CN116670151A - 靶向不动杆菌属和其它革兰氏阴性病原体的抗菌环肽 - Google Patents
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Abstract
一方面,本发明涉及环肽以及使用所公开的环肽治疗由于例如革兰氏阴性病原体引起的细菌感染的方法。本摘要旨在作为特定领域中用于搜索目的的扫描工具,并且不打算限制本发明。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2020年10月30日提交的美国临时申请第63/107,901号以及于2021年5月12日提交的美国临时申请第63/187,816号的权益,所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明是在政府支持下根据美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的授权第GM122521号和第U01TW008163号以及美国国家海洋和大气管理局(USNational Oceanic&Atmospheric Administration)授予的授权第NA190AR0110303号进行的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
食木船蛆(船蛆科(Teredinidae)),作为海洋双壳类软体动物的家族,与生活在其鳃内的胞内细菌有着密切的共生关系。主要以γ变形菌属船蛆杆菌(Teredinibacter)为代表的这些细菌通过固定大气氮和贡献木材降解所需的水解纤维素酶来支持其宿主(Distel等人,202;Ekborg等人,2007;Lechene等人,2007)。虽然这些微生物群落位于船蛆的鳃丝内的含菌细胞中,但它们的酶被运输到盲肠并且可以在盲肠中检测到,在盲肠中木材被消化(O'Connor等人,2014)。有趣的是,此器官已显示出几乎没有细菌栖息物,尽管消化的木质纤维素释放了营养上可获得的碳的假定丰度(Betcher等人,2012)。因此,与其中微生物消耗能量丰富的葡萄糖并且分泌能量较低的代谢物的其它食木共生相反,这种策略允许宿主船蛆通过将细菌寄居在鳃中而不是消化器官中来直接消耗葡萄糖。为了使这种非凡的生活方式成为可能,假设了,船蛆共生体将强效抗生素分泌到宿主中,在宿主中,这些抗生素将必须与动物代谢相容(Elshahawi等人,2013;Yang等人,2009)。如果是这样的话,共生可以提供新抗生素的现成来源,以靶向日益上升的多药抗性,这是人类健康的一个关键问题。通常,胞内共生细菌难以培养,这使得难以发现所产生的重要抗生素。然而,已经成功培养了许多涂氏船蛆杆菌(Teredinibacter turnerae)菌株,这促进了基因组测序和用于天然产物分离的大规模发酵。显著的是,从培养物中的船蛆杆菌中分离出的一些有效化合物还存在于宿主船蛆动物中,在宿主船蛆动物中,这些化合物可能有助于阻止竞争性微生物进入(Han等人,2013;Elshahawi等人,2013)。目前为止已知的化合物包含塔特龙(tartrolon),这是一种极其有效的抗寄生物化合物(Elshahawi等人,2013;O'Connor等人,2020)以及铁载体特纳巴汀(turnerbactin)(Han等人,2013)。然而,尚未描述将潜在地负责塑造船蛆鳃群落和无菌盲肠的关键抗菌化合物。
一种示例性细菌分离株,即涂氏船蛆杆菌T7901(T.turnerae T7901),由于高含量的复杂聚酮合酶(PKS)和非核糖体肽合成酶(NRPS)生物合成基因簇而被鉴定为次生代谢物的优质潜在来源(Yang等人,2009)。最近对额外培养的共生体基因组和船蛆鳃宏基因组的系统分析揭示了大的未表征的生物合成基因簇(BGC)池,所述基因簇包含在物种涂氏船蛆杆菌中高度保守并且存在于所有含有涂氏船蛆杆菌的船蛆的宏基因组中的几种基因簇,这意味着所述基因簇对共生关系很重要。(8)此外,由这些共生体产生的抗生素将需要对船蛆无毒并且能够通过宿主组织分配,这潜在地表明有吸引力的毒性和药代动力学特性。
迫切需要抗生素,特别是具有新化学支架和潜在地新作用机制的抗生素。许多致病细菌的多药抗性菌株一直在增加,并且尽管临床需求不断膨胀,但抗生素药物的发现在近几十年已经放缓或停止(Taccolnelli等人,2018)。大多数当前的抗生素疗法都来自天然产物化学领域,但新支架的发现率已经放缓。这在很大程度上是由于重点主要集中在土栖放线菌上,并且挂得低的果实已经采摘的事实(Silver,2011)。
使用共生生态学指导的理念,船蛆鳃共生体已成为抗菌化合物的潜在多产的新来源。在已研究的整个涂氏船蛆杆菌中高度保守的三条路径之中,一条路径编码三儿茶酚酸盐铁载体特纳巴汀(Han等人,2013)。铁载体是自由活微生物和共生系统中的那些微生物两者的生态学方面重要的化合物。例如,有益细菌已显示出通过铁螯合直至产生铁螯合化合物来抑制根际中的植物病原体(Raaijmakers等人,1995年)。其它两条保守的路径编码抗生素和抗寄生物化合物。硼化的聚酮大环内酯类塔特龙D/E(tartrolon D/E)对(Elshahawi等人,2013)铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和药物抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(Elshahawi等人,2013)具有中等抗生素活性。然而,其对顶复门原虫寄生虫更有效但对一些菌株具有低皮摩尔活性(O'Connor等人,2020)。
尽管理论认为胞内船蛆共生体可以提供抗生素特性,并且具体地可以提供针对抗性细菌菌株的抗生素特性,如本文进一步详述的,但这些代谢物的鉴定和结构解析尚未确定。进一步地,尚未探索使用这些代谢物以开发具有抗生素特性的新颖化合物。因此,仍然需要对药物抗性病原体具有选择性的抗生素以及其制备和使用方法。本发明满足了这些需要和其它需要。
发明内容
根据本发明的目的,如本文所体现和广泛描述的,一方面,本发明涉及环肽和使用所公开的环肽来治疗由例如革兰氏阴性病原体(例如,不动杆菌(Acinetobacter spp.)、气单胞菌(Aeromonas spp.)、博德特氏菌(Bordatella spp.)、柠檬酸杆菌(Citrobacterspp.)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、埃希氏杆菌(Escherichia spp.)、嗜血杆菌(Haemophilus spp.)、克雷伯菌(Klebsiella spp.)、莫拉菌(Moraxella spp.)、奈瑟菌(Neisseria spp.)、变形杆菌(Proteus spp.)、假单胞菌(Pseudomonas spp.)、沙门菌(Salmonella spp.)、志贺菌(Shigella spp.)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas spp.)、弧菌(Vibrio spp.)、耶尔森菌(Yersinia spp)引起的细菌感染的方法。
因此,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH、和-NH2;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
还公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
还公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
还公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
还公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
还公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。
还公开了药物组合物,其包括治疗有效量的所公开的化合物以及药学上可接受的载体。
还公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的化合物。
还公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、NH2、-OH、NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C4烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
还公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。
还公开了试剂盒,其包括所公开的化合物以及选自以下的一者或多者:(a)抗菌剂;(b)用于治疗细菌感染的说明书;以及(c)用于与治疗细菌感染结合施用所述化合物的说明书。
所公开的方法和组合物的另外的优点将部分地在以下描述中阐述,并且部分地将从描述中理解,或者可以通过实践所公开的方法和组合物来了解。所公开的方法和组合物的优点将通过所附权利要求书中特别指出的元素和组合来实现和获得。应当理解,前述一般描述和以下详细描述两者均仅是示例性和解释性的,并且不限制所要求保护的本发明。
附图说明
并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图展示了若干方面,并且与描述一起用于解释本发明的原理。
图1A和图1B示出了特纳环霉素A-D的代表性结构解析。参考图1A,示出了用于解决平面结构的COSY/TOCSY(粗体黑体)、关键ROESY(虚线箭头)和关键HMBC(实线箭头)相关性。参考图1B,示出了具有指定的绝对构型的特纳环霉素的结构。
图2示出了代表性示意图,其展示了所提出的生物发生。红色氨基酸标记表示D构型,绿色表示L构型,并且蓝色的羟基计划通过剪裁酶安装。
图3A-C示出了代表性数据,其说明了特纳环霉素生物合成基因簇的保守性。参考图3A,多基因BLAST鉴定出八种经测序的涂氏船蛆杆菌菌株中存在的保守的NRPS簇。参考图3B,各NRPS基因编码的蛋白质与所有八个簇中的对应蛋白质相比时同一性大于85%。参考图3C,示出了从所有经鉴定的tur基因簇中提取的腺苷酰化结构域的BLASTp同一性比较。对应腺苷酰化结构域保持了大于90%的同一性,这表明产物的肽骨架在所有涂氏船蛆杆菌菌株中都可能是高度保守的。注意,TurE和TurD腺苷酰化结构域的序列保守性比其余TurE/TurD蛋白的序列保守性高得多。另外,在单个NRPS蛋白内,在NRPS腺苷酰化结构域之间存在很少的相似性,即使在所述腺苷酰化结构域激活非常相似或相同的氨基酸(如2x Ile和OH-Ile)时也是如此。
图4示出了代表性图像,其展示了突变体和抗生素处理的拜氏不动杆菌(A.baylyi)的末端形态。每个图是来自相同病状的代表性细胞的汇编。与在显微镜下看起来相比,细胞彼此更靠近,使得其适合于每个图内,但重叠的图像不会掩盖其它细胞。图像示出其生长被必需基因缺失或用抗生素进行的治疗抑制在大约MIC(特纳环霉素A和B,8mg/mL;粘菌素,0.5mg/mL)下的细菌。缺失突变使以下过程失活:dnaA,DNA复制;rpoC,转录;ftsI,细胞分裂;bamA,外膜蛋白定位;lptAB,LPS定位。比例尺,2mm。wt,野生型;TurnA,特纳环霉素A(1);Turn B,特纳环霉素B(2)。
图5A-G示出了化合物1的代表性NMR谱。
图6A-G示出了化合物2的代表性NMR谱。
图7A-D示出了化合物3和4的代表性NMR谱。
图8A-J示出了代表性数据,其展示了化合物1-4,即次要类似物,的HRESI-MS和MSMS碎片化。
图9A-I示出了代表性数据,其展示了对化合物2的双键放置的立体化学分析和臭氧分解的先进马菲(advanced Marfey)结果。
图10A-D示出了来自另外的抗微生物和细胞毒性实验的代表性数据。
图11A-Q示出了代表性数据,其展示了用于MIC测定的肉汤微量稀释测定的结果。
图12A-C示出了在涂氏船蛆杆菌T7901中产生氧化酶缺陷突型变体的代表性结果。图12A是通过重组工程化产生的turH基因的框内无疤痕缺失突变体的图式。图12B示出了ΔturH菌株的代表性UPLC-MS数据,所述数据不包含特纳环霉素A和B的峰。在m/z值的情况下在略微改变保留时间的情况下发现两个新峰,这表明两种主要天然化合物损失了16amu。图12C示出了代表性MSMS片段,其将16amu的损失定位到天冬氨酸残基。
图13示出了特纳环霉素A的血浆浓度[平均值±标准偏差(SD)]相对于时间的代表性图。
图14示出了功效分析的数据的代表性条形图,其将特纳环霉素A和最后防线标准品粘菌素进行了比较。鲍氏不动杆菌感染(A.baumannii infection)的中性粒细胞减少的小鼠模型,其中每种病状n=5。
图15A和图15B示出了代表性数据,其展示了细菌计数/大腿相对于基线对照的相对变化。
本发明的另外的优点将部分地在下面的描述中阐述,并且部分地将从描述中显而易见,或者可以通过实践本发明的实践来了解。本发明的优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解,前述一般性描述和以下详细描述都仅是示例性和解释性的,并且不限制所要求保护的本发明。
具体实施方式
通过参考本发明的以下具体实施方式、其中所包含的附图和实例可以更容易地理解本公开。
在公开和描述本发明方法和组合物之前,应当理解,除非另外指明,否则本公开不限于具体的合成方法,或除非另外指明,否则本公开不限于特定试剂,因为这些当然可能变化。还应理解,本文中所使用的术语仅出于描述特定方面的目的,并且并不旨在是限制性的。尽管类似或等效于本文所描述的任何方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本发明,但现在对示例方法和材料进行描述。
此外,应理解,除非另外明确陈述,否则本文中阐述的任何方法绝非旨在理解为要求以特定顺序执行其步骤。因此,在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下,在任何方面绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础;包含关于步骤布置或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义以及在说明书中描述的方面的数量或类型。
本文中所提及的所有公开案均通过引用并入以公开和描述与所阐述的公开案相关的方法和/或材料。本文所讨论的出版物仅被提供用于在本申请的提交日之前对其进行公开。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明不能由于现有发明而有权先于这种出版物。进一步地,本文所提供的出版物日期可以与可能需要独立确认的实际出版物日期不同。
公开了可以用于所公开的方法和组合物,可与所公开的方法和组合物结合使用,可以用于制备所公开的方法和组合物,或者是所公开的方法和组合物的产物的材料、组合物和组分。这些和其它材料在本文中公开,并且应当理解,当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时,虽然可能没有明确公开这些化合物的每一种不同的单独和集体组合和排列的具体参考,但每一种都在本文中被具体设想和描述。因此,如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F并且公开了组合分子A-D的实例,那么即使没有单独列举每一个,每一个都被单独和统一设想。因此,在此实例中,组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F中的每一者特别加以设想,并且应被视为由A、B和C;D、E和F以及示例组合A-D的公开内容公开。同样地,还特别设想和公开了这些的任何子集或组合。因此,例如,A-E、B-F和C-E的子组特别加以设想,并且应被视为由A、B和C;D、E和F以及示例组合A-D的公开内容公开。此概念适用于本申请的所有方面,包含但不限于制备且使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此,如果存在可以执行的各种另外的步骤,则应理解,这些另外的步骤中的每个步骤可以用所公开的方法的任何具体实施例或实施例的组合来执行,并且每个这样的组合特别加以设想并且应该被视为公开的。
A.定义
应当理解,所公开的方法和组合物不限于所描述的特定方法、方案和试剂,因为这些可能会变化。还应当理解,本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的,并且不旨在限制本发明的范围,所述本发明的范围仅受所附权利要求的限制。
必须注意,如在本文中和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物,除非上下文另有明确规定。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件、环境或材料可能发生或存在或可能不发生或不存在,并且所述描述包含其中事件、环境或材料发生或存在的情况,以及其中其不发生或不存在的情况。
如本文所用,词语“或”意指特定列表中的任何一个成员,并且还包含所述列表的成员的任何组合。
在本文中,范围可以表达为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时,除非上下文另有明确说明,否则其还被具体设想和视为公开了从一个特定值和/或至另一个特定值的范围。类似地,当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时,应当理解,特定值形成另一个具体设想的实施例,除非上下文另有明确说明,否则所述实施例应被视为是公开的。将进一步理解,除非上下文另有具体指示,否则每个范围的端点相对于另一端点以及独立于另一端点都是显著的。最后,应当理解,除非上下文另有明确说明,否则明确公开范围内含有的所有单个值和值的子范围也被具体设想并且应当被视为是公开的。无论在特定情况下是否明确公开了这些实施例中的一些或全部实施例,前述内容都适用。
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所公开的方法和组合物所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明方法和组合物的实践或测试中可以使用类似于或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料,但特别有用的方法、装置和材料如所描述的那样。本文中所引述的出版物以及引述它们所针对的材料在此通过引用具体并入。本文中的任何内容都不应解释为承认本发明无权因在先发明而早于此类公开。不承认任何引用文件现有技术。对参考文献的讨论说明了作者的主张,并且申请人保留对引述文件的准确性和相关性提出质疑的权利。应当清楚地理解,尽管本文引用了许多出版物,但此类引用并不构成承认这些文件中的任何文件形成本领域的公知常识的一部分。
贯穿本说明书的具体实施方式和权利要求书,词语“包括(comprise)”和词语的变体,如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”,意指“包含但不限于(including butnot limited to)”,并且不旨在排除例如其它添加剂、组分、整数或步骤。具体地,在表述为包括一个或多个步骤或操作的方法中,具体设想每个步骤包括所列出的内容(除非所述步骤包含限制性术语,如“由…组成”),这意味着每个步骤不旨在排除,例如未在步骤中列出的其它添加剂、组分、整数或步骤。
如本文所用,术语“样品”意指来自受试者的组织或器官;细胞(受试者体内、直接从受试者中提取,或维持在培养物中或来自培养的细胞系的细胞);细胞裂解物(或裂解物馏分)或细胞提取物;或如本文所述的进行测定的含有源自细胞或细胞材料(例如,多肽或核酸)的一种或多种分子的溶液。样品还可以是含有细胞或细胞组分的任何体液或排泄物(例如,但不限于,血液、尿液、粪便、唾液、眼泪、胆汁)。
如本文所用,术语“受试者”是指施用目标,例如人。因此,所公开的方法的受试者可以是脊椎动物,如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。术语“受试者”还包含家养动物(例如,猫、狗等)、家畜(例如,牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如,小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。一方面,受试者为哺乳动物。另一方面,受试者为人。所述术语不表示特定年龄或性别。因此,旨在涵盖成年受试者、儿童受试者、青少年受试者和新生受试者以及胎儿,无论是雄性还是雌性。
如本文所用,术语“患者”是指患有疾病、病症或病状或有风险患上疾病、病症或病状的受试者条件。术语“患者”包含人和兽医受试者。在所公开的方法的一些方面,“患者”已被诊断为需要治疗,例如在施用步骤之前。
如本文所用,术语“氨基酸”和“氨基酸同一性”是指可以位于所公开的任何抗体、变体或片段中的20种天然存在的氨基酸或任何非天然类似物之一。因此,如本文所用,“氨基酸”意指天然存在的氨基酸和合成氨基酸两者。例如,出于本发明的目的,高苯丙氨酸、瓜氨酸和正亮氨酸被认为是氨基酸。“氨基酸”还包含氨基酸残基,如脯氨酸和羟基脯氨酸。侧链可以呈(R)或(S)构型。一方面,氨基酸呈D-或L-构型。如果使用了非天然存在的侧链,则可以使用非氨基酸取代基,例如以防止或延缓体内降解。
“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”和“抑制(inhibition)”意指减少或降低活性、水平、应答、病状、疾病或其它生物参数。这可以包含但不限于活性、应答、病状或疾病的完全消融。这还可以包含,例如,与天然或对照水平相比,活性、应答、病状或疾病抑制或减少10%。因此,一方面,与天然或对照水平相比,所述抑制或减少可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或其之间的任何减少量。一方面,与天然或对照水平相比,抑制或减少为10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%、80-90%或90-100%。一方面,与天然或对照水平相比,抑制或减少为0-25%、25-50%、50-75%或75-100%。
“治疗(Treatment)”和“治疗(treating)”是指将治疗剂(例如,本文描述的Tat 1类似物、肽或多肽)施用或应用于受试者,或出于获得疾病或健康相关的病状的治疗益处而对受试者执行程序或模态。例如,治疗可以包含施用药学上有效量的能够通过蛋白酶体激活降解的肽。
如本文所用,术语“治疗”是指部分或完全缓解、改善、减轻具体疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征、延缓其发作、抑制或减缓其进展、降低其严重程度和/或降低其发病率。出于降低发展与疾病、病症和/或病状相关的病理的风险的目的,可以向未表现出疾病、病症和/或病状的迹象的受试者和/或仅表现出疾病、病症和/或病状的早期迹象的受试者施用治疗。
“变体”可以意指与参考序列在某种方式上的差异,而不仅仅是一个或多个N-末端和/或C-末端氨基酸残基的简单缺失。在变体包含氨基酸残基的取代的情况下,所述取代可以被视为是保守的或非保守的。保守取代可以是以下组内的那些取代:Ser、Thr和Cys;Leu、ILe和Val;Glu和Asp;Lys和Arg;Phe、Tyr、和Trp;以及Gln、Asn、Glu、Asp和His。变体可以包含至少一个取代和/或至少一个添加,也可以存在至少一个缺失。变体还可以包含一个或多个非天然存在的残基。例如,其可以包含位于任何位置处,包含在半胱氨酸的位置中的硒代半胱氨酸(例如,硒代-L-半胱氨酸)。许多其它“非天然”氨基酸取代基在本领域是已知的,并且可从商业来源获得。非天然存在的氨基酸的实例包含D-氨基酸、具有与半胱氨酸的硫原子连接的乙酰氨基甲基的氨基酸残基、聚乙二醇化的氨基酸以及式NH2(CH2)nCOOH的ω氨基酸(其中n为2-6)、中性非极性氨基酸,如肌氨酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸和正亮氨酸。苯基甘氨酸可以取代Trp、Tyr或Phe;瓜氨酸和甲硫氨酸亚砜为中性非极性的,半胱氨酸为酸性的,并且鸟氨酸为碱性的。脯氨酸可以被羟基脯氨酸取代并且可以保留赋予脯氨酸性质的构象。
如本文所用,术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指全部或部分预防、或改善或控制。
如本文所用,术语“接触”是指将所公开的化合物和细胞、所公开的肽的靶标或其它生物实体以这种方式带到一起,使得化合物可以直接地,即通过与靶标本身相互作用;或间接地,即通过与靶标的活性所依赖的另一个分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用来影响靶标(例如,剪接体、细胞等)的活性。
如本文所用,术语“有效量(effective amount)”和“有效量(amount effective)”是指足以实现期望的结果或对不期望的病状起作用的量。例如,“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状起作用但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素,包含所治疗的病症和病症的严重程度;所采用的特定组合物;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;施用时间、施用途径、所采用的特定化合物的排泄率;治疗的持续时间;与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。例如,以比实现期望的治疗效果所需的那些剂量水平低的剂量水平开始化合物的给药并且逐渐增加剂量直到期望效果得以实现完全处于本领域的技术范围内。如果期望,则出于施用的目的,有效日剂量可以分成多个剂量。因此,单剂量组合物可以含有此类量或其约数以构成日剂量。在有任何禁忌症的情况下,可以由单独医师调整剂量。剂量可以变化,并且可以以每天一次或多次剂量施用来进行施用,持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外的各个方面,可以以“预防有效量”;即,有效预防疾病或病状的量施用制剂。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或在其它方面不期望的材料,即不会引起不可接受水平的不期望的生物效应或以有害方式相互作用的材料。
如本文所用,术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如,本文所公开的化合物)的结构的结构并且其结构与本文公开的那些结构足够类似,并且基于所述类似性,本领域的技术人员将预期表现出与所要求保护的化合物的活性和效用相同或类似的活性和效用,或作为前体诱导与所要求保护的化合物的活性和效用相同或类似的活性和效用的化合物。示例性衍生物包含盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐和母体化合物的N-氧化物。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”是指无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液,以及用于在即将使用之前重组成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和如油酸乙酯等可注射有机酯。可以例如通过使用包衣材料,如卵磷脂,在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用。还可以期望的是包含如糖、氯化钠等等渗剂。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的药剂来实现。可以通过在如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)等可生物降解的聚合物中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质,可以对药物释放的速率进行控制。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器,或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,所述无菌固体组合物可以在仅在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包含如乳糖等糖。理想地,至少95重量%的活性成分的颗粒的有效粒度在0.01微米至10微米范围内。
在说明书和最后的权利要求书中所使用的化学物种的残基是指在特定反应方案或后续调配物或化学产品中作为化学物种的所得产物的部分,而无论所述部分实际上是否从化学物种中获得。因此,聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元,无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地,聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分,无论残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得的。
如本文所用,设想了术语“经取代的”包含有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛方面,可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包含例如下文描述的那些取代基。对于适当的有机化合物,可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同的或不同的。出于本公开的目的,如氮等杂原子可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。并且,术语“取代”或“被…取代”包含以下隐含的前提条件:此类取代与经取代的原子和取代基的允许的化合价一致,并且取代产生稳定的化合物,例如不会如通过重排、环化、消除等自发地进行转变的化合物。还设想的是,在一些方面,除非明确相反地指示,否则单独取代基可以被进一步任选地取代(即,被进一步取代或不被取代)。
在定义各种术语时,“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作通用符号以表示各种特定取代基。这些符号可以是任何取代基,不限于本文公开的那些取代基,并且当在一种情况下这些符号被定义为某些取代基时,在另一种情况下其可以被定义为一些其它取代基。
如本文所用,术语“烷基”是具有1个至24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基还可以是经取代的或未经取代的。例如,烷基可以被一个或多个基团取代,包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇,如本文所述。“低级烷基”是含有一个至六个(例如,一个至四个)碳原子的烷基。
贯穿本说明书,“烷基”通常用于指未经取代的烷基和经取代的烷基两者;然而,经取代的烷基在本文中还通过鉴定烷基上的一个或多个特定取代基而被具体提及。例如,术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体地是指被一或多个卤化物,例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体地是指被一个或多个烷氧基取代的烷基,如下文所述。术语“烷基氨基”具体地是指被如下所述的一个或多个氨基等取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用特定术语如“烷基醇”时,这并不意味着暗示术语“烷基”也不指代如“烷基醇”等特定术语。
这种实践也用于本文所述的其它组。也就是说,尽管如“环烷基”等术语是指未经取代和经取代的环烷基部分两者,但是所述经取代的部分可以另外在本文中具体地鉴定;例如,具体取代的环烷基可以被称为,例如,“烷基环烷基”。类似地,经取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”,具体取代的烯基可以为例如“烯基醇”等。再次,使用如“环烷基”等通用术语和如“烷基环烷基”等具体术语的实践不意味着暗示通用术语也不包含具体术语。
如本文所用,术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳香族的基于碳的环。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如以上定义的环烷基的一种类型,并且包含在术语“环烷基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代,所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。
如本文所用,术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个彼此连接的CH2基团的基团。聚亚烷基可以由式—(CH2)a—表示,其中“a”为2至500的整数。
如本文所用,术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基;即,“烷氧基”基团可以被定义为—OA1,其中A1是以上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包含刚才描述的烷氧基的聚合物;即,烷氧基可以是聚醚,如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3,其中“a”为1至200的整数,并且A1、A2和A3为烷基和/或环烷基。
如本文所用,术语“烯基”为具有2个至24个碳原子是结构式含有至少一个碳-碳双键的烃基。如(A1A2)C=C(A3A4)等不对称结构旨在包含E和Z异构体两者。这可以在其中存在不对称烯烃的本文结构式中假定,或者其可以由键符号C=C明确表示。烯基可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。
如本文所用,术语“环烯基”为非芳香族基于碳的环,所述非芳香族基于碳的环由至少三个碳原子构成,并且含有至少一个碳-碳双键,即C=C。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”为如以上定义的一种类型的环烯基,并且包含在术语“环烯基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代,所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是经取代的或未经取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。
如本文所用,术语“炔基”为具有2个至24个碳原子的结构式含有至少一个碳-碳三键的烃基。炔基可以是未经取代的或可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。
如本文所用,术语“环炔基”为由至少七个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳三键的非芳香族碳基环。环炔基的实例包含但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如以上定义的一种类型的环炔基,并且包含在术语“环炔基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个碳原子被杂原子替代,所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是经取代的或未经取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。
如本文所用,术语“芳基”是含有任何基于碳的芳香族基团的基团,包含但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”还包含“杂芳基”,所述杂芳基被定义为含有具有并入在芳香族基团的环内的至少一个杂原子的芳香族基团的基团。杂原子的实例包含但不限于氮、氧、硫和磷。同样,也包含在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义了含有不含有杂原子的芳香族基团的基团。芳基可以是经取代的或未经取代的。芳基可以被一个或多个基团取代,所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧基或硫醇。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包含在“芳基”的定义中。联芳基是指如在萘中通过稠环结构结合在一起或如在联苯中通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基。
如本文所用,术语“醛”由式—C(O)H表示。贯穿本说明书,“C(O)”是羰基(即,C=O)的简化符号。
如本文所用,术语“胺”或“氨基”由式—NA1A2表示,其中A1和A2可以独立地是如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用,术语“烷基氨基”由式—NH(-烷基)表示,其中烷基如本文所描述。代表性实例包含但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。
如本文所用,术语“二烷基氨基”由式—N(-烷基)2表示,其中烷基如本文所述。代表性实例包含但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
如本文所用,术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。
如本文所用,术语“酯”由式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示,其中A1可以为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用,术语“聚酯”由式—(A1O(O)C-A2-C(O)O)a—或—(A1O(O)C-A2-OC(O))a—表示,其中A1和A2可以独立地为本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基,并且“a”为1至500的整数。“聚酯”为如用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生的基团的术语。
如本文所用,术语“醚”由式A1OA2表示,其中A1和A2可以独立地为本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用,术语“聚醚”由式—(A1O-A2O)a—表示,其中A1和A2可以独立地为本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基,并且“a”为1至500的整数。聚醚基团的实例包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所用,术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。
如本文所用,术语“杂环”是指其中环成员中的至少一个环成员不是碳的单环和多环的芳香族或非芳香族环体系。杂环包含氮杂环丁烷、二噁烷、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁唑、噁唑,包含1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四嗪,包含1,2,4,5-四嗪、四唑,包含1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑、噻二唑,包含1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪,包含1,3,5-三嗪和1,2,4-三嗪、三唑,包含1,2,3-三唑、1,3,4-三唑等。
如本文所用,术语“羟基”由式—OH表示。
如本文所用,术语“酮”由式A1C(O)A2表示,其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用,术语“叠氮化物”由式—N3表示。
如本文所用,术语“硝基”由式—NO2表示。
如本文所用,术语“腈”由式—CN表示。
如本文所用,术语“甲硅烷基”由式—SiA1A2A3表示,其中A1、A2和A3可以独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用,术语“磺基-氧基”由式—S(O)A1、—S(O)2A1、—OS(O)2A1或—OS(O)2OA1表示,其中A1可以为氢或如本文所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。贯穿本说明书,“S(O)”为S=O的简化符号。术语“磺酰基”在本文中用于指代由式—S(O)2A1表示的磺基-氧基,其中A1可以为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用,术语“砜”由式A1S(O)2A2表示,其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用,术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示,其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用,术语“硫醇”由式—SH表示。
如本文所用,“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n是整数)可以独立地具有以上列出的基团中的一个或多个基团。例如,如果R1为直链烷基,则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。根据所选择的基团,第一基团可以并入在第二基团内,或可替代地,第一基团可以为第二基团的侧基(即,与所述第二基团连接)。例如,对于短语“包括氨基的烷基”,氨基可以并入在烷基的主链内。可替代地,氨基可以与烷基的主链连接。所选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入到第二基团还是与第二基团连接。
如本文所述,本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。通常,术语“经取代的”,无论前面是否有术语“任选地”,都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明,否则“任选地取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有核酸的取代基,并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时,在每个位置处,取代基可以是相同的或不同的。本发明所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基的组合。还设想的是,在一些方面,除非明确相反地指示,否则单独取代基可以被进一步任选地取代(即,被进一步取代或不被取代)。
如本文所用,术语“稳定的”是指这样的化合物:在经受允许其被生产、被检测并且在某些方面被回收、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个目的条件时,基本上不会发生变化。
“任选地取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素;-(CH2)0-4R°;-(CH2)0-4OR°;-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4CH(OR°)2;-(CH2)0- 4SR°;-(CH2)0-4Ph,其可以被R°取代;-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph,其可以被R°取代;-CH=CHPh,其可以被R°取代;-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基,其可以被R°取代;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(R°)2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;-N(R°)C(S)R°;-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;-N(R°)C(S)NR°2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;-N(R°)N(R°)C(O)R°;-N(R°)N(R°)C(O)NR°2;-N(R°)N(R°)C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)R°;-C(S)R°;-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)SR°;-(CH2)0-4C(O)OSiR°3;-(CH2)0-4OC(O)R°;-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°;-(CH2)0-4SC(O)R°;-(CH2)0-4C(O)NR°2;-C(S)NR°2;-C(S)SR°;-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2;-C(O)N(OR°)R°;-C(O)C(O)R°;-C(O)CH2C(O)R°;-C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°;-(CH2)0-4S(O)2R°;-(CH2)0-4S(O)2OR°;-(CH2)0-4OS(O)2R°;-S(O)2NR°2;-(CH2)0-4S(O)R°;-N(R°)S(O)2NR°2;-N(R°)S(O)2R°;-N(OR°)R°;-C(NH)NR°2;-P(O)2R°;-P(O)R°2;-OP(O)R°2;-OP(O)(OR°)2;SiR°3;-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2,其中每个R°可以如以下限定那样被取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5元到6元杂芳基环)或具有0个到4个杂原子的5元到6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫,或者尽管上文进行了定义,但是两个独立出现的R°与其介入原子一起形成具有0个到4个杂原子的3元到12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫,其可以如以下限定那样被取代。
R°(或通过将两个独立出现的R°与其介入原子结合在一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2;-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·,其中每个R·为未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代,并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含=O和=S。
“任选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-,其中每个独立出现的R*选自:氢;可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族;或具有0-4个杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。与“任选地取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含:-O(CR* 2)2-3O-,其中每个独立出现的R*选自:氢;可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族;或具有0-4个杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2,其中每个R·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代,并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。
“任选地取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含 或其中每个独立地为氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0-4个杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫,或者,尽管有上述定义,但两个独立出现的连同它们的中间原子一起,形成具有0-4个杂原子的未经取代的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为:卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2,其中每个R·为未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代,并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。
术语“离去基团”是指可以作为稳定的物种被置换并且同时与键合电子一起的具有吸电子能力的原子(或原子基团)。合适的离去基团的实例包含卤化物和磺酸酯,包含但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够例如在碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包含但不限于酸性卤化物、活化羧酸和本领域已知的各种保护基团(参见例如,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience),1999)。
术语“有机残基”定义了含碳残基,即包括至少一个碳原子的残基,并且包含但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子或通过杂原子与另一个分子键合,所述杂原子包含氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包含但不限于烷基或经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可以优选地包括1个至18个碳原子、1个至15个碳原子、1个至12个碳原子、1个至8个碳原子、1个至6个碳原子或1个至4个碳原子。在另外的方面,有机残基可以包括2个至18个碳原子、2个至15个碳原子、2个至12个碳原子、2个至8个碳原子、2个至4个碳原子或2个至4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“基团(radical)”,如本说明书和结论性权利要求书所使用的,所述基团是指本文所描述的分子的片段、基团或子结构,而无论所述分子是如何制备的。例如,具体化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构:
而无论是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施例中,基团(例如,烷基)可以通过与一个或多个“取代基”结合而被进一步修饰(即,经取代的烷基)。给定基团中的原子数对本发明并不重要,除非在本文其它地方有相反说明。
如本文所定义和使用的,术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另外的方面,有机基团可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的碳原子中的至少一些碳原子结合的氢。不包括无机原子的有机基团的一个实例为5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施例中,有机基团可以含有1-10个与其结合或在其中结合的无机杂原子,所述无机杂原子包含卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包含但不限于烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧碳酰、烷基甲酰胺、经取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、经取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、杂环基团或经取代的杂环基团,其中这些术语在本文在其它地方定义。包含杂原子的有机基团的一些非限制性实例包含烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
如本文所定义和使用的,术语“无机基团”不含碳原子,并且因此仅包括除碳之外的原子。无机基团包括选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素,如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合,所述原子可以单独存在或以其在化学上稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少,或优选地一个至六个或一个至四个如上所列的键合在一起的无机原子。无机基团的实例包含但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐等通常已知的无机基团。无机基团中不具有键合的周期表中的金属元素(如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属),尽管此类金属离子有时可以用作阴离子无机基团,如硫酸盐、磷酸盐或类似阴离子无机基团的药学上可接受的阳离子。无机基团不包括准金属元素,如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲,或惰性气体元素,除非本文另外明确指明。
本文所描述的化合物可以含有一个或多个双键,并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体,以及其它构象异构体。除非相反地说明,否则本发明包含所有这些可能的异构体,以及这些异构体的混合物。
除非相反地说明,否则具有仅以实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式设想了每种可能的异构体,例如每种对映异构体和非对映异构体,以及异构体的混合物,如外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心,并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反地说明,否则本发明包含所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程的进程期间,或在使用本领域的技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中,这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号,其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构,被称为立体异构体的这些化合物是相同的,除了其是彼此不能叠加的镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体,并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心,并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要,手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时,应理解手性碳的(R)和(S)构型两者,以及因此对映异构体和其混合物两者均包含在式内。如本领域中所使用的,当期望指定围绕手性碳的绝对构型时,与手性碳的键中的一个键可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键),并且另一个键可以被描绘为短平行线的串联或楔形(与平面下方的原子的键)。Cahn-Inglod-Prelog系统可以用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。
本文所述的化合物包括呈其天然同位素丰度和处于非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物,所述化合物与所描述的那些化合物相同,但是事实是一个或多个原子被具有与通常存在于自然界中的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例分别包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包括其前药,并且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物,例如其中并入放射性同位素,如3H和14C的那些,可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化的同位素(即,3H)和碳-14同位素(即,14C)因其易于制备和可检测性而是特别优选的。进一步地,使用较重的同位素,如氘(即,2H)的取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点,例如体内半衰期增加或剂量需求降低,并且因此在一些情况可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过实施以下程序制备:用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在一些情况下,用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液,并且溶剂化物则通常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在,所述水合物可以例如通过从溶剂或水溶液中结晶而获得。就此而言,一个、两个、三个或任何任意数量的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明,否则本发明包含所有这些可能的溶剂化物。
术语“共晶体”是指通过非共价相互作用而拥有稳定性的两个或更多个分子的物理缔合。这种分子复合物的一种或多种组分提供了呈晶格形式的稳定框架。在某些情况下,客体分子作为无水物或溶剂化物并入到晶格中,参见例如,“药物相组成的晶体工程化:药物共晶体是否代表实现改进药物的新途径?(Crystal Engineering of the Compositionof Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Pathto Improved Medicines?)”Almarasson,O.等人,英国皇家化学学会(The Royal Societyof Chemistry),1889-1896,2004。共晶体的实例包含对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应理解,本文所述的某些化合物可以随着互变异构体平衡而存在。例如,具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
同样,具有N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。除非相反地说明,否则本发明包含所有这些可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体,所述顺序状态被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰在其物理性质上可能有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在,其中特定修饰可能是亚稳定的。除非相反地说明,否则本发明包含所有这些可能的多晶型形式。
在一些方面,化合物的结构可以由下式表示:
其被理解为等效于下式:
其中n通常为整数。也就说是,Rn应被理解为表示五个独立的取代基Rn(a)、Rn(b)、Rn (c)、Rn(d)、Rn(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可以被独立地定义。例如,如果在一个实例中Rn(a)为卤素,那么在所述实例中Rn(b)不一定为卤素。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域的技术人员通常已知的技术容易地合成。例如,在制备所公开的化合物和组合物时使用的起始材料和试剂可从商业供应商,如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wis.))、阿克洛斯有机物公司(Acros Organics)(新泽西州莫里斯普莱恩斯(Morris Plains,N.J.)、飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh,Pa.))或西格玛公司(Sigma)(密苏里州圣路易斯(St.Louis,Mo.))获得,或是通过本领域的技术人员已知的方法根据以下参考文献中所阐述的程序制备的,所述参考文献如《费塞尔与菲泽有机合成试剂(Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis)》,第1-17卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons),1991);《罗氏德碳化合物化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)》,第1-5卷和补充卷(塞维尔科学出版社(Elsevier Science Publishers),1989);《有机反应(Organic Reactions)》,第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991);《玛奇高等有机化学(March's AdvancedOrganic Chemistry)》,(约翰威利父子出版公司,第4版);以及《拉罗克综合有机转化(Larock's Comprehensive Organic Transformations)》(VCH出版社公司(VCHPublishers Inc.),1989)。
除非另有明确说明,否则不旨在将本文中所阐述的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此,在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下,绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础,包含:相对于步骤安排或操作流程的逻辑问题;由语法组织或标点符号得出的简单含义;以及说明书中所描述的实施例的数目或类型。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法内使用的组合物本身。本文公开了这些和其它材料,并且应理解,当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、组等时,虽然无法明确公开对这些化合物的每种各种单独和集体组合和排列的具体参考,但是每一种都在本文中具体设想和描述。例如,如果公开和讨论了特定化合物,并且讨论了可能对包含化合物的多个分子做出的多种修饰,则除非具体地相反地指明,否则具体地设想化合物中的每个组合及排列和可能的修饰。因此,如果公开了一类分子A、B和C并且公开了一类分子D、E和F和组合分子A-D的实例,那么即使每个并未单独地叙述,其仍单独地且共同地被设想,从而意指组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为公开。同样,还公开了这些组合的任何子集或组合。因此,例如,A-E、B-F和C-E的子组将被视为公开。此概念适用于本申请的所有方面,包含但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此,如果存在可以执行的各种额外步骤,则应当理解,这些额外步骤中的每一个可以利用本发明的方法的任何特定实施例或实施例的组合来执行。
应当理解,本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求,并且应理解,存在可以执行与所公开的结构相关的同一功能的多种结构,并且这些结构通常将实现同一结果。
本发明的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得清楚。然而,应当理解尽管详细描述和具体实例表示本发明的特定实施例,但是它们仅以说明的方式给出,因为根据此详细描述,处于本发明的精神和范围内的不同变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见的。
B.环肽
在各个方面,所公开的环肽可以通过如本文其它地方公开的敲除方法制备。可替代地,所公开的环肽可以是存在于涂氏船蛆杆菌菌株中的13模块非核糖体肽合成酶(NRPS)的脂肽抗生素产物。
在各个另外的方面,所公开的环肽含有β-羟基异亮氨酸和2,4-二氨基-3-羟基丁酸。
在各个另外的方面,所公开的肽为针对大肠杆菌(Escherichia coli,)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的MIC90分别为1μg/mL、2μg/mL和8μg/mL的灭菌剂。在各个另外的方面,在哺乳动物细胞或哺乳动物红细胞的溶血中未显示出毒性的所公开的肽。
还公开了包括所公开的环肽的组合物。
如本文所用,术语“肽”还可用于包含本文所述肽的功能等效物。如本文所用,术语“功能等效物”可以指代在肽或多肽的氨基酸序列中的一些氨基酸序列中具有氨基酸取代、添加或缺失,同时与本文所述的肽具有相似或改进的生物活性的氨基酸序列变体。在一些方面,氨基酸取代可以为保守取代。天然存在的氨基酸保守取代的实例包含,例如,脂肪族氨基酸(Gly、Ala和Pro)、疏水性氨基酸(Ile、Leu和Val)、芳香族氨基酸(Phe、Tyr和Trp)、酸性氨基酸(Asp和Glu)、碱性氨基酸(His、Lys、Arg、Gln和Asn)和含硫氨基酸(Cys和Met)。在一些方面,氨基酸缺失可以位于不直接参与本文公开的肽和多肽的活性的区中。
在一些方面,本文所述的肽的氨基酸序列可以包含与本文所公开的肽的序列中的任何序列具有显著同一性的肽序列。如本文所用,术语“显著同一性”意指两个氨基酸序列在最佳比对并且然后通过如BLAST、GAP或BESTFIT等本领域通常使用的算法或通过目视检查进行分析时,共有至少约60%、70%、80%、85%、90%或95%序列同一性。用于序列比较的比对方法在本领域是已知的。
在一些方面,本文所述的肽的氨基酸序列可以包含与本文所公开的肽的序列中的任何序列具有某种程度的同一性或同源性的肽序列。同一性的程度可以变化并且可以通过本领域的普通技术人员已知的方法确定。术语“同源性”和“同一性”各种指代两个多肽序列之间的序列相似性。同源性和同一性可以各自通过比较每个序列中的位置来确定,所述序列可以出于比较的目的进行比对。当所比较的序列中的位置被相同的氨基酸残基占据时,则多肽可以被称为在所述位置处是相同的;当等效位点被相同的氨基酸(例如,相同的)或类似的氨基酸(例如,在空间和/或电子性质上相似)占据时,则所述分子可以被称为在所述位置上是同源的。序列之间的同源性或同一性的百分比为序列所共有的匹配位置或同源位置的数量的函数。本文所述的肽可以与肽或多肽具有至少或约25%、50%、65%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的同一性或同源性。
在各个方面,公开了具有如图1A中所示的结构的化合物。
设想了,每种所公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还设想了,可以任选地从本发明中省略任何一种或多种衍生物。应理解,所公开的化合物可以通过所公开的方法提供。还应理解,所公开的化合物可以在所公开的使用方法中使用。
1.结构
一方面,公开了一种化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH、和-NH2;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物为:
在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R20和R21中的每一者独立地选自选自-CH2CH2CH2NH3 +、-C(O)NH2、-C(O)O-、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2NH2;以及以下结构:
在各个方面,所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
以及在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物为:
以及在一另外的方面,R1选自:
以及
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物不具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在各个方面,所述化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在各个方面,所述化合物不是:
或其药学上可接受的盐。
a.R1基团
一方面,R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基。在一另外的方面,R1选自C1-C20烷基和C2-C20烯基。在一仍另外的方面,R1选自C1-C18烷基和C2-C18烯基。在又一另外的方面,R1选自C1-C16烷基和C2-C16烯基。在一甚至另外的方面,R1选自C1-C12烷基和C2-C12烯基。在一仍另外的方面,R1选自C1-C8烷基和C2-C8烯基。在又一另外的方面,R1选自C1-C4烷基和C2-C4烯基。在一甚至另外的方面,R1选自C4-C24烷基和C4-C24烯基。在一仍另外的方面,R1选自C8-C24烷基和C8-C24烯基。在又一另外的方面,R1选自C12-C24烷基和C12-C24烯基。在一甚至另外的方面,R1选自C16-C24烷基和C16-C24烯基。在一仍另外的方面,R1选自C18-C24烷基和C18-C24烯基。在又一另外的方面,R1选自C20-C24烷基和C20-C24烯基。在一甚至另外的方面,R1选自C4-C20烷基和C4-C20烯基。在一仍另外的方面,R1选自C8-C18烷基和C8-C18烯基。在又一另外的方面,R1选自C10-C18烷基和C10-C18烯基。在一甚至另外的方面,R1选自C12-C16烷基和C12-C16烯基。
在各个方面,R1选自:
以及
在各个方面,R1选自:
以及
在各个方面,R1选自:
以及
在各个方面,R1为:
b.R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16和R17基团
一方面,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基。
一方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基,并且R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基。
在各个方面,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一者或多者为天然氨基酸残基。天然氨基酸残基的实例包含但不限于缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。
在各个方面,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一者或多者为非天然氨基酸残基。非天然氨基酸残基的实例包含但不限于非蛋白原氨基酸残基(例如,β-丙氨酸、别异亮氨酸、4-氨基苯甲酸、γ-氨基丁酸、氨乙基-半胱氨酸、2-氨基异丁酸、氨基乙酰丙酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、刀豆酸、刀豆氨酸、羧基谷氨酸、氯丙氨酸、瓜氨酸、胱氨酸、脱氢丙氨酸、二氨基庚二酸、二羟基苯甘氨酸、持久双杀霉素(enduracididine)、高半胱氨酸、高丝氨酸、4-羟基苯甘氨酸、α,γ-二氨基-β-羟基丁酸、羟基脯氨酸、尾下素、羊毛硫氨酸、β-亮氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、NV-5138、鸟氨酸、青霉胺、普拉克辛霉素(plakohypaphorine)、焦谷氨酸、使君子酸、肌氨酸、茶氨酸、氨甲环酸、口蘑氨酸)、高氨基酸残基(例如,高赖氨酸、高苏氨酸、高苯丙氨酸、高甲硫氨酸、高组氨酸、高色氨酸、高谷氨酰胺、高天冬氨酸、高谷氨酸、高精氨酸、-高丙氨酸、高脯氨酸、高半胱氨酸、高天冬酰胺、高丝氨酸、高缬氨酸、高亮氨酸、高异亮氨酸、高酪氨酸)、经修饰的侧基氨基酸残基(例如,对苄氧基-苯丙氨酸、对溴苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基)、α-甲基氨基酸残基(例如,α-甲基-赖氨酸、α-甲基-苏氨酸、α-甲基-苯丙氨酸、α-甲基-甲硫氨酸、α-甲基-组氨酸、α-甲基-色氨酸、α-甲基-谷氨酰胺、α-甲基-天冬氨酸、α-甲基-谷氨酸、α-甲基-精氨酸、α-甲基-丙氨酸、α-甲基-脯氨酸、α-甲基-半胱氨酸、α-甲基-天冬酰胺、α-甲基-丝氨酸、α-甲基-缬氨酸、α-甲基-亮氨酸、α-甲基-异亮氨酸、α-甲基-酪氨酸)和D-氨基酸残基(例如,D-氨基酸残基选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸、D-别异亮氨酸)。
在各个方面,R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地选自缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。在一仍另外的方面,R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地选自丝氨酸、缬氨酸、甘氨酸和丙氨酸。
在各个方面,R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R2、R6、R7和R9中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。在一另外的方面,R2、R6、R7和R9中的每一者独立地选自非蛋白原氨基酸残基、高氨基酸残基、经修饰的侧基氨基酸残基、α-甲基氨基酸残基和D-氨基酸残基。
在各个方面,R2、R6和R9中的每一者独立地为非天然氨基酸残基,例如非蛋白原氨基酸残基、高氨基酸残基、经修饰的侧基氨基酸残基、α-甲基氨基酸残基或D-氨基酸残基。在一另外的方面,R2、R6和R9中的每一者为D-氨基酸残基。在一仍另外的方面,R2、R6和R9中的每一者独立地选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸和D-别异亮氨酸。在又一另外的方面,R2、R6和R9中的每一者独立地选自D-鸟氨酸和D-别异亮氨酸。
在各个方面,R2、R6、R7和R9中的每一者独立地为天然氨基酸残基。在各个另外的方面,R2、R6和R9中的每一者独立地为天然氨基酸残基。
在各个方面,R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。在各个另外的方面,R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R3、R6、R8和R9中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。
在各个方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基。在一另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少一者为天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少两者为天然氨基酸残基。在又一另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少三者为天然氨基酸残基。在一甚至另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少四者为天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少一者为非天然氨基酸残基。在又一另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少两者为非天然氨基酸残基。在一甚至另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少三者为非天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少四者为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基。在一另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少一者为天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少两者为天然氨基酸残基。在又一另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少三者为天然氨基酸残基。在一甚至另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少四者为天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少一者为非天然氨基酸残基。在又一另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少两者为非天然氨基酸残基。在一甚至另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少三者为非天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R4、R5、R6、R8、R9和R17中的至少四者为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R3、R10和R15中的每一者独立地为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R3、R10和R15中的每一者独立地选自缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。
在各个方面,R3、R10和R15中的至少一者为非天然氨基酸残基,例如,β-羟基氨基酸残基。在一另外的方面,R15为β-羟基氨基酸残基。在又一另外的方面,R3、R10和R15中的至少一者选自β-羟基-α-赖氨酸、β-羟基-α-天冬酰胺、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartate)、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartic acid)、β-羟基-α-组氨酸、β-羟基-α-异亮氨酸和β-羟基-α-脯氨酸。在一甚至另外的方面,R15选自β-羟基-α-赖氨酸、β-羟基-α-天冬酰胺、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartate)、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartic acid)、β-羟基-α-组氨酸、β-羟基-α-异亮氨酸和β-羟基-α-脯氨酸。在一仍另外的方面,R3、R10和R15中的至少一者为β-羟基-α-天冬氨酸。在又一另外的方面,R15为β-羟基-α-天冬氨酸。
在各个方面,R2、R7和R16中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。在一另外的方面,R2、R7和R16中的至少一者为β-羟基氨基酸残基。在一仍另外的方面,R16为β-羟基氨基酸残基。
在各个方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少一者为β-羟基氨基酸残基。在一另外的方面,β-羟基氨基酸残基选自β-羟基-α-赖氨酸、β-羟基-α-天冬酰胺、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartate)、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartic acid)、β-羟基-α-组氨酸、β-羟基-α-异亮氨酸、β-羟基-α-脯氨酸和α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。在一仍另外的方面,R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少两者为β-羟基-α-氨基酸残基。
在各个方面,R4、R5、R8、R9和R17中的每一者独立地为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R4、R5、R8、R9和R17中的每一者独立地选自缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。
在各个方面,R2为非天然氨基酸残基,例如,D-氨基酸残基。在一另外的方面,R2选自选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸和D-别异亮氨酸。在一仍另外的方面,R2为D-鸟氨酸。
在各个方面,R2为天然氨基酸残基。
在各个方面,R3为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R3为具有极性不带电侧链的天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R3选自丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。在又一另外的方面,R3为丝氨酸。
在各个方面,R3为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R4为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R4为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R4选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在又一另外的方面,R4为缬氨酸。
在各个方面,R4为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R5为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R5为天然氨基酸残基,所述天然氨基酸残基选自半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸和脯氨酸。在一仍另外的方面,R5为甘氨酸。
在各个方面,R5为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R6为非天然氨基酸残基,例如,D-氨基酸残基。在一另外的方面,R6选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸和D-别异亮氨酸。在一仍另外的方面,R6选自D-丙氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸和D-缬氨酸。在又一另外的方面,R6为D-别异亮氨酸。
在各个方面,R7为非天然氨基酸残基,例如,高氨基酸残基。在一另外的方面,R7选自高赖氨酸、高苏氨酸、高苯丙氨酸、高甲硫氨酸、高组氨酸、高色氨酸、高谷氨酰胺、高天冬氨酸、高谷氨酸、高精氨酸、-高丙氨酸、高脯氨酸、高半胱氨酸、高天冬酰胺、高丝氨酸、高缬氨酸、高亮氨酸、高异亮氨酸和高酪氨酸。在一仍另外的方面,R7选自高丝氨酸、高苏氨酸、高天冬酰胺和高谷氨酰胺。在又一另外的方面,R7为高丝氨酸。
在各个方面,R7为天然氨基酸残基。
在各个方面,R8为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R8为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R8选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在又一另外的方面,R8为丙氨酸。
在各个方面,R8为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R9为非天然氨基酸残基,例如,D-氨基酸残基。在一另外的方面,R8选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸和D-别异亮氨酸。在一仍另外的方面,R9选自D-丙氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸和D-缬氨酸。在又一另外的方面,R9为D-别异亮氨酸。
在各个方面,R9为天然氨基酸残基。
在各个方面,R10为天然氨基酸残基。在一另外的方面,R10为具有带电侧链的天然氨基酸残基。在一仍另外的方面,R10选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在又一另外的方面,R10为具有带负电的侧链的天然氨基酸残基。在一甚至另外的方面,R10选自天冬氨酸和谷氨酸。在又一另外的方面,R10为谷氨酸。
在各个方面,R10为非天然氨基酸残基。
在各个方面,R15和R16中的每一者独立地为非天然氨基酸残基,例如,β-羟基氨基酸残基。在一另外的方面,R15和R16中的每一者独立地为β-羟基氨基酸残基,所述β-羟基氨基酸残基选自β-羟基-α-天冬氨酸和α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。在一仍另外的方面,R15为β-羟基-α-天冬氨酸。在又一另外的方面,R16为α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。
在各个方面,R4、R5、R8、R9和R17中的至少一者为甘氨酸。在一另外的方面,R4、R5、R8、R9和R17中的至少两者为甘氨酸。在一仍另外的方面,R4、R5、R8、R9和R17中的至少三者为甘氨酸。在又一另外的方面,R4为甘氨酸。在一甚至另外的方面,R5为甘氨酸。在一仍另外的方面,R8为甘氨酸。在又一另外的方面,R9为甘氨酸。在一甚至另外的方面,R17为甘氨酸。
在各个方面,
c.R11A和R11B基团
一方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基。在一另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在一仍另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自氢、甲基和乙基。在又一另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和乙基。在一甚至另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和甲基。
在各个方面,R11a和R11b中的每一者独立地为C1-C4烷基。在一另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在一仍另外的方面,R11a和R11b中的每一者独立地选自甲基和乙基。在又一另外的方面,R11a和R11b中的每一者为乙基。在一甚至另外的方面,R11a和R11b中的每一者为甲基。
在各个方面,R11a为C1-C4烷基,并且R11b为氢。在一另外的方面,R11a选自甲基、乙基、正丙基和异丙基,并且R11b为氢。在一仍另外的方面,R11a选自甲基和乙基,并且R11b为氢。在又一另外的方面,R11a为乙基,并且R11b为氢。在一甚至另外的方面,R11a为甲基,并且R11b为氢。
在各个方面,R11a和R11b中的每一者为氢。
d.R12、R13和R14基团
一方面,R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2。在一另外的方面,R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH和-SH。在一仍另外的方面,R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH和-NH2。在又一另外的方面,R12、R13和R14中的每一者独立地选自-SH和-NH2。在一甚至另外的方面,R12、R13和R14中的每一者为-NH2。在一仍另外的方面,R12、R13和R14中的每一者为-SH。在又一另外的方面,R12、R13和R14中的每一者为-OH。
在各个方面,R12、R13和R14中的每一者是相同的。在各个方面,R12、R13和R14中的每一者是不同的。
在各个方面,R12、R13和R14之一为-OH。在一另外的方面,R12、R13和R14中的两者为-OH。
在各个方面,R12、R13和R14之一为-SH。在一另外的方面,R12、R13和R14中的两者为-SH。
在各个方面,R12、R13和R14之一为-NH2。在一另外的方面,R12、R13和R14中的两者为-NH2。
e.AR1、AR2和AR3基团
一方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个或2个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个或1个基团取代,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被选自以下的基团单取代:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且是未经取代的。
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和C1-C8氨基烷基。在一另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个或2个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和C1-C8氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个或1个基团取代,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和C1-C8氨基烷基。在又一另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被选自以下的基团单取代:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8羟烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基和C1-C8氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且是未经取代的。
在各个方面,Ar1选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar1选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个或2个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar1选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个或1个基团取代,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar1选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被选自以下的基团单取代:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar1选自苯基和C2-C5杂芳基,并且是未经取代的。
在各个方面,Ar1为被0个、1个、2个或3个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar1为被0个、1个或2个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar1为被0个或1个基团取代的苯基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar1为被选自以下的基团单取代的苯基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar1为未经取代的苯基。
在各个方面,Ar1为被0个、1个、2个或3个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。C2-C5杂芳基的实例包含但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪和嘌呤。在一另外的方面,Ar1为被0个、1个或2个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar1为被0个或1个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar1为被选自以下的基团单取代的C2-C5杂芳基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar1为未经取代的C2-C5杂芳基。
在各个方面,Ar2选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar2选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个或2个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar2选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个或1个基团取代,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar2选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被选自以下的基团单取代:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar2选自苯基和C2-C5杂芳基,并且是未经取代的。
在各个方面,Ar2为被0个、1个、2个或3个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar2为被0个、1个或2个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar2为被0个或1个基团取代的苯基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar2为被选自以下的基团单取代的苯基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar2为未经取代的苯基。
在各个方面,Ar2为被0个、1个、2个或3个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。C2-C5杂芳基的实例包含但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪和嘌呤。在一另外的方面,Ar2为被0个、1个或2个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar2为被0个或1个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar2为被选自以下的基团单取代的C2-C5杂芳基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar2为未经取代的C2-C5杂芳基。
在各个方面,Ar2为被0个、1个、2个或3个基团取代的异噁唑基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar2为被0个、1个或2个基团取代的异噁唑基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar2为被0个或1个基团取代的异噁唑基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar2为被选自以下的基团单取代的异噁唑基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar2为未经取代的异噁唑基。
在各个方面,Ar3选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar3选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个或2个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar3选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个或1个基团取代,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar3选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被选自以下的基团单取代:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar3选自苯基和C2-C5杂芳基,并且是未经取代的。
在各个方面,Ar3为被0个、1个、2个或3个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一另外的方面,Ar3为被0个、1个或2个基团取代的苯基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar3为被0个或1个基团取代的苯基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar3为被选自以下的基团单取代的苯基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar3为未经取代的苯基。
在各个方面,Ar3为被0个、1个、2个或3个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。C2-C5杂芳基的实例包含但不限于噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪和嘌呤。在一另外的方面,Ar3为被0个、1个或2个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一仍另外的方面,Ar3为被0个或1个基团取代的C2-C5杂芳基,所述基团选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在又一另外的方面,Ar3为被选自以下的基团单取代的C2-C5杂芳基:卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。在一甚至另外的方面,Ar3为未经取代的C2-C5杂芳基。
在各个方面,Ar3被C1-C12烷氧基单取代。在一另外的方面,Ar3被C1-C8烷氧基单取代。在一仍另外的方面,Ar3被C5烷氧基单取代。
在各个方面,Ar3被C1-C12烷氧基对位取代。在一另外的方面,Ar3被C1-C8烷氧基对位取代。在一仍另外的方面,Ar3被C5烷氧基对位取代。
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
其中R选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
其中R选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
其中R选自氢、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基。
在各个方面,Ar1、Ar2和Ar3中的每一者为由下式表示的结构:
2.示例化合物
一方面,化合物可以表示为:
或其药学上可接受的盐。
一方面,化合物可以表示为:
或其药学上可接受的盐。
C.制备环肽的方法
一方面,所公开的环肽可以如本文其它地方公开的制备。因此,在各个方面,公开了制备化合物的方法,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
还公开了制备化合物的方法,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。
还公开了制备化合物的方法,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐,其中所述方法包括应用如本文所公开的敲除方法。在各个方面,所述方法包括敲除一个或多个靶序列、靶基因或所关注的基因簇。
还公开了制备化合物的方法,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,其中所述方法包括应用如本文所公开的敲除方法。在各个方面,所述方法包括敲除一个或多个靶序列、靶基因或所关注的基因簇。
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物不具有由下式表示的结构:
因此,在各个方面,本文公开了敲除一个或多个靶序列、靶基因或所关注的基因簇的方法。在一些方面,可以使用体外技术来修饰质粒或细菌人工染色体(BAC)上的基因,然后此经修饰的构建体可以通过细胞培养技术转移到所关注的生物体中。在一些方面,靶序列、靶基因(例如,turH基因)或所关注的基因簇可以被鉴定(例如,使用引物的集合以生成DNA片段或复制子),并且可以为可以在大肠杆菌或任何其它重组工程化熟练的生物体中复制的复制子(例如,BAC、PAC、质粒、噬菌体、染色体)的一部分。在一些方面,敲除方法中可以使用药物抗性盒。在一些方面,药物抗性盒的大小可以与所替代的基因的大小不同。在一些方面,药物抗性盒的序列可以包含启动子和转录终止子,然后可以插入到所关注的基因/区中以形成最终构建体。在一些方面,药物抗性盒可以包括抗生素抗性基因。在一些方面,抗生素抗性基因可以为卡那霉素(kanamycin)抗性基因或sacB基因。在一些方面,插入步骤可以产生两个新的DNA连接体。
在一些方面,引物可以被设计成识别DNA连接体。在一些方面,引物的5'端与仅位于DNA连接体外部的序列可以是同源的。在一些方面,引物的3'端可以被设计成启动所选药物盒的合成。在一些方面,引物可以进一步包含另外的短序列,如His标签、frt或lox位点或限制性位点。在一些方面,可以进行吉布森组装反应(Gibson assembly reaction)以在一个质粒中克隆两个以上片段。在一些方面,pCM488_kanT质粒可以用作载体骨架。在一些方面,可以将重叠端并入到片段中,以允许相邻片段无缝连接,由此产生组装产物。组装产物可以转化到大肠杆菌中,并且使用桑格尔测序(Sanger sequencing)进行验证。所产生的质粒可以转化到大肠杆菌供体菌株中以用于缀合。接下来,可以制备细胞以进行重组工程化。在一些方面,大肠杆菌的单个菌落可以接种到包含适当药物(例如,卡那霉素)的LB培养基中。将细胞培养并且用最终构建体转化以制备敲除物。显示出在缺乏药物(例如,卡那霉素)的板上生长的菌落可以被鉴定为含有基因缺失突变体,并且可以进一步使用PCR进行确认。在一些方面,可以将敲除突变体纯化和培养,并且可以获得和分离缺乏所关注的基因的新化合物。
本文还公开了转基因细菌、转基因细菌细胞和包括断裂的turH基因的载体。进一步提供了包括所公开的载体的细胞、包括所公开的细胞的细菌以及包括所公开的载体的细菌。
断裂的turH基因可以是具有与未改变的turH功能不同的功能的turH基因。任选地,断裂的turH基因可以是编码非功能性turH蛋白的基因。
任选地,断裂的turH基因可以包括缺失序列、点突变或错义突变。因此,断裂的turH基因可以包括其中序列外显子可以是turH基因序列的任何部分的缺失的序列。turH(涂氏船蛆杆菌T7901完整基因组NCBI登录:NC_012997.1;T7901完整基因组组装登录:GCF_000023025.1;基因位置:NC_012997REGION:2573316..2574284;基因座标签:基因座_标签=“TERTU_RS10345”蛋白质登录号:WP_015816888.1)的DNA序列与turH的cDNA序列和以登录号WP_015816888.1提供的turH的蛋白质序列一样是已知的。本领域的技术人员将能够推测出哪些序列包括外显子。
断裂的turH基因还可以包括其它实施例。例如,断裂的turH基因还可以包括标记基因。合适的标记基因在以下描述,并且包含卡那霉素抗性基因、sacB基因、大肠杆菌lacZ基因、G418抗性基因、HPRT、胸苷激酶、绿色荧光蛋白(GFP)和红色荧光蛋白(RFP)。断裂的turH基因还可以包括一个或多个loxP位点和一个或多个重组酶位点。重组酶位点可以侧接一些或全部turH外显子。重组酶可以为Cre或Flp重组酶。
TurH功能或turH表达的断裂可能使特纳环霉素中的天冬氨酸氧化的受损的能力受损。
本文还提供了载体,其包括turH基因的一部分,其中所述turH基因的所述部分产生断裂的turH基因,并且其中所述载体可以与所述turH基因同源地重组。任选地,所述载体可以包括可选标志物。合适的可选标志物的实例包含但不限于,卡那霉素抗性基因、sacB基因,二氢叶酸还原酶(DHFR)、胸苷激酶、新霉素、新霉素类似物G418、潮霉素和嘌呤霉素。可选标志物可以是阳性选择标志物或阴性选择标志物。
还提供了通过方法产生的核酸分子,所述方法包括以操作性方式将包括turH外显子的序列的核酸与被重组酶识别的序列连接。进一步提供了通过用通过过程产生的核酸转化细胞的此过程产生的细胞。
所公开的组合物和方法可以用于在可以经历这些事件的任何细菌或细菌细胞中进行靶向的基因断裂和修饰。
基因修饰和基因断裂是指围绕以通过细菌细胞或细菌的种系传播修饰的方式对细菌细胞或细菌中的基因或染色体的拉伸进行选择性去除或改变的方法、技术和组合物。一般来说,细胞被载体转化,所述载体被设计成与例如,本文所述的细胞内含有的特定染色体的区同源地重组。这种同源重组事件可以产生具有与周围的DNA一起引入在例如框架中的外源DNA的染色体。这种类型的方案允许将非常具体的突变,如点突变,引入到细胞内含有的基因组中。本文公开了用于进行这种类型的同源重组的方法。
在细菌细胞中进行同源重组的特点之一是细胞应该能够进行培养,因为期望的重组事件以低频率发生。
为turH敲除物的细菌细胞或细菌可以如实例中所讨论的那样产生。
D.药物组合物
一方面,本发明涉及药物组合物,其包括所公开的化合物。也就是说,可以提供一种药物组合物,其包括治疗有效量的至少一种所公开的化合物或所公开的方法的至少一种产物以及药学上可接受的载体。
一方面,公开了药物组合物,其包括治疗有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH、和-NH2;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
以及药学上可接受的载体。
一方面,公开了药物组合物,其包括治疗有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
一方面,公开了化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐,条件是所述化合物不具有由下式表示的结构:
一方面,公开了药物组合物,其包括治疗有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物不具有由下式表示的结构:
以上所述的药物组合物可以被调配成包含治疗有效量的本文所公开的组合物。治疗性施用涵盖预防性应用。基于基因测试和其它预后方法,在患者具有临床上确定的易染病体质或细菌感染的易感性增加(在一些情况下,易感性极大增加)的情况下,医师在与其患者的协商中可以选择预防性施用。
本文所述的药物组合物可以以足以延迟、减少或优选地预防临床疾病的发作的量施用于受试者(例如,人类患者)。因此,在一些方面,患者可以为人类患者。在治疗应用中,组合物可以以足以至少部分地改善体征或症状或抑制病状的症状、其并发症和后果的进展(并且优选地阻止病状的症状、其并发症和后果)的量施用于已经患有或被诊断患为患有细菌感染的受试者(例如,人类患者)。足以实现这一效果的量被定义为“治疗有效量”。药物组合物的治疗有效量可以是实现治愈的量,但是所述结果仅仅是可以实现的几个结果之一。
在一些方面,药物组合物可以被调配成用于静脉内施用。在一些方面,药物组合物可以被调配成用于皮下、鼻内、口咽或口服施用。组合物可以被调配成用于通过多种施用途径中的任何施用途径施用,并且可以包含一种或多种生理上可接受的赋形剂,这可以根据施用途径而变化。如本文所用,术语“赋形剂”是指任何化合物或物质,包含还可以被称为“载体”或“稀释剂”的那些化合物或物质。制备药物组合物和生理上可接受的组合物被视为在本领域是常规的,并且因此,本领域的普通技术人员可以在需要时咨询许多权威机构以获得指导。
本文所公开的药物组合物可以被制备成用于口服或肠胃外施用。被制备成用于肠胃外施用的药物组合物包含被制备成用于静脉内(或动脉内)、肌肉内、皮下、腹膜内、经粘膜(例如,鼻内、阴道内或直肠)或经皮(例如,局部)施用的那些药物组合物。还可以使用气溶胶吸入以递送本文所公开的肽。因此,组合物可以被制备成用于肠胃外施用,所述组合物包含溶解或悬浮在可接受的载体中的肽,所述可接受的载体包含但不限于水性载体,如水、缓冲水、盐水、缓冲盐水(例如PBS)等。所包含的赋形剂中的一种或多种赋形剂可以帮助接近生理条件,如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、洗涤剂等。在组合物包含固体组分(因为其可以用于口服施用)的情况下,赋形剂中的一种或多种赋形剂可以充当粘合剂或填充剂(例如,用于调配片剂、胶囊等)。在组合物被调配成用于施涂于皮肤或粘膜表面的情况下,赋形剂中的一种或多种赋形剂可以为用于调配乳膏、软膏等的溶剂或乳化剂。
药物组合物可以是无菌的并且可以通过常规灭菌技术灭菌或可以进行无菌过滤。水溶液可以按原样包装以供使用或可以冻干,本公开所涵盖的冻干的制剂可以在施用前与无菌水载体组合。药物组合物的pH典型地将介于3与11之间(例如,介于约5与9之间)或介于6与8之间(例如,介于约7与8之间)。呈固体形式的所产生的组合物可以包装在多个单剂量单位中,每个单位含有固定量的一种或多种以上提及的药剂,如在片剂或胶囊的密封包装中。呈固体形式的组合物还可以包装在灵活量的容器中,如包装在被设计成用于可局部施涂的乳膏或软膏的可挤压管中。
本文所公开的药物组合物中的本文所公开的肽的总有效量可以在相对短的时间段内作为团注或通过输注以单个剂量的形式施用于哺乳动物,或者可以使用碎片化治疗方案施用,在所述分馏化治疗方案中多个剂量是在更长期的时间段(例如,每4-6小时、8-12小时、14-16小时或18-24小时或每2-4天、1-2周或一个月一次一个剂量)内使用的。可替代地,足以维持血液中的治疗有效浓度的连续静脉内输注也在本公开的范围内。
存在于本文所述的组合物内并且用于本文所公开的方法中的适用于哺乳动物(例如,人类)的肽的治疗有效量可以由本领域的普通技术人员在考虑年龄、体重和其它一般病状(如以上提到的)的个体差异的情况下确定。
在各个方面,药物组合物进一步包括抗菌剂。抗菌剂的实例包含但不限于阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、杆菌肽(bacitracin)、羧苄西林(carbenicillin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditorin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、氯霉素(chloramphenicol)、西司他丁(cilastin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林沙星(clinafloxacin)、克林霉素(clindamycin)、氯法齐明(clofazimine)、氯唑西林(cloxacillin)、粘菌素(colistin)、达巴万星(dalbavancin)、达福普丁(dalfopristin)、地美环素(demeclocycline)、双氯西林(dicloxacillin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩维霉素(enviomycin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷霉素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamicin)、亚胺培南(imipenem)、异烟肼(isoniazid)、卡那霉素(kanamycin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳头孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美罗培南(meropenem)、甲硝唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、米诺环素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、萘啶酸(nalidixic acid)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥利万星(oritavancin)、氧四环素(oxytetracycline)、盘尼西林(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板霉素(platensimycin)、多粘菌素B(polymixin B)、奎奴普丁(quinupristin)、瑞他帕林(retapamulin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、罗红霉素(roxithromycin)、司帕沙星(sparfloxacin)、大观霉素(spectinomycin)、舒巴坦(sulbactam)、磺乙酰胺(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉宁(teicoplanin)、泰利霉素(telithromycin)、特拉万星(telavancin)、替马沙星(temafloxacin)、四环素(tetracycline)、氨硫脲(thioacetazone)、硫利达嗪(thioridazine)、替卡西林(ticarcillin)、替硝唑(tinidazole)、妥布霉素(tobramycin)、特地佐利(torezolid)、妥舒沙星(tosufloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)和万古霉素(vancomycin)。
E.治疗细菌感染的方法
一方面,公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的所公开的化合物。因此,在各个方面,公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
在各个方面,公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。
在各个方面,公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
在各个方面,公开了治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物不具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在各个方面,所述化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在各个方面,公开了杀死大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍氏不动杆菌的方法,所述方法包括施用本文所公开的化合物中的一种或多种化合物。
在各个方面,所述细菌感染是由于对粘菌素具有抗性的细菌引起的。
在各个方面,所述细菌感染是由于革兰氏阴性菌引起的。革兰氏阴性菌的实例包含但不限于不动杆菌、气单胞菌、博德特氏菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌、埃希氏杆菌、嗜血杆菌、克雷伯菌、莫拉菌、奈瑟菌、变形杆菌、假单胞菌、肠道沙门菌、志贺菌、寡养单胞菌、弧菌和耶尔森菌。革兰氏阴性菌的另外的实例包含但不限于鲍氏不动杆菌、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、阪崎肠杆菌(Enterobacter sakazakii)、大肠杆菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegypticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、爱德华兹克雷伯菌(Klebsiella edwardsii)、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、肠道沙门菌(Salmonella enterica)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、河流弧菌(Vibriofluvialis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinaenterocolitica)和假结核耶尔森菌(Yersina pseudotuberculosis)。革兰氏阴性菌的仍另外的实例包含但不限于鲍氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、爱德华兹克雷伯菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、肠道沙门菌、弗氏志贺菌、嗜麦芽寡养单胞菌、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森菌。在一另外的方面,革兰氏阴性菌为不动杆菌属。在一仍另外的方面,革兰氏阴性菌为耶尔森菌属。在又一另外的方面,革兰氏阴性菌对粘菌素具有抗性。
在各个方面,所述细菌感染是由于革兰氏阳性菌引起的。革兰氏阳性菌的实例包含但不限于链球菌(Streptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、肠球菌(Enterococcus spp.)、梭菌(Clostridium spp.)和棒状杆菌(Corynebacterium spp.)。革兰氏阳性菌的另外的实例包含但不限于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)、伊氏李斯特氏菌(Listeria ivanovii)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。革兰氏阳性菌的仍另外的实例包含但不限于艰难梭菌、白喉棒状杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎链球菌、酿脓链球菌。革兰氏阳性菌的仍另外的实例包含但不限于甲氧西林(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)和盘尼西林抗性肺炎链球菌(PRSP)。在一另外的方面,革兰氏阳性菌为万古霉素(vancomycin)抗性肠球菌(VRE)。
在各个方面,细菌感染选自尿道感染、皮肤感染、肠道感染、肺部感染、眼部感染、耳炎、鼻窦炎、咽炎、骨关节感染、生殖器感染、牙齿感染、口腔感染、败血症、院内感染、细菌性脑膜炎、肠胃炎、胃炎、腹泻、溃疡、心内膜炎、性传播疾病、破伤风、白喉、麻风病、霍乱、李斯特菌病、结核病、沙门氏菌病、痢疾和软组织。在各个另外的方面,细菌感染选自选自心内膜炎、骨髓炎、皮肤和软组织感染(SSTI)以及与留置装置相关的感染。在一仍另外的方面,SSTI为复杂SSTI(cSSTI)。在又一另外的方面,细菌感染为慢性细菌感染。
在各个方面,所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抗菌剂。
在各个方面,化合物和抗菌剂是同时施用的。在各个另外的方面,化合物和抗菌剂是依序施用的。
在各个方面,化合物和抗菌剂是以单个剂型的形式施用的。在各个另外的方面,单个剂型为胶囊或片剂。在一仍另外的方面,单个剂型为用于单次静脉内施用的安瓿。
在各个方面,受试者为哺乳动物。在各个另外的方面,受试者为人。
在各个方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为需要治疗细菌感染。
在各个方面,所述方法进一步包括鉴定需要治疗细菌感染的受试者的步骤。
在各个方面,有效量为治疗有效量。在各个方面,有效量为预防有效量。
F.试剂盒
一方面,公开了试剂盒,其包括所公开的化合物以及选自以下的一者或多者:(a)抗菌剂;(b)用于治疗细菌感染的说明书;以及(c)用于与治疗细菌感染结合施用所述化合物的说明书。
在一另外的方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。
在一另外的方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。
在一另外的方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2;或其药学上可接受的盐。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
在一另外的方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基;其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;或其药学上可接受的盐。在一另外的方面,所述化合物具有中性电荷。
在各个方面,所述化合物具有由下式表示的结构:
在各个方面,所述化合物不具有由下式表示的结构:
试剂盒可以包括本文公开的肽或药物组合物中的一者或多者。本文所述的肽或组合物可以包装在被标记成例如用于治疗细菌感染的合适容器中。因此,包装的产物(例如,含有本文所述的组合物并且以浓缩或即用浓度包装以供储存、运输或销售的无菌容器)和试剂盒,包含本文所述的肽和使用说明书中的至少一者或多者,也在本公开的范围内。产物可以包含含有本文所述的肽或组合物的容器(例如,小瓶、罐、瓶、袋等)。另外,试剂盒进一步可以包含例如包装材料、使用说明书、注射器、缓冲液或用于治疗或监测需要预防或治疗的病状的其它控制试剂。产物还可以包含图例(例如,印刷的标记或插页或描述产品的用途的其它介质(例如,录音带或录像带))。图例可以与容器相关联(例如,粘附到容器上)并且可以描述其中的化合物应施用的方式(例如,施用的频率和途径)、对此的适应症和其它用途。肽或组合物可以准备好进行施用(例如,以剂量适当的单位存在),并且可以包含药学上可接受的佐剂、载体或其它稀释剂。可替代地,化合物可以以浓缩形式与稀释剂和用于稀释的说明书一起提供。
在各个方面,化合物与抗菌剂是共调配的。在各个另外的方面,化合物与抗菌剂是共包装的。抗菌剂的实例包含但不限于阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、氨曲南、阿洛西林、杆菌肽、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林沙星、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、达巴万星、达福普丁、地美环素、双氯西林、地红霉素、多西环素、红霉素、恩诺沙星、依诺沙星、恩维霉素、厄他培南、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、加替沙星、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、磺胺米隆、莫西沙星、美罗培南、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、萘啶酸、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、奥利万星、氧四环素、盘尼西林、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、奎奴普丁、瑞他帕林、利福布汀、利福平、利福喷丁、罗红霉素、司帕沙星、大观霉素、舒巴坦、磺乙酰胺、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、替考拉宁、泰利霉素、特拉万星、替马沙星、四环素、氨硫脲、硫利达嗪、替卡西林、替硝唑、妥布霉素、特地佐利、妥舒沙星、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。
在各个方面,方法进一步包括多个剂型,所述多个剂型包括一个或多个剂量,其中每个剂量包括有效量的化合物和抗菌剂。在一另外的方面,每个剂量的化合物和抗菌剂是共调配的。在一仍另外的方面,每个剂量的化合物和抗菌剂是共包装的。在又一另外的方面,剂型被调配成用于口服施用、静脉内施用或其组合。
G.实例
为了更快地向生态上重要的抗菌化合物前进,集中于抗生素样生物合成基因簇(BCG)(Altamia等人,2020)对培养的共生体菌株的基因组和船蛆鳃的宏基因组进行了分析。这些共生体和宿主是从世界各地,包含热带和温带水域收集的,这意味着高度保守的化合物对共生关系很重要。支持这一观点的是,编码重要抗寄生物剂塔特龙和铁载体特纳巴汀的BCG存在于所有含有涂氏船蛆杆菌的样本的宏基因组中(Altamia等人,2020)。另外,观察到少量的不可表征的BCG,所述BCG可以编码抗菌化合物。其中之一BCG_1在船蛆中非常广泛,其编码具有使得可以编码抗生素脂肽的特征的非核糖体肽合成酶(NRPS)。
在此,描述了将BGC_1的化学产物鉴定为有效抗菌剂。特纳环霉素表示杀死几种攻击性革兰氏阴性菌物种,包含鲍氏不动杆菌,的脂肽的新家族,鲍氏不动杆菌已被世界卫生组织(World Health Organization)指定为最成功且最严重的ESKAPE病原体之一(Boucher等人,2009),并且又对哺乳动物细胞没有毒性。粘菌素(多粘菌素E)是另外的致死性鲍氏不动杆菌感染的最后防线疗法,但构成威胁的抗性的情况越来越多,使这种疾病没有可行的治疗选项。在此,证明了特纳环霉素靶向外膜样粘菌素,但其保留了针对粘菌素抗性不动杆菌属的功效,这使得其成为抗微生物剂开发的有希望的引领。例如,特纳环霉素A和B杀死几种革兰氏阴性菌,但不杀死革兰氏阳性金黄色葡萄球菌。化合物在与其抗生素剂量相关的浓度下缺乏针对哺乳动物细胞的细胞毒性或针对红细胞的溶血活性。
先前在涂氏船蛆杆菌培养物中未观察到特纳环霉素,这部分是因为特纳环霉素的粗制混合物几乎不溶于天然产物纯化方法中使用的常见溶剂,尽管其在进行纯化时表现良好。对于到特纳环霉素的tur路径的生物信息学分析揭示了,所述路径在所有船蛆分离株和鳃中是非常高度保守的,使得相同或非常相似的化合物组套在全球应存在于含有涂氏船蛆杆菌的船蛆中。不希望受理论的束缚,这些结果加强了共生和化学生态学在提供针对多药抗性感染的新解决方案方面的功效。
提出以下实例以便向本领域的技术人员提供如何制造和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述,并且旨在单纯作为本发明的实例而非旨在限制发明人认为其发明所属的范围。已经做出努力来确保关于数字(例如,量、温度等)的准确性,但应考虑一些误差和偏差。除非另外指明,否则份数为重量份,温度以℃为单位或在环境温度下,并且压力处于或接近大气压。
下面的实例说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。起始材料和必要的中间体在一些情况下是可商购获得的,或者可以根据文献程序或本文所展示的制备。
1.结果和讨论
a.NRPS基因簇在所有涂氏船蛆杆菌中的保守性
先前对船蛆共生体分离株基因组和动物鳃宏基因组的系统分析在NRPS BGC被定义为“GCF_1”的情况下将NRPS BGC鉴定为在涂氏船蛆杆菌中是高度保守的,并且在所有含涂氏船蛆杆菌的船蛆中都检测到簇的部分(Altamia等人,2020)。在此,对八个经测序的在涂氏船蛆杆菌菌株进行的多基因BLAST分析发现,此簇是普遍存在的(图3A);然而,包含turD和turE在内的区表现出在这些菌株中的六个菌株中断裂。在正确组装的序列中,此区含有两个长度为6k bp的98%相同的重复序列,而在错误组装的序列中,此区是杂乱的。因此,可能这是生物信息学组装错误的结果,并且基因簇在所有菌株中是完整的且功能性的。所有完整的NRPS进一步通过BLASTp进行了比较,并且发现每个大合成酶与来自同源簇的所有其它对应蛋白质大于85%相似,这表明非常高的保守性(图3B)。
在涂氏船蛆杆菌T7901基因组中,此簇内的五种基因包含turA(三个模块,11.2kbp)、turB(三个模块,12.8kbp)、turC(两个模块,6.6kbp)、turD(两个模块,8.1kbp)和turE(三个模块,12.1kbp)。每个模块含有缩合(C)结构域、腺苷酰化(A)结构域和硫醇化(T)结构域,并且模块中的五个模块还含有差向异构化结构域。第一结构域开始于所谓的C起始结构域,所述结构域已知在被称为脂链启动的过程中使初始氨基酸酰化(Rausch等人,2007)。最后的模块终止于硫酯酶结构域,所述硫酯酶结构域负责产物释放,通常通过大环化(Keating等人,2001)。这种结构域架构表明,tur簇的产物是环状脂肽,这抗菌支架的已知类别。
通常,NRPS基因是天然地组合的,以产生由分布在整个相关生产生物体中的结构类似物组成的化合物的科(Zan等人,2019)。为了寻找具有不同肽骨架的变体的潜力,通过BLASTp对八个经测序的菌株中的每个菌株中的簇的腺苷酰化结构域进行了比较。在一些错误组装的序列中,turD和turE的A结构域是不完整的,并且因此不包含在分析中。结果显示,tur是异常保守的簇,其中在所有八个菌株之中,每个A结构域将与所有类似结构域的同一性保持在90%以上(图4C)。如通过antiSmash 5.0确定的底物预测对于每个结构域也是一致的(Blin等人,2019)。重要的是,此分析中包含的菌株是在世界各地的不同位置收集的各种船蛆属和种中分离出的,这表明此基因簇以及由此其生物合成产物是非常保守的,并且因此可能对宿主与共生体之间的缔合很重要。参见表1。
表1.
基于这种被提出在共生中起到保护宿主和共生体免受其它细菌的影响的作用的潜在抗生素的普遍存在的性质,发现tur路径的产物被优先化,从而在涂氏船蛆杆菌T7901的培养物中寻找含有13种氨基酸的脂肽。
b.分离和平面结构解析
将来自涂氏船蛆杆菌T7901(6.6L)的液体培养物的细胞团粒提取并使其经受一系列分割。在水与乙酸乙酯馏分之间形成了特别坚固的边界层,所述乙酸乙酯馏分富集在一系列脂肽中。半制备型HPLC产生了两种主要化合物1和2以及次要类似物3和4。
基于高分辨率质谱([M+2H]2+m/z=786.9618),特纳环霉素A(1)的分子式为C71H125N15O24,其中所固有的是17度的不饱和度。基于δH 7.6-8.5之间的各种酰胺NH共振、δH4.03-5.05之间的α质子信号以及集中在δH 1.23的大亚甲基包膜,1H和13C谱与脂肽一致(图5A-G)。梯度异核单量子相干(gHSQC)实验发现,存在11个甲基、位于脂质包膜外部的17个不同的亚甲基质子对以及19个次甲基质子。参见表2。
表2.
a由于信号重叠,多重性和偶联不确定
八个氨基酸的酰胺NH和α次甲基质子可以通过充分分离的gCOSY交叉峰清晰地相关,并且可以通过gHMBC实验得到验证。zTOCSY实验进一步证实了这八个相关性,并且鉴定了另外五个残基。使用了gCOSY、zTOCSY和gHMBC组合实验以解析每个α次甲基质子的侧链(图1A和图1B),这揭示了存在一个鸟氨酸、一个丝氨酸、一个缬氨酸、一个苏氨酸、一个甘氨酸、两个异亮氨酸、一个谷氨酰胺、一个丙氨酸、一个高丝氨酸、一个β-羟天冬氨酸、一个β-羟基异亮氨酸和有趣的2,4-二氨基-3-羟基丁酸(DAHB)部分。通过随后的马菲分析证实了所有氨基酸的存在,所述分析还揭示了与FDLA衍生化的β-羟基异亮氨酸和DAHB部分一致的质量,尽管缺乏用于保留时间比较的标准品。
使用了从酰胺NH质子到羰基、α次甲基质子到羰基的gHMBC相关性以及从酰胺NH质子到α次甲基质子的ROESY相关性,以确定分子的肽部分中的残基的序列。这些数据汇聚在Orn—Ser—Val—β-OH-Asp—DAHB—Thr—Gly—β-OH-Ile—Ile—hSer—Ala—Ile—Glu的线性序列上,这与所提出的生物合成路径中的每个NRPS模块的腺苷酰化结构域的底物预测的次序一致。
肽骨架的式留下了表示十四癸酸的C14H21O的其余部分以及两个度的不饱和度。TOCSY和gHMBC相关性验证了脂肪酸部分,并且gHMBC和ROESY相关性证实了其是通过末端鸟氨酸残基连接的。最后剩余的不饱和程度表明了大环化,这是脂质缩酚酸肽的共同特征。苏氨酸残基的β-H(δH 5.06)到谷氨酸部分的羰基(δC 170.7)的关键HMBC相关性表明,大环化是通过苏氨酸氧的酯键进行的。这受到δC 70.2下的低场位移的β-氧基次甲基碳进一步支持。
获得了特纳环霉素B(2)作为第二主要化合物。基于在m/z=799.9693下观察到的[M+2H]2+离子,其分子式为C73H127N15O24,这与1的分子式的区别在于C2H2以及另外一个度的不饱和度。质子谱和HSQC谱的比较显示,与分子的肽部分相关的所有化学位移和相关性与1的化学位移和相关性相同(图6A-G;还参见表2,所述表示出了化合物1和2的1H和13C NMR数据)。然而,δH5.32(t,J=4.9Hz,2H)与δC 129.6之间的HSQC相关性以及包含亚甲基包膜和烯烃质子的独特TOCSY自旋系统表明,脂肪酸侧链内存在顺式双键。两个烯烃质子的1H和13C化学位移是一致的。在δc 26.7,即与顺式构型一致的值下观察到两个烯丙基碳。通常,脂肪酸中的反式烯烃使得此值的低场化学位移为大约5ppm(Gunstone等人,1977)。
为了确定2的脂质侧链中的双键的位置,对完整的2进行了臭氧分解,然后进行还原检查和LCMS。主要检测到的对应于单一同位素质量1515.80的m/z=758.91的[M+2H]2+离子将完整肽的质量与9-甲酰基壬酸部分相匹配(图9H和图9I)。因此,确定了2含有顺式-9-十六癸脂肪酸尾部。
作为纯的化合物但以不充分的产率获得了特纳环霉素C(3)和D(4)的次要类似物,以进行完整结构表征。然而,观察到的3的m/z=772.9473以及4的m/z=793.9621的[M+2H]2+离子分别表明C69H121N15O24和C72H127N15O24的式。两种化合物的1H NMR和COSY谱可与2的那些谱叠加(图7A-D)。MSMS碎片化定位了质量与脂质尾部的差异(图8A和图8B),从而表明除了其分别含有非支链的C12:0和C15:0脂肪酸尾部之外,3和4与1和2相同。
许多其它次要类似物可通过LCMS分析鉴定,但不可通过HPLC分离。MSMS碎片化揭示了同一肽核上包含许多其它脂质尾部,以及对分子的肽部分进行的两次结构修饰。一次表现出鸟氨酸对赖氨酸的取代,所述取代受到多个片段离子的很好支持(图8D)。另一次是定位到肽的环部分的14amu的损失,但碎片化模式未清楚地鉴定出哪个氨基酸被改变。与数据最一致的解释是异亮氨酸残基被缬氨酸取代。
最后,通过LCMS检测到各种类似物,所述类似物代表开环线性肽、甲酯和线性甲酯。这些代表甲醇提取和分离检查的水解制品和酯基转移副产物(参见表3,所述表示出了次要类似物的MSMS碎片化数据)。
表3.
母质量[M+2H]2+ | TR(分钟) | 脂肪酸 | 肽序列修饰 |
779.96 | 3.01 | C13:0 | 与1相同 |
786.96 | 3.02 | C13:0 | Orn->Lys |
785.96 | 2.97 | C14:1 | 与1相同 |
795.96 | 3.11 | C14:0 | 开环 |
779.96 | 3.05 | C14:0 | 环部分损失14amu:Ile->Val |
802.96 | 3.13 | C14:0 | 开环+甲酯(Glu) |
793.96 | 3.18 | C14:0 | Orn->Lys |
793.96 | 3.24 | C14:0 | 环部分(即Glu的可能甲酯)中+14 |
808.99 | 3.21 | C16:1 | 开环 |
800.96 | 3.46 | C16:0 | 与1相同 |
800.96 | 3.58 | C14:0 | 开环,Asp上的甲酯? |
813.97 | 3.7 | C16:1 | 开环,Asp上的甲酯? |
c.提出的生物发生
使用AntiSmash 5.0对涂氏船蛆杆菌T7901的基因组进行的生物信息学分析鉴定出含有五个连续NRPS基因的编码总计13个模块的基因簇,所述基因簇与针对1-4提出的结构完全匹配,并且是基因组中潜在地编码化合物的唯一基因簇。所述五种基因包含turA(3个模块,11.2kbp)、turB(3个模块,12.8kbp)、turC(2个模块,6.6kbp)、turD(2个模块,8.1kbp)和turE(3个模块,12.1kbp)。每个模块含有缩合(C)结构域、腺苷酰化(A)结构域和硫醇化(T)结构域,并且模块中的5个模块还含有差向异构化结构域。这些结构域一起负责选择和激活氨基酸,控制其立体化学,并且使其缩合到生长的肽链上。第一结构域开始于所谓的C起始结构域,所述C起始结构域已知在被称为脂链启动的过程中使初始氨基酸酰化。(21)最后的模块终止于硫酯酶结构域,所述硫酯酶结构域负责最终产物的大环化和释放。(22)
每个NRPS模块的腺苷酰化结构域底物预测非常好地映射到NMR解析的结构。没有预测其底物的唯一腺苷酰化结构域对应于DAHB和高丝氨酸的并入,这两者都是不寻常的氨基酸。对并入b-OH-Asp和b-OH-Ile的模块的预测分别为天冬氨酸和异亮氨酸。另外,差向异构酶结构域的存在或不存在与马菲分析的结果完全匹配,其中E结构域存在于所有D构型氨基酸延伸中,这些氨基酸延伸的标准品是可获得的(图2)。
五个NRPS大合成酶基因的上游为四个开放阅读框,所述开放阅读框被预测为参与化合物的剪裁和输出(见表4)。两个turF和turH编码α-酮戊二酸依赖性双加氧酶(Fe/αKG),所述双加氧酶对于进行羟基化反应良好表征(Wu等人,2016)。另一个turG编码与蛋白质JmjC具有相似性的含有cupin结构域的蛋白质。此类别的酶还使用非血红素Fe和αKG以通过羟基化使组蛋白去甲基化,并且相关的酶负责赖氨酸的β-羟基化(Markolovic等人,2018;Tsukada等人,2006)。不希望受理论束缚,可能的是这三种酶对最终产物进行三次β-羟基化反应(图2)。
d.先进马菲分析的立体化学分配
将化合物1水解,并且将组成性氨基酸用L-FDLA进行衍生化,之后通过RP-UPLC-HRESIMS进行分析。参见图1B。将结果针对衍生化的标准品(在可用的情况下)进行比较,并且使用d-FDLA衍生化的l构型标准品以确认d-构型氨基酸的保留时间。此分析确认了丝氨酸、缬氨酸、苏氨酸、高丝氨酸、丙氨酸和谷氨酸残基均为l构型。鸟氨酸残基被确定为呈d构型,并且通过与均通过UPLC分离的l-Ile和l-别-Ile的d-和l-FDLA衍生化的标准品进行比较,确认了两种异亮氨酸残基均为d-别构型的。这些结果均与所提出的生物合成基因簇中的相关联的NRPS模块内的差向异构酶结构域的存在或不存在一致。参见表4,所述表示出了生物合成基因簇的基因注释和最接近的同源物。
表4.
β-羟基天冬氨酸是基于洗脱顺序与Fuji等人,1997中的报告的值的比较以及来自波塔查林(potashchalins)的洗脱模式(Li等人,2020)解析的。将1的水解产物用L-FDLA和D-FDLA两者进行衍生化,并且在相当的LC方法发展后,观察到保留时间的小但明显的变化。L-FDLA衍生化的峰较早洗脱,这对应于d构型的α碳。这得到在模块内将此残基并入到生长的肽链中的差向异构酶结构域的存在的进一步支持。然后将L-和D-FDLA衍生化的水解产物峰与L-FDLA衍生化的D/L-苏-β-羟基天冬氨酸标准品的水解产物峰进行比较。标准品的洗脱与水解产物的洗脱很好匹配,并且因此绝对构型被视为D-苏-β-羟基天冬氨酸。衍生化的水解产物和氨基酸标准品的EIC和保留时间在图9A-G和表6中提供。
由于DAHB没有可用的标准品,因此氨基酸是按照奥罗哈伯丁(odilorhabdin)的全合成中采用的方法合成的,在所述方法中,羟基四氢嘧啶的碱水解和随后的脱乙酰化被报告为分别产生2S,3S和2R,3S非对映体的70:30混合物(Sarciaux等人,2018)。将粗制反应混合物用L-和D-FDLA进行衍生化,并且四种非对映体可基于保留时间和峰高度清楚地区分。L-FDLA衍生化的反应混合物中的对应于2R,3S DAHB的小峰与1的水解产物中的L-FDLA衍生化的峰相匹配。
e.生物合成逻辑的立体化学预测
两个其余残基,即β-羟基异亮氨酸和DAHB,两者均由于缺乏任何可商购获得的标准品而面临着挑战。β-羟基异亮氨酸很少存在于天然产物中,并且报告了在斯塔洛巴汀(stalobactin)中没有立体化学分配(Matsui等人,2020),并且在拟茎点霉毒素A(phomopsin A)中通过X射线晶体学仅分辨出此残基的C2和C3构型(Culvenor等人,1989)。试图使衍射质量晶体生长是不成功的,因此使用了针对特纳环霉素的提出的生物合成对NRPS结构域架构进行的研究以预测C2立体化学。通过马菲分析分配的所有十个残基的L或D构型与差向异构酶结构域的存在或不存在完全相关。因此,预测了β-羟基异亮氨酸由于缺乏差向异构酶结构域而呈L构型。然而,C3位置仍然不明确,这是由于缺乏对羟基化酶对此位置的立体选择性的了解。
DAHB提供了另外的挑战。这种氨基酸存在于几种抗菌脂肽中,包含奥罗哈伯丁(Pantel等人,2018)和奥吉培汀(ogipeptin)(Kozuma等人,2017),但其生物合成尚不清楚。由于DAHB普遍并入在许多环脂肽中,并且存在三种能够使氨基酸在NRPS簇的上游羟基化的单独的酶,因此此部分是通过二氨基丁酸(DAB)的β-羟基化产生的。当NRPS模块中不存在差向异构酶结构域时,DAB通常以L构型存在,因此在负责其并入的模块中存在差向异构酶结构域表明在位置C2处为D构型。DAHB还存在于肽基核酸抗生素中,在所述抗生素中其是通过不同的生物合成途径制备的。
f.1和2的抗生素活性
化合物1和2在液体肉汤测定中针对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的套组进行了初始测试。参见表5a,所述表示出化合物1和2在细菌细胞和人(HEK-293)细胞中的MIC90。在至多64mg/mL的浓度下,1和2对金黄色葡萄球菌都不是杀菌性的,但在4mg/mL下及以上,其使生长减慢,从而使其在测定的时间段期间减少了50%(图11A)。相比之下,在至多64μg/mL时,两种化合物1和2对大肠杆菌(MIC 1μg/mL)、鲍氏不动杆菌(MIC 8μg/mL)和肺炎克雷伯菌(MIC 2μg/mL)均是显著活跃的,并且对革兰氏阳性病原体均未显示出活性。由于许多抗生素对鲍氏不动杆菌是相对不活跃的,因此取代了非致病性亲缘拜氏不动杆菌以用于另外的实验。化合物1和2在对生物体相似的表型效应的情况下显示出对拜氏不动杆菌相同的MIC,从而验证了菌株的用途。铺板来自拜氏不动杆菌肉汤培养物的抑制孔确定了生长抑制是杀菌活性的结果,而不是抑菌活性的结果(图10A-D)。
表5A.
脂肽抗生素由于对哺乳动物细胞的毒性以及红细胞由于其两亲性性质发生的裂解而经常在开发中遇到障碍(Agner等人,2000)。因此,对1和2针对人肾源性HEK-293细胞系的细胞毒性以及在新鲜收获的鼠红细胞中的溶血活性进行了测试。与如所预期的表现的对照化合物相比,两种化合物在至多64μg/mL的测定中均未显示出活性。
针对不动杆菌属的杀菌活性和观察到的毒性的缺乏的组合引起对作用机制的进一步研究。采用了表型测定,其中在存在或不存在药物的情况下培养拜氏不动杆菌,并且将其形态和生长特性与缺乏各种蛋白质的敲除突变体进行比较(Bailey等人,2019;Gallagher等人,2020)。使与14个基本过程相对应的总计43个基因缺失,并且突变细胞的末端形态是不同的,并切依赖于失活的过程(图4)。在存在MIC的1或2的情况下,细胞将分裂几次,然后其形状将变为圆形和块状。这种死亡表型与在外膜蛋白和LPS合成(lolCD、bamA、tamAB和lptAB)中缺乏的突变体中观察到的死亡表型惊人地相似(图4)。用粘菌素,即一种临床上使用的靶向外膜的脂肽,进行的和处理也产生块状圆形细胞。在4倍于MIC的浓度下,1和2两者均立即杀死细胞,并且没有相同的形态变化,这潜在地表明更高浓度下的第二机制。先前的研究显示,不动杆菌属对粘菌素,即一种用于不动杆菌属感染的靶向外膜的脂肽,的敏感度由于1ptE基因的缺失而极大降低。然而,ΔlptE拜氏不动杆菌菌株在8μg/mL下对1和2仍然敏感,这表明特纳环霉素可以通过不同的特异性分子靶标作用于外膜。总的来说,这些发现表明特纳环霉素损害了外膜完整性。
如果粘菌素和特纳环霉素具有相同的分子机制,那么可以预期的是,粘菌素抗性菌株也将逃避特纳环霉素。为了对此进行测试,从联合地区和大学病理学家(AssociatedRegional and University Pathologists,ARUP)实验室和来自疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)的鲍氏不动杆菌套组获得了临床鲍氏不动杆菌复杂分离株。对六个CDC菌株进行了测试,对粘菌素易感、具有中等抗性和高度抗性的菌株中的每种菌株包含两个菌株。三个ARUP菌株也显示出一系列粘菌素抗性水平。引人注目的是,特纳环霉素对这些菌株,包含对高度粘菌素抗性的不动杆菌属菌株保持了其效力(表5b)。不希望受理论束缚,这意味着这两种脂肽类别的分子机制可能不同。
表5B.
由于粘菌素/多粘菌素抗性在多种革兰氏阴性菌中越来越重要,因此还研究了1和2对鼠疫耶尔森菌的有效性。这属于细菌的子集,其中4-氨基阿拉伯糖与LPS的连接赋予了多粘菌素抗性(Aoyagi等,2015)。鼠疫耶尔森菌对1和2的易感性可能与含有和缺乏4-氨基阿拉伯糖的一系列基因突变体密切相关(表5c)。因此,虽然1和2对如不动杆菌属等通过向其LPS(Beceiro等人,2011)中添加磷酸乙醇胺来抵抗多粘菌素的细菌是有效的,但在其它机制中,其对主要通过添加4-氨基阿拉伯糖来抵抗多粘菌素的细菌可能没有那么有效。
表5B.
a来自Aoyagi等人,2015。
为了研究鲍氏不动杆菌对特纳环霉素的潜在抗性,将野生型细胞的稀释液在存在23MIC(16mg/mL)的2的情况下温育4天。将细胞以10次浓缩从每mL 86至1.6 3 108个菌落形成单位(CFU)添加,并且每日监测生长。开始于10,752CFU/mL和以上的密度的孔在24小时后是明显浑浊的。96小时时,含有2,150CFU/mL的孔在一次重复中是略微混浊的,但在第二次重复中是不浑浊的。相比之下,粘菌素清除了含有至多1.3 3 106CFU/mL的培养物。从在温育的第四天变得浑浊的孔中获得肉汤,并且将所述肉汤铺板在含有23MIC的2的培养基上。引人注目的是,在孔中的细胞对药物具有抗性的情况下,在可能期望出现草坪时,仅五个菌落生长。使用了存活菌落以进行MIC确定,并且有趣的是,2在与最初的野生型菌株的浓度相同的浓度(8mg/mL)下达到最大活性,但达到仅70%抑制,即使在高达64mg/mL(图11P)下也是如此。此同一菌株在其MIC方面对粘菌素未显示出变化(图11Q)。这表明在MuellerHinton肉汤中,开始于约104CFU/mL的2的接种物效应(Brook,1989)。为了研究在固体培养基上的这种效应,将野生型鲍氏不动杆菌的稠密(108CFU/mL)培养物接种在含有43MIC 2的Mueller Hinton琼脂上并且在所述琼脂上扩散。观察到明显的生长模式,其中在将接种物首先引入到板的地方形成了成片的草坪生长,但在细胞扩散的地方没有观察到生长或菌落。综上所述,这些发现表明,标准培养条件引起了接种物效应,所述接种物效应使自发抗性发生率的确定复杂化。
2.讨论
抗微生物化合物,具体地具有新结构支架和潜在地新的作用机制的那些抗菌化合物,需求很大。每年,在美国,至少35,000人死于抗生素抗性细菌感染(Howard等人,2012;Lee等人,2017;Piperaki等人,2019;Wong等人,2017)。这个数字还在不断增加,因为细菌对现有药物越来越具有抗性。不动杆菌属是一种特别令人生畏的病原体,其中大于60%的患者分离出对衍生自β-内酰胺或氟喹诺酮的标准治疗显示出抗性的菌株。越来越多数量的菌株是极度药物抗性的,即使通过最后防线脂肽剂粘菌素(多粘菌素E)也不可治疗。由于正在开发的不动杆菌属治疗很少,因此美国疾病控制中心(US Centers for Disease Control)认为碳青霉烯抗性不动杆菌属是一种紧急威胁(疾病控制与预防中心(美国),2019)。在此,描述了针对粘菌素抗性不动杆菌属仍然有效的一组脂肽。由于使用了对粘菌素以及所有其它广泛使用的抗不动杆菌属药物具有抗性的临床分离物,因此这提供了可以指导开发对多药抗性不动杆菌属的治疗的化学实体。
共生关系表示对于抗微生物天然产物发现来说有希望的独特环境。这些系统通常是基于所涉及的主要代谢和营养相互作用来描述和理解的。然而,次生代谢物的交换在这些关系中也起着重要作用。生活在动物宿主组织内的微生物特别关注于抗生素发现,因为在这些上下文内制备的化合物必须对宿主细胞是无毒的,并且具有易于在整个宿主组织中分布的特性,这可以转化为有利的药代动力学。研究了船蛆-船蛆杆菌共生关系,作为抗生素化合物的特别有前途的来源,这是因为:(1)先前的研究显示出几乎无菌的盲肠,尽管这是可能产生游离葡萄糖的丰度的纤维素降解的位点;(2)在同一器官中存在细菌纤维素酶,这表明从含有共生体的鳃到盲肠的运输途径;(3)整个船蛆杆菌谱系中共有的可以产生复杂的PKS和NRPS化合物的一些高度保守的生物合成基因簇。
遵循生态学指导的理论,分离并表征了不动杆菌属活性环脂质缩酚酸肽的新家族,即特纳环霉素。这个家族由一个保守的NRPS衍生的13氨基酸核心序列和一个可变的脂肪烷基尾部组成。使肽部分通过苏氨酸羟基进行的酯键环化,从而产生八个氨基酸大环和五个氨基酸线性部分。许多特征是此结构家族所独有的,最显著的是包含三个β-羟基氨基酸残基,所述残基中的两个残基,即β-羟基异亮氨酸和2,4-二氨基-3-羟基丁酸,是非常罕见的。在文献中有β-羟基天冬氨酸的先例,因为其是微生物铁载体的共同特征。值得注意的是,在编码BGC_1的特纳环霉素中,所有需要的蛋白质和蛋白质结构域都存在,包含β-羟基化所需的那些蛋白质和蛋白质结构域(Reitz等人,2019;Markolovic等人,2018;Hibi等人,2011)。
编码可能进行这些羟基化反应的三种酶的基因存在于NRPS大合成酶的上游。这些基因中的两种基因,即turF和turH,编码非血红Fe(II)/αKG依赖性双加氧酶,而第三种基因,即turG,是与JmjC家族酶具有相似性的含有cupin结构域的蛋白,所述JmjC家族酶包含羟化酶和去甲基化酶。虽然哪种酶负责每个残基的羟基化目前是未知的,但文献先例以及对立体化学和结构域架构的检查可以提供一些线索。最近对天冬氨酰β-羟化酶的基因组分鉴定了两种亚型,一种为独立的Fe(II)/αKG酶,并且一种是在NRPS结构域内编码的(Reitz等人,2019)。所有已知的独立羟化酶作用于PCP结合的氨基酸并且产生D-苏或L-赤立体异构体。特纳环霉素中存在D-苏-β-羟基天冬氨酸表明turF或turH以这种能力起作用。虽然同一分析在所有先前描述的天冬氨酰羟化酶中鉴定了31个绝对保守的残基,但turF和turH均不含有所有31个残基。然而,turH确实含有29/31个保守残基,并且与天冬氨酰羟化酶的序列更密切地比对,并且由此是这种特殊剪裁反应的良好候选物。
还不清楚另外两种羟基化的氨基酸是如何形成的。由于脂肽中的DAB部分的高流行率,因此可行的是,首先将DAB并入到生长链中,然后羟基化,同时与硫醇化结构域结合,与天冬氨酸类似。然而,存在jmjC加氧酶对蛋白质上的赖氨酸残基进行的翻译后β-羟基化的先例(Markolovic等人,2018)。对turG的BLAST分析显示出保守jmjC结构域,因此不能排除这种可能性。最后,存在Fe(II)/αKG依赖性双加氧酶对游离氨基酸,包含异亮氨酸,进行的羟基化的文献先例(Hibi等人,2011)。虽然模块中负责并入两个Ile残基的腺苷酰化结构域是几乎相同的,但其与并入OH-Ile的turC的A结构域仅共有大约55%同一性。可行的是,双加氧酶之一作用于游离Ile以产生局部β-OH-Ile池,所述β-OH-Ile池然后被识别为A结构域的底物并且被并入到生长链中。
当考虑到特纳环霉素的作用机制时,其化学性质也很有趣。抗性不动杆菌属感染的最后一道防线之一为粘菌素,所述粘菌素是通过使外膜断裂起作用的多阳离子环脂肽(Li等人,2006)。据信,通过五个DAB部分的侧链获得其正电荷的高度阳离子的肽部分使LPS中的镁和钙反离子位移,而脂质尾部通过洗涤剂类机制起作用以使膜溶解(Dixon和Chopra,1986)。另一方面,特纳环霉素不富含DAB残基或其它阳离子肽侧链,并且确实保持中性电荷平衡。这种化学性质在解释特纳环霉素是如何保持针对粘菌素抗性菌株的活性方面可能是重要的,并且可能指向实现相同外膜断裂目标的不同分子作用机制。相比之下,一些革兰氏阴性菌,包含鼠疫耶尔森菌,将4-氨基阿拉伯糖掺入到其LPS中以逃避多粘菌素和其它阳离子抗微生物肽。这种抗性模式显然对特纳环霉素是有效的,从而揭示了化合物可以表现出治疗选择性。另外,特纳环霉素缺乏毒性或溶血活性表明其可以制备有用的治疗剂。尽管没有观察到经典抗性突变的出现,但在某些条件下,细菌可以通过其它方式逃避抑制。观察到接种物效应,这使得进一步研究成为必须。这种效应与针对达托霉素(daptomycin)报告的效应类似,并且对特纳环霉素的分子作用机制和离子依赖性的另外的了解将是必要的,以允许进行更准确的抗性研究(Quinn等人,2007;Silverman等人,201)。此外,需要进行体内评估以确定化合物的潜在临床效用。
很明显,次生代谢在涂氏船蛆杆菌与其船蛆宿主之间的缔合中起着重要作用,尽管在很大程度上尚未得到充分探索。因此目前为止,在涂氏船蛆杆菌中完全保守的三个化合物科已经被描述为在共生生物学中起着逻辑作用。据推测,塔特龙D/E对顶复门原虫寄生虫的优良效力可以保护软体动物免受绿虫影响,所述绿虫已知是软体动物的病原体(Elshahawi等人,2013;O'Connor等人,2020;Rueckert等人,2019)。特纳巴汀作为三儿茶酚酸盐铁载体可能对于共生体和宿主获取铁以及对于铁隔离以限制致病性细菌或机会细菌的生长两者都很重要(Han等人,2013)。特纳环霉素的这一最新发现表示将有效的灭菌剂添加到涂氏船蛆杆菌的分子武库中能够直接杀死对其船蛆宿主、其共有的食物供应或共生体本身的生态龛构成威胁的细菌。这一发现强调了在特别关注于生态原理和宏基因组学,以寻求用于改善人类健康的新药理学药剂的情况下密切检查共生系统的化学生物学的重要性。
3.材料和方法
a.一般实验程序
使用分子装置SpectraMax M2分光光度计获得了UV-vis谱。使用装配有ZsprayESI源并且通过具有沃特世公司Acquity CSH C18柱(2.1x 50mm,1.8μm)的Acquity H级UPLC系统进料的沃特世公司Xevo G2-XS QT(Waters Xevo G2-XS QT)的质谱仪获取了高分辨率质谱。使用具有针对质子检测的实验的5mm瓦里安公司HCN单探针(Varian HCNOneprobe)和针对碳检测的实验的3mm瓦里安公司逆探针的瓦里安500MHz NMR谱仪收集NMR数据(1H 500MHz,13C 125MHz)。来自溶剂的残留信号用作参考。在AVIV Biomedical公司CD规格型号410(AVIV Biomedical,Inc.CD Spec Model 410,美国新泽西州莱克伍德(Lakewood,NJ,USA))上获得ECD谱。在具有DAD检测器的赛默飞世尔科技公司UltiMate3000系统(Thermo UltiMate 3000system)上进行分析型和半制备型HPLC。
b.细菌菌株和培养基
使涂氏船蛆杆菌T7901在船蛆基础培养基(SBM)(Waterbury等人,1983)中生长。使金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌亚种金黄色ATCC 1600)、粪肠球菌(ATCC 29212)、肺炎克雷伯菌(ATCC BAA-1705)、鲍氏不动杆菌(ATCC 19606)和CDC菌株AB282、AB286、AB299和AB302在Mueller Hinton肉汤II(MHBII)中生长。使大肠杆菌在Luria-Bertani肉汤中生长。使每种菌株从单个菌落中生长。使涂氏船蛆杆菌在30℃下在180rpm晃动的情况下生长,同时使所有其它菌株在37℃下在220rpm晃动的情况下生长。
c.哺乳动物细胞系和培养方法
将HEK-293(ATCC CRL-1573)细胞在补充有10%胎牛血清、100个单位的盘尼西林和100mg/mL的链霉素的RPMI 1640培养基中在湿润化的环境下与5% CO2一起在37℃下培养。
d.化学提取涂氏船蛆杆菌并且纯化特纳环霉素
通过将5μL在船蛆基础培养基(SBM)的板上划线而使涂氏船蛆杆菌T7901的甘油原液复活。(40)将5mL液体SBM培养物用单个菌落接种,并且在30℃下在以180RPM晃动的情况下温育4天。使用这些种子培养物以将六种液体SBM(具有磷酸盐f/c=15μM)1.1L培养物接种在2.8L带挡板的费恩巴赫烧瓶(baffled Fembach flask)中,所述烧瓶在30℃下在以180RPM晃动的情况下温育7天。通过以7,068x g,4℃离心30分钟将细胞从培养基中去除。将上清液倾析,并且将细胞团粒冷冻并冻干至干燥。
将干燥细胞团粒以400mL提取三次,每次2:1DCM:MeOH。将提取物组合并且在真空中浓缩以去除DCM,并且将水添加到5v/v%于MeOH中的组合物中,然后用相等体积的己烷分割3次。将甲醇馏分在真空中干燥,然后在相等体积的水与DCM之间分割3次。随后用相等体积的乙酸乙酯将水层分割3次。这一步骤形成了特别明确限定的不溶性边界层,所述不溶性边界层是单独收集的。
将边界层在真空中干燥,然后再悬浮在MeOH中。将这离心成团粒不溶性材料,然后将上清液过滤(尼龙,0.45μm),并且经受半制备型RPHPLC(飞诺美公司Luna C18柱(Phenomenex Luna C18 column),250x 10mm,5μm,流速4.0毫升/分钟)。将等度条件(20%ACN/80% H2O/0.01% TFA)保持5分钟,然后进行线性梯度直至75% ACN/25%H2O/0.01%TFA,持续15分钟,以产生特纳环霉素A-D(1,tR=15.3分钟,5.6mg;2,tR=15.8分钟,6.8mg;3,tR=14.2分钟,0.9mg;4,tR=16.8分钟,0.6mg)。
特纳环霉素A(1):灰白色无定形固体;UV/vis:λmax 250,270nm;IR(纯净)vmax3296、3067、2930、1645、1538、1204、1140cm-1;DMSO-d6中的1H和13C NMR数据,表2;m/z=786.9619下的HRESIMS[M+2H]2+离子(C71H125N15O24的计算值:786.9584)。
特纳环霉素B(2):灰白色无定形固体;UV/vis:λmax 250,270nm;IR(纯净)vmax3296、3065、2921、1645、1540、1204、1139cm-1;DMSO-d6中的1H和13C NMR数据,表2;m/z=799.9693下的HRESIMS[M+2H]2+离子(C73H127N15O24的计算值=799.9662)。
特纳环霉素C(3):灰白色无定形固体;DMSO-d6中的1H NMR,图7A-D;m/z=772.9473下的HRESIMS[M+2H]2+离子(C69H121N15O24的计算值:772.9427)。
特纳环霉素D(4):灰白色无定形固体;DMSO-d6中的1H NMR,图7A-D;m/z=793.9621下的HRESIMS[M+2H]2+离子(C72H127N15O24的计算值:793.9662)。
e.2,4-二氨基-3-羟基-丁酸的合成
将5-羟基四氢嘧啶(12.1mg,0.0765mmol)溶解在水(2mL)中。添加NaOH(2当量,0.153mmol,6.12mg),并且将混合物在50℃下搅拌6小时。将溶剂在N2气体流下去除,将所产生的残留物溶解在HCl水溶液(6N,2mL)中,并且将混合物在110℃下加热3小时。将溶液用水(4mL)稀释,在-80℃下冷冻,然后冻干。将所产生的残留物溶解在水(1.53mL)中,并且如下所述通过先进马菲方法进行分析。
f.确定氨基酸立体化学
将1mL 6N HCl单独地添加到1mg 1和1mg 2中,并且将反应容器在搅拌下加热至100℃,持续24小时。将溶剂在氮气流下蒸发,并且将所产生的残留物溶解在250μLH2O中。将50μL每种水解产物溶液转移到干净的玻璃小瓶中,向所述小瓶中添加20μL1M NaHCO3水溶液和100μL马菲试剂(L-FDLA、1%于丙酮中的溶液、TCI化学品)。将反应在40℃下温育1小时,然后用20μL 1N HC1淬灭。将此溶液通过聚丙烯过滤器(0.45μm)过滤,然后稀释到MeOH中以进行UPLC-MS分析。在装配有HSS T3柱的分析型沃特世公司UPLC上进行分析(100x 2.1mm,1.8μm,沃特世公司,流速=0.3mL分钟-1,方法:0-2分钟:20%(v/v)ACN于含0.1%甲酸的水中;2-30分钟:线性梯度20%-65% ACN于含0.1%甲酸的水中;30-31分钟:线性梯度65%-100% ACN于含0.1%甲酸的水中)。将氨基酸标准品以同样的方式进行衍生化以进行比较,并且使用D-FDLA以将L构型的氨基酸标准品进行衍生化,以获得D-氨基酸的保留时间。衍生自1、2和氨基酸标准品的氨基酸的保留时间在表6中汇总。
表6.
氨基酸 | trL-FDLA(分钟)分析物 | trL(分钟)标准品 | trD(分钟)标准品 |
缬氨酸 | 14.58 | 14.63 | 18.7 |
丙氨酸 | 12.54 | 12.61 | 15.15 |
丝氨酸 | 10.36 | 10.41 | 11.01 |
苏氨酸 | 10.17 | 10.25 | 13.27 |
别苏氨酸 | N/A | 10.8/12.05 | 10.8/12.05 |
异亮氨酸 | N/A | 16.11 | 20.6 |
别异亮氨酸 | 20.49 | 15.95 | 20.49 |
谷氨酸 | 11.51 | 11.51 | 12.4 |
高丝氨酸 | 10.36 | 10.47 | 11.44 |
β-OH-天冬氨酸 | 8.66 | 8.73 | 8.66 |
αN,δN-diFDLA鸟氨酸 | 20.4 | 20.82 | 20.45 |
g.抗微生物微量稀释测定
将金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌亚种金黄色1600TM)、粪肠球菌(29212TM)、肺炎克雷伯菌(BAA-1705TM)和鲍氏不动杆菌(19606TM)的甘油原液在Mueller Hinton琼脂(MHA)上划线。另一方面,将大肠杆菌(23724TM)在Luria-Bertani琼脂(LBA)板上划线。将板在37℃下温育8-12小时。然后将来自板的单个菌落转移到Mueller Hinton肉汤II(MHB II)(对于大肠杆菌,为Luria-Bertani肉汤)中,并且在30℃、150rpm下温育6-8小时。然后将肉汤培养物的浊度调整,以匹配0.5McFarland标准品(1x108个细胞/mL)。将经调整的肉汤培养物稀释200倍,并且用作用于测定的接种物。将200μL每种测试生物体添加到96孔平板的每个孔中。然后使用开始于64μg/mL的两倍稀释方案在各自8次稀释的情况下添加化合物。18-20小时温育后,将十微升MTT(5mg/mL)添加到孔中,并且温育2小时。然后将一百微升DMSO添加到孔中,并且温育1小时。然后使用Biotek-Synergy 2微孔板读取器(佛蒙特州威努斯基的伯腾公司(Biotek,Winooski VT))测量A570。对于鼠疫耶尔森菌,除了使用阳离子调整的Mueller Hinton肉汤代替HI肉汤之外,如先前所述(Aoyagi等人,2015)在28℃下进行测试。
h.哺乳动物抗增殖测定
将HEK-293(CRL-1573TM)细胞在补充有10%胎牛血清、100个单位的盘尼西林和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中在湿润化的环境下用5% CO2在37℃下培养。将细胞接种(10000个细胞/孔)在96孔板并且在24小时后用不同浓度的化合物进行处理。72小时后,将培养基去除,并且将15μL MTT(5mg/mL)添加到每个孔中。然后将板在37℃、5%CO2下温育3小时。温育后,添加100μL DMSO,并且使用Biotek-Synergy 2微孔板读取器(佛蒙特州威努斯基的伯腾公司)在570nm处读取吸光度。
i.溶血测定
使用含新鲜纯化的0.25% Cgrp grp小鼠红细胞悬浮液的1x磷酸盐缓冲盐水(PBS)测量化合物的溶血活性。然后将各种浓度的化合物以2倍连续稀释添加到红细胞悬浮液中,并且在37℃下温育1小时。将悬浮液以1000g离心5分钟,并且收集上清液。然后将100μL上清液转移到96孔板的孔中。然后使用Biotek-Synergy 2微孔板读取器(佛蒙特州威努斯基的伯腾公司)在540nm处读取吸光度。结果以引起10%溶血的化合物的浓度报告,其中Triton X-100为阳性对照。
j.稀释肉汤抑制实验
使鲍氏不动杆菌(ATCC 19606)如上所述过夜生长。通过铺板连续稀释液并且对菌落计数确定OD600与CFU/mL之间的相关性。使用每种浓度下五个板以对菌落计数。同时,将此初始种子培养物用于启动稀释实验,并且10次连续稀释5倍,以得到最终稀释系列(1.6x108CFU/mL、3.36x 107CFU/mL、6.72x 106CFU/mL、1.34x 106CFU/mL、268,800CFU/mL、53,760CFU/mL、10,752CFU/mL、2,150CFU/mL、430CFU/mL、86CFU/mL)。将每种稀释液(200mL)置于5个重复孔中,总计50个孔,向每个孔中添加2x MIC(16mg/mL)的2。另外,将每种稀释液(200mL)一式三份添加到板中,不添加抗生素。用96孔板在37℃下进行两次生物重复,持续96小时。每24小时通过观察浊度对板进行监测。96小时时,从温育中取出板,并且进行MTT测试。以相同的方式使用一个具有2x MIC的粘菌素的板。从在2,150CFU/mL下浑浊的肉汤稀释液之一中,将肉汤(100mL)在存在2x MIC的情况下铺板在MHBII上,从而产生5个菌落。摘取这些菌落之一,并且以与以上所述相同的方式确定其MIC。
k.生长抑制的细菌的显微术
将在M9最小琥珀酸盐培养基中生长的拜氏不动杆菌菌株ADP1过夜培养物1:4进行稀释,并且在晃动的情况下在30℃下生长另外一小时,之后点涂在含有不同药物[特纳环霉素(8mg/mL)或粘菌素(0.5mg/mL)]的薄最小琥珀酸酯琼脂垫上(Bailey等人,2019)。在30℃下进行8小时温育后对细菌进行成像。在如之前所述用卡那霉素抗性标记的PCR片段转化后,对必需基因缺失突变体的末端形态进行评估(Bailey等人,2019;Gallagher等人,2020)。使用尼康Eclipse 90显微镜使用100x油物镜进行相位对比成像。
l.涂氏船蛆杆菌菌株中的TUR基因簇分析
以T7901中的tur作为参照,使用multigeneblast从每个涂氏船蛆杆菌基因组组装件的antiSMASH输出中提取完整或部分tur基因簇。使用bash脚本(参见下文)从antiSMASH输出基因库文件中提取完整NRPS基因(根据“CDS”特征)或A结构域(根据“aSDomain”特征)的蛋白质序列。通过BLASTp搜索(-outfmt“6qseqid sseqid pident length evalue qcovsglen slen”)计算NRPS基因或A结构域之间的同一性。在R 3.5中使用pheatmap包制作并绘制了同一性矩阵表。
脚本1.
m.光谱学
使用分子装置SpectraMax M2分光光度计获得了UV-vis谱。使用Nicolet iS50FT-IR(赛默飞世尔科技公司)获得IR谱。使用装配有Zspray ESI源并且通过具有沃特世公司Acquity CSH C18柱(2.1x 50mm,1.8um)的Acquity H级UPLC系统进料的沃特世公司XevoG2-XS QT(Waters Xevo G2-XS QT)的质谱仪获取了高分辨率质谱。使用具有针对质子检测的实验的5mm瓦里安公司HCN单探针和针对碳检测的实验的3mm瓦里安公司逆探针的瓦里安500MHz NMR谱仪收集NMR数据(1H 500MHz,13C 125MHz)。来自溶剂的残留信号用作参考。在AVIV Biomedical公司CD规格型号410(美国新泽西州莱克伍德)上获得ECD谱。在具有DAD检测器的赛默飞世尔科技公司UltiMate 3000系统上进行分析型和半制备型HPLC。
n.量化和统计分析
所有MIC数据在GraphPad Prism 6.0软件中作图。MIC图上的误差条表示为3个重复孔的平均值±SD。在GraphPad Prism 6.0软件中绘制1和2针对HEK-293细胞系的剂量应答曲线,并且由于在抑制性活性方面的缺乏,非线性回归未能计算出IC50值。误差条表示为3个重复孔的平均值±SD。溶血数据在GraphPad Prism 6.0软件中作图。误差条表示为3个重复孔的平均值±SD。
4.在涂氏船蛆杆菌T7901中产生氧化酶缺陷型突变体
a.一般敲除方法
如图12A所示,通过重组工程化产生turH基因的框内无疤痕缺失突变体。通过两组引物使要敲除的基因扩增,使用每组引物以产生长度为约800bp的DNA片段(总体:1600bp)。上游区开始于要缺失的基因的起始位点之前大约800bp处,终止于起始密码子处。下游基因开始于基因的七个末端氨基酸,并且超过终止位点再持续约800bp。这种设计实现了框内的缺失。
将基因用高保真DNA聚合酶通过PCR进行扩增,并且使用Gibson组装组合到pCM488_kanT载体中,所述载体包含卡那霉素抗性基因和sacB基因。将组装产物转化到大肠杆菌DH10B中,并且通过桑格尔测序进行验证。将所产生的质粒转化到大肠杆菌S17-1,即供体菌株中,以用于缀合。将大肠杆菌S17-1的单个菌落接种到补充有50μg/ml卡那霉素的LB培养基(5ml)中,并且同时将涂氏船蛆杆菌T7901菌落接种到SBM+纤维素培养基(10ml)中。使菌株在30℃下在以200rpm晃动的情况下过夜生长。将大肠杆菌S17-1细胞通过以5500rpm离心10分钟团粒化,并且丢弃上清液。将涂氏船蛆杆菌T7901也以同样的方法团粒化。将细胞在丢弃上清液后用其余培养基再悬浮,并且一起点涂在SBM+LB琼脂板上,从而在大肠杆菌S17-1与涂氏船蛆杆菌T7901之间实现缀合。将细胞维持在30℃下。两天后,将一半的点涂的细胞以环的形式捞出,再悬浮在1ml无菌SBM+纤维素培养基中,并且在具有50μg/ml卡那霉素的SBM+纤维素琼脂上扩散。使细胞在30℃下生长两周,从而选择具有卡那霉素抗性的重组体。将每个菌落转移到SBM+纤维素+1%蔗糖中,这在涂氏船蛆杆菌T7901中诱导sacB介导的同源基因重组。然后将菌落摘取并且在具有和不具有50μg/ml卡那霉素的两个板上划线,每个板都具有SBM+1%蔗糖。仅在缺乏卡那霉素的板上显示出生长的菌落被假设为潜在的基因缺失突变体,这通过PCR得到进一步证实。
b.产生新化合物
通过以上方法敲除氧化酶turH。如下所述培养经纯化的敲除突变体,并且分离化合物:Miller等人,《细胞化学生物学(Cell Chem.Biol.)》2021。如图12B-C所示,UPLC-MS和MS/MS确定了TurH通常使特纳环霉素中的天冬氨酸氧化。在使敲除物生长后获得了在天冬氨酸上缺乏羟基化的新化合物。
5.抗性和作用机制
使主要粘菌素抗性基因(mcr-1)在大肠杆菌的实验室菌株中表达。如下表7所示,在存在mcr-1的情况下粘菌素易感性大大降低了16倍(MIC=0.5μg/mL对比8μg/mL),但所述基因对特纳环霉素没有影响(本实验中n=3/条件)。在其它条件下,观察到适度变化,与增加不一致。这提供了支持特纳环霉素在治疗粘菌素抗性感染方面的有用性的分子证据。此外,由于mcr-1重构了粘菌素活性所必需的关键细胞膜脂质,因此这表明特纳环霉素具有与粘菌素/多粘菌素的作用机制不同的作用机制。
表7.
6.脂质尾部的重要性
在使100+L涂氏船蛆杆菌生长后,获得了几毫克具有较短脂质尾部(C12和C13)的少量天然特纳环霉素类似物。这些衍生物将实现对脂质侧链的SAR的测试。
7.用于体内研究的材料和设备
a.测试物质和给药方案
对于药代动力学一生中和生物分析小鼠研究,将特纳环霉素A(浓度因子:1.010)以1mg/mL的浓度在3%乙醇/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中调配,以供以5mL/kg的给药体积进行IV施用。
对于最大耐受剂量(MTD)小鼠研究,将特纳环霉素A(浓度因子:1.010)以2.5mg/mL、5mg/mL和10mg/mL的浓度在3%乙醇/PBS中调配,以供以12小时间隔(每12小时)以10mL/kg的给药剂量每日两次IV施用。
b.动物
体重为18±2g的BALB/c雌性小鼠由中国台湾的乐斯科公司(BioLasco Taiwan ofChina)(在查尔斯河实验室国际公司被许可方(Charles River Laboratories Licensee)下)提供。将所有动物在12小时光/暗循环的情况下保持在温度(20-24℃)和湿度(30%-70%)控制良好的环境中。允许免费获得标准实验室饮食[MFG(日本东方酵母株式会社(Oriental Yeast Co.,Ltd.,Japan)]和高压灭菌的自来水。这项工作的所有方面,包含住房、实验和动物处置,均总体上根据“实验动物的护理和使用指南:第八版(Guide for theCare and Use of Laboratory Animals:Eighth Edition)”(华盛顿特区华盛顿的美国国家科学院出版社(National Academies Press),2011)在AAALAC授权的实验动物设施中进行。另外,动物护理和使用方案由中国台湾药理学发现服务中心(Pharmacology DiscoveryServices Taiwan of China,Ltd)的IACUC审查并且批准。
c.化学品
乙腈(ACN;英国的英国飞世尔科学有限公司(Fisher Scientific U.K.Ltd.,England))、乙酸铵(CH3COONH4;美国的西格玛公司)、二甲基亚砜(DMSO)(德国的默克公司(Merck,Germany))、乙醇(德国的默克公司)、甲酸(FA;德国的默克公司)、甲醇(MeOH,澳大利亚的AENCORE公司(AENCORE,Australia))、奥昔布宁(Oxybutynin,美国的西格玛公司)和PBS(美国的西格玛公司)。
d.设备
0-1000g电子秤(日本的百利达公司(Tanita Corporation,Japan))、动物笼(美国的Allentown公司(Allentown,USA))、离心机5810R(德国的艾本德公司(Eppendrof,Germany))、一次性注射器(1mL,日本的泰尔茂株式会社(Terumo Corporation,Japan))、吉尔森移液器(Gilson Pipette)(#P200 Neo-P10N Micro移液器;法国的吉尔森公司(Gilson,France))、ImprominiTM EDTA-K2管(中国的阳普医疗公司(Improve Medical,China))、LC-MS/MS三重QuadTM 5500+(美国的SCIEX公司(SCIEX,USA))、微离心管1.5mLclick-cap(瑞士的Treff公司(Treff AG,Switzerland))、飞诺美公司SynergiTM 4μm、极性RP 80A LC柱50x 2mm(美国的飞诺美公司)、聚丙烯96孔圆形U型底深孔板和硅胶微孔板盖(StorPlate-96 U和StorMat-96;美国的珀金埃尔默公司(PerkinElmer Inc.,USA))、瑞宁公司移液器(E4多E12-50XLS+、E12-300XLS、翻新瑞宁公司E4TM XLSTM电子12通道移液器,30-300μL,E4移液器多E12-1200XLS+和EA6-300XLS;美国的瑞宁公司(RAININ,USA))、移液器尖端(美国的柯仕达公司(Costar,USA))和秒表(中国的卡西欧公司(Casio,China))。
8.药代动力学(PK)体内小鼠研究
a.方法
在雌性BALB/c小鼠(有免疫能力的;未感染的)中在静脉内(IV)施用5mg/kg的特纳环霉素A后进行PK研究。在施用后0.05小时、0.167小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血浆样品。此研究的参数在表8中汇总。
表8.
将血液等分试样通过心脏穿刺收集(0.3mL)。在1小时收集内,将血液等分试样收集在涂覆有EDTA-K2的管中,轻轻混合,然后保持在冰上,并且在4℃下以2,500×g下离心15分钟。然后将血浆(上清液)收获并且在进一步处理之前保持冷冻在-70℃下。
将血浆样品使用乙腈沉淀进行处理,并且通过LC-MS/MS进行分析。详细的色谱条件在下面的表9中汇总。
表9.
通过乙腈进行的蛋白质沉淀在200-50000ng/mL的标准品范围内制备小鼠血浆样品,以进行LC-MS/MS分析。将20μL样品转移到96孔板的孔中。接下来,除了样品“00”和结转样品外,将500μL含0.01ng/μL IS的CAN添加到每个孔中。然后将500μLACN添加到每个孔中,之后旋涡1分钟,并且在4000rpm下离心5分钟。最后,将50μL上清液添加到500μL H2O中以进行LC-MS/MS分析。用于生物分析的可接受标准在表10中汇总。
表10.
通过LC-MS/MS确定血浆样品中的特纳环霉素A的暴露水平(ng/mL)。构建特纳环霉素A的血浆浓度(平均值±SD)相对于时间的图。从使用WinNonlin对血浆数据进行的非隔室分析(NCA)中获得测试化合物在IV后的PK参数(t1/2、C0、AUClast、AUCInf、AUCExtr、MRT、Vss和CL)。
b.结果
处理之前每只小鼠的体重在以下在表11中示出。给药前记录每只动物的体重。
表11.
特纳环霉素A在血浆样品中的暴露水平(ng/mL)是通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)确定的。LC-MS/MS的结果在以下表12中示出。
表12.
特纳环霉素A的血浆浓度[平均值±标准偏差(SD)]相对于时间的图在图13中示出。从使用WinNonlin对血浆数据进行的非隔室分析(NCA)中获得特纳环霉素A在IV后的基础PK参数(t1/2、C0、AUClast、AUCInf、AUCExtr、MRT、Vss和CL),并且所述参数在表13中示出。
表13.
此研究的分析性原始数据在以下表14和表15中示出。
表14.
表15.
9.体内小鼠研究的最大耐受剂量(MTD)
a.方法
采用雌性BALB/c小鼠以评估特纳环霉素A的最大耐受剂量(MTD)。通过两次腹膜内(IP)注射环磷酰胺使动物为中性白细胞减少的,第一次为感染前4天(第-4天)150mg/kg,并且第二次为处理前1天(第-1天)100mg/kg。在第0天将特纳环霉素A(25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)以12小时间隔每日两次IV施用(bid;每12小时)。所有三次给药是并行执行的。动物在最后一次处理后24小时或在人道终点被人道地执行安乐死。研究设计在下表16中汇总。
表16.
a媒剂:3%乙醇/PBSb以12小时间隔(每12小时)每天两次(BID)施用24小时
C以至少10秒的缓慢注射IV团注
d本研究施用了嗜中性粒细胞减少的BALB/c小鼠
观察动物在每次给药前5分钟期间急性中毒症状(死亡、抽搐、震颤、肌肉松弛、镇静等)和自主神经效应(腹泻、流涎、流泪、血管舒张、立毛)的存在。在给药前和首次处理之后24小时记录体重。首次处理之后24小时再次观察死亡率。临床观察症状在以下表17中示出。
表17.
a.结果
100mg/kg的特纳环霉素A不能耐受,因为在小鼠#1中在施用一分钟内诱导了死亡。因此,没有向其余两只动物(小鼠#2和小鼠#3)施用。并且未对第二次给药进行处理。死亡率数据在表18中汇总。采用了雌性BALB/c小鼠(18±2g)。通过两次IP注射环磷酰胺使动物为中性白细胞减少的,第一次为感染前4天(第-4天)150mg/kg,并且第二次为感染前1天(第-1天)100mg/kg。在第0天将特纳环霉素A(25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg)以12小时间隔每日两次通过IV施用(bid;每12小时)。所有三次给药是并行执行的。首次处理之后24小时再次观察死亡率。
表18.
25mg/kg IV(bid;每12小时)的特纳环霉素A被视为是耐受的。两次施用后注意到一些不良影响,如腹部张力、肢体张力和自发活动下降以及震颤、立毛和呼吸速率增加(快)。第1次给药后5分钟的不良影响在表19中呈现。第2次给药后5分钟的不良影响在表20中呈现。50mg/kg IV(bid;每12小时)的特纳环霉素A诱发了更显著的影响,如发声、共济失调、反应性和驼背。
表19.
-:无影响;±:轻度到中度影响;+:严重影响:Inc.:增加;Dec.:减少;Spont.:自发;C.:慢性:T.:强直性;C-T:慢性-强直性;F.:流体;V.:粘度;Voc:发声;H.B.:驼背
表20.
-:无影响;±:轻度到中度影响;+:严重影响:Inc.:增加;Dec.:减少;Spont.:自发;C.:慢性:T.:强直性;C-T:慢性-强直性;F.:流体;V.:粘度;Voc:发声;H.B.:驼背
表21示出了体重的结果。未观察到体重下降,并且微观察到死亡。未诱导死亡,但在24小时时注意到略微体重损失。因此,不推荐向小鼠施用50mg/kg剂量。
表21.
10.功效研究
药代动力学分析显示出与临床使用的脂肽抗生素达托霉素的PK谱相似的PK谱。所述谱包含4.35小时的半衰期,所述半衰期用于确定功效研究中的两次/日给药方案。此外,特纳环霉素在小鼠中在至多50mg/kg时耐受良好。特纳环霉素A相比于批准的脂肽抗生素达托霉素的PK参数在以下表22中示出。来自达托霉素的数据参考自Benvenuto等人,《抗菌剂与化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)》,2006,50(10):3245。尽管Benvenuto等人的研究不是严格地可比较的,但表明了相似的体内特性。
表22.
化合物 | 模型 | 清除率(毫升/小时/千克) | Vss(L/kg) | 半衰期(小时) |
特纳环霉素A | 健康小鼠(n=24) | 17.4 | 0.1 | 4.35 |
达托霉素* | 健康人 | 约9 | 约0.1 | 约8 |
在通过IV施用进行特纳环霉素的每日两次给药的大腿感染中性粒细胞减少的小鼠模型中,在12.5mg/kg下观察到显著结果(细菌CFU/大腿中减少98%,p<0.05),并且在25mg/kg下观察到99.99%清除。这些结果在图14中示出。通过在注射后2小时获得基线进行功效实验,然后在2小时和14小时,将指示剂量的抗生素IV注射到小鼠体内。26小时时,测量CFU。接种大小为1.9x 105CFU/小鼠。每只小鼠的最终结果在下表23中示出,并且原始数据在表24中示出。减少(%)是指与媒剂组对照相比,计数(CFU/小鼠)减少的百分比。Δ是指细菌计数(CFU/小鼠)相对于基线组(2小时初始计数)的差异。*表示相比于通过单向ANOVA和Dunnett测试确定的对应媒剂对照的显著差异(p<0.05)。#表示相比于通过单向ANOVA和Dunnett测试确定的基线计数的显著差异(p<0.05)。
表23.
表24.
参考图15A和图15B,示出了特纳环霉素A和粘菌素在具有中性粒细胞减少的BALB/c雌性小鼠的鲍氏不动杆菌ATCC 17978大腿感染模型中的作用。具体地,图15A示出了来自每个处理组的切除的大腿组织的细菌计数。(*)表示相比于相应媒剂对照的显著差异(p<0.05)是通过单向ANOVA以及之后的Dunnett测试确定的。图15B示出了26小时处死时间点时大腿组织中的细菌计数相对于给药时的初始2小时计数的变化。(*)表示在感染后2小时,在首次给药施用时,计数相对于基线的减少大于1-log10,其中基于单向ANOVA以及之后的Dunnett测试差异显著(p<0.05)。
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本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所描述的方法和组合物的具体实施例的许多等效物。这些等价物旨在由下述权利要求涵盖。
Claims (172)
1.一种化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且
其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2,
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有中性电荷。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中所述天然氨基酸残基选自缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和甘氨酸。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述非天然氨基酸残基选自非蛋白原氨基酸残基、高氨基酸残基、经修饰的侧基氨基酸残基、α-甲基氨基酸残基和D-氨基酸残基。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中所述非蛋白原氨基酸残基选自β-丙氨酸、别异亮氨酸、4-氨基苯甲酸、γ-氨基丁酸、氨乙基-半胱氨酸、2-氨基异丁酸、氨基乙酰丙酸、氮杂环丁烷-2-甲酸、刀豆酸、刀豆氨酸、羧基谷氨酸、氯丙氨酸、瓜氨酸、胱氨酸、脱氢丙氨酸、二氨基庚二酸、二羟基苯甘氨酸、持久双杀霉素(enduracididine)、高半胱氨酸、高丝氨酸、4-羟基苯甘氨酸、α,γ-二氨基-β-羟基丁酸、羟基脯氨酸、尾下素、羊毛硫氨酸、β-亮氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、NV-5138、鸟氨酸、青霉胺、普拉克辛霉素(plakohypaphorine)、焦谷氨酸、使君子酸、肌氨酸、茶氨酸、氨甲环酸和口蘑氨酸。
6.根据权利要求4所述的化合物,其中所述高氨基酸残基选自高赖氨酸、高苏氨酸、高苯丙氨酸、高甲硫氨酸、高组氨酸、高色氨酸、高谷氨酰胺、高天冬氨酸、高谷氨酸、高精氨酸、-高丙氨酸、高脯氨酸、高半胱氨酸、高天冬酰胺、高丝氨酸、高缬氨酸、高亮氨酸、高异亮氨酸和高酪氨酸。
7.根据权利要求4所述的化合物,其中所述经修饰的侧基氨基酸残基为对苄氧基-苯丙氨酸、对溴苯基、对氯苯基或对三氟甲基苯基。
8.根据权利要求4所述的化合物,其中所述α-甲基氨基酸残基选自α-甲基-赖氨酸、α-甲基-苏氨酸、α-甲基-苯丙氨酸、α-甲基-甲硫氨酸、α-甲基-组氨酸、α-甲基-色氨酸、α-甲基-谷氨酰胺、α-甲基-天冬氨酸、α-甲基-谷氨酸、α-甲基-精氨酸、α-甲基-丙氨酸、α-甲基-脯氨酸、α-甲基-半胱氨酸、α-甲基-天冬酰胺、α-甲基-丝氨酸、α-甲基-缬氨酸、α-甲基-亮氨酸、α-甲基-异亮氨酸和α-甲基-酪氨酸。
9.根据权利要求4所述的化合物,其中所述D-氨基酸残基选自D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-苯丙氨酸、D-甲硫氨酸、D-组氨酸、D-色氨酸、D-谷氨酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬酰胺、D-丝氨酸、D-酪氨酸、D-鸟氨酸、D-羟基丁酸和D-别异亮氨酸。
10.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基。
11.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自C1-C18烷基和C2-C18烯基。
12.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自C8-C18烷基和C8-C18烯基。
13.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自:
14.根据权利要求1所述的化合物,其中R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地为天然氨基酸残基。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中R3、R4、R5、R8和R10中的每一者独立地选自丝氨酸、缬氨酸、甘氨酸和丙氨酸。
16.根据权利要求1所述的化合物,其中R2、R6、R7和R9中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。
17.根据权利要求16所述的化合物,其中R2、R6和R9中的每一者为D-氨基酸残基。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中R2、R6和R9中的每一者独立地选自D-鸟氨酸和D-别异亮氨酸。
19.根据权利要求16所述的化合物,其中R7为高氨基酸残基。
20.根据权利要求1所述的化合物,其中R2为D-氨基酸残基。
21.根据权利要求20所述的化合物,其中R2为D-鸟氨酸。
22.根据权利要求1所述的化合物,其中R3为具有极性不带电侧链的天然氨基酸残基。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中R3选自丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
24.根据权利要求22所述的化合物,其中R3为丝氨酸。
25.根据权利要求1所述的化合物,其中R4为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中R4选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
27.根据权利要求25所述的化合物,其中R4为缬氨酸。
28.根据权利要求1所述的化合物,其中R5为选自以下的天然氨基酸残基:半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸和脯氨酸。
29.根据权利要求28所述的化合物,其中R5为甘氨酸。
30.根据权利要求28所述的化合物,其中R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。
31.根据权利要求28所述的化合物,其中R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R3、R6、R8和R9中的每一者为非甘氨酸氨基酸残基。
32.根据权利要求1所述的化合物,其中R6为D-氨基酸残基。
33.根据权利要求32所述的化合物,其中R6选自D-丙氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸和D-缬氨酸。
34.根据权利要求32所述的化合物,其中R6为D-别异亮氨酸。
35.根据权利要求1所述的化合物,其中R7为高氨基酸残基。
36.根据权利要求35所述的化合物,其中R7选自高丝氨酸、高苏氨酸、高天冬酰胺和高谷氨酰胺。
37.根据权利要求35所述的化合物,其中R7为高丝氨酸。
38.根据权利要求1所述的化合物,其中R8为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。
39.根据权利要求38所述的化合物,其中R8选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
40.根据权利要求38所述的化合物,其中R8为丙氨酸。
41.根据权利要求1所述的化合物,其中R9为D-氨基酸残基。
42.根据权利要求41所述的化合物,其中R9选自D-丙氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸和D-缬氨酸。
43.根据权利要求41所述的化合物,其中R9为D-别异亮氨酸。
44.根据权利要求1所述的化合物,其中R10为具有带电侧链的天然氨基酸残基。
45.根据权利要求44所述的化合物,其中R10选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
46.根据权利要求44所述的化合物,其中R10为具有带负电的侧链的天然氨基酸残基。
47.根据权利要求46所述的化合物,其中R10选自天冬氨酸和谷氨酸。
48.根据权利要求46所述的化合物,其中R10为谷氨酸。
49.根据权利要求1所述的化合物,其中R11a为C1-C4烷基,并且R11b为氢。
50.根据权利要求49所述的化合物,其中R11a为甲基,并且R11b为氢。
51.根据权利要求1所述的化合物,其中R12、R13和R14中的每一者为-OH。
52.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
53.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
54.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
55.根据权利要求54所述的化合物,其中R1选自:
以及
56.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
57.根据权利要求56所述的化合物,其中R1选自:
以及
58.一种药物组合物,其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
59.根据权利要求58所述的药物组合物,其进一步包括抗菌剂。
60.根据59所述的药物组合物,其中所述抗菌剂包括选自以下的化合物:阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、杆菌肽(bacitracin)、羧苄西林(carbenicillin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditorin)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、氯霉素(chloramphenicol)、西司他丁(cilastin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、克拉维酸(clavulanic acid)、克林沙星(clinafloxacin)、克林霉素(clindamycin)、氯法齐明(clofazimine)、氯唑西林(cloxacillin)、粘菌素(colistin)、达巴万星(dalbavancin)、达福普丁(dalfopristin)、地美环素(demeclocycline)、双氯西林(dicloxacillin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩维霉素(enviomycin)、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷霉素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamicin)、亚胺培南(imipenem)、异烟肼(isoniazid)、卡那霉素(kanamycin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳头孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美罗培南(meropenem)、甲硝唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、米诺环素(minocycline)、莫匹罗星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、萘啶酸(nalidixic acid)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥利万星(oritavancin)、氧四环素(oxytetracycline)、盘尼西林(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板霉素(platensimycin)、多粘菌素B(polymixin B)、奎奴普丁(quinupristin)、瑞他帕林(retapamulin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)、罗红霉素(roxithromycin)、司帕沙星(sparfloxacin)、大观霉素(spectinomycin)、舒巴坦(sulbactam)、磺乙酰胺(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉宁(teicoplanin)、泰利霉素(telithromycin)、特拉万星(telavancin)、替马沙星(temafloxacin)、四环素(tetracycline)、氨硫脲(thioacetazone)、硫利达嗪(thioridazine)、替卡西林(ticarcillin)、替硝唑(tinidazole)、妥布霉素(tobramycin)、特地佐利(torezolid)、妥舒沙星(tosufloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)和万古霉素(vancomycin)或其组合。
61.一种试剂盒,其包括根据权利要求1所述的化合物以及选自以下的一者或多者:
(a)抗菌剂;
(b)用于治疗细菌感染的说明书;以及
(c)用于与治疗细菌感染结合施用所述化合物的说明书。
62.根据权利要求61所述的试剂盒,其中所述化合物和所述抗菌剂是共调配的。
63.根据权利要求61所述的试剂盒,其中所述化合物和所述抗菌剂是共包装的。
64.根据权利要求61所述的试剂盒,其进一步包括多个剂型,所述多个剂型包括一个或多个剂量,其中每个剂量包括有效量的所述化合物和所述抗菌剂。
65.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述化合物和所述抗菌剂的每个剂量是共调配的。
66.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述化合物和所述抗菌剂的每个剂量是共包装的。
67.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述剂型被调配成用于口服施用、静脉内施用或其组合。
68.一种治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基;并且
其中R12、R13和R14中的每一者独立地选自-OH、-SH和-NH2,
或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染是由于对粘菌素具有抗性的细菌引起的。
70.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染是由于革兰氏阴性菌引起的。
71.根据权利要求70所述的方法,其中所述革兰氏阴性菌选自不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、博德特氏菌属(Bordatellaspp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、埃希氏杆菌属(Escherichia spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、克雷伯菌属(Klebsiella spp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、奈瑟菌属(Neisseria spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、沙门菌属(Salmonella spp.)、志贺菌属(Shigella spp.)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)和耶尔森菌属(Yersiniaspp.)。
72.根据权利要求70所述的方法,其中所述革兰氏阴性菌选自鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanni)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、阪崎肠杆菌(Enterobacter sakazakii)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegypticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、爱德华兹克雷伯菌(Klebsiella edwardsii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、肠道沙门菌(Salmonella enterica)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、宋内志贺菌(Shigellasonnei)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersina enterocolitica)和假结核耶尔森菌(Yersina pseudotuberculosis)。
73.根据权利要求70所述的方法,其中所述革兰氏阴性菌选自鲍氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、爱德华兹克雷伯菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、肠道沙门菌、弗氏志贺菌、嗜麦芽寡养单胞菌、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌和小肠结肠炎耶尔森菌。
74.根据权利要求70所述的方法,其中所述革兰氏阴性菌为鲍氏不动杆菌或鼠疫耶尔森菌。
75.根据74所述的方法,其中所述革兰氏阴性菌对粘菌素具有抗性。
76.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染是由于革兰氏阳性菌引起的。
77.根据权利要求76所述的方法,其中所述革兰氏阳性菌选自链球菌属(Streptococcus spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、肠球菌属(Enterococcusspp.)、梭菌属(Clostridium spp.)和棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)。
78.根据权利要求76所述的方法,其中所述革兰氏阳性菌为万古霉素(vancomycin)抗性肠球菌属(VRE)。
79.根据权利要求76所述的方法,其中所述革兰氏阳性菌选自炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)、伊氏李斯特氏菌(Listeria ivanovii)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。
80.根据权利要求76所述的方法,其中所述革兰氏阳性菌选自艰难梭菌、白喉棒状杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎链球菌、酿脓链球菌。
81.根据权利要求76所述的方法,其中所述革兰氏阳性菌选自甲氧西林(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)和盘尼西林抗性肺炎链球菌(PRSP)。
82.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染选自尿道感染、皮肤感染、肠道感染、肺部感染、眼部感染、耳炎、鼻窦炎、咽炎、骨关节感染、生殖器感染、牙齿感染、口腔感染、败血症、院内感染、细菌性脑膜炎、肠胃炎、胃炎、腹泻、溃疡、心内膜炎、性传播疾病、破伤风、白喉、麻风病、霍乱、李斯特菌病、结核病、沙门氏菌病、痢疾和软组织。
83.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染选自心内膜炎、骨髓炎、皮肤和软组织感染(SSTI)以及与留置装置相关的感染。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述SSTI为复杂SSTI(cSSTI)。
85.根据权利要求68所述的方法,其中所述细菌感染为慢性细菌感染。
86.根据权利要求68所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗菌剂。
87.根据权利要求86所述的方法,其中所述化合物和所述抗菌剂是同时施用的。
88.根据权利要求86所述的方法,其中所述化合物和所述抗菌剂是依序施用的。
89.根据权利要求86所述的方法,其中所述化合物和所述抗菌剂是以单个剂型施用的。
90.根据权利要求89所述的方法,其中所述单个剂型为胶囊或片剂。
91.根据权利要求89所述的方法,其中所述单个剂型为用于单次静脉内施用的安瓿。
92.根据权利要求68所述的方法,其中所述受试者为哺乳动物。
93.根据权利要求68所述的方法,其中所述受试者为人。
94.根据权利要求68所述的方法,其中在所述施用步骤之前,所述受试者已被诊断为需要治疗所述细菌感染。
95.根据权利要求68所述的方法,其进一步包括鉴定需要治疗所述细菌感染的受试者的步骤。
96.根据权利要求68所述的方法,其中所述有效量为治疗有效量。
97.根据权利要求68所述的方法,其中所述有效量为预防有效量。
98.一种化合物,其具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;
其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;
其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基,
或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有中性电荷。
100.根据权利要求98所述的化合物,其中R1选自C1-C24烷基和C2-C24烯基。
101.根据权利要求98所述的化合物,其中R1选自C1-C18烷基和C2-C18烯基。
102.根据权利要求98所述的化合物,其中R1选自C8-C18烷基和C8-C18烯基。
103.根据权利要求98所述的化合物,其中R1选自:
以及
104.根据权利要求98所述的化合物,其中R3、R10和R15中的每一者独立地为天然氨基酸残基。
105.根据权利要求0所述的化合物,其中R3、R10和R15中的至少一者为β-羟基氨基酸残基。
106.根据权利要求0所述的化合物,其中R15为β-羟基氨基酸残基。
107.根据权利要求106所述的化合物,其中R15选自β-羟基-α-赖氨酸、β-羟基-α-天冬酰胺、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartate)、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartic acid)、β-羟基-α-组氨酸、β-羟基-α-异亮氨酸和β-羟基-α-脯氨酸。
108.根据权利要求106所述的化合物,其中R15为β-羟基-α-天冬氨酸。
109.根据权利要求0所述的化合物,其中R3选自丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
110.根据权利要求109所述的化合物,其中R3为丝氨酸。
111.根据权利要求0所述的化合物,其中R10选自天冬氨酸和谷氨酸。
112.根据权利要求111所述的化合物,其中R10为谷氨酸。
113.根据权利要求98所述的化合物,其中R2、R7和R16中的每一者独立地为非天然氨基酸残基。
114.根据权利要求113所述的化合物,其中R2、R7和R16中的至少一者为β-羟基氨基酸残基。
115.根据权利要求113所述的化合物,其中R16为β-羟基氨基酸残基。
116.根据权利要求113所述的化合物,其中R2为D-氨基酸残基。
117.根据权利要求116所述的化合物,其中R2为D-鸟氨酸。
118.根据权利要求113所述的化合物,其中R7为高氨基酸残基。
119.根据权利要求118所述的化合物,其中R7选自β-高丝氨酸、β-高苏氨酸、β-高天冬酰胺和β-高谷氨酰胺。
120.根据权利要求118所述的化合物,其中R7为β-高丝氨酸。
121.根据权利要求113所述的化合物,其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少一者为β-羟基氨基酸残基。
122.根据权利要求121所述的化合物,其中所述β-羟基氨基酸残基选自β-羟基-α-赖氨酸、β-羟基-α-天冬酰胺、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartate)、β-羟基-α-天冬氨酸(β-hydroxy-α-aspartic acid)、β-羟基-α-组氨酸、β-羟基-α-异亮氨酸、β-羟基-α-脯氨酸和α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。
123.根据权利要求113所述的化合物,其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的至少两者为β-羟基-α-氨基酸残基。
124.根据权利要求113所述的化合物,其中R15和R16中的每一者独立地为选自以下的β-羟基氨基酸残基:β-羟基-α-天冬氨酸和α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。
125.根据权利要求98所述的化合物,其中R15为β-羟基-α-天冬氨酸。
126.根据权利要求98所述的化合物,其中R16为α,γ-二氨基-β-羟基丁酸。
127.根据权利要求98所述的化合物,其中R4、R5、R8、R9和R17中的至少一者为甘氨酸。
128.根据权利要求98所述的化合物,其中R4、R5、R8、R9和R17中的至少两者为甘氨酸。
129.根据权利要求98所述的化合物,其中R4、R5、R8、R9和R17中的至少三者为甘氨酸。
130.根据权利要求98所述的化合物,其中R4为甘氨酸。
131.根据权利要求98所述的化合物,其中R5为甘氨酸。
132.根据权利要求98所述的化合物,其中R8为甘氨酸。
133.根据权利要求98所述的化合物,其中R9为甘氨酸。
134.根据权利要求98所述的化合物,其中R17为甘氨酸。
135.根据权利要求98所述的化合物,其中R4、R5、R8、R9和R17中的每一者独立地为天然氨基酸残基。
136.根据权利要求135所述的化合物,R4为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。
137.根据权利要求136所述的化合物,其中R4选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
138.根据权利要求136所述的化合物,其中R4为缬氨酸。
139.根据权利要求135所述的化合物,其中R5为选自以下的天然氨基酸残基:半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸和脯氨酸。
140.根据权利要求135所述的化合物,其中R8为具有疏水侧链的天然氨基酸残基。
141.根据权利要求140所述的化合物,其中R8选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
142.根据权利要求140所述的化合物,其中R8为丙氨酸。
143.根据权利要求135所述的化合物,其中R9为D-氨基酸残基。
144.根据权利要求143所述的化合物,其中R9选自D-丙氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸和D-缬氨酸。
145.根据权利要求143所述的化合物,其中R9为D-别异亮氨酸。
146.根据权利要求98所述的化合物,其中R11a为C1-C4烷基,并且R11b为氢。
147.根据权利要求146所述的化合物,其中R11a为甲基,并且R11b为氢。
148.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
149.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
150.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R20和R21中的每一者独立地选自选自-CH2CH2CH2NH3 +、-C(O)NH2、-C(O)O-、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2NH2;以及以下结构:
151.根据权利要求150所述的化合物,其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及
152.根据权利要求150所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
153.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
154.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:
155.根据权利要求154所述的化合物,其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及
156.根据权利要求154所述的化合物,其中R1选自:
以及
157.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由选自以下的式表示的结构:
以及
158.根据权利要求157所述的化合物,其中R1选自:
以及
159.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物具有由下式表示的结构:以及
160.根据权利要求0所述的化合物,其中R1选自:
以及
161.根据权利要求98所述的化合物,其中所述化合物为:
162.根据权利要求161所述的化合物,其中R1选自:
以及
163.根据权利要求161所述的化合物,其中R1为:
164.一种药物组合物,其包括治疗有效量的根据权利要求98所述的化合物以及药学上可接受的载体。
165.根据权利要求163所述的药物组合物,其进一步包括抗菌剂。
166.一种试剂盒,其包括根据权利要求98所述的化合物以及选自以下的一者或多者:
(a)抗菌剂;
(b)用于治疗细菌感染的说明书;以及
(c)用于与治疗细菌感染结合施用所述化合物的说明书。
167.一种治疗有需要的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物,所述化合物具有由下式表示的结构:
其中R1选自C1-C24烷基、C2-C24烯基;以及由下式表示的结构:
其中Ar1、Ar2和Ar3中的每一者独立地选自苯基和C2-C5杂芳基,并且被0个、1个、2个或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NO2、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C12卤代烷基、C1-C12氰基烷基、C1-C12羟烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基和C1-C12氨基烷基;
其中R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基,条件是R2、R3、R7、R10、R15和R16中的每一者为非甘氨酸残基;
其中R4、R5、R6、R8、R9和R17中的每一者独立地选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基;并且
其中R11a和R11b中的每一者独立地选自氢和C1-C4烷基,
或其药学上可接受的盐。
168.根据权利要求167所述的方法,其中所述细菌感染是由于革兰氏阴性菌引起的。
169.根据权利要求167所述的方法,其中所述细菌感染是由于革兰氏阳性菌引起的。
170.根据权利要求167所述的方法,其中所述细菌感染选自尿道感染、皮肤感染、肠道感染、肺部感染、眼部感染、耳炎、鼻窦炎、咽炎、骨关节感染、生殖器感染、牙齿感染、口腔感染、败血症、院内感染、细菌性脑膜炎、肠胃炎、胃炎、腹泻、溃疡、心内膜炎、性传播疾病、破伤风、白喉、麻风病、霍乱、李斯特菌病、结核病、沙门氏菌病、痢疾和软组织。
171.根据权利要求167所述的方法,其中所述细菌感染选自心内膜炎、骨髓炎、皮肤和软组织感染(SSTI)以及与留置装置相关的感染。
172.根据权利要求167所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的抗菌剂。
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Cited By (1)
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CN117384924A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-01-12 | 中国农业科学院生物技术研究所 | 一种基于酶结构域拆分的多肽生物合成方法 |
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- 2021-10-29 CN CN202180086777.2A patent/CN116670151A/zh active Pending
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