用药主要包括口服抗抑郁药、抗惊厥药或加巴喷丁类药物；然而，这些全身治疗有几个局限性，如起效延迟、疗效可变和不可接受的副作用[4,13,14]。此外，可供支持使用系统的抗神经性疼痛药物治疗与DE相关的神经性眼痛的数据有限[14-16]。在这方面，需要快速、有效和安全的局部用药物来治疗DE中的神经性眼痛症。
TRP超级家族的几个成员已经成为控制疼痛的重要靶点，因为它们在伤害感受中发挥着关键作用，尤其是在慢性疾病中[5]。TRP受体已在角膜(TRPV1-4、TRPA1、TRPC4和TRPM8)、结膜(TRPV1、TRPV2和TRPV4)和眼睑(TRPMO8)中得到鉴定[6]。此外，许多研究报告了TRP通道功能障碍与DE之间的关联[3,6,17]。TRPM8是与感觉凉爽相关的主要受体，并通过对蒸发冷却和高渗透性刺激的反应来调节泪腺功能[10,18-20]。几项研究表明，用冰袋冷却眼周区域或向眼睛滴入冰冷的人工泪液可以缓解手术后的眼部疼痛[21，22]。TRPM8激动剂和拮抗剂都被认为是控制疼痛的治疗剂[5-7,23]。TRPM8拮抗剂被证明可以改善急性和慢性疼痛，如异常性冷痛[23，24]。然而，使用TRPM8剔除小鼠的实验结果表明，TRPM8拮抗剂可以减少基础泪液分泌，这是DE中的不良副作用[20]。TRPM8激动剂可通过过度激活TRPM8而表现出抗变态反应活性，导致其下调[25]。可见，这类基于TRPM8激动剂或拮抗剂[23,24]分子水平作用的动物研究和作用机制假设会导致思维混乱的泥潭。所以，治疗神经性眼痛症的最佳答案是在临床试验的证据中找到的。
这项初步研究表明，在眼睑局部应用TRPM8激动剂(C3)可以安全有效地缓解DE患者的神经性眼痛症状。我们之前发现，局部应用C3可以刺激轻度DE患者的基础泪液分泌，缓解眼部不适[9]。TRPM8的感觉纤维位于三叉神经眼分支，支配上眼睑和角膜[6]。这项研究中假设，由眼睑边缘传入的TRPM8信号在大脑中可能被认为不仅是来自角膜的信号，而且是来自整个眼表[9]。TRPM8的激活导致中枢突触释放谷氨酸，然后通过神经末梢的抑制性受体抑制由损伤激活的伤害性信号通过传入神经传递(图2)[8]。此外，有一种假说认为是通过减弱背角神经的敏感性而起效的[8]。此外，经过C3治疗后，OSDI和Schirmer测试的分数提高，但TBUT和角膜染色评分保持不变。已知TRPM8激动剂通过对神经元作用而增加基础泪液分泌和减轻眼部不适，但它对泪液膜没有直接影响[6,9]。这些结果与我们之前的研究一致[9]。
在眼睑边缘局部应用C3可以最大限度地减少角膜暴露，从而减少副作用，如不适或反常的眼部疼痛[9]。此外，擦拭C3对患者来说比传统滴眼液更舒适，并在大约40分钟内产生无痛的凉爽感[9]。在治疗1周后，OPAS评分也有所下降，表明局部用药物比全身药物更快产生效果[14]。此外，虽然效果是暂时的，但当患者因DE而经历剧烈疼痛时，例如在开车或睡觉时，C3尤其有效，从而改善了生活质量。
此外，本实施例中的患者在很长一段时间(122.7天)内对常规治疗无反应，但他们在接受C3治疗后1周内表现出眼部疼痛改善。这种改善表明是C3治疗的直接效果，而不是先前常规治疗的延迟效果。因此，TRPM8激动剂(C3)可能是治疗对常规局部治疗无反应的DE患者的神经性眼痛症的新型制剂。
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Claims (20)

1.一种用于治疗有需要受试者的神经性眼痛症的方法，包括将治疗有效量的1-二异丙基-磷脂酰烷烃(DIPA)化合物局部应用于受试者的眼表至少一周，其中DIPA化合物溶解在液体载体中，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在液体载体中，并且所述液体载体将DIPA化合物递送到眼表面。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述液体载体是水溶液。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述液体载体是水或等渗盐水。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述DIPA化合物以0.5至5mg/ml的浓度溶解在所述液体载体中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，用擦布将溶解在所述液体载体中的DIPA化合物递送到受试者的眼表面。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将溶解在所述液体载体中的DIPA每天应用4次到受试者的眼表。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述DIPA化合物为
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述DIPA化合物为
10.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述DIPA化合物为
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述神经性眼痛症是由干眼症或眼部手术引起的。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述神经性眼痛症是由眼部创伤引起的。
13.一种用于治疗有需要的受试者的神经性眼痛症的局部用药物，包括含有治疗有效量的1-二异丙基-膦酰基-烷烃(DIPA)化合物的水溶液。
14.根据权利要求13所述的局部用药物，其中所述DIPA化合物在所述水溶液中的浓度为0.5至5mg/mL。
15.根据权利要求13或14所述的局部用药物，其中所述DIPA化合物是
16.根据权利要求13-15中任一项所述的局部用药物，其中所述神经性眼痛病症是由干眼症引起的。
17.根据权利要求13-15中任一项所述的局部用药物，其中所述神经性眼痛症是由眼部手术引起的。
18.根据权利要求13-15中任一项所述的局部用药物，其中所述神经性眼痛症是由创伤引起的。
19.1-二异丙基-膦酰基-烷烃(DIPA)化合物在制备用于治疗有需要的受试者的神经性眼痛症的药剂中的用途，其中所述药剂包括治疗有效量的DIPA化合物和液体载体，并且其中所述液体载体适用于将DIPA化合物富集递送至眼表。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述DIPA化合物为
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