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CN116554170A - 4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents

4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法 Download PDF

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CN116554170A
CN116554170A CN202310463189.7A CN202310463189A CN116554170A CN 116554170 A CN116554170 A CN 116554170A CN 202310463189 A CN202310463189 A CN 202310463189A CN 116554170 A CN116554170 A CN 116554170A
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CN202310463189.7A
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吴小余
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University of Shanghai for Science and Technology
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Abstract

本发明公开了一种4‑氟‑7‑氮杂吲哚的合成方法，以4‑溴‑7‑氮杂吲哚为原料，对1‑位氮氢用三异丙基硅氯进行保护，低温下以正丁基锂进行锂卤交换再氟化，得到1‑三异丙基硅基‑4‑氟‑7‑氮杂吲哚(主产物)和1‑三异丙基硅基‑7‑氮杂吲哚(副产物)，以酸性溶液在较低浓度下选择性脱除副产物中的硅基保护剂，得到1‑三异丙基硅基‑4‑氟‑7‑氮杂吲哚，再以酸性溶液在较高浓度下脱出硅基保护基，制得关键医药中间体4‑氟‑7‑氮杂吲哚。产品纯度≥99％，避免了使用高危险性的叔丁基锂，采用酸性条件选择性脱除硅基保护基，解决原有工艺中副产物分离困难问题。能够有效提高合成效率，提高总反应产率，便于放大生产，利于工业化推广，具有较高的经济效益。

Description

4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氮杂吲哚的合成方法，特别是涉及一种医药中间体4-氟-7-氮杂吲哚的合成方法，应用于医疗技术和化学制药技术领域。
背景技术
氮杂吲哚结构片段常见于许多具有生理活性的药物分子中，在其吡啶环上引入官能团，区域选择性合成官能团化的氮杂吲哚仍然是一个重大挑战。近年来，4-氟-7-氮杂吲哚作为一种关键的合成砌块，被广泛应用于药物化学研究。
2017年，FORUM Pharmaceuticals Inc公开了一种噁二嗪类化合物(WO2017031325A1)，该类化合物可用于治疗神经系统方面的相关疾病，如阿兹海默症，其实例之一结构为：
2020年，GlobalAlliance TB Drug Development Inc公开了一组氮杂吲哚甲酰胺化合物(专利CN114746090A)，可用于结核病和其它分枝杆菌感染的治疗，如MPL-209：
2020年，成都海博为药业有限公司公开了一种蛋白激酶抑制剂(CN112608318A)，该类化合物对蛋白质激酶活性具有明显的抑制作用，可作为BTK(布鲁顿酪氨酸蛋白激酶)抑制剂，用以治疗由BTK介导的疾病如恶性肿瘤、自身免疫性疾病，其实例之一的结构为：
在以上化合物的制备过程中，都不可避免地涉及到关键中间体4-氟-7-氮杂吲哚A的合成，其结构式为：
而分析已公开的合成4-氟-7-氮杂吲哚(A)的路线，发现现有的方法大多反应产率低下，经济效用小，不适合大规模的工业化生产。目前国内外公开的合成4-氟-7-氮杂吲哚主要有以下方法：
方法1：以7-氧代-7-氮杂吲哚为起始原料，用甲磺酰氯为氯化试剂以DMF为溶剂转化为4-氯-7-氮杂吲哚，随后在钯催化下与烯丙胺发生C-N偶联反应，Pd/C催化脱去烯丙基得到4-氨基-7-氮杂吲哚，然后在四氟硼酸和亚硝酸钠的条件下进行重氮化反应以得到产物4-氟-7-氮杂吲哚。然而，重氮化氟化反应过程中四氟硼酸重氮盐中间体易发生水解副反应，产生副产物4-羟基-7-氮杂吲哚，二者比例为1:1.3，4-氟-7-氮杂吲哚的产率仅为29％(Org.Lett.,2003,5,5023-5025)。
方法2：以4-溴-7-氮杂吲哚为起始原料，对吡咯上氮氢以三异丙基硅基(TIPS)进行保护；随后以叔丁基锂为强碱，与吡啶上的溴进行锂卤交换，以氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)为氟源，在4-位引入氟原子，得到1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚；最后，用四丁基氟化胺脱去硅基保护基，柱层析纯化得到4-氟-7-氮杂吲哚。该方法中关键步骤所使用的叔丁基锂的易燃易爆，不适合应用于放大生产(Org.Lett.,2003,5,5023-5025)。
方法3：以4-溴-7-氮杂吲哚为原料，对吡咯上氮氢以三异丙基硅基(TIPS)进行保护；以乙醚为溶剂，以丁基锂为强碱，低温下经锂卤交换反应，再加入氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)的四氢呋喃，氟化反应得到1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚(主产物)和1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚(副产物)，二者很难分离；用四丁基氟化胺脱除硅基后，4-氟-7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚的极性相近，无法通过柱层析或者重结晶等手段分离，导致纯度和产率较低。(Tetrahedron Letters 2007,48,1527-1529)。
目前报道的中间体A合成路线中，反应条件要求较高、收率低、分离困难和成本较高等诸多缺陷，这些不利因素使得上述工艺的工业化生产受到一定的制约。上述4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法制备4-氟-7-氮杂吲哚无论在收率上，还是后处理的难度上都不占优势，无法满足产业应用的需要，因此限制了相关产业的发展和进步。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，所制备的4-氟-7-氮杂吲哚作为医药中间体提供原料，本发明对合成路线进行改进，在酸性条件下选择性脱除副产物1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚中的硅基保护基，将其转化为7-氮杂吲哚，而7-氮杂吲哚与1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚很容易分离，通过该策略可大量制备4-氟-7-氮杂吲哚，反应条件温和并易于实现，收率低，分离容易，成本低。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其具体步骤如下：
a.粗产物的混合物制备：
采用1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚作为原料，以正丁基锂为强碱，以氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)为氟源；将1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚溶解在醚类溶剂中，滴加正丁基锂，滴完反应至少15min后，点板跟踪；当原料消失即可滴加溶解在THF中的氟代双苯磺酰亚胺溶液；当反应结束后，得到粗产物，经过核磁共振谱图确认，粗产物中还存在硅基保护的7-氮杂吲哚的副产物，副产物的结构式为：
产物和副产物二者无法通过常规方法进行分离；
b.化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
在0-50℃下，在酸性溶液条件下，对在所述步骤a中得到粗产物进行选择性脱硅基，除去副产物，得到化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚，其结构式为：
若将上述粗产物直接脱硅基保护基，得到的4-氟-7-氮杂吲哚和7-氮杂吲哚极性相似，无法通过柱层析或重结晶等方法分离；
c.化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
在0-80℃下，在酸性溶液条件下，对在所述步骤b中得到的化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚进行脱硅基反应，得到化合物4-氟-7-氮杂吲哚，其结构式为：
优选地，在所述的步骤b中或在所述步骤c中，酸性溶液所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、四氟硼酸、六氟磷酸、高氯酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
优选地，在所述的步骤b中，在酸性溶液中，[H+]的浓度为0.1-3.0N。进一步优选地，[H+]的浓度为0.1-0.5N。
优选地，在所述步骤c中，[H+]的浓度为1.0-3.0N。进一步优选地，[H+]的浓度为2.0-3.0N。
优选地，所述的步骤b中，在酸性溶液所用的酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚的物质的量的1.1-3.0倍。进一步优选地，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚的物质的量的2.0-3.0倍。
优选地，在所述步骤c中，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的物质的量的1.1-3.0倍。进一步优选地，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的物质的量的2.0-3.0倍。
优选地，在所述的步骤a中，1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚、正丁基锂、氟代双苯磺酰亚胺的当量混合比例为1.0:2.2:1.2；优选地，反应混合物体系降至不高于-78℃进行反应。
优选地，在所述的步骤a中，滴加溶解在THF中的氟代双苯磺酰亚胺溶液完成后至少1h后，点板跟踪；当反应结束后，在不高于-78℃条件下加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，然后将产物溶液转移到室温搅拌至少10min，产生固体沉淀，然后倒出溶剂，用硅藻土过滤固体沉淀，采用EA冲洗2-3遍，将过滤收集的液体分液，有机相用无水硫酸钠干燥；若开的量小，可直接EA溶解固体，萃取分液；然后旋干溶剂，从而得到粗产物。粗产物为黄棕色油状物，TLC点板显示粗产物中含有一副产物的点靠近产物的点，副产物为1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚。
优选地，在所述的步骤b中，反应至少8小时，点板监测，直至杂质消失；反应结束后，采用PE萃取至少两次，每次使用PE的量不低于反应液质量的三分之一，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产物化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚。
优选地，在所述的步骤b中，根据核磁共振谱图，确定粗产物中副产物比例，加入相应量的酸性溶液，在0-50℃下进行选择性脱硅基反应，除去副产物。
优选地，在所述的步骤c中，将1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚加入酸溶液中，在50-80℃下机械搅拌，点板跟踪；当反应结束后，冷却产物混合液至室温，采用石油醚萃取至少三次；然后水相冷却至不高于0℃，加入NaOH固体调节PH值至12-13，使固体产物析出，过滤并将所得固体产物烘干至恒重，得白色固体产物化合物4-氟-7-氮杂吲哚。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明方法制备了关键医药中间体4-氟-7-氮杂吲哚，产品纯度≥99％，产率优异；
2.本发明避免了使用高危险性的叔丁基锂，采用酸性条件选择性脱除硅基保护基，解决原有工艺中副产物分离困难问题；
3.本发明能够有效提高合成效率，提高总反应产率，便于放大生产，利于工业化推广，具有较高的经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的氢谱。
图2为本发明实施例1制备的化合物4-氟-7-氮杂吲哚的氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明的范围；在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员还可以做出若干调整和改进，也包含在本发明的保护范围之内。本发明所用的原料、试剂均为市售AR或CP级。
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例1
在本实施例中，一种4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其具体步骤如下：
a.粗产物的混合物制备：
将1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚(350g,1eq)溶解在7L的无水乙醚中，体系降至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(871mL,2.2eq)，滴完反应15min，点板跟踪，原料消失即可滴加NFSI(374.8g，1.2eq)的THF(1.12L)溶液，滴完1-1.5h后，点板跟踪；反应结束，在-78℃下加入2L的NH4Cl饱和溶液淬灭反应，然后移到室温搅拌10min，会有大量固体沉淀，倒出乙醚，用硅藻土过滤固体，EA冲洗2-3遍，过滤出的液体分液，有机相用无水硫酸钠干燥；若开的量小，可直接EA溶解固体，萃取分液；旋干溶剂，得到粗产物288克；通过核磁共振氢谱确定产物和副产物的摩尔比为3：1，副产物是硅基保护的7-氮杂吲哚；
b.化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
向粗产物中加入0.5N的盐酸溶液(副产物物质的量的2倍)在50℃下反应，反应8-12小时，点板监测，直至杂质消失。反应结束后，PE萃取两次；每次使用PE的量等于反应液的三分之一；有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产物219g，产率为75％；
c.化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
将1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚(219g，0.75mol)至于1L三颈瓶,加入2N的盐酸溶液(2eq,750ml)，50℃下机械搅拌，点板跟踪。反应结束后，冷却至室温,石油醚萃取三次，每次150ml。水相冷却至0℃，加入NaOH固体调节PH值至12-13，有大量固体产物析出，过滤并将所得固体产物烘干至恒重，得白色固体产物98g，产率为95％，纯度≥99％。图1为本实施例制备的化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的氢谱。图2为本实施例制备的化合物4-氟-7-氮杂吲哚的氢谱图。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了反应温度。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液在0℃下反应，点板监测反应，反应缓慢，点板仍有杂质点，后处理得产物，产率为25％。第二步与实施例1相同。
实施例3
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了反应温度。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液在25℃下反应，点板监测反应，反应缓慢，24h后仍有明显杂质点，后处理得产物，产率为40％。第二步与实施例1相同。
实施例4
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了酸性溶液的种类。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的硫酸溶液在50℃下反应，后处理得产物，产率为59％。第二步与实施例1相同。
实施例5
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了酸性溶液的种类。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的磷酸溶液在50℃下反应，后处理得产物，产率为52％。第二步与实施例1相同。
实施例6
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了酸性溶液的种类。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的硝酸溶液在50℃下反应，后处理得产物，产率为63％。第二步与实施例1相同。
实施例7
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的浓度。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.1N的盐酸溶液在50℃下反应，后处理得产物，产率为35％。第二步与实施例1相同。
实施例8
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的浓度。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入3N的盐酸溶液在50℃下反应，后处理得产物，产率为55％。第二步与实施例1相同。
实施例9
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的物质的量。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液(副产物物质的量的1.1倍)在50℃下反应，后处理得产物，产率为46％。第二步与实施例1相同。
实施例10
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的物质的量。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液(副产物物质的量的3倍)在50℃下反应，后处理得产物，产率为68％。第二步与实施例1相同。
实施例11
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了反应物的摩尔比。在第一步化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚，正丁基锂和NFSI的摩尔比为1:1.7:1。滴加正丁基锂时，点板监测反应，仍有一部分1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚未反应完，后处理得产物，产率为64％。第二步与实施例1相同。
实施例12
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了反应温度。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液在0℃下反应，点板监测反应，反应进行缓慢，12h后仍有原料，后处理得产物，产率为57％。
实施例13
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了反应温度。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液在80℃下反应，点板监测反应，有杂质产生，后处理得产物，产率为76％。
实施例14
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了酸性溶液的种类。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的硫酸溶液在50℃下反应，点板监测反应，后处理得产物，产率为85％。
实施例15
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了酸性溶液的种类。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的磷酸溶液在50℃下反应，点板监测反应，后处理得产物，产率为87％。
实施例16
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的浓度。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.1N的盐酸溶液在50℃下反应，点板监测反应，反应缓慢，12h后仍有原料剩余。后处理得产物，产率为55％。
实施例17
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的浓度。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入3N的盐酸溶液在50℃下反应，点板监测反应。后处理得产物，产率为80％。
实施例18
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的物质的量。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液(反应物物质的量的1.1倍)在50℃下反应，反应缓慢，后处理得产物，产率为77％。
实施例19
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，与实施例1相比，改变了盐酸的物质的量。在第二步化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备中，加入0.5N的盐酸溶液(反应物物质的量的3倍)在50℃下反应，有杂质产生，后处理得产物，产率为80％。
综上可得，实施例1所示条件为最优条件。
本发明上述实施例方法路线可以提高化合物4-氟-7-氮杂吲哚的产率及纯度，且操作简便，利于工业化生产，改善市场上不可大规格购买的情况。
上述实施例1-19制备的4-氟-7-氮杂吲哚可用于合成治疗结核病的相关药物，提高了相关药物的产率及纯度。布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)的过度表达是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件；BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活，因此BTK异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，而该化合物也可用于合成治疗BTK过度表达所致疾病的相关药物，提高药物的产率及纯度。
综上所述，本发明上述实施例1-194-氟-7-氮杂吲哚的合成方法，以4-溴-7-氮杂吲哚为原料，对1-位氮氢用三异丙基硅氯进行保护，低温下以正丁基锂进行锂卤交换再氟化，得到1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚(主产物)和1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚(副产物)，以酸性溶液在较低浓度([H+]的浓度为0.1-0.5N)下选择性脱除副产物中的硅基保护剂，得到1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚，再以酸性溶液在较高浓度([H+]的浓度为2.0-3.0N)下脱出硅基保护基，制得关键医药中间体4-氟-7-氮杂吲哚。产品纯度≥99％，避免了使用高危险性的叔丁基锂，采用酸性条件选择性脱除硅基保护基，解决原有工艺中副产物分离困难问题。能够有效提高合成效率，提高总反应产率，便于放大生产，利于工业化推广，具有较高的经济效益。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
a.粗产物的混合物制备：
采用1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚作为原料，以正丁基锂为强碱，以氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)为氟源；将1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚溶解在醚类溶剂中，滴加正丁基锂，滴完反应至少15min后，点板跟踪；当原料消失即可滴加溶解在THF中的氟代双苯磺酰亚胺溶液；当反应结束后，得到粗产物，经过核磁共振谱图确认，粗产物中还存在硅基保护的7-氮杂吲哚的副产物，副产物的结构式为：
b.化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
在0-50℃下，在酸性溶液条件下，对在所述步骤a中得到粗产物进行选择性脱硅基，除去副产物，得到化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚，其结构式为：
c.化合物4-氟-7-氮杂吲哚的制备：
在0-80℃下，在酸性溶液条件下，对在所述步骤b中得到的化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚进行脱硅基反应，得到化合物4-氟-7-氮杂吲哚，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤b中或在所述步骤c中，酸性溶液所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、四氟硼酸、六氟磷酸、高氯酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤b中，在酸性溶液中，[H+]的浓度为0.1-3.0N；
在所述步骤c中，[H+]的浓度为1.0-3.0N。
4.根据权利要求3所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤b中，在酸性溶液中，[H+]的浓度为0.1-0.5N；
在所述步骤c中，[H+]的浓度为2.0-3.0N。
5.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述的步骤b中，在酸性溶液所用的酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚的物质的量的1.1-3.0倍；
在所述步骤c中，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的物质的量的1.1-3.0倍。
6.根据权利要求5所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述的步骤b中，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚的物质的量的2.0-3.0倍；
在所述步骤c中，酸的物质的量为杂质1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚的物质的量的2.0-3.0倍。
7.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤a中，1-三异丙基硅基-4-溴-7-氮杂吲哚、正丁基锂、氟代双苯磺酰亚胺的当量混合比例为1.0:2.2:1.2。
8.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤a中，滴加溶解在THF中的氟代双苯磺酰亚胺溶液完成后至少1h后，点板跟踪；当反应结束后，在不高于-78℃条件下加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，然后将产物溶液转移到室温搅拌至少10min，产生固体沉淀，然后倒出溶剂，用硅藻土过滤固体沉淀，采用EA冲洗2-3遍，将过滤收集的液体分液，有机相用无水硫酸钠干燥；若开的量小，可直接EA溶解固体，萃取分液；然后旋干溶剂，从而得到粗产物。
9.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤b中，反应至少8小时，点板监测，直至杂质消失；反应结束后，采用PE萃取至少两次，每次使用PE的量不低于反应液质量的三分之一，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得产物化合物1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚。
10.根据权利要求1所述的4-氟-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：在所述的步骤c中，将1-三异丙基硅基-4-氟-7-氮杂吲哚加入酸溶液中，在50-80℃下机械搅拌，点板跟踪；当反应结束后，冷却产物混合液至室温，采用石油醚萃取至少三次；然后水相冷却至不高于0℃，加入NaOH固体调节PH值至12-13，使固体产物析出，过滤并将所得固体产物烘干至恒重，得白色固体产物化合物4-氟-7-氮杂吲哚。
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