CN116836142B - 一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种3‑色酮基‑2‑磺酰基丙烯腈衍生物及其制备方法与应用。具体技术方案为：本发明以6‑氯‑3‑甲酰‑7‑甲基色酮和取代的磺酰基乙腈为原料，在碱的催化下，通过Knoevenagel缩合反应后，除去溶剂、经过硅胶柱层析分离后即得3‑色酮基‑2‑磺酰基丙烯腈衍生物，为同时具备抗肿瘤活性和荧光成像的色酮类衍生物的开发提供重要的借鉴。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
色酮类衍生物是一类含苯并六元氧杂环骨架的衍生物，在抗肿瘤、抗菌和抗病毒等方面表现出显著的生物活性。已经被认为是一类重要的抗肿瘤、抗菌和抗病毒等作用的新型药效团。近年来研究者对色酮骨架进行结构修饰，合成了许多具有明显抗肿瘤活性的候选药物、酶抑制剂等先导化合物。
另外，色酮类化合物因其一定的共轭体系，一般都表现出不同的荧光性能，但一般荧光的发射波长较短，不利于荧光成像。若能增加其结构共轭体系，那么其荧光的发射波长就会进一步增长，得到的荧光分子则可用于活细胞荧光成像等用途。传统的抗肿瘤药物，大多数均缺少发光团，不利于药物在体内释放的追踪和活细胞成像。因此，对色酮进行结构修饰，开发新型的具有抗肿瘤活性和荧光成像功能的色酮类衍生物，对实现药物的多功能化具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物及其制备方法与应用。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物，结构式如下式(Ⅰ)所示，
其中，R为烃基、芳基的吡啶基中的一种。
相应的，一种所述3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物的制备方法，以6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈为原料，在碱的催化下，通过Knoevenagel缩合反应后，除去溶剂、经过硅胶柱层析分离后即得3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物。
优选的，所述6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈的物质的量比为1：1。
优选的，所用的碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，所述碱的物质的量为6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮的1～2倍；反应的溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
优选的，反应时间为12～24h，反应温度为25～100℃。
优选的，硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v。
相应的，根据上述衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物用于制备抑制肿瘤细胞MDA-MB-231生长的药物。
相应的，根据上述衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物在制备荧光探针中的应用。
相应的，一种抗肿瘤药物，药物的活性成分为上述的衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物，或其在药学上可接受的盐。
本发明具备以下有益效果：
1.本发明以6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和磺酰基丙烯腈类化合物在碱的催化下进行Knoevenagel缩合反应，合成一系列新型3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈。为同时具备抗肿瘤活性和荧光成像的色酮类衍生物的开发提供重要的借鉴。同时，细胞毒性实验验证了该类化合物具有抗肿瘤活性，对肿瘤细胞生长的抑制能力较强。荧光分光光度计检测到该类药物的发射波长达到467nm。
2.本发明提供了一种新的、优势突出的药用化合物；制备本发明新化合物的操作步骤少，副反应少，原料易得，溶剂绿色环保和产物易于分离提纯。该药物本身具有良好的抗肿瘤活性和荧光性能。
附图说明
图1为化合物2a、2b、2c和2d对MDA-MB-231细胞毒性实验结果；
图2为化合物2a、2b、2c和2d的紫外吸收光谱和荧光发射光谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
1.本发明公开了一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物，结构式如下式(Ⅰ)所示，
其中，R为烃基、芳基的吡啶基中的一种。
2.本发明公开了一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物的制备方法，以6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈为原料，在碱的催化下，通过Knoevenagel缩合反应后，减压浓缩除去溶剂、经过硅胶柱层析分离后即得3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物。
反应方程式如下：
其中，取代的磺酰基乙腈中的R基为烃基、芳基的吡啶基中的一种。
进一步的，所述6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈的物质的量比为1：1。所用的碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，所述碱的物质的量为6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮的1～2倍；反应的溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、二氧六环中的一种。反应时间为12～24h，反应温度为25～100℃。硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v。
3.本发明公开了根据上述衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体的，所述3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物用于制备抑制肿瘤细胞MDA-MB-231生长的药物。
4.本发明公开了根据上述衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物在制备荧光探针中的应用。
5.本发明公开了一种抗肿瘤药物，药物的活性成分为上述的衍生物或上述制备方法制备得到的衍生物，或其在药学上可接受的盐。
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
(E)-3-(6-氯-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-2-(甲基磺酰基)丙烯腈(2a)的合成：
将6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮(1mmol)、甲基磺酰乙腈(1mmol)和三乙胺(1mmol)加入到20mL乙醇中，室温搅拌反应24h，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v，得到化合物2a。
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H,C＝CH),8.13(s,1H,CH-O),8.06(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),3.40(s,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.87,162.54,154.30,144.77,144.75,132.70,125.36,122.74,121.66,116.69,115.53,113.15,42.24,20.72.HRMS(ESI)calcd for C14H11ClNO4S[M+H]+324.0097,found324.0099。
实施例2
(E)-3-(6-氯-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-2-(苯基磺酰基)丙烯腈(2b)的合成：
将6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮(1mmol)、苯磺酰乙腈(1mmol)和三乙胺(1mmol)加入到20mL乙醇中，室温搅拌反应24h，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v，得到化合物2b。
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H,C＝CH),8.34(s,1H,CH-O),8.04(s,1H,Ar-H),8.00(dd,J＝7.25,1.41Hz,2H,Ar-H),7.89～7.86(overlapped,2H,Ar-H),7.77(dd,2H,J＝7.25,1.41Hz,2H,Ar-H),2.49(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.55,163.16,153.99,144.64,144.55,137.52,135.95,132.89,130.65,128.72,125.28,122.63,121.56,117.19,115.70,112.70,20.32.HRMS(ESI)calcd for C19H13ClNO4S[M+H]+386.0254,found386.0257。
实施例3
(E)-3-(6-氯-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-2-甲苯基丙烯腈(2c)的合成：
将6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮(1mmol)、4-甲苯磺酰乙腈(1mmol)和三乙胺(1mmol)加入到20mL乙醇中，室温搅拌反应24h，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v，得到化合物2c。
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.18(s,1H,C＝CH),8.30(s,1H,CH-O),8.04(s,1H,Ar-H),7.89～7.86(overlapped,3H,Ar-H),7.56(d,J＝8.38Hz,2H,Ar-H),2.49(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.79,163.02,154.24,146.73,144.70,144.08,134.82,132.67,131.15,128.86,125.35,122.75,121.63,116.67,116.13,112.89,21.73,20.71.HRMS(ESI)calcd for C20H15ClNO4S[M+H]+400.0410,found 400.0412。
实施例4
(E)-3-(6-氯-7-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-2-(吡啶-2-基磺酰基)丙烯腈(2d)的合成：
将6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮(1mmol)、2-吡啶磺酰乙腈(1mmol)和三乙胺(1mmol)加入到20mL乙醇中，室温搅拌反应24h，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v，得到化合物2d。
将所得产物在核磁共振仪上进行测定，得到的核磁共振数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H,C＝CH),8.86(dt,J＝4.66,1.28Hz,1H,pyridine-H),8.35(s,1H,CH-O),8.26(dd,J＝4.66,0.79Hz,2H,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),7.87～7.84(overlapped,2H,Ar-H,pyridine-H),2.50(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.83,163.72,155.51,154.25,151.66,146.63,144.75,140.22,132.72,129.63,125.41,123.82,122.80,121.66,116.71,113.28,112.76,20.72.HRMS(ESI)calcd forC18H12ClN2O4S[M+H]+387.0206,found 387.0205。
实施例5效果验证
1.待肿瘤细胞(MDA-MB-231)处于对数生长期时，在96孔培养皿中种入约2×103个细胞，待24h细胞贴壁后，每孔加入100μM含10％ FBS的培养基稀释的不同浓度的药物，再次放入37℃培养箱。待细胞加药培养72h后，弃去96孔板内的培养基，每孔加入100μL CCK8试剂，继续培养箱内孵育2h。用酶标仪读取每孔OD450数值，以计算不同浓度药物处理后细胞的活性改变。
化合物2a、2b、2c和2d对MDA-MB-231细胞毒性实验结果见图1。从实验结果可以得出化合物对MDA-MB-231的半抑制浓度如表1。由表1可知，四个化合物的抗增殖活性表现为良好，其中化合物2c的抗增殖活性比其它三个化合物稍强，为11.5μmol/L，2a、2b和2d的抗增殖活性较为接近。
表1化合物对MDA-MB-231的半抑制浓度(IC50,μmol/L)
| 化合物 | 2a | 2b | 2c | 2d |
| IC50 | 16.6 | 17.8 | 11.5 | 15.7 |
2.紫外吸收光谱和荧光发射光谱
紫外光谱的产生紫外吸收光谱是由于分子中价电子的跃迁而产生的。分子中价电子经紫外或可见光照射时，电子就吸收了相应波长的光从低能级跃迁到高能级，对应产生的吸收光谱叫紫外-可见光谱。荧光是物质吸收电磁辐射后受到激发，受激发原子或分子在去激发过程中再发射波长与激发辐射波长相同或不同的辐射。当激发光源停止辐照试样以后，再发射过程立刻停止，这种再发射的光称为荧光。由图可知化合物的吸收波长在406～416nm。由此产生的荧光发射波长为459～467nm。化合物的紫外吸收光谱和荧光发射光谱如图2，结果见下表2所示。
表2化合物的最大吸收波长与最大发射波长(nm)
| 化合物 | 2a | 2b | 2c | 2d |
| λmax(nm) | 406 | 414 | 416 | 411 |
| λem(nm) | 460 | 459 | 467 | 462 |
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物，其特征在于：结构式如下式(Ⅰ)所示，
其中，R为甲基、苯基、4-甲苯基或吡啶基中的一种。
2.一种根据权利要求1所述3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物的制备方法，其特征在于：以6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈为原料，在碱的催化下，通过Knoevenagel缩合反应后，除去溶剂、经过硅胶柱层析分离后即得3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮和取代的磺酰基乙腈的物质的量比为1：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所用的碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，所述碱的物质的量为6-氯-3-甲酰-7-甲基色酮的1～2倍；反应的溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应时间为12～24h，反应温度为25～100℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～2，v/v。
7.根据权利要求1所述的衍生物或权利要求2～6任一项所述的制备方法制备得到的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物用于制备抑制肿瘤细胞MDA-MB-231生长的药物。
9.根据权利要求1所述的衍生物或权利要求2～6任一项所述的制备方法制备得到的衍生物在制备荧光探针中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于：药物的活性成分为权利要求1所述的衍生物或利要求2～6任一项所述的制备方法制备得到的衍生物，或其在药学上可接受的盐。
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