CN116782891A - 大麻二酚对难治性癫痫发作的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗人类受试者(例如儿童)难治性癫痫发作的方法，该方法包括施用有效量的大麻二酚(CBD)，例如以透皮凝胶的方式。

Description

大麻二酚对难治性癫痫发作的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求享受2020年12月4日提交的名称为“难治性癫痫发作的治疗(Treatment of Refractory Seizures)”的美国临时申请63/121,076以及2021年1月28日提交的名称为“难治性癫痫发作的治疗”的美国临时申请61/142,820的优先权。其内容通过引用整体纳入本文。

技术领域

本公开涉及通过向有需要的受试者经皮施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗患者的癫痫发作(seizure)的方法。更具体地，本公开涉及通过经皮施用有效量的CBD来治疗儿童的难治性癫痫发作。

背景技术

发育性和癫痫性脑病(DEE)是一组严重的神经发育障碍，其特点是癫痫发作和脑电图活动异常，对发育有负面影响。对于难治性癫痫发作(如DEE儿童)，需要一种安全有效的治疗方法。当受试者同时患有自闭症谱系障碍等疾病时，治疗起来尤为困难。

发明内容

EPIDIOLEX口服CBD溶液已被批准用于治疗患有Lennox-Gastaut和Dravet综合征的儿童的癫痫。然而，口服给药已转化为胃肠道(GI)不良事件，例如，EPIDIOLEX品牌报告其32％的患者出现嗜睡和镇静，且与剂量有关。EPIDIOLEX大麻二酚口服溶液品牌(2018年6月)。口服CBD也有可能在胃酸中降解为THC，这可能与不需要的精神活性效应有关。同上。

被诊断患有自闭症谱系障碍的儿童需要针对特定目标(难治性)癫痫发作类型的有效治疗方法(例如，治疗自闭症谱系障碍的难治性癫痫)。耐药性癫痫患儿的生活质量(QoL)随着ASM数量的增加、发作频率的增加和智商的降低而下降，这进一步强调了对新疗法的需求。还需要一种不会产生诸如嗜睡、昏睡、戒断或镇静等不良副作用的治疗方法。

本公开涉及一种治疗受试者难治性癫痫发作的方法，包括向受试者经皮施用有效量的CBD。该CBD可以是ZYN002，它是一种透皮的合成CBD凝胶制剂。受试者可以是儿童，包括患有诸如自闭症谱系障碍(ASD)、发育性和癫痫性脑病(DEE)或癫痫中的一种或多种疾病的儿童。例如，受试者可以是同时患有ASD与癫痫的儿童。有效的治疗还包括改善儿童的睡眠质量、睡眠开始和睡眠维持。

在一些实例中，本公开涉及一种治疗患有自闭症谱系障碍(ASD)的人的方法。该方法可包括向有需要的人施用有效量的大麻二酚(CBD)，以有效治疗患有ASD患者的难治性癫痫发作。

在一些实例中，难治性癫痫发作的类型是局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)、全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)。

在一些实例中，CBD可以经皮施用。CBD的有效量可以从每日总量约250mg至约1000mg不等。CBD的有效量可以是每日总量250mg。CBD的有效量可以是每日总量500mg。CBD的有效量可以是每日总量750mg。CBD的有效量可以是每日总量1000mg。CBD可以以每日单剂量施用。CBD也可以以每日两剂量施用。

在一些实例中，治疗包括睡眠相关损伤的改善。睡眠相关损伤的改善包括睡眠质量、睡眠开始、总睡眠、入睡和维持睡眠、睡眠觉醒转换、或唤醒和噩梦障碍的改善。

在一些实例中，CBD是合成的CBD。CBD可以是纯化的CBD。CBD可以是植物来源的。大麻二酚可以是(-)-大麻二酚。

在一些实例中，CBD被配制成凝胶。CBD可以配制成渗透增强型凝胶。

在一些实例中，开始施用有效量的CBD后，昼夜节律得到维持或改善。在一些实例中，施用有效量的CBD不会成瘾，并且人类受试者不会经历过度的嗜睡(excessivesomnolence)。

本公开涉及一种治疗患有自闭症谱系障碍(ASD)的人的难治性癫痫发作的方法。该方法包括向需要的人施用有效量的大麻二酚(CBD)，以有效治疗患有ASD的人的难治性癫痫发作。所述人类受试者可以包括被诊断患有ASD的儿童。所述人类受试者还可以包括具有ASD和难治性癫痫的合并症的人类受试者。

本公开涉及一种治疗患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的儿童的难治性癫痫发作的方法。该方法可包括向有需要的儿童施用有效量的大麻二酚(CBD)，以有效治疗DEE儿童的难治性癫痫发作。

附图说明

图1显示了根据本公开的大麻二酚透皮凝胶的研究设计和治疗方法。

图2显示了好日/坏日评估的评分结果。

图3是表示治疗期的疗效的结果图。

图4是表示癫痫发作减少的患者百分比的结果图。

图5是表示从基线开始的28天癫痫发作频率减少的中位数百分比的结果图。

图6是表示基线时合并自闭症谱系障碍(ASD)的癫痫发作减少的患者百分比的结果图。

图7显示了在基线和ZYN002治疗的第26周，根据儿童睡眠障碍量表(SDSC)，超过临床显著睡眠问题阈值的患者(DEE)的百分比。

图8显示了在基线和第26周阈值t-分数>70的患者(DEE)的百分比，对应于临床上显著的睡眠问题。

图9显示了根据儿童睡眠障碍量表(SDSC)，在ZYN002治疗的基线和第26周，合并ASD的患者(DEE)的百分比高于临床显著睡眠问题的阈值。

图10显示了在基线和第26周时阈值t-分数>70的合并ASD患者(DEE)的百分比，对应于临床上显著的睡眠问题。

图11显示了在基线和ZYN002治疗的第6个月的好日/坏日评分的分布图。

具体实施方式

本文提供了通过向受试者经皮施用有效量的CBD来治疗受试者的癫痫发作，例如难治性癫痫发作的方法。受试者可能同时患有ASD以及癫痫(DEE)。

在实施例中总结的试验-2期开放标签临床试验-评估了在DEE中经皮施用CBD的安全性、耐受性和功效，DEE是罕见小儿癫痫综合征的异质群，包括但不限于Dravet综合征(DS)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和West综合征。

在DEE研究中的十四名儿童被预期地鉴定为同时诊断有ASD。尽管可以认为在ASD的一般群体中癫痫发作可以更容易地在医学上被控制，但DEE研究中的所有儿童都难以治疗和/或难治性癫痫-推而广之，ASD中的难治性癫痫也是罕见的群体，并且也可以用作治疗指征。难治性癫痫对药物具有抗性，并且难治性癫痫的治疗不能提供显著的癫痫发作自由度。类似地，难治性癫痫发作对药物具有抗性，并且难治性癫痫发作的治疗不能提供显著的癫痫发作自由度。

在14名患有DEE的ASD儿童中，11名在总癫痫发作次数上显示出正面治疗益处的总体证据，并且11名患者被诊断为患有局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)或强直阵挛性癫痫发作(TCS)的癫痫发作类型，包括全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)。11名患有FIAS或TCS的ASD儿童中，8名儿童在ZYN002作为稳定标准护理的辅助治疗的开放标签治疗期间显示出癫痫发作的改善。

经皮施用有效量的CBD对患有DEE的儿童，例如ASD与癫痫(DEE)共病的儿童的睡眠具有正面的影响。例如，经皮施用CBD可用于治疗患有癫痫的ASD患者的入睡和维持睡眠障碍(DIMS)。经皮施用有效量的CBD可以增加儿童患者的好日数并减少其坏日数。

定义

如本文所用，术语“治”或“治疗”是指减轻、改善、减少或缓解受试者(例如人)的病况、疾病或病症的至少一种症状(例如行为症状)，或改善与病况、疾病或病症相关的可确定的参数。

本文所用的术语“临床功效”、“临床有效”等是指由食品和药物管理局(FDA)或任何外国对应机构，例如欧洲药品局(EMA)进行的临床试验中所证明的功效。

如本文所用，术语“大麻二酚”或“CBD”是指大麻二酚；大麻二酚前药；大麻二酚的药学上可接受的衍生物，包括大麻二酚的药学上可接受的盐、大麻二酚前药和大麻二酚衍生物。CBD包括2-[3-甲基-6-(l-甲基乙烯基)-2-环己烯-l-基]-5-戊基-l,3-苯二酚以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物(例如皮肤代谢物)和代谢前体。CBD的合成描述于例如Petilka等，Helv.Chim.Acta，52:1102(1969)与Mechoulam等，J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965)，特此并入作为参考。

ZYN002为药学制备的经皮CBD凝胶，用于减少患者癫痫发作和改善患者的行为症状。患者可患有ASD、癫痫、DEE、脆性X综合征(FXS)以及其他疾病。一些患者可能患有多种疾病的并发症，例如ASD与癫痫。在一些实例中，患有ASD的人类受试者包括诊断患有ASD的儿童，并且人类受试者可具有ASD和癫痫的共病，例如难治性癫痫。在一些实例中，术语“儿童”是指3-18岁的患者。

术语“癫痫性脑病”是指癫痫活动本身促成了严重的认知和行为问题，这些问题超出了单独由潜在病理(例如皮质畸形)所能预期的程度。这些障碍的发生可以发生在任何年龄。

术语“发育性的和癫痫性脑病”或“DEE”是指在婴儿期和儿童期发作的严重癫痫病症。DEE的特征在于存在多病灶和全身性发作类型和严重的认知和行为问题。在DEE中，认知和行为问题可以独立于癫痫活动而发生，甚至在癫痫频繁发作之前就已出现，这表明DEE除了有癫痫成分外，还存在发育成分。这种损伤可以早期发生，或随时间推移而恶化。Scheffer，“ILAE classification of the epilepsies:Position paper of the ILAECommission for Classification and Terminology”Epilepsia 58(4):512-521,2017。DEE包括遗传性癫痫，例如CDKL5、SCN1A-和STXBP1-相关的病症。它还包括Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Ohtahara、West、Landau-Kleffner、Doose、Dravet综合征(DS)和婴儿痉挛症(IS)。发病时≤18个月的DEE的发病率为每2000名活产婴儿中有1人。

本文所用术语“经皮施用”是指在CBD有效穿透皮肤的条件下使CBD与患者或受试者的皮肤接触。

术语发育性和癫痫性脑病(DEE)是由国际抗癫痫病联盟(ILAE)分类和术语工作组引入的(Scheffer等，2017)，以更全面地描述共存的发育障碍和癫痫性脑病的临床表现。历史上，癫痫性脑病，没有“发育性”一词，以更广泛的意义使用，以涵盖这两个概念。2001年，ILAE将癫痫性脑病视为一个独特的类别。Engel，“Aproposed diagnostic scheme forpeople with epileptic seizures and with epilepsy:report of the ILAE TaskForce on Classification and Terminology”Epilepsia 42:796-803(2001)。ILAE将癫痫脑病定义为“癫痫性EEG异常本身被认为导致了大脑功能的进行性障碍”的病症。2010年，ILAE将癫痫脑病重新定义为癫痫活动本身可能导致严重的认知和行为问题，所述问题超出了单独由潜在病理(例如皮质畸形)所能预期的程度，并且可随时间的推移而恶化。Berg等，“Revised terminology and concepts for organization of seizures andepilepsies:report of the ILAE Commission on Classification and Terminology,2005-2009”Epilepsia51:676-685(2010)。

在说明书中包括“发育性”的改变是为了能够具体鉴别同时表现出发育障碍和癫痫性脑病的患者，及没有与发育障碍相关的频繁癫痫活动的发育障碍或者没有预先存在发育障碍的癫痫性脑病的患者。该概念的关键部分是癫痫活动的改善可能具有改善该疾病的发育后果的潜力(Scheffer等，2017)。

发育性和癫痫性脑病的总体发病率和患病率较低。患有DEE的患者可以包括但不限于患有：Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、Doose综合征(肌阵挛-失张力癫痫(EMAS))、West综合征(婴儿痉挛症)、Landau-Kleffner综合征或遗传性疾病如CDKL5脑病和CHD2脑病的患者。

癫痫发作通常是抗癫痫发作药物(ASM)如标准抗癫痫药物(AED)难以治疗的。例如，患有DEE的患者的癫痫发作通常是AED难治的。因此，经常考虑更积极的辅助使用被认为在抑制发作间期癫痫样放电中有效的AED(例如，苯二氮平类药物(benzodiazepines)、丙戊酸和拉莫三嗪)、免疫调节疗法(例如，皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白[IVIG]、血浆置换(plasmapheresis))、生酮饮食和手术方案。另外，由于行为和认知障碍，口服施用AED可能是困难的。

尽管患有DEE的患者可能出现各种发作类型和亚病症，但目前美国FDA批准的一种或多种AED用于辅助治疗的DEE亚型仅是Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和婴儿痉挛症(表1)。患有DEE的儿童在医学上可能是脆弱的，并且具有多种共病，包括运动和认知障碍、ASD和睡眠障碍，这进一步增加了残疾。在一些实例中，儿童被定义为3岁至小于18岁。

表1：目前美国FDA按DEA亚型批准的药物

考虑到治疗的难点和有限的已批准药物的对照试验证据，临床医生通常主要基于临床经验或开放标签试验，以试错方式使用标准AED。Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征是DEE亚型，其抗癫痫药物的对照试验证据最多。

与DEE类似，患有ASD的儿童具有难治性癫痫发作类型。例如，存在对ASD中难治性癫痫的治疗需求。

表2显示了与BELIEVE研究的QoL评估相关的概述(图1，下面进一步讨论，显示了BELIEVE研究的研究设计和治疗)。QoL评估由护理者评定，包括ELDQOL量表、每日的“好日/坏日”评估和定性反馈(表2和图2)。

表2：QoL评估

ELDQOL：癫痫和学习障碍生活质量；QoL：生活质量。

^aELDQOL根据开发者的书面许可进行修改；修改不影响问卷的有效性。

表3显示了儿童睡眠障碍量表(SDSC)的概述，由护理者进行儿童睡眠障碍的评价。

表3：睡眠评估

经皮药物组合物

大麻二酚(例如CBD)的透皮递送具有优于口服给药的益处，因为它允许药物通过皮肤直接吸收到血流中。这避免了首过肝代谢，使得活性药物成分的剂量水平更低，具有更高的生物利用度和改善的安全性。透皮递送还避免了胃肠道，减少了与胃肠道有关的不良事件的机会，并减少了CBD被胃酸降解为THC的可能性，这可能与不希望的精神作用有关。此外，CBD的透皮递送降低了嗜睡不良事件的强度和频率，这通常存在于CBD的口服给药中。CBD的透皮递送可避免肝功能不良事件，这通常存在于CBD的口服给药中。在一些实施方式中，相对于口服给药CBD，经皮施用有效量的CBD使至少一种不良事件的强度降低约15％-约95％。大麻二酚经皮递送系统示例性地描述于美国专利8,435,556和8,449,908中，二者均通过引用并入本文。

CBD可以是凝胶形式，并且可以是药学上制备的透明凝胶，例如设计用于提供受控药物每日一次或两次经皮递送的渗透增强凝胶。CBD凝胶可以是1％(wt/wt)CBD至7.5％(wt/wt)CBD。CBD凝胶可具有例如4.2％(wt/wt)CBD或7.5％(wt/wt)CBD)。CBD凝胶可由患者或护理者局部施用于患者的上臂和肩部、背部、大腿或它们的任何组合。

CBD凝胶可包括稀释剂和载体以及其它常规赋形剂，例如润湿剂、防腐剂和悬浮剂和分散剂。CBD可以是合成的CBD。CBD可以是纯化的CBD。CBD可以是植物来源的。CBD可以是(-)-大麻二酚。

透皮制剂可以是乳膏剂、油膏剂、洗剂或软膏剂。CBD可通过绷带、垫衬(pad)或贴片递送。

CBD可经皮施用于患者的上臂和肩部。在一些实施方式中，CBD经皮给予至受试者的大腿或背部。

CBD凝胶可包括增溶剂、渗透促进剂、增溶剂、抗氧化剂、填充剂、增稠剂和/或pH调节剂。CBD凝胶的组合物可以是，例如，a.大麻二酚，以组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；b.低级醇，具有1-6个碳原子，含量为组合物的约15％至约95％(wt/wt)；c.第一渗透促进剂，以所述组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；以及d.水，其量足以使组合物达到总共100％(wt/wt)。CBD凝胶的其它制剂可在国际公开号WO 2010/127033中找到，其全部内容通过引用并入本文。

在一些实例中，可以有其它方式提供CBD凝胶，例如通过泵或作为替代性经皮制剂。

CBD的有效量可为约250mg至约1000mg，其可以以每日单剂量或每日两剂量施用。例如，CBD的有效量可以是每日总计约250、500、750或1000mg，其可以以每日单剂量或以每日两剂量施用。为了说明这一点，1000mg总日剂量可以在一天内分两次以500mg的剂量施用。

在一些实例中，在开始施用有效量的CBD时，昼夜节律得到维持或改善。如果不是所有患者，至少一些患者施用有效量的CBD不会上瘾。除了在开始施用有效量的CBD时不产生成瘾性的益处外，人类受试者，例如患者，可以体验到不过度的嗜睡。

实施例

实施例1：ZYN-002在患有DEE的儿童中的研究

这是一项连续的、多阶段的、开放标签的、多国家的、多中心的、多剂量的研究，以根据国际抗癫痫病联盟(ILEA)分类(Scheffer等，2017)评估ZYN002(经皮CBD凝胶)在3-18岁的具有与发育性和癫痫性脑病(DEE)相关的癫痫发作的儿童和青少年癫痫患者中的长期安全性、耐受性和功效。进行该研究以评价ZYN002在患有ASD的DEE患者中的功效。本研究的目的还包括评价ZYN002经皮CBD凝胶对患DEE的儿童和青少年患者的QoL、睡眠和护理者定性评价的作用。

图1显示了根据本公开的BELIEVE(ZYN2-CL-025)中大麻二酚透皮凝胶的实施例1的研究设计和治疗方法。ZYN002在最初的26周治疗期(A期)施用250mg-1000mg的总日剂量，接着延长至46周(B期)。本文讨论了A期和B期的第12个月的结果以及72周的安全性结果。

大约48名患者入组A期，其中40名患者在A期完成开放标签治疗。在A期，患者经历4周的基线期，随后为4周的加量期(titration period)，和22周的弹性剂量维持期。在A期患者总共接受26周的治疗。

大约29名患者进入B期，其中28名患者完整参与。在第42周一位患者撤回同意书，在B期，患者继续接受在第26周(例如，A期末)他们接受的相同维持剂量的ZYN002，持续另外的46周。

在26周治疗期和46周延长期(72周总治疗持续时间)中，患者接受施用每日两次(每12小时±2小时)的研究药物。

入组的患者接受基于体重的初始剂量ZYN-002，每日250mg或每日500mg。体重≤25kg的患者可以加量到每日750mg，且体重>25kg的患者可以加量到每日1,000mg。

诊断和入选标准

参与该研究的患者被诊断具有发育性和癫痫性脑病。患者是男性和女性，3-18岁，体重指数为13-35kg/m²，体重不小于12kg。

患者具有由国际抗癫痫病联盟分类(Scheffer 2017)定义的发育性和癫痫性脑病(DEE)的诊断，癫痫分类具有全面性运动(即全面性强直-阵挛、强直、阵挛、失张力、癫痫性痉挛)、局灶知觉运动、局灶知觉损害或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作。涉及的DEE的实例包括但不限于：Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、West综合征/婴儿痉挛症和Doose综合征。诊断必须已经建立≥1年，并通过历史和检查以及适当研究的回顾来证明，所述研究包括脑电图(EEG)、磁共振成像(MRI)扫描或基因检测。

在整个研究中，从基线期开始维持患者的1至4个ASM的稳定方案。

患者在基线期期间总共经历了五次或更多次以下类型的癫痫发作：全面性运动(即全面性强直阵挛、强直、阵挛、失张力或癫痫性痉挛)、局灶知觉运动、局灶知觉损害或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作。将一组癫痫性痉挛计为单次癫痫发作。

如研究者所确定的，患者在癫痫发作开始后在至少一个发育领域具有伴随退化、减慢或停滞的发育迟缓的历史。

排除标准

研究患者的排除，包括出于以下原因：在筛选前≤12周使用了四氢大麻酚或CBD产品；用CYP3A4的强抑制剂/诱导剂进行治疗；在前4周内改变ASM方案或癫痫饮食疗法；或丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或总胆红素水平≥3×正常上限(ULN)。

施用部位

认可的凝胶施用部位是如表4中指定的右上臂和左上臂。

表4：定量施用

如果施用部位发红，在与研究者咨询后，ZYN002临时施用于左右大腿上部。允许低BMIs和/或小臂患者将ZYN002施加到右大腿或左大腿上部。施用顺序为左右上臂/肩的每一个上施用1小袋，右大腿和左大腿上部的每一个上施用1小袋。

如果施用到右和/或左大腿上部，则该过程与针对左和右上臂/肩所描述的过程相同。父母/护理者使用胶状手套。父母/护理者确信凝胶被完全揉擦，没有凝胶残留在手套上，并且在敷裹之前，施用凝胶的皮肤表面触摸起来不再是有光泽的和干燥的。父母/护理者能够在施用后2小时施用批准的保湿乳液。

产品、剂量和给药方式

该产品是ZYN002(大麻二酚：CBD)，4.2％凝胶，局部用。并且药物以含有2.98g凝胶的小袋提供，以递送125mg CBD/小袋。在早晨和晚上以一(1)至四(4)袋施用，以基于治疗组实现每个患者的适当的总日剂量。

治疗如下：

·治疗A-125mg CBD Q12H(±2小时)；CBD的总日剂量为250mg(早晨1小袋，晚上1小袋)。

·治疗B-250mg CBD Q12H(±2小时)；CBD的总日剂量为500mg(早晨2小袋，晚上2小袋)。

·治疗C-375mg CBD Q12H(±2小时)；CBD的总日剂量为750mg(早晨3小袋，晚上3小袋)。

·治疗D-500mg CBD Q12H(±2小时)；CBD的总日剂量为1000mg(早晨4小袋，晚上4小袋)。

A期：基线期

在4周基线期期间，父母和/或护理者在癫痫发作日记中记录以下类型的癫痫发作次数：

·全面性强直阵挛性(“原发性全面性强直阵挛性”)癫痫发作

·局灶知觉损害性癫痫发作

·局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作

·具有运动迹象的局灶知觉性癫痫发作

·强直性癫痫发作

·阵挛性癫痫发作

·失张力癫痫发作

·癫痫性痉挛(将一组癫痫性痉挛计数为单次癫痫发作)

在每日日记中按照研究者所确定的(例如6:00PM，10分钟)同一时间和每日相同的持续时间捕获下列类型的癫痫发作：

·肌阵挛性癫痫发作

·失神癫痫发作

·无运动迹象的局灶知觉性癫痫发作(例如局灶感觉性癫痫发作)

A期：加量期

对于＜25kg的患者，初始剂量为125mg CBD Q12H(±2小时)，四周加量期的总日剂量为250mg CBD。在第四周访问(Visit 4)时，基于研究人员的判断，剂量可保持在每日250mg CBD或增加至250mg CBD Q12H(±2小时)，在治疗期的剩余22周的总日剂量为500mgCBD(4小袋)。

体重＞25kg的患者接受250mg CBD Q12H(±2小时)，四周加量期的总日剂量为500mg CBD。在第四周访问(Visit 4)时，基于研究人员的判断，剂量可保持为每日500mgCBD或增加至375mg CBD Q12H(±2小时)，在治疗期的剩余22周的总日剂量为750mg CBD(6个小袋)。

A期：维持期

在第10周，每日使用500mg CBD的患者可增加至每日750mg CBD(6小袋)，每日使用750mg CBD的患者可增加至1000mg CBD(8小袋)。

在患者开始维持期后，研究者基于安全性和耐受性根据需要降低剂量。使用CBD250mg Q12H(±2小时)的患者；总日剂量500mg CBD，可使其剂量减少至125mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量为250mg CBD。使用CBD 375mg Q12H(±2小时)的患者；总日剂量750mgCBD，可使其剂量减少至250mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量为500mg CBD。使用CBD 500mgQ12H(±2小时)的患者；总日剂量1000mg CBD，可使其剂量减少至375mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量为750mg CBD，或250mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量为500mg CBD。在研究过程中体重变化的患者可以增加或减少他们的剂量。

根据患者停药时的剂量，完成从一周到三周范围的逐渐减量期。在逐渐减量之后，还要求患者完成4周的电话随访期。

评价标准

安全性评估：安全性评估包括AE的收集、身体和神经检查、生命体征、心电图(ECG)、皮肤检查(研究者)和记录(父母/护理者)以及实验室测试。

终点

癫痫发作频率功效评估终点是以下类型在26周(A期)内平均每月(28天)癫痫发作的频率(SF28)与基线相比的中值百分比变化，总计(“可计数的癫痫发作”)：

·局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)

·强直阵挛性癫痫发作(TCS)，包括：

全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)

局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)

·记录FIAS和TCS减少达到35％和50％的患者数量。

QoL功效终点：

·从基线到A期结束的ELDQOL变化

·从基线开始“好日/坏日”评估的变化：

睡眠功效终点：

·从基线到A期结束的SDSC变化

定性的护理者终点：

·A期结束时父母和护理者的定性陈述

分析群体：安全性分析组包括接受≥1剂量的研究药物的所有患者。接受≥80天的研究药物和完成≥80％的癫痫发作记录的患者包括在功效分析中，并鉴定为改良的意向治疗(mITT)人群。

结果

数据表明ZYN-002降低了许多类型的难以治疗的发育性和癫痫性脑病中的癫痫发作频率，包括顽固性癫痫发作类型如局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)、全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)。

这些结果表明癫痫发作的有意义的减少和许多困难行为和症状的改善，例如睡眠相关的损伤、癫痫发作强度、疲劳、社交隔离、认知能力差和语言缺陷。例如，患者经历睡眠相关损伤的改善，包括睡眠质量、睡眠开始、总睡眠、入睡和维持睡眠、睡眠觉醒转换、或唤醒和噩梦障碍的改善。

在入组BELIEVE(ZYN2-CL-025)的48名患者中，40名患者完成了A期，28名患者完成了B期的12个月(表5)。在B期仅一个受试者撤回了同意书。

表5：ZYN2-CL-025中患者的情况

基线特征和癫痫发作频率

入组BELIEVE并包括在安全性分析组中的48名患者中，平均年龄为10.5岁(参见表6)。四分之一的患者患有Lennox-Gastaut综合征(LGS)或Dravet综合征。

临床上重要的并存病症存在于所有患者中，包括步态和运动障碍(45.8％)、睡眠障碍(39.6％)、慢性呼吸病症/感染(37.5％)、ASD(29.2％)和经皮内镜下胃造口术(14.6％)。

mITT群体包括46名患者(2名患者被排除在功效分析之外，因为他们没有完成80％的记录或使用研究药物80天)。33名患者在基线具有FIAS和/或TCS，并构成测量癫痫发作频率功效评估终点的群体。

表6：基线群体统计和疾病特征、安全性分析组

ASD：自闭症谱系障碍；ASM：抗癫痫药品。

^a在4周的基线期。

^b对于癫痫发作类型，N＝33。三十三名具有局灶知觉损害性和/或强直阵挛性癫痫发作的患者；患者可具有多于一种的癫痫发作类型。

^c包括广义癫痫性脑病，局灶性DEE，多灶性DEE，未分类的DEE。

^d根据研究者的ASD诊断。

^e对于癫痫发作类型，N＝11。十一名具有局灶知觉损害性和/或强直阵挛性癫痫发作的患者；患者可具有多于一种的癫痫发作类型。

癫痫发作频率功效评估终点

图3是表示治疗期功效的图。具体地，图3显示了对于基线时患有FIAS和/或TCS的患者，28天FIAS和TCS频率随时间点从基线减少的中值百分比。在为期12个月的治疗期内，FIAS和TCS的每月频率从基线降低的中值百分比范围为3个月时的44％至12个月时的73％。

当通过癫痫发作类型分析时，FIAS、GTCS和FBTCS在第6个月时与基线相比的中值减少分别为45％、60％和59％。在第12个月时，FIAS、GTCS和FBTCS的中值减少分别为100％、83％和59％。

图4是显示癫痫发作减少的患者的百分比的图。具体地，图4显示了对于基线时患有FIAS和/或TCS的患者，按时间点FIAS和TCS减少35％和50％的患者的百分比。到第3个月时，有相当高百分比的患者实现了FIAS和TCS减少≥35％和≥50％，并持续到第12个月，例如，达到≥35％的患者的百分比从第3个月时的58％增加到第12个月时的89％；类似地，达到≥50％的患者的百分比从第3个月时的46％增加到第12个月时的83％。

图5是显示了从基线开始的28天癫痫发作频率减少的中值百分比图。具体地，图5显示了对于在基线时患共病ASD的患者，FIAS和TCS的28天频率按时间点从基线减少的中值百分比。在患共病ASD的患者中，在12个月的治疗期内，FIAS和TCS的每月频率从基线减少的中值百分比范围为3个月时的44％至12个月时的68％。

图6是表示在基线时共病自闭症谱系障碍(ASD)的癫痫发作减少的患者百分比图。具体地，图6显示了对于基线时共病ASD的患者，按时间点FIAS和TCS减少35％和50％的患者的百分比。FIAS和TCS减少≥35％和≥50％的患者百分比随时间的推移而增加。例如，达到≥35％的患者的百分比从第3个月时的65％增加到第12个月时的88％；类似地，达到≥50％的患者的百分比从第3个月的41％增加到第12个月的75％，九分之八(8/9)的父母/护理者提供了关于改善的反馈，九分之一(1/9)的父母/护理者表示没有改善。护理者报告的改善包括注意力、参与度、机敏性和学业困倦程度较低。

ELDQOL

在第26周观察到癫痫发作严重程度、行为和情绪的平均ELDQOL亚分级评分从基线开始出现统计学显著性降低(表7)。

表7：mITT群体平均ELDQOL亚分级评分与基线相比的变化(n＝40)^a

^a表7包括在基线和第26周都完成ELDQOL评估的患者；6名患者完成基线评估，但没有完成第26周评估。

^b相比于基线的负偏差反映具有改善作用。

睡眠评分

睡眠障碍影响了许多患有DEE、ASD或同时患DEE-ASD的患者。睡眠障碍包括但不限于：入睡或维持睡眠障碍(DIMS)、睡眠呼吸障碍(SBD)、唤醒/噩梦障碍(DA)、睡眠觉醒转换障碍(SWTD)、过度嗜睡障碍(DOES)和睡眠多汗。入睡或维持睡眠障碍(DIMS)是患者难以入睡或保持睡眠的障碍(例如失眠症)。睡眠呼吸障碍(SBD)是涉及睡眠期间呼吸困难的障碍(例如阻塞性睡眠呼吸暂停)。唤醒/噩梦(DA)障碍是在非REM睡眠期间发生的精神或运动事件。典型的DA包括梦游和做噩梦。在大多数情况下，DA事件在完全苏醒后患者不会记得。睡眠觉醒转换障碍(SWTD)包括从睡眠转换为觉醒期间发生的事件，并且可以包括节律性运动障碍、梦呓和腿部痉挛。过度嗜睡障碍(DOES)的特征在于在正常清醒的时间内嗜睡(过度嗜睡)。睡眠多汗的特征在于入睡时或夜间出汗过多。

图7显示了在基线和ZYN002治疗的第26周，基于儿童睡眠障碍量表(SDSC)，高于临床显著睡眠问题阈值的所有患者的百分比。图7中，左边的柱子是患者的基线百分比，右边的柱子是患者的第26周百分比(也参见表8)。图8示出在基线和第26周具有阈值t-分数＞70的患者的百分比，对应于临床显著的睡眠问题。图8中，左边的柱子是患者的基线百分比，右边的柱子是患者的第26周百分比。在总分、入睡或维持睡眠障碍(DIMS)、唤醒/噩梦障碍(DA)和睡眠觉醒转换障碍(SWTD)中，观察到睡眠评分与基线相比具有统计学显著的改善(也参见表9)。

图9显示了在基线和ZYN002治疗的第26周，基于儿童睡眠障碍量表(SDSC)，高于临床显著睡眠问题阈值的共病ASD的患者(DEE)的百分比。图9中，左边的柱子是患者的基线百分比，右边的柱子是患者的第26周百分比(也参见表10)。图10显示了在基线和第26周具有阈值t-分数＞70的共病ASD的患者(DEE)的百分比，其对应于临床上显著的睡眠问题。图10中，左边的柱子是患者的基线百分比，右边的柱子是患者的第26周百分比。在总分、入睡或维持睡眠障碍(DIMS)、唤醒/噩梦障碍(DA)和睡眠觉醒转换障碍(SWTD)中，观察到睡眠评分与基线相比具有统计学显著的改善(另见表11)。

表8：所有患者(DEE)–SDSC与基线相比的变化

^a相比于基线的负偏差反映具有改善作用。偏差值基于依据完成研究的患者所确定的修正基线平均值。没有完成该研究的患者不包括在修正基线平均值的确定中。

表9：DEE患者＞70总分(t分数)–与基线相比的SDSC变化

^a相比于基线的负偏差反映具有改善作用。偏差值基于依据完成研究的患者所确定的修正基线平均值。没有完成该研究的患者不包括在修正基线平均值的确定中。

表10：DEE-ASD患者-与基线相比的SDSC变化

^a相比于基线的负偏差反映具有改善作用。偏差值基于依据完成研究的患者所确定的修正基线平均值。没有完成该研究的患者不包括在修正基线平均值的确定中。

表11：DEE-ASD患者＞70总分(t-分数)–与基线相比的SDSC变化

^a相比于基线的负偏差反映了具有改善作用。偏差值基于依据完成研究的患者所确定的修正基线平均值。没有完成该研究的患者不包括在修正基线平均值的确定中。

好日/坏日评估

图11显示了基线和ZYN002治疗第6个月时好日/坏日评级的分布图。在图11中，患者的基线比例是3.00％极差的，9.30％不好的，35.70％一般的，45.70％良好的，和6.30％极好的。第6个月的患者比例为0.50％极差的、3.20％不好的、25.90％一般的、59.80％良好的和10.60％极好的。将基线与第6个月比较时，“良好日”和“极好日”报告的合并比例从基线时的52.0％增加到70.4％，且“极差日”和“不好日”报告的合并比例从基线时的12.3％降低到3.7％(图11)。

护理者的定性反馈

对mITT群体46名患者中的43名患者的父母/护理者进行了定性护理者评估。父母/护理者的84％(n＝36)提供了≥1的关于病情改善的陈述，且60％(n＝26)提供了≥1的关于病情恶化的陈述(表8)。大多数患者的大部分定性评估总结指标都有所改善：

-任何改善：84％(n＝36)

-活力改善：58％(n＝25)

-癫痫发作的改善：51％(n＝22)

-改善的认知/注意力：47％(n＝20)

-改善的社交回避行为：44％(n＝19)

-易怒的改善：33％(n＝14)

-学校改善：28％(n＝12)

-医学改善：14％(n＝6)

表12显示了在A期，mITT人群(N＝43)中，由父母和护理者作出的最频繁的正面和负面定性陈述(n≥8)。

表12：在A期，mITT人群(N＝43)中，父母和护理者作出的最频繁的正面和负面定性陈述(n≥8)

安全性

ZYN-002在ZYN002的BELIEVE临床试验中耐受性良好。大多数治疗-突发不良事件(TEAE)(任何事件，无论与研究药物相不相关)都是轻度或中度的。在72周的治疗期间，14名患者共发生了30个严重的不良事件，其中两个(下呼吸道感染和癫痫持续状态)被认为可能是药物相关的。一名有角化病史的患者由于AE(施用部位出现严重的红斑)而中断了研究药物治疗；皮肤贴剂试验显示这不是由ZYN002引起的过敏性接触性皮炎，且可能是由继发性细菌感染引起的刺激性接触性皮炎。除了1名患者在第26周出现良性、孤立的碱性磷酸酶升高(1.69×ULN)，其被认为与研究药物治疗无关之外，其他患者的生命体征、ECG或实验室检查结果均没有临床显著变化。

BELIEVE是ZYN002(经皮CBD)在DEE中的第一个临床试验。数据显示，用ZYN002治疗12个月后，FIAS和TCS显著减少。在患有ASD的患者亚组中，ZYN002能显著减少FIAS和TCS癫痫发作，大多数儿童在第3个月和第6个月分别达到35％或50％的响应者阈值。

使用ZYN002治疗可在以下方面带来临床意义上的改善：癫痫发作严重程度、行为和情绪；入睡和维持睡眠、唤醒/噩梦障碍、睡眠觉醒转换和综合睡眠；以及活力、认知/注意力和社交回避行为。

在患有DEE的医疗脆弱的儿童和青少年患者中，ZYN002在18个月的治疗中耐受性良好。如在患有DEE和FIAS和TCS的患者的BELIEVE临床试验中所证实的，ZYN002具有正面的益处/风险特征。

Claims (28)

1.一种治疗患有自闭症谱系障碍(ASD)的人类受试者的难治性癫痫发作的方法，该方法包括：

向有需要的人类受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)以治疗难治性癫痫发作。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述人类受试者的年龄在3-18岁之间并且被诊断患有ASD。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述受试者具有难治性癫痫。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，治疗的难治性癫痫发作选自由局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)、全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)组成的组中。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD经皮施用。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总计约250mg至约1000mg。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总计250mg。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总计500mg。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总计750mg。

10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总计1000mg。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD以每日单剂量施用。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述CBD以每日两剂量施用。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包括改善睡眠相关损伤。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，改善睡眠相关损伤包括改善睡眠质量、睡眠开始、总睡眠、入睡和维持睡眠、睡眠觉醒转换、或唤醒和噩梦障碍。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD是合成的CBD。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD是纯化的CBD。

17.根据权利要求1-14或16中任一项所述的方法，其中，所述CBD是植物来源的CBD。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述大麻二酚为(-)-大麻二酚。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD被配制为凝胶。

20.根据权利要求20所述的方法，其中，所述CBD被配制为渗透增强型凝胶。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在开始施用有效量的CBD后，昼夜节律得到维持或改善。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，施用有效量的CBD不会成瘾。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在开始施用有效量的CBD后，所述人类受试者不会经历过度的嗜睡。

24.一种治疗患有自闭症谱系障碍(ASD)和睡眠障碍的人类受试者的难治性癫痫发作的方法，该方法包括：对人类受试者施用有效量的大麻二酚(CBD)以治疗难治性癫痫发作和睡眠障碍。

25.根据权利要求25所述的方法，其中，所述人类受试者的年龄在3-18岁之间并且被诊断患有ASD。

26.根据权利要求25或26所述的方法，其中，治疗的难治性癫痫发作选自由：局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)、全面性强直阵挛性癫痫发作(GTCS)或局灶进展为双侧强直阵挛性癫痫发作(FBTCS)组成的组中。

27.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中，所述人类受试者还患有发育性和癫痫性脑病(DEE)。

28.一种治疗患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的儿童的难治性癫痫发作的方法，该方法包括：

向儿童施用有效量的大麻二酚(CBD)，其中，难治性癫痫发作在施用CBD后得到治疗。