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CN116529238A - 一种新的具有前列腺素e2受体抑制活性的化合物及其应用 - Google Patents

一种新的具有前列腺素e2受体抑制活性的化合物及其应用 Download PDF

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CN116529238A
CN116529238A CN202180072005.3A CN202180072005A CN116529238A CN 116529238 A CN116529238 A CN 116529238A CN 202180072005 A CN202180072005 A CN 202180072005A CN 116529238 A CN116529238 A CN 116529238A
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alkyl
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amino
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申英淑
林相均
李叡理
金东建
韩水逢
尹昌洙
金贤镇
李周莲
李�赫
成始光
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Zhinafu Pharmaceutical Technology Co ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Original Assignee
Zhinafu Pharmaceutical Technology Co ltd
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
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Abstract

本发明涉及一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用，提供了一种如式I所示的化合物及其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物及使用其的方法。

Description

一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用、包含其的药物组合物以及使用其治疗或预防疾病的方法。
背景技术
前列腺素(PG)与血栓素一样，是一种被称为前列腺素类的生理活性物质，且是一种具有前列腺烷酸骨架的脂质。在磷脂酶A2的作用下，花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放，生物合成前列腺素类如前列腺素。根据连接在其五元环上氧原子和双键类型的不同，前列腺素被分为A至J组。此外，根据前列腺烷酸骨架侧链上双键数量的不同，前列腺素被分为1至3组。例如，前列腺素E(PGE)包括PGE1、PGE2和PGE3，它们在前列腺烷酸骨架侧链上的双键数量方面彼此不同。
关于前列腺素，在环氧合酶I(COX-I)或环氧合酶II(COX-II)的作用下由花生四烯酸生物合成PGG2，再由PGG2生成PGH2，然后，基于氧原子间键断裂的差异生成PGD2、PGE2和PGF2α等。每个前列腺素的生成反应在特定的酶的作用下发生，众所周知，这些酶具有组织特异性。另一方面，在前列腺素中，普遍认为PGE在各种重要的生物活动中发挥作用，并且通过特异性受体介导，PGE参与免疫系统的调节，以及血管舒张，血压下降和子宫收缩。与其他PG受体一样，PGE2受体是一种七跨膜G蛋白偶联受体。PGE2受体的缩写为EP，并发现EP有4个亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)。每个亚型都参与体内的各种现象。也就是说，EP1参与细胞内Ca2+浓度的增加，EP2和EP4参与cAMP水平的增加，EP3参与cAMP水平的降低。
另一方面，癌症是世界范围内死亡的主要原因之一。肿瘤由异常增殖的恶性癌细胞以及功能支持的微环境组成。肿瘤微环境由一系列复杂的细胞、细胞外基质成分和信号分子组成，其通过改变基质细胞和肿瘤细胞之间的信息交换而建立。随着肿瘤体积的增大，其会导致各种因子的产生，例如血管生成因子(促进血管生长)，这些因子可以帮助肿瘤生长或帮助逃避宿主免疫反应的攻击。在这种微环境中，PGE2作为肿瘤中产生的免疫调节因子而发挥作用。PGE2的EP受体，特别是EP2和EP4，在几种类型的癌症中异常地过度表达，特别是在胃肠道(GI)癌和胰腺癌中。此外，PGE2和/或EP2和/或EP4的过度表达与食管鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、前列腺癌、头颈鳞状细胞癌等癌症密切相关。此外，众所周知，从流行病学的角度看，PGE2信号主要参与肿瘤细胞与基质细胞之间的信息交换，创造有利于肿瘤生长的微环境。值得注意的是，一些肿瘤细胞过度表达EP2和/或EP4，由此PGE2信号可以直接诱导肿瘤细胞的增殖。
此外，据报道，PGE2拮抗剂，例如EP2和/或EP4拮抗剂，对慢性炎性疾病有效，并对癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和创伤性脑损伤等神经退行性疾病有效。
在这种技术背景下，一项关于可在临床上以各种方式利用的前列腺素E2受体拮抗剂的研究正在进行中(韩国专利申请公开号10-2013-0092579)，但仍未完成。
发明内容
技术问题
一方面，提供了一种对前列腺素E2受体表现出抑制活性的新的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐。
另一方面，提供了一种包含所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或其医药应用。
问题的解决方案
本发明公开的每项描述和实施方案也可适用于其他每项描述和实施方案。即，本发明公开的各种元素的所有组合均落入本发明的范围内。此外，本发明的范围并不打算局限于以下的具体描述。
在本发明的一个方面，提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[式I]
其中，
X和Y中的一个是S，另一个是CR1，且为单键或双键，其中有两个双键；
R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；和
R3为或
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；和
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成其中，与上的氮原子相连，并且中一个或两个碳原子可任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
W为-(CH2)o-、-(CH2)o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-，其中，所述的CH2中的H可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
Cy选自由C6-C14芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且可任选地被一个或多个R'取代；
Ra为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、氧代或-V-Cy2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，
其中，V为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-CONH-、-NHCO-、-NHSO2-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-，
Cy2选自C6-C14芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，且可任选地被一个或多个R”取代；
R'各自独立地选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-CO-(C1-C6烷基)、-C(O)H、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH,-CONH2、-CONH-(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、3至7元杂环烷基、C3-C8环烷基和-(CH2)p-(C3-C8环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至7元杂环烷基和C3-C8环烷基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5、R6和R7各自为如下定义：
(i)R5和R6为H，且R7为不存在，
(ii)R5和R6一起为-(CH2)q-，且R7为不存在，或
(iii)R5为H，且R6和R7一起为-(CH2)r-；和
P为不存在或-CH2-，如果R7为不存在，则P也为不存在；
R8为其中，Z为-(CH2)s，且R8'为氢、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
l、m和n各自独立地为0至2的整数，其中m和n中的至少一个不为0，如果P和R7为不存在，则l为0；
o和p各自独立地为0至3的整数；
q和r各自独立地为1或2的整数；和
s为0至3的整数。
在一些实施方案中，X为S且Y为CR1，或X为CR1且Y为S。在某个实施方案中，为单键或双键，其中有两个双键，使得包含X和Y的5元环形成噻吩环。
在一些实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。在某个实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基。在某个实施方案中，R1可为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，R2可为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。在某个实施方案中，R2可为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、环丁基或苯基。在某个实施方案中，R2可为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基或苯基等。
在一些实施方案中，R3可为
在另一个实施方案中，R2和R3可与它们所连接的碳原子一起形成从而形成4H-噻吩并[3,2-b]吡咯稠环，在这种情况下可与上的氮原子相连。
在某个实施方案中，中一个或两个碳原子可任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代。在某个实施方案中，中一个或两个碳原子可任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基等取代。在某个实施方案中，中一个或两个碳原子可任选地被C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，W可为-(CH2)o-、-(CH2)o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-，其中，所述的CH2中的H可任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代。
在某个实施方案中，W可为-(CH2)o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-。在另一个实施方案中，W可为-(CH2)o-或-(CH2)o-C≡C-。
在某个实施方案中，所述的CH2中的H可任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代。在某个实施方案中，所述的CH2中的H可任选地被羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等取代。在某个实施方案中，o可为0、1或2的整数。在某个实施方案中，o可为0或1的整数。
在一些实施方案中，Cy可为C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、或包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、萘基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；或选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基。
在某个实施方案中，Cy可为苯基、包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基、或包含1或2个氮原子的4至7元杂环烷基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或哌嗪基。
所述的Cy可任选地被一个或多个R'取代。在某个实施方案中，R'可为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。在某个实施方案中，R'可为卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在某个实施方案中，R'可为一个或多个氟、氯、溴、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基等。
在一些实施方案中，Ra可为氢、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2或-V-Cy2。在某个实施方案中，Ra可为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2。在某个实施方案中，Ra可为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或-V-Cy2。在某个实施方案中，Ra可为-V-Cy2。
在一些实施方案中，V可为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-。在某个实施方案中，V可为不存在或-CH2-或-O-。在某个实施方案中，V可为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，Cy2可选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组。在某个实施方案中，Cy2可为苯基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基；环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
在某个实施方案中，Cy2可选自由苯基、包含1或2个选自N或O杂原子的5至10元杂芳基、包含1或2个选自N或O杂原子的4至7元杂环烷基、C4-C7环烷基和C4-C7环烯基组成的组。在某个实施方案中，Cy2可为苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基。在某个实施方案中，Cy2可为苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、环己基或环己烯基。
所述的Cy2可任选地被R”取代。在一些实施方案中，R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代。在某个实施方案中，所述的3至5元杂环烷基可为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基和四氢呋喃基或C3-C5环烷基。在某个实施方案中，p可为0、1或2的整数。在某个实施方案中，p可为0或1的整数。
在某个实施方案中，R”可为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，R”可为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基。
在某个实施方案中，R”可为卤素、羟基、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、氨基、氧代、-S-CH3、-S-CH2CH3、-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2、-COOCH2CH(CH3)2、-COOC(CH3)4、-COOH、-CONH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCOOCH3、-CH2NHCOOCH2CH3、-CH2NHCOOCH2CH2CH3、-CH2NHCOOCH(CH3)2、-CH2NHCOOCH2CH(CH3)2、-CH2NHCOOC(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、环丙基或环丁基甲基。
在某个实施方案中，Ra为-V-Cy2，且具有选自下组的结构，其中，Cy和Cy2可各自任选地被R'和R”取代：
在一些实施方案中，R4可为氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R5和R6可为H，R7可为不存在，且与式I中酰胺键相连的结构可为如下结构：
(其中，n和m可分别为1或2的整数。)
在另一个实施方案中，R5和R6可一起表示-(CH2)q-，且R7可为不存在，在这种情况下，与式I中酰胺键相连的结构可为如下结构：
(其中，n、m和q可分别为1或2的整数。)
在另一个实施方案中，R5可为H，且R6和R7可一起表示-(CH2)r，在这种情况下，与式I中酰胺键相连的结构可为如下结构：
(其中，n、m、r和l可分别为1或2的整数。)
在某个实施方案中，与式I中酰胺键相连的结构包括该结构的异构体，例如，可为如下结构，但不限于此：
在一些实施方案中，R8可为其中，Z可为-(CH2)s，且R8'可为羟基或C1-C6烷氧基，且s可为0或1的整数。在某个实施方案中，s可为0，且R8'可为羟基。
在本发明的另一个方面，提供了一种式IA-1或IA-2化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[式IA-1]
[式IA-2]
其中，
R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R3为和
W、Cy、Ra、R4、R8、n、m、r和l如上述式I中所定义。关于式I中的R1、R2、W、Cy、Ra、R4、R8、n、m、r和l所描述的具体实施例和实施方案也同样适用于式IA-1和IA-2，只要它们在结构上是可以接受的。
在式IA-1和IA-2的一些实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。在某个实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基。在某个实施方案中，R1可为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，R2可为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。在某个实施方案中，所述的C3-C6环烷基和苯基可任选地被一个或多个卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代。在某个实施方案中，R2可为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、环丁基或苯基。
在一些实施方案中，W可为-(CH2)o-、-(CH2)o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-。在某个实施方案中，W可为-(CH2)o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-。在这种情况下，W中所述的CH2中的H可任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Cy可为C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、或包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基、或包含1或2个氮原子的4至7元杂环烷基。例如，Cy可为苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或哌嗪基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡唑基或哌嗪基。
所述的Cy可任选地被一个或多个R'取代。在一些实施方案中，R'可为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。在某个实施方案中，R'可为卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra可为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2。在某个实施方案中，Ra可为-V-Cy2。
在一些实施方案中，V可为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-。在某个实施方案中，V可为不存在或-CH2-或-O-。
在一些实施方案中，Cy2可选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组。在某个实施方案中，Cy2可选自由苯基、包含1或2个选自N或O杂原子的5至10元杂芳基、包含1或2个选自N或O杂原子的4至7元杂环烷基、C4-C7环烷基和C4-C7环烯基组成的组。
在某个实施方案中，Cy2可为苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、环己基或环己烯基。在某个实施方案中，Cy2可为苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、环己基或环己烯基。
所述的Cy2可任选地被一个或多个R”取代。在一些实施方案中，R”可选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组。在这种情况下，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代。
在某个实施方案中，R”可选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；和任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基组成的组。
在一些实施方案中，R4可为氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，具有上述式IA-1或IA-2的化合物可由式IA-3或IA-4表示。
[式IA-3]
[式IA-4]
其中，R1、R2、R3、R4和R8如上述式IA-1和IA-2中所定义。
在另一个方面，提供了一种式IB-1化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[式IB-1]
其中，
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
中的一个或两个碳原子可任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；且
W、Cy、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、P、n、m和l如上述式I中所定义。
关于式I中的W、Cy、Ra、R4、R8、R6、R7、R8、P、n、m和l所描述的具体实施例和实施方案也同样适用于式IB-1，只要它们在结构上是可以接受的。
在一些实施方案中，具有式IB-1的化合物可由式IB-2、IB-3或IB-4表示：
[式IB-2]
[式IB-3]
[式IB-4]
在式IB-2、IB-3和IB-4的一些实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。在某个实施方案中，R1可为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基。
在一些实施方案中，中的一个或两个碳原子可任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代。在某个实施方案中，中的一个或两个碳原子可任选地被C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，W可为-(CH2)o-、-(CH2)o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-。在某个实施方案中，W可为-(CH2)o-或-(CH2)o-C≡C-。在这种情况下，所述的CH2中的H可任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Cy可选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组。在某个实施方案中，Cy可为苯基，或包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。在某个实施方案中，Cy可为苯基、吡啶基、嘧啶基或吲哚基。
所述的Cy可任选地被一个或多个R'取代。在一些实施方案中，R'可为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。在某个实施方案中，R'可为卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra可为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2。在这种情况下，V可为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-。在某个实施方案中，V可为不存在或-CH2-或-O-。在某个实施方案中，V可为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，Cy2可选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组。在某个实施方案中，Cy2可为苯基，或包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基。在某个实施方案中，Cy2可为苯基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基。在某个实施方案中，Cy2可为苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
所述的Cy2可任选地被一个或多个R”取代。在一些实施方案中，R”可选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组。所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基可任选被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基可任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代。
在某个实施方案中，R”可选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；和任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基组成的组。
在一些实施方案中，R4可为氢或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R8可为其中，Z可为-(CH2)s，且R8'可为羟基或C1-C6烷氧基。在这种情况下，s可为0或1的整数。
在某个实施方案中，l、m和n可各自独立地为1或2的整数。在某个实施方案中，o和p可各自独立地为0至2的整数。在某个实施方案中，q和r可各自独立地为1或2的整数。在某个实施方案中，s可为0或1的整数。
在一些实施方案中，具有上述式IB-1的化合物可由式IB-5、IB-6、IB-7或IB-8表示：
[式IB-5]
[式IB-6]
[式IB-7]
[式IB-8]
其中，R1、W、Cy、Ra、R4和R8如式IB-1中所定义。
在某个实施方案中，本发明所述的式I化合物可选自由以下化合物组成的组：
在某个实施方案中，本发明所述的式I化合物可选自由以下化合物组成的组：
定义
本文使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非另有说明，常规测量方法、制备方法、常规成分或物质均基于药理学、制药化学、质谱、NMR、HPLC、生物化学等常规技术使用。
除非另有说明，在本发明和所附权利要求中，“或”和“和”是指“和/或”。术语“包括”和“包含”是开放式的，表示化合物、组合物或方法可包括除所列特征或成分之外的附加特征或成分。
本文中的残基连接基团末端的“*”表示其与化合物其余部分结合的位置。
在本发明中，术语“卤素”可为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非另有说明，术语“烷基”是指直链或支链烃基，其可为未取代的或取代的。烷基可为C1-C15烷基、C1-C12烷基、C1-C9烷基、C1-C6烷基或C1-C3烷基。烷基的示例可以包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基、正庚基和正辛基及其所有可能的异构体。
在本发明中，除非另有说明，术语“烷氧基”是指直链或支链烃基，其可为未取代的或取代的，通过氧连接。烷氧基可以包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，或其所有可能的异构体，例如异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明中，术语“环烷基”是指具有特定碳原子数作为环元素的饱和烃环(即，C3-C8环烷基是指具有3、4、5、6、7或8个碳原子作为环元素的环烷基基团)。环烷基可为C3-C15环烷基、C3-C13环烷基、C3-C11环烷基、C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C3-C5环烷基，且具有多环烃环的环烷基可具有两个或两个以上桥连或稠合的环烷基。
在本发明中，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并含有特定碳原子数的非芳族不饱和单环或多环烃环。例如，环烯基包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、环己-1,3-二烯-1-基等，但不限于此。
在本发明中，术语“羟基”是指-OH基团。
在本发明中，术语“氧代”是指具有＝O结构的取代基，其中原子与氧原子之间存在双键。
在本发明中，术语“卤代烷基”是指至少一个氢原子被卤素原子取代的烷基基团。在一些实施方案中，烷基的氢原子中，1、2或3个氢原子可以被卤素原子取代。在某个实施方案中，氢原子可以被相同的卤素原子(例如氟)取代，或者可以被不同的卤素原子(例如氟和氯)的组合取代。
在本发明中，术语“卤代烷氧基”是指至少一个氢原子被卤素原子取代的烷氧基基团，上述“卤代烷基”的描述也适用于“卤代烷氧基”。
在本发明中，术语“芳基”是指单环或多环芳烃基团。芳基的相邻碳原子之间具有交替(共振)双键，且其还可以包括其中两个或两个以上环简单地彼此连接(悬垂)或稠合的形式。芳基可以为，例如C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6-C9芳基，且可以包括但不限于，例如苯基、联苯基、萘基、甲苯酰基、萘基、蒽基或其所有可能的异构体。
在本发明中，术语“杂芳基”是指含有至少一个选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的杂原子作为成环原子的杂环芳基。杂芳基还可以包括其中两个或两个以上环简单地彼此连接(悬垂)或稠合的形式。
在一些实施方案中，杂芳基可以含有1至4个、1至3个、1或2个或1个选自N、O和S的杂原子。在某个实施方案中，杂芳基可以含有1至3个N、1或2个N或1个N。在一些实施方案中，杂芳基可以含有4至14、5至10或5至6个环原子。
单环杂芳基的示例可以包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其类似基团，但不限于此。双环杂芳基的示例可以包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、呋喃吡啶基、氧代色烯基、二氧代异吲哚啉基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基及其类似基团，但不限于此。
在本发明中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的杂原子且具有指定数量的环元素(即，3至7元杂环烷基是指具有3、4、5、6或7个环元素、包括杂原子的杂环烷基)的单环或多环、饱和或部分不饱和环系。多环杂环烷基可以具有两个或两个以上桥连或稠合的杂环烷基。
在一些实施方案中，杂环烷基可以含有1至4个、1至3个、1或2个或1个选自N、O和S的杂原子。在某个实施方案中，杂环烷基可以含有1至3个N、1或2个N或1个N。在一些实施方案中，杂环烷基可以含有3至7、3至6、4至6、4至10或4至14个环原子。
例如，杂环烷基基团包括氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、环丁砜基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、二氢噻喃基、二氧杂环烷基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、四氢恶嗪基、六氢氮杂卓基、全氢氮杂卓基、全氢氧杂环庚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并恶唑基、二氢苯并噻唑基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢异吡喃基、氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]庚基、7-氮杂双环[4.1.0]-庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、托烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基及其N-氧化物、砜或亚砜，但不限于此。
在一些实施方案中，杂环烷基包括氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基。
在本发明中，术语“取代”基团是指其中一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子基团取代的基团，条件是应满足化合价要求并且取代产生化学稳定的化合物。在本发明中，除非明确声明为“未取代”，否则所有取代基应被解释为能够被未取代或被取代。在不限制特定取代基的情况下，本文提到的“任选取代”的部分包括未被取代或被任何取代基取代的部分，例如包括被卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4至14元杂芳基或4至14元杂环烷基取代的部分。在某个实施方案中，“任选取代”的部分包括被卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的部分。
在本发明中，当提到的取代基的组合为一个基团时，例如芳基烷基、环烷基烷基等，最后提到的基团含有连接到分子末端的原子。
在本发明中，使用术语“至”表示的数值范围是指包括术语“至”前后描述的数值分别作为下限和上限的范围。
在本发明中，术语“溶剂化物”可以指包含化学计量或非化学计量数量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本发明的化合物或其盐。因此，优选的溶剂可以是任何挥发性的、无毒的和/或适于人类给药的溶剂。
在本发明中，术语“立体异构体”可以指具有相同化学式或分子式但在光学或立体上不同的本发明的化合物或其盐，具体地，可以是非对映异构体、对映异构体或几何异构体。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋体、单一对映异构体、对映异构体混合物、单一非对映异构体、非对映异构体混合物等形式，包含一个或多个不对称中心。在某个实施方案中，由于不对称中心的有限旋转或性质，本发明的化合物可以是对映异构体或非对映异构体的形式。
当本发明的化合物中存在两个或多个不对称中心时，本文中公开的化学结构可能存在若干非对映异构体和对映异构体，且纯异构体、分离异构体、部分纯异构体、外消旋混合物等均可落在本发明的范围内。
异构体的纯化和异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术来实现。例如，非对映异构体混合物可通过色谱法或结晶法分离成其各自的非对映异构体，外消旋体可通过拆分或手性相上的色谱法分离成其各自的对映异构体。
此外，当本发明的化合物含有能够互变异构的基团时，所有互变异构的形式都包括在本发明的范围内。例如，2-羟基吡啶可以包括2-吡啶酮，且所有这些异构形式都包括在本发明中。
如本文所用，“药学上可接受的盐”可以包括母体化合物的酸盐或碱盐，也可以包括胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐、羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐，但不限于此。
例如，本发明的化合物的药学上可接受的盐可由药学上可接受的无毒碱形成，包括无机碱和有机碱。在某个实施方案中，本发明的药学上可接受的盐包括无机碱加成盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、铵盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、锌盐等。在某个实施方案中，本发明的药学上可接受的盐可包括有机碱加成盐，例如衍生自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、二环己胺和三(羟甲基)甲胺等的盐。
此外，本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用，例如，所述的盐可以是衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等的盐。
化合物的药学上可接受的盐可以通过以下方式制备，例如将式I化合物溶解于水溶性有机溶剂，如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈等，并加入过量的有机酸或加入无机酸的酸性水溶液，然后沉淀或结晶。随后，从该混合物中蒸发掉溶剂或过量的酸后，可以通过干燥以获得加成盐或通过抽滤沉淀盐来制备。
另一方面，本发明的酸加成盐形式通过用合适的碱处理可以很容易地转化为游离碱形式，碱加成盐形式通过用合适的酸处理可以很容易地转化为游离酸形式。
化合物的常规制备方法
另一方面，所述的化合物可以通过有机/制药化学领域普通技术人员所熟知的化学修饰来制备，其代表方法如下所示。
下面的常规反应方案是对式I化合物的代表性制备方法的常规说明。本领域普通技术人员将有能力根据本文实施例中具体公开的制备方法，通过选择适合于所需化合物的起始原料、反应温度、反应条件、催化剂、溶剂、处理方法等，轻松制备式I化合物。
例如，具有噻吩环的式I化合物可以根据以下反应方案1至5制备：
[反应方案1]
[反应方案2]
[反应方案3]
[反应方案4]
[反应方案5]
例如，具有4H-噻吩并[3,2-b]吡咯稠环的式I化合物可以根据以下反应方案6制备：
[反应方案6]
在按照上述反应方案1至6制备化合物时，可以使用合适的氨基-环烷基-羧酸酯化合物，如3-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯、3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、4-氨基双环[1.1.1]辛烷-1-羧酸甲酯等，而不是3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐来制备其中多种环状结构与酰胺键键合的化合物。
医药应用、药物组合物、给药方法
另一方面，提供了一种用于预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病的药物组合物，其包含如上述式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明中，术语“预防”是指预防疾病，例如预防受试者出现的疾病、病症或失调，所述的受试者可能易患所述的疾病、病症或失调但尚未经历或表现出疾病的病理或体征。
在本发明中，术语“治疗”是指抑制疾病，例如，在经历或表现出疾病、病症或失调的病理或体征的受试者中抑制所述的疾病、病症或失调，即防止所述的病理和/或体征进一步发展，或改善疾病，例如，在经历或表现出疾病、病症或失调的病理或体征的受试者中改善所述的疾病、病症或失调，即逆转病理和/或体征，例如，降低疾病的严重程度。
所述的“与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病”为所述的药物组合物所要预防或治疗的疾病，为与前列腺素E2的活性密切相关的疾病，可指通过对前列腺素E2或前列腺素E2受体的拮抗作用可达到有效的治疗效果的疾病。所述的与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病可为由前列腺素E2和/或前列腺素E2受体过度表达或过度激活引起的疾病。所述的与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病可为例如癌症、神经退行性疾病或炎性疾病等。所述的癌症可为例如鳞状细胞癌、基底细胞癌、胶质细胞瘤、骨癌、胃癌、肾癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、结直肠癌、胆管癌、绒毛膜癌、口腔癌、神经母细胞瘤、皮肤癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞瘤或甲状腺癌，但不限于此。所述的神经退行性疾病可为癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症或创伤性脑损伤，但不限于此。所述的炎性疾病可为水肿、过敏、哮喘、结膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、胃炎、克罗恩病、结肠炎、痔疮、痛风、强直性脊柱炎、风湿热、狼疮、纤维肌痛、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、肾炎、干燥综合征或多发性硬化症，但不限于此。
当用于治疗癌症时，本发明的化合物可以单独使用或与其他抗癌疗法联合使用，例如放射疗法、抗CTLA4抗体(例如伊匹木单抗)、抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗)、抗PD-1抗体(例如纳武单抗、帕博丽珠单抗)或细胞毒性剂(例如，烷化剂，如顺铂、达卡巴嗪和苯丁酸氮芥；抗代谢药，如甲氨蝶呤、氟达拉滨和吉西他滨；抗微管剂，如长春碱和紫杉醇；拓扑异构酶抑制剂，如拓扑替康和多柔比星)等。
在某个实施方案中，如式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物，对前列腺素E2受体例如EP2和/或EP4表现出有效的抑制活性，并可通过如上所述的对前列腺素E2受体的拮抗作用调节前列腺素E2的活性而发挥治疗作用。因此，如式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐可用于治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病。
在某个实施方案中，所述的药物组合物可包含常规的药学上可接受的载体、赋形剂或添加剂。所述的药物组合物可按常规方法配制，可制成各种口服剂型，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂，或肠胃外剂型，例如肌内注射、静脉注射或皮下注射剂型。
当所述的药物组合物被制成口服制剂时，所用的添加剂或载体的示例可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。当本发明的药物组合物被制成注射剂时，添加剂或载体可包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
药物组合物的剂量是对受试者或患者的有效治疗或预防的量，并且可根据需要口服或肠胃外给药。当口服给药时，每天以每kg体重0.01至1000mg的量，更具体地，以每kg体重0.1至300mg的量基于活性成分分一至几次给药，或者当肠胃外给药时，每天以每kg体重0.01至100mg的量，更具体地，以每kg体重0.1至50mg的量基于活性成分给药。特定受试者或患者的给药剂量应根据体重、年龄、性别、患者的健康状况、饮食、给药时间、给药方式、疾病的严重程度等几个相关因素来确定，应该理解的是，所述的给药剂量可由专家适当地增加或减少。上述剂量不打算以任何方式限制本发明的范围。本领域的普通医师或兽医可以容易地确定和开出处方所需有效量的药物组合物。例如，由医师或兽医开出的药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开始，并且可以逐渐增加直至实现所需效果。
在某个实施方案中，所述的药物组合物在其范围内包括一种药物组合物，该药物组合物单独包括治疗有效量的至少一种根据某个实施方案的化合物作为活性成分，或包括该化合物与药物载体的组合。术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生有益或期望的临床结果的量，例如足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延缓疾病进程的量。
任选地，根据某个实施方案的化合物可以单独施用，与根据另一个实施方案的化合物联合施用，或者同时、分别或依次地与一种或多种其他治疗剂，例如抗癌剂或其他药物活性物质联合施用。所述的抗癌剂包括例如抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂等，并且可以是例如免疫抗癌剂，包括已知的免疫检查点抑制剂，如CTLA-4、PD-1、PD-L1等。
在另一个方面，提供了一种用于预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病的方法，包括向受试者施用如式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
在所述的方法的描述中提到的术语或元素中，与已经提到的那些相同的为如上所述。
所述的给药可为口服或肠胃外给药。当口服给药时，每天以每kg体重0.01至1000mg的量，更具体地，以每kg体重0.1至300mg的量基于活性成分分一至几次给药，或者当肠胃外给药时，每天以每kg体重0.01至100mg的量，更具体地，以每kg体重0.1至50mg的量基于活性成分给药。特定受试者或患者的给药剂量应根据体重、年龄、性别、患者的健康状况、饮食、给药时间、给药方式、疾病的严重程度等几个相关因素来确定，并且可由专科医师适当地增加或减少。
在本发明中，术语“受试者”是指需要治疗或预防疾病的受试者，更具体地是指哺乳动物如人或非人灵长类动物、小鼠、狗、猫、马和牛。
在另一个方面，提供了一种如式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病中的医药应用；或如式I、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7或IB-8所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在制备与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病的治疗剂中的应用。在所述的方法或应用的描述中提到的术语或元素中，与已经提到的那些相同的为如上所述。
发明效果
根据一个方面，所述的化合物、其溶剂合物、立体异构体或药学上可接受的盐对前列腺素E2受体如EP2和/或EP4具有有效的抑制活性。
因此，根据一个方面，所述的化合物、其溶剂合物、立体异构体或药学上可接受的盐可以作为药物组合物中的活性成分用于预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病，例如癌症、神经退行性疾病或炎性疾病。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。但是，以下实施例仅用于说明本发明，本发明的内容不受以下实施例的限制。
[制备例]
制备例1：6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
将6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(10g，37.1mmol)加入到4NHCl二氧六环溶液中，搅拌15小时，然后减压浓缩。所得粗品用乙醚(100mL)洗涤并干燥，得到中间体A(7.32g，收率96％)，为白色固体。1H NMR(300Hz,DMSO-d6)δ8.09(bs,2H),3.58(s,3H),3.03(p,J＝8.4Hz,1H),2.43-2.31(m,1H),2.28-1.95(m,6H)。
制备例2：2-叠氮基乙酸甲酯
向2-溴乙酸甲酯(7.65g，50.0mmol)的DMSO(0.5M)溶液中加入NaN3(4.88g，75.0mmol)，搅拌24小时。反应液用EtOAc(100mL)稀释并用蒸馏水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到中间体B(4.09g，收率75％)，为无色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ3.91(s,2H),3.83(s,3H)。
制备例3：3-溴-2,5-二甲基噻吩
向2,5-二甲基噻吩(11.2g，100mmol)的乙酸(0.2M)溶液中加入NBS(17.8g，100mmol)，搅拌15小时。将反应液浓缩，用乙醚稀释，然后用蒸馏水和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到中间体C(8.80g，收率46％)，为无色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ6.60-6.56(m,1H),2.42(s,3H),2.35(s,3H)。
制备例4：4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯
步骤1：3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩的合成
在-78℃下，向四溴噻吩(8.0g，20.0mmol，1.0当量)的THF(60mL，0.3M)溶液中加入n-BuLi(2.0M的环己烷溶液，25.0mL，50.0mmol，2.5当量)，于-78℃下搅拌1小时。加入碘甲烷(3.8mL，60.0mmol，3.0当量)，然后室温搅拌20小时。将反应液加入饱和氯化铵中，用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(4.9g，收率90％)。
步骤2：4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-78℃下，向3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(4.9g，18.1mmol，1.0当量)的THF(60mL)溶液中加入n-BuLi(2.0M的环己烷溶液，8.2mL，0.9当量)，于-78℃下搅拌30分钟。加入过量的干冰，然后室温搅拌30分钟。将反应液加入1N NaOH中，用Et2O萃取，水层用1N HCl溶液酸化。过滤除去所得沉淀，用蒸馏水洗涤，然后干燥，得到4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(3.3g，收率77％)。
步骤3：4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成
向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(2.64g，11.2mmol，1.0当量)和K2CO3(3.1g，22.4mmol，2.0当量)的DMF(15mL)溶液中加入碘甲烷(1.4mL，22.4mmol，2.0当量)，搅拌12小时。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到中间体D(2.55g，收率91％)。
制备例5：3-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸
向1.0g苯硼酸(8.20mmol，1.0当量)和1.80g 4-溴-2-氟苯甲酸(8.20mmol，1.0当量)中加入6.47g 26％ Me4N·OH水溶液(18.45mmol，2.25当量)，于50℃下搅拌。在Ar置换条件下加入25mL蒸馏水和25mg 5％ Pd/C(0.025w/w)，在80℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤除去Pd/C。向反应液中加入2.2mL 6M HCl水溶液(13.12mmol，1.6当量)，经中和和结晶后，加入10mL蒸馏水并搅拌30分钟。析出的结晶用蒸馏水洗涤，然后减压干燥，得到中间体E(1.5g，收率85％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.14(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.54-7.49(m,3H),7.48-7.41(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:217.2[M+H]+。
制备例6：2-氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰氯
步骤1：2-氨基-[1,1'-联苯]-4-羧酸的合成
将3-氨基-4-溴苯甲酸(5.0g，23.2mmol)、5％ Pd/C(255mg，0.45mmol)、K2CO3(12.8g，92.6mmol)和苯硼酸(3.2g，25.5mmol)加入密封管中。加入蒸馏水(46mL，0.5M)，在100℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，然后用蒸馏水(2×20mL)洗涤。用1N柠檬酸溶液缓慢酸化上述溶液，过滤沉淀，然后干燥得到中间体F(3.5g，收率71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.47(d,J＝6.5Hz,4H),7.41-7.34(m,2H),7.21(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),5.04(s,2H)。
步骤2：2-氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酰氯的合成
在搅拌下向2-氨基-[1,1'-联苯]-4-羧酸(2.5g，11.73mmol)的乙酸乙酯(39mL，0.3M)溶液中加入亚硫酰氯(3.5mL，48.1mmol)。反应液在回流条件下搅拌4小时，然后冷却至室温，减压浓缩得到中间体F(2.95g)。
制备例7：(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
步骤1：2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的合成
将4-(甲氧基羰基苯基)硼酸(1.08g，6mmol)、Na2CO3(1.91g，18mmol)、Pd(OAc)2(0.269g，1.2mmol)和PPh3(0.63g，2.4mmol)在2-溴苯甲醚(0.75mL，6mmol)的甲苯(0.6M)搅拌溶液中的溶液，在100℃下搅拌6小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机层用盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝97:3至95:5)纯化得到2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(507mg，收率35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.30(m,2H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.93(d,J＝1.9Hz,3H),3.81(s,3H)。
步骤2：(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇的合成
将2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(507mg，2.09mmol)溶于THF(0.2M)，加入LiAlH4(397mg，10.5mmol)，搅拌3小时。将反应液冷却至0℃，然后加入蒸馏水(1.6mL)和NaOH水溶液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到中间体G(340mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.81(s,3H),2.23(s,1H)。
制备例8：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
在N2氛围下，向3-氟-5-溴苯胺(380mg，2.0mmol)的二氧六环(20.0mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.1g，4.4mmol)、KOAc(1.18g，12mmol)和Pd(dppf)Cl2(146.0mg，0.2mmol)，在90℃下搅拌32小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。有机层经减压浓缩，得到中间体H(1.4g)。
制备例9：2-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
步骤1：(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
将3,5-二氟溴苯(3g，15.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液冷却至0℃，加入甲硫醇钠溶液(7.1mL，15.54mmol)，搅拌30分钟。反应液用蒸馏水稀释，用己烷萃取，然后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。有机层经减压浓缩，得到(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷(2.6g，收率75％)，为透明液体。
步骤2：2-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合 成
在N2氛围下，对加入(3-溴-5-氟苯基)(甲基)硫烷(1g，4.523mmol)、乙酸钾(2.2g，22.615mmol)、(频哪醇)二硼(1.7g，6.784mmol)和Pd(dppf)Cl2(与DCM形成复合物；369mg，0.452mmol)的密封管进行吹扫，加入二氧六环，然后在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，然后加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤除去沉淀。减压浓缩有机层，粗品经快速柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，浓度0％至100％)，得到中间体I(932mg，收率70％)，为黄色液体。
制备例10：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：3-溴-5-氟苯甲酰胺的合成
将3-溴-5-氟苯甲酸(1g，4.566mmol)的亚硫酰氯(4mL)溶液在回流条件下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入28％氨水(1.5mL)，然后搅拌12小时。反应液用蒸馏水洗涤三次，得到3-溴-5-氟苯甲酰胺(533mg，收率54％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.74-7.72(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.44-7.40(m,1H),5.83(s,2H)。
步骤2：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的合成
使用与制备例8相同的方法使3-溴-5-氟苯甲酰胺反应，得到中间体J。
制备例11：3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
除了将步骤1中的3-溴-5-氟苯甲酸替换为3-溴-5-甲氧基苯甲酸外，使用与制备例10相同的方法，得到中间体K。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.77(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.53(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,J＝2.7,0.9Hz,1H),3.81(s,3H),1.16(d,J＝2.6Hz,12H)。
制备例12：(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺的合成
将3-溴-5-甲氧基苯甲腈(1g，4.716mmol)溶于THF(9mL)，然后在0℃下缓慢加入BH3-THF(1M的THF溶液，6mL，5.895mmol)。将反应液在80℃下搅拌16小时，然后将溶剂减压浓缩，并加入1N HCl酸化。将反应液室温搅拌2小时，然后加入EA和蒸馏水，萃取水层。水层用2N NaOH(pH＝10)中和，然后用EA和盐水萃取。有机层经减压浓缩，得到(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺(741mg，收率72％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.08-7.03(m,1H),6.92(t,J＝2.0Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),3.81(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤2：(3-溴-5-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(3-溴-5-甲氧基苯基)甲胺(741mg，3.429mmol)和Boc2O(749mg，3.429mmol)溶于DCM。在0℃下加入TEA(0.53mL，3.772mmol)，然后搅拌16小时。部分浓缩DCM，用乙酸乙酯和盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，经硅胶柱(EA:己烷＝1:3)纯化得到(3-溴-5-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(766mg，收率70％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.00(s,1H),6.94(t,J＝2.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.84(s,1H),4.25(s,2H),3.78(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤3：(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
使用与制备例8相同的方法使(3-溴-5-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体L。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),4.79(s,1H),4.29(s,2H),3.82(s,3H),1.46(s,9H),1.34(s,12H)。
制备例13：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇
步骤1：(3-溴-5-氟苯基)甲醇的合成
将3-溴-5-氟苯甲酸(657.0mg，3.0mmol)加入THF(15.0mL)中，冷却至0℃，在15分钟内加入BH3·DMS(5M，1.2mL，6.0mmol)，然后搅拌12小时。将反应液冷却至0℃，加入过量的甲醇。用乙酸乙酯稀释的上述溶液用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法(0至30％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(3-溴-5-氟苯基)甲醇(400mg，收率65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,1H),7.17(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.04(ddd,J＝9.1,2.4,1.3Hz,1H),4.69(s,2H)。
步骤2：(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇的合 成
使用与制备例8相同的方法使(3-溴-5-氟苯基)甲醇反应，得到中间体M。
制备例14：3-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧杂环丁-3-醇
步骤1：3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧杂环丁-3-醇的合成
在-78℃下，向1,3-二溴-5-甲氧基苯(1.06g，4.0mmol)的THF(0.2M)溶液中加入TMEDA(923μL，6.0mmol)和n-BuLi(2.5M的THF溶液，2.4mL，6.0mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入氧杂环丁酮(1.02mL，4.8mmol)并缓慢升温至室温。4小时后，将所得反应液用氯化铵水溶液(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化得到3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧杂环丁-3-醇(443.0mg为混合物，约320.0mg，收率31％)，为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.86(d,J＝6.8Hz,2H),4.83(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,4H)。
步骤2：3-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氧 杂环丁-3-醇的合成
使用与制备例8相同的方法使3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧杂环丁-3-醇反应，得到中间体N。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.19(dd,J＝2.6,1.8Hz,1H),4.94(d,J＝6.9Hz,2H),4.87(d,J＝6.8Hz,2H),3.84(s,3H),1.33(s,12H)。
制备例15：1-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁-2-酮
步骤1：1-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成
向1-碘-3-甲氧基苯(936.1mg，4.0mmol)的甲苯(0.8M)溶液中加入氮杂环丁酮(340.0mg，4.8mmol)、CuI(38.1mg，0.2mmol)、K2CO3(1.1g，8.0mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(43μL，0.4mmol)，在140℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，用盐水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到1-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(436.0mg，收率61％)，为无色油状物(436.0mg，61％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.48(t,J＝4.5Hz,2H),2.98(d,J＝4.5Hz,2H)。
步骤2：1-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮 杂环丁-2-酮
向1-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(436.0mg，2.46mmol)的环己烷(0.1M)溶液中加入[Ir(cod)OMe]2(195.7mg，0.295mmol)、4,4'-二叔丁基-2'2-联吡啶(dtbpy)(158.5mg，0.590mmol)、双(频哪醇)二硼(1.25g，4.90mmol)和BpinH(42.8μL，0.295mmol)，在80℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，用盐水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，然后水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体O(405.2mg，收率54％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝2.3Hz,1H),7.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝1.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(t,J＝4.5Hz,2H),3.07(t,J＝4.5Hz,2H)。
制备例16：(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
除了将制备例12的步骤1中的3-溴-5-甲氧基苯甲腈替换为3-溴-5-氟苯甲腈外，使用与制备例12相同的方法，得到中间体P。
制备例17：3-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(3-溴-5-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)、3-溴-5-氟苯硼酸(1.23g，5.6mmol)和碳酸铯(1.83g，5.6mmol)加入二氧六环(10.0mL，0.3M)中。将管密封，在110℃下搅拌15小时。将反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品经快速柱色谱法(10至30％的乙酸乙酯/己烷)纯化得到3-(3-溴-5-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(261mg，28％)。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝3.8Hz,1H),7.16(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.00(dt,J＝9.3,1.8Hz,1H),4.34(t,J＝8.7Hz,2H),3.93(dd,J＝8.7,5.8Hz,2H),3.69(d,J＝14.4Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤2：3-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
使用与制备例8相同的方法使3-(3-溴-5-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应，得到中间体Q。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.50(s,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.14(dt,J＝9.8,2.1Hz,1H),4.34(t,J＝8.7Hz,2H),4.00(dd,J＝8.6,6.0Hz,2H),3.77(ddd,J＝12.8,7.8,5.1Hz,1H),1.49(s,9H),1.37(s,12H)。
制备例18：6-(甲氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1：6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向6-((叔丁氧羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(269mg，1.0mmol)的THF(0.1M)搅拌溶液中加入60％NaH(60mg，1.50mmol)，在0℃下搅拌15分钟，向反应液中加入碘甲烷(0.2mL，3.0mmol)，搅拌20小时。反应液用冷蒸馏水淬灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层用蒸馏水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(288mg，粗品)，为黄色液体。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ4.6-4.14(m,1H),3.69(s,3H),3.05(p,J＝8.5Hz,1H),2.39-2.25(m,1H),2.2-2.00(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：6-(甲氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
在0℃下，向6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(288mg，1.02mmol)中加入4N HCl二氧六环溶液，室温搅拌15小时。反应液经减压浓缩，得到中间体R的盐酸盐(244mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,2H),3.59(s,2H),3.53-3.39(m,1H),3.22-2.78(m,1H),2.37(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.24-2.01(m,6H)。
制备例19：4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸
步骤1：4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛的合成
在-78℃下，向3,4-二溴-2,5-二甲基噻吩(6.37g，23.6mmol)和TMEDA(3.9mL，26mmol)的THF(0.4M)溶液中加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，9.4mL，23.6mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入DMF，然后缓慢升温至室温，搅拌15小时。反应液用蒸馏水(20mL)淬灭，用1NHCl溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(3.64g)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.03(s,0H),2.74(s,1H),2.38(s,1H)。
步骤2：(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇的合成
在0℃下，向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(1.10g，5.02mmol)的THF(0.2M)溶液中加入LiAlH4(191mg，5.02mmol)，搅拌2小时。反应液用EtOAc(1mL)和冰水(0.3mL)淬灭，搅拌30分钟，然后过滤，并减压浓缩。粗品经柱色谱法(20％ EtOAc的己烷溶液)纯化得到(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(754mg，收率68％)，为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO)；δ4.33(s,1H),2.40(s,3H),2.36(s,1H),2.30(s,3H)。
步骤3：((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇溶液(950mg，4.30mmol)的THF(0.2M，0℃)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(777mg，5.16mmol)和咪唑(439mg，6.44mmol)，搅拌24小时。反应液用EtOAc(20mL)稀释并用蒸馏水(2×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法(5％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(937mg，收率65％)，为无色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ4.60(s,1H),2.45(s,2H),2.35(s,2H),1.57(s,1H),0.94(s,4H),0.12(s,3H)。
步骤4：4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-78℃下，向((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(335g，1.0mmol)和TMEDA(165μL，1.10mmol)的THF(0.2M)溶液中加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.44mL，1.10mmol)，搅拌1小时。在-78℃下反应液用CO2气体淬灭，然后缓慢升温至室温，搅拌15小时。反应液用蒸馏水(20mL)淬灭，用1N HCl溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到中间体S(300mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ4.74(s,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H),0.94(s,9H),0.18(s,6H)。
制备例20：3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯
步骤1：(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的合成
在-25℃下，向4-溴噻吩-2-甲醛(3.82g，20.0mmol，1.0当量)和中间体B(6.91g，60.0mmol，3.0当量)的MeOH(30mL)溶液中加入4M NaOMe(15mL，60.0mmol)，在0℃下搅拌2小时。向反应液中加入冰，用蒸馏水洗涤，过滤，然后将反应产物干燥，得到(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.37(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),7.22(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),7.03(d,J＝0.7Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤2：3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成
将(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(4.79g，16.6mmol，1.0当量)的邻二甲苯(60mL)溶液在160℃下搅拌1小时。反应液经部分浓缩，过滤，然后用己烷洗涤，干燥，得到中间体T。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.23(s,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H)。
制备例21：3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯
步骤1：4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛的制备
在0℃下，向5-甲基噻吩-2-甲醛(2.78g，22.0mmol)的THF(0.5M)溶液中加入溴(1.7mL，33mmol)，搅拌25小时。向反应液中加入10％Na2S2O3水溶液(30mL)和10％NaHCO3水溶液(30mL)，并用EtOAc(150mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛(862mg，收率16％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.62(s,1H),2.51(s,3H)。
步骤2：(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯的制备
在-25℃下，向4-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛(850mg，4.14mmol)的MeOH(1.5M)溶液中加入4M NaOMe(3mL，11.6mmol)和中间体B(1.43g，12.4mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，并用盐水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(813mg，收率65％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.15(s,1H),6.99(s,1H),3.91(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤3：3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的制备
在10分钟内将(Z)-2-叠氮基-3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(795mg，2.63mmol)的4mL二甲苯溶液加入邻二甲苯(5mL)中。在回流条件下搅拌1小时后，将反应液冷却至室温并部分浓缩。过滤固体得到中间体U(554mg，收率77％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ8.99(s,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.50(s,3H)。
制备例22：3-溴-6-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
步骤1：1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮的合成
在0℃下，向AlCl3(1.33g，10.0mmol，2.0当量)的DCM(20mL)溶液中加入3,4-二溴噻吩(1.2g，5.0mmol)，搅拌10分钟。加入乙酰氯(360μL，5.0mmol，1.0当量)，在0℃下搅拌3小时。反应液用6M HCl酸化，并用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.63(s,1H),2.72(s,3H)。
步骤2：3-溴-6-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
将1-(3,4-二溴噻吩-2-基)乙-1-酮(1.42g，5.0mmol)、异氰基乙酸乙酯(600μL，5.5mmol，1.1当量)、CuI(95mg，0.5mmol，0.1当量)和Cs2CO3(3.26g，10.0mmol，2.0当量)的DMSO(5mL)溶液在50℃下搅拌4小时。向反应液中加入蒸馏水，并用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到中间体V(806mg，收率56％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.01(s,1H),7.18(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备例23：3-溴-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯
步骤1：4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛的合成
向4-溴噻吩-2-甲醛(500mg，2.62mmol，1.0当量)的DMF(5mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(699mg，5.24mmol)，在70℃下搅拌12小时。向反应液中加入蒸馏水，过滤固体，然后用蒸馏水洗涤，干燥得到4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛(421mg，收率70％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),7.60(s,1H)。
步骤2和3：3-溴-2-氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合成
使用与制备例20相同的方法使4-溴-5-氯噻吩-2-甲醛反应，得到中间体W。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),3.92(s,3H)。
制备例24：4'-(溴甲基)-3-甲氧基-1,1'-联苯
步骤1：(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇的合成
将3-溴苯甲醚(935mg，5mmol)、4-(羟甲基)苯硼酸(912mg，6mmol)、Na2CO3(1.3g，12.5mmol)和Pd(PPh3)4(289mg，0.25mmol)溶于H2O和DME的混合液中，在85℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，并用EA和盐水萃取，有机层经硫酸镁干燥。粗品经硅胶柱(EtOAc:己烷＝1:2)纯化得到(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(1.00g，收率93％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12(t,J＝2.1Hz,1H),6.90(ddd,J＝8.1,2.6,0.9Hz,1H),4.75(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2：4'-(溴甲基)-3-甲氧基-1,1'-联苯的合成
将(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(1.00g，4.667mmol)和CBr4(1.7g，5.134mmol)溶于DCM(16mL)，然后在0℃下搅拌10分钟。缓慢加入PPh3(1.35g，5.134mmol)，搅拌40分钟。有机层经减压浓缩，硅胶柱(EtOAc:己烷＝1:25)纯化，得到中间体X(1.14g，收率88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.94-6.89(m,1H),4.56(s,2H),3.87(s,3H)。
制备例25：4'-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基-1,1'-联苯
以(4-溴苯基)甲醇和(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸为起始原料，使用与制备例24相同的方法，得到中间体Y。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59-7.54(m,2H),7.51-7.46(m,2H),6.90(dd,J＝9.2,2.2Hz,2H),6.64(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.57(s,2H),3.88(s,3H)。
制备例26：(2R,4R,6R)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1：6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
将中间体A(3g，14.58mmol)和氯甲酸苄酯(3.1mL，21.87mmol)溶于DCM(0.5M)，在0℃下缓慢加入DIPEA(7.62mL，43.75mmol)，室温搅拌14小时。反应液用氯化铵水溶液和DCM萃取，然后有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品经硅胶柱(EtOAc:己烷＝1:1)纯化，得到6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(4.4g，收率99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,5H),5.06(s,2H),4.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.11-3.97(m,1H),3.65(s,3H),3.01(p,J＝8.5Hz,1H),2.50(dt,J＝12.0,6.6Hz,1H),2.43-2.21(m,4H),2.12(ddd,J＝11.7,8.7,2.8Hz,1H),1.84(ddd,J＝15.9,11.3,8.7Hz,2H)。
步骤2：6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的纯化
6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(4.34g)在以下条件下通过超临界流体色谱法(SFC)纯化，分离出化合物(2S,4S,6S)-6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(2.99g)和(2R,4R,6R)-6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(0.88g)，分别为黄色油状物。
色谱柱：Daicel ChiralPak IG流动相(250mm×4.6mm，1μm)
流动相：[己烷/乙醇]；80/20(V/V)，9.4分钟(2S,4S,6S)，10.7分钟(2R,4R,6R)
步骤3：(2R,4R,6R)-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将(2R,4R,6R)-6-(((苄氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(312mg，1.03mmol)溶于MeOH(10.3mL，0.1M)中，加入10％ Pd/C(110mg，0.1当量)。反应液在H2氛围下吹扫并搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤并减压浓缩。向浓缩后的反应液中加入二氧六环(10.3mL，0.1M)和4N HCl溶液(0.8mL，3.09mmol)，再搅拌30分钟。反应液经减压浓缩，得到中间体Z(180mg)。
制备例27：4'-(溴甲基)-3,5-二甲氧基-1,1'-联苯
以1-溴-3,5-二甲氧基苯和((4-羟基)甲苯基)硼酸为起始原料，使用与制备例24相同的方法，得到中间体AA。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(d,J＝2.2Hz,2H),6.48(t,J＝2.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.85(s,6H)。
制备例28：4-(2-溴乙基)-1,1'-联苯
步骤1：2-([1,1'-联苯]-4-基)乙-1-醇的合成
在0℃下，向2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酸(559mg，3mmol)的THF(7mL)溶液中加入LiAlH4(1M的THF溶液，9.0mL，3.0当量)，在75℃下搅拌4小时，然后小心地加入1N NaOH将其淬灭。反应液通过硅藻土过滤，将滤液倒入蒸馏水中并用EtOAc萃取。有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩，得到2-([1,1'-联苯]-4-基)乙-1-醇(522mg，收率87％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.62-7.52(m,2H),7.49-7.40(m,1H),7.39-7.29(m,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,1H),2.92(t,J＝6.5Hz,1H)。
步骤2：4-(2-溴乙基)-1,1'-联苯的合成
在0℃下，向2-([1,1'-联苯]-4-基)乙-1-醇(522mg，2.8mmol，1.0当量)的DCM(12mL)溶液中加入CBr4(1.02g，3.1mmol，1.1当量)，搅拌15分钟，然后加入PPh3(813mg，3.1mmol，1.1当量)，搅拌40分钟。将析出的固体过滤，得到中间体BB(639mg，收率87％)。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.61-7.53(m,4H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.29(m,3H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.5Hz,2H)。
制备例29：4'-(溴甲基)-3-氟-1,1'-联苯
步骤1：(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇的合成
将(4-(羟甲基)苯基)硼酸(1.04g，6.857mmol)、1-溴-3-氟苯(1g，5.714mmol)、Na2CO3(1.51g，14.285mmol)和Pd(PPh3)4(330mg，0.286mmol)溶于DME和H2O(2:1)，然后加热至85℃，搅拌24小时。反应液用EA和蒸馏水萃取，粗品经快速柱色谱法纯化得到(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(1.26g)，为白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.63-7.56(m,2H),7.50-7.34(m,4H),7.32-7.27(m,1H),7.09-6.99(m,1H),4.76(s,2H)。
步骤2：4'-(溴甲基)-3-氟-1,1'-联苯的合成
将(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(304mg，1.641mmol)溶于DCM，在0℃下加入PBr3(0.59mL，6.231mmol)，搅拌2小时，然后加入额外的PBr3(100μL)并搅拌。4小时后，在0℃下加入1mL MeOH，有机层经减压浓缩，得到中间体CC(1.7g)，为白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59-7.53(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.43-7.26(m,3H),7.08-7.02(m,1H),4.55(s,2H)。
制备例30：2-(4-(溴甲基)苯基)嘧啶
除了将制备例24的步骤1中的3-溴苯甲醚替换为2-溴吡啶外，使用与制备例24相同的方法，得到中间体DD。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝4.8Hz,1H),4.56(s,2H)。
制备例31：5-(溴甲基)-2-苯基嘧啶
步骤1：(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇的合成
将(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(1.156g，8mmol)、苯硼酸(1.463g，12mmol)、Pd(OAc)2(179mg，0.8mmol)、Xphos(381mg，0.8mmol)和Na2CO3(2.199g，20mmol)溶于二氧六环/H2O(4:1，26mL)，接着在Ar氛围下吹扫，然后在100℃下搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，然后用EA和盐水萃取。有机层经减压浓缩，硅胶柱(EtOAc:己烷＝1:1)纯化，得到(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(661mg，收率44％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,2H),8.22-8.52(m,2H),7.58-7.47(m,3H),4.78(s,2H)。
步骤2：5-(溴甲基)-2-苯基嘧啶的合成
将(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(661mg，3.549mmol)溶于DCM(11mL)，然后在10分钟内于0℃下加入CBr4(1.412g，4.258mmol)和PPh3(1.116g，4.258mmol)，搅拌40分钟。反应液经减压浓缩，硅胶柱(EA:己烷＝1:9)纯化，得到中间体EE(762mg，收率86％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,2H),8.43-8.46(m,2H),7.49-7.51(m,3H),4.48(s,2H)。
制备例32：(3-溴丙-1-炔-1-基)苯
在0℃下，向(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯(10.0g，75.6mmol，9.43mL，1.00当量)和DMF(276mg，3.78mmol，0.05当量)的DCM(100mL)溶液中加入PBr3(24.5g，90.8mmol，1.20当量)，搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，然后加入蒸馏水(50mL)淬灭，并用DCM(2×50mL)萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱色谱法(乙醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，得到中间体FF(13.8g，70.7mmol，收率93.5％)，为无色油状物。
制备例33：(4-(吡啶-3-基)苯基)甲醇
将(4-(羟甲基)苯基)硼酸(1.154g，7.595mmol)、3-溴吡啶(1g，6.329mmol)、Na2CO3(1.68g，15.823mmol)和Pd(PPh3)4(366mg，0.316mmol)溶于DME/H2O(2:1)，然后在85℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，然后用EA和蒸馏水萃取。粗品经快速柱色谱法纯化得到中间体GG(1.34g)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.82-8.81(m,1H),8.61-8.59(m,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,3H),4.78(s,2H)。
制备例34：(4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例33相同的方法，得到中间体HH。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.63-8.61(m,1H),8.45-8.44(m,1H),7.65-7.45(m,5H),4.78(s,2H)。
制备例35：(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例33相同的方法，得到中间体II。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.49-8.48(m,1H),8.30-8.29(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.60-7.50(m,4H),4.79(s,2H),3.99(s,3H)。
制备例36：(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲醇
将(4-溴苯基)甲醇(1.49g，8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.5g，12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(561mg，0.8mmol)和Na2CO3(2.199g，20mmol)溶于THF/H2O(2:1，16mL)，在Ar氛围下吹扫，在80℃下搅拌6小时。反应液通过硅藻土过滤，然后用EA和盐水萃取，并经硫酸镁干燥。经硅胶柱(EA:己烷＝1:3)纯化，得到中间体JJ(948mg，收率63％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.62(d,J＝0.8Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),7.31-7.41(m,2H),4.69(s,2H),3.95(s,3H)。
制备例37：(1-苄基-1H-吲哚-5-基)甲醇
步骤1：1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.80g，16mmol)和苄基溴(2.1mL，17.6mmol)的DMF(30mL)溶液中分批加入NaH(460mg，19.2mmol)，室温搅拌12小时。反应液用EA和盐水萃取，有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱(EA:己烷＝1:9)纯化，得到1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(5.083g，收率78％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.42(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),7.25-7.35(m,4H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),6.65(dd,J＝0.9,3.3Hz,1H),5.35(s,2H),3.93(s,3H)。
步骤2：(1-苄基-1H-吲哚-5-基)甲醇的合成
将1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.0g，7.538mmol)溶于THF(25mL)，在0℃下加入LiAlH4(1M的THF溶液，22.6mL，22.615mmol)，在75℃下搅拌4小时。有机层经硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱纯化(EA:己烷＝1:2)，得到中间体KK(1.734g，收率97％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.62(m,1H),7.22-7.31(m,4H),7.18(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),7.04-7.11(m,2H),6.53(dd,J＝0.8,3.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.74(s,2H)。
制备例38：(4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例33相同的方法，得到中间体LL。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.88-7.73(m,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.32-7.30(m,1H),4.77(s,2H)。
制备例39：(6-苯基吡啶-3-基)甲醇
向(6-溴吡啶-3-基)甲醇(940.1mg，5.0mmol)的二氧六环/H2O(0.25M)溶液中加入苯硼酸(914.5mg，7.5mmol)、Pd(OAc)2(56.1mg，0.25mmol)、Xphos(238.4mg，0.5mmol)和Na2CO3(1.59g，15.0mmol)，在100℃下搅拌。18小时后，将反应液冷却至室温，用盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:7)纯化，得到中间体MM(618.6mg，收率67％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66-8.62(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.77(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.43-7.36(m,1H),4.75(s,2H)。
制备例40：(4-吡啶-4-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例33相同的方法，得到中间体NN。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.71-8.62(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.60-7.55(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),4.79(s,2H)。
制备例41：(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例39相同的方法，得到中间体OO。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.69-7.62(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),4.78(s,2H),4.06(s,3H)。
制备例42：(4-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例33相同的方法，得到中间体PP。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝6.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,3H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),4.78(s,2H),4.03(s,3H)。
制备例43：(6-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例39相同的方法，得到中间体QQ。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.60(m,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),6.94-6.86(m,1H),5.39(s,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H)。
制备例44：(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
将(4-碘苯基)甲醇(234mg，1mmol)、4-甲基-1H-吡唑(121μL，1.5mmol)、Cs2CO3(651mg，2mmol)和Cu(OAc)2(18mg，0.1mmol)溶于DMF(5mL)，接着将反应液在Ar氛围下吹扫，然后在100℃下搅拌12小时。反应液用EA和盐水萃取，然后有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩。混合物经硅胶色谱法(EA:己烷＝1:3)纯化，得到中间体RR(191mg，混合物)。LC/MS(ESI)m/z:189.1[M+H]。
制备例45：(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
将3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(353mg，2.35mmol)、(4-碘苯基)甲醇(500mg，2.136mmol)、K2CO3(590mg，4.272mmol)、CuI(41mg，0.214mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(44mg，0.427mmol)溶于DMSO，加热至130℃，搅拌24小时。将反应液冷却至室温，用EA和蒸馏水萃取，然后粗品经快速柱色谱法纯化，得到中间体SS(562mg，收率99％)，为透明液体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.54-7.40(m,4H),6.46(s,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.35(d,J＝0.7Hz,3H),1.87(t,J＝5.9Hz,1H)。
制备例46：(5-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
使用相应的起始原料，使用与制备例39相同的方法，得到中间体TT。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.88(dt,J＝11.0,2.2Hz,1H),5.49(t,J＝5.9Hz,1H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),3.85(s,3H)。
[实施例]
实施例1：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：[1,1'-联苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮的合成
在0℃下，向[1,1'-联苯]-4-羧酸(7.8g，39.3mmol)和DMF(约0.1mL)的PhCl(45mL，0.8M)溶液中加入SOCl2(4.9g，41.0mmol)，然后将反应液加热至50℃，搅拌1小时。1小时后，将反应液冷却至室温，加入二甲基噻吩(4.1mL，35.7mmol)。将反应液冷却至0℃，加入1MTiCl4溶液(35.7mL，35.7mmol)。1小时后，通过加入1N HCl溶液将反应液酸化，并用庚烷萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到[1,1'-联苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(3.31g，收率32％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(s,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:293.7[M+H]+。
步骤2：[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮的合成
向[1,1'-联苯]-4-基(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(3.29g，11.25mol)和PhCl(14.1mL，0.8M)的溶液中加入氯化锌(46.0mg，0.34mmol)，然后将反应液冷却至16℃。在30分钟内于16℃下加入Br2(1.8g，22.5mmol)。反应液室温搅拌30分钟，通过加入1N HCl溶液将反应液酸化。产物用庚烷萃取，然后合并萃取物，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.61g,收率63％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.94(d,J＝7.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(t,J＝7.3Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.38(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:373.3[M+H]+。
步骤3：3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩的合成
向[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.61g，7.03mmol)和DCE(14.1mL，0.5M)的溶液中加入Et3SiH(2.1g，17.6mmol)。将反应液冷却至-8℃，缓慢加入1MTiCl4溶液(7.1mL，7.1mmol)。反应液室温搅拌1小时，然后通过加入1N HCl溶液将反应液酸化。产物用庚烷萃取，接着经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(1.45g，收率58％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),4.00(s,2H),2.40(d,J＝4.4Hz,6H)。
步骤4：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(1.0g，2.80mmol)、TMEDA(0.46mL，3.08mmol)和甲基叔丁基醚(14mL，0.2M)的溶液中逐渐加入n-BuLi(1.5mL，2.64mmol)，然后搅拌。反应液搅拌30分钟，然后在-65℃下加入过量的干冰并搅拌1小时。通过加入1N HCl溶液将反应液酸化，然后用EtOAc和蒸馏水萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩和纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(0.46g，收率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.52(m,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.17(s,2H),2.55(s,3H),2.31(s,3H)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(0.1g，0.31mmol)的DMF(1.1mL,0.3M)溶液中加入中间体A(70mg，0.34mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.16mL，0.93mmol)，室温搅拌3小时。通过加入1N NaOH溶液将反应液碱化，然后用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩，经柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(110mg，收率75％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.39(d,J＝7.1Hz,1H),4.28(m,1H),4.00(s,2H),3.66(s,3H),2.97(p,J＝8.9,8.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.38(s,3H),2.30(dd,J＝14.1,7.1Hz,4H),2.21-2.14(m,1H),1.99(d,J＝19.5Hz,1H),1.53(dt,J＝19.1,10.0Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:475.2[M+H]+。
步骤6：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(110mg，0.23mmol)的H2O:THF:MeOH(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(29mg，0.69mmol)并搅拌4小时。通过加入1N HCl溶液将反应液酸化，然后用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，得到实施例1的化合物(86mg，收率81％)，无需纯化。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.16(h,J＝8.3Hz,1H),3.90(s,2H),2.91(p,J＝8.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.13(m,4H),2.11-2.06(m,1H),2.02(s,1H),1.87(s,1H),1.85(d,J＝9.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:460.01[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例1相同的方法制备实施例2至5的化合物。
[表1]
[表2]
实施例6：6-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：2-([1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮的合成
在0℃下，向2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酸(10.4g，49.1mmol)和DMF(约1mL)的甲苯(56mL，0.8M)溶液中滴加SOCl2(6.1g，51.3mmol)，然后将反应液加热至50℃ 1小时。将反应液冷却至室温，加入二甲基噻吩(5.1mL，44.6mmol)，然后冷却至0℃，加入1M TiCl4溶液(45mL，44.6mmol)。通过加入1N HCl溶液将反应液酸化，用庚烷萃取，合并萃取物，用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到2-([1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮(8.8g，收率64％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.60(t,J＝8.6Hz,4H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(dd,J＝15.0,7.5Hz,3H),7.14(s,1H),4.17(s,2H),2.71(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤2：3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩的合成
向2-([1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)乙-1-酮(4.0g，13.1mmol)的二乙二醇(17.7mL，0.7M)溶液中加入80％水合肼(2.0mL)和KOH(2.5g，44.5mmol)。反应液在195℃下回流搅拌6小时，然后将反应液冷却至室温，加入18mL蒸馏水，然后缓慢倒入11mL6N HCl水溶液中，以诱导形成沉淀，从而得到3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩(1.97g，收率52％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.1Hz,2H),7.55(d,J＝6.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(s,1H),2.91-2.87(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H)。
步骤3：3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩的合成
向3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩(0.21g，0.72mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.13g，0.72mmol)。搅拌12小时后，将反应液加入过量的冰水中并用DCM萃取。DCM溶液用碳酸钠水溶液和蒸馏水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。剩余溶液经柱色谱法纯化，得到3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(159mg，收率60％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),2.85(p,J＝3.4Hz,4H),2.40(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤4：4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向3-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(159mg，0.43mmol)、THF(2.2mL，0.2M)和TMEDA(70μL，0.47mmol)的溶液中逐渐加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.22mL，0.56mmol)并搅拌。30分钟后，在-65℃下加入过量的干冰，室温搅拌1小时。通过加入1M HCl溶液将反应液酸化，然后用EtOAc和蒸馏水萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，得到4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(72mg，收率51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ12.69(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),2.96(dd,J＝9.4,6.5Hz,2H),2.75-2.70(m,2H),2.56(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤5：6-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(72mg，0.21mmol)、中间体A(47mg，0.23mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)的DCM(1.1mL，0.2M)溶液中加入DIPEA(0.11mL，0.63mmol)，室温搅拌3小时。将反应液部分浓缩，有机层用1N NaOH和乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，然后经柱色谱法纯化得到6-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(70mg，收率70％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.61(d,J＝7.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),5.55(d,J＝7.7Hz,1H),4.45(h,J＝7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.05(p,J＝8.5Hz,1H),2.86(dd,J＝6.4,4.0Hz,2H),2.82(dd,J＝9.8,6.5Hz,2H),2.61(dt,J＝11.8,5.5Hz,1H),2.48(dd,J＝11.8,7.1Hz,1H),2.45(s,3H),2.37(d,J＝8.4Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),2.19(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.92-1.82(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:488.3[M+H]+。
步骤6：6-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的H2O:THF:MeOH(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(18mg，0.42mmol)。反应液室温搅拌4小时，然后通过加入1N HCl溶液酸化，并用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到实施例6的化合物(46mg，收率69％)，无需纯化。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),4.36(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),3.04(p,J＝8.5Hz,1H),2.88-2.82(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.41(s,3H),2.41-2.34(m,2H),2.29-2.24(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.11(s,3H),2.10-2.01(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:474.3[M+H]+。
实施例7：6-(4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮的合成
在0℃下，向中间体E(0.50g，2.31mmol)和DMF(约1mL)的甲苯(2.6mL，0.8M)溶液中加入SOCl2(0.18mL，2.4mmol)。将反应液加热至50℃，搅拌1小时，然后加入中间体C(0.40g，2.1mmol)。将反应液冷却至0℃，加入TiCl4(0.23mL，2.1mmol)。加入1N HCl水溶液(10mL)并搅拌5分钟，然后萃取有机层，水层用庚烷洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(200mg，收率25％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.53-7.49(m,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝11.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2：3-溴-4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩的合成
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(150mg，0.39mmol)的DCE(0.9mL，0.5M)溶液中加入Et3SiH(0.18mL，1.17mmol)。将反应液冷却至-8℃，缓慢加入TiCl4(43μL，0.39mmol)，并将反应液搅拌1小时。加入1N HCl水溶液(10mL)并搅拌5分钟，然后萃取有机层，水层用庚烷洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩(74mg，收率53％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝7.1Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,2H),2.40(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤3：4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向3-溴-4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩(74mg，0.20mmol)和丁二胺(33μL，0.22mmol)的THF(1.0mL，0.2M)溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.09mL，0.22mmol)，然后搅拌45分钟，并在-65℃下加入过量的干冰。加入1N HCl水溶液(2.0mL)并搅拌15分钟，然后萃取有机层，水层用EA洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(30mg，收率45％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55(d,J＝7.1Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),4.24(s,2H),2.70(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤4：6-(4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
在室温下，向4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(30mg，0.09mmol)、中间体A(21mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)的DMF(0.3mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(0.05mL，0.27mmol)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化得到6-(4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(12mg，收率30％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57-7.53(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(s,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),5.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(h,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.67(s,3H),2.99(p,J＝8.5Hz,1H),2.53-2.47(m,1H),2.46(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.35(s,3H),2.33-2.29(m,2H),2.21(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),2.06-2.00(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.61(dd,J＝11.6,8.7Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:492.4[M+H]+。
步骤5：6-(4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(12mg，0.02mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，0.1mL)溶液中加入LiOH·H2O(3.0mg，0.06mmol)，搅拌4小时。通过加入1N HCl水溶液将反应液酸化，并用EA(3×5mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到实施例7的化合物(6.0mg，收率55％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝9.7Hz,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),5.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(h,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.03(p,J＝8.4Hz,1H),2.50(dt,J＝11.9,6.3Hz,1H),2.46(s,3H),2.41-2.36(m,2H),2.35(s,3H),2.34(s,1H),2.23(dd,J＝11.7,8.2Hz,1H),2.08(ddd,J＝11.6,8.6,2.2Hz,1H),1.64(ddd,J＝20.8,11.4,8.5Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:478.2[M+H]+。
实施例8：6-(4-((2-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：(2-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮的合成
向AlCl3(1.74g，13.1mmol)和DCM(42.2mL，0.3M)的混合液中加入中间体C(2.5g，13.1mmol)，搅拌30分钟，然后向反应液中加入中间体F(2.95g，12.7mmol)，搅拌12小时。将反应液倒入冰中，用1N柠檬酸水溶液酸化，然后用DCM萃取两次。有机层用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，然后经柱色谱法纯化得到(2-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(960mg，收率20％)。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.50(d,J＝4.4Hz,4H),7.44-7.40(m,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),4.02(s,2H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤2至5：6-(4-((2-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺 基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
实施例8的化合物通过使上述步骤1中得到的(2-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮，按照与实施例7中步骤2至5相同的方法反应制得。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.50-7.33(m,5H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(s,1H),5.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(q,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.08-2.94(m,1H),2.46(s,4H),2.37(s,3H),2.31(d,J＝8.1Hz,3H),2.26-2.17(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.65-1.50(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:475.5[M+H]+。
实施例9：6-(2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮的合成
在0℃下，向4-氟苯甲酸(3.0g，21.3mmol)和DMF(约1mL)的甲苯(24mL，0.8M)溶液中加入SOCl2(1.8mL，24.6mmol)，然后在50℃下搅拌5小时。在50℃下加入3-溴-2,5-二甲基噻吩(3.7g，19.4mmol)，然后加入TiCl4(2.1mL，19.4mmol)溶液。加入1N HCl水溶液(30mL)并搅拌5分钟，然后萃取有机层，水层用庚烷洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(1.45g，收率24％)。
步骤2：(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-吗啉苯基)甲酮的合成
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(1.45g，4.62mmol)和吗啉(1.2mL，13.9mmol)的DMSO:H2O(8mL，0.6M)溶液中加入K2CO3(0.95g，6.5mmol)，然后加热至90℃，搅拌8小时。将反应液用蒸馏水稀释并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-吗啉苯基)甲酮(1.21g，收率69％)。
步骤3：4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)吗啉的合成
在-10℃下，向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-吗啉苯基)甲酮(1.21g，3.2mmol)的TFA(8mL，0.4M)溶液中加入Et3SiH(1.80mL，11.2mmol)，室温搅拌12小时。将反应液倒入10mL冰水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、蒸馏水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩，然后粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化得到4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)吗啉(0.62g，收率53％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),3.91-3.84(m,6H),3.17-3.11(m,4H),2.38-2.34(m,6H)。
步骤4：2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向4-(4-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)吗啉(0.62g，1.69mmol)、TMEDA(48μL，1.86mmol)和THF(8.5mL，0.2M)的溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.73mL，1.86mmol)，然后搅拌45分钟。在-65℃下向反应液中加入过量的干冰，室温搅拌1小时。加入1N柠檬酸水溶液(2.0mL)并搅拌15分钟，萃取有机层，水层用EA洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-羧酸。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),4.14(d,J＝2.7Hz,2H),3.88-3.83(m,4H),3.13-3.09(m,4H),2.66(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤5：6-(2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸 甲酯的合成
向2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-羧酸(220mg，0.66mmol)、中间体A(148mg，0.72mmol)和HATU(273mg，0.72mmol)的DMF(2.2mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(0.4mL，1.98mmol)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，然后经使用正己烷和乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到6-(2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(157mg，收率49％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.41(d,J＝7.7Hz,1H),4.27(h,J＝7.9Hz,1H),3.88(t,J＝4.8Hz,6H),3.68(s,3H),3.14-3.10(m,4H),3.00(p,J＝8.5Hz,1H),2.45(s,4H),2.34(s,3H),2.31(ddd,J＝12.4,8.6,4.9Hz,3H),2.21(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),2.03(ddd,J＝11.6,8.6,2.7Hz,1H),1.57(dd,J＝11.1,8.5Hz,1H),1.50(dd,J＝11.6,8.6Hz,1H)。
步骤6：6-(2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸 的合成
向6-(2,5-二甲基-4-(4-吗啉苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(157mg，0.32mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，1.1mL)溶液中加入LiOH·H2O(40mg，0.96mmol)，搅拌4小时。通过加入1N柠檬酸水溶液将反应液酸化，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到实施例9的化合物(12mg，收率8％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.26(h,J＝7.9Hz,1H),3.88(t,J＝4.8Hz,6H),3.15-3.10(m,4H),3.02(p,J＝8.3Hz,1H),2.45(s,4H),2.34(s,3H),2.31(dd,J＝11.3,8.8Hz,3H),2.21(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.57(dd,J＝11.2,8.3Hz,1H),1.48(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:469.4[M+H]+。
实施例10：6-(4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈的合成
向实施例1步骤2中得到的[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(1.30g，3.5mmol)的DMF(58mL，0.06M)溶液中加入CuCN(0.63g，7.0mmol)，在110℃下搅拌24小时。将反应液浓缩，用1N HCl水溶液和乙酸乙酯稀释，然后水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈(610mg)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),2.67(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
将4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲腈(340mg，1.07mmol)加入70％ H2SO4水溶液(5.3mL，0.2M)中，然后在110℃下回流搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用DCM萃取3次，有机层经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(DCM和MeOH)纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(42mg，收率12％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.61(m,4H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(12mg，0.036mmol)、中间体A(17mg，0.08mmol)和HATU(31mg，0.08mmol)的DMF(0.3mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(0.04mL，0.22mmol)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(33mg，收率55％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),5.97(d,J＝7.3Hz,1H),4.09(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),3.65(s,3H),2.96(p,J＝8.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.34(s,4H),2.26-2.17(m,4H),2.09-2.03(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.60(d,J＝9.0Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:488.4[M+H]+。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(33mg，0.07mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，0.2mL)溶液中加入LiOH·H2O(9mg，0.21mmol)，搅拌4小时。通过加入1N HCl水溶液将反应液酸化，并用EA(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到实施例10的化合物(20mg，收率63％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),6.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.10(h,J＝8.1Hz,1H),2.99(p,J＝8.5Hz,1H),2.59(s,3H),2.34(s,4H),2.23(dt,J＝23.0,9.6Hz,4H),2.10(t,J＝10.3Hz,1H),1.66-1.59(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:474.4[M+H]+。
实施例11：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(羟基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
向实施例10的化合物(10mg，0.02mmol)和乙醇(0.4mL，0.05M)的混合液中加入NaBH4(1.5mg，0.04mmol)和CaCl2(2.0mg，0.02mmol)，搅拌12小时。加入蒸馏水和乙酸乙酯，然后水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(DCM和MeOH)纯化，得到实施例11的化合物(4.0mg，收率40％)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,2H),7.55(dd,J＝8.3,6.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36-7.31(m,3H),5.94(d,J＝3.9Hz,1H),4.00-3.89(m,1H),2.90(dq,J＝32.3,8.5Hz,1H),2.49(d,J＝1.9Hz,3H),2.42(d,J＝2.1Hz,3H),2.37-2.15(m,4H),2.14-1.94(m,3H),1.74(dt,J＝20.8,10.7Hz,1H),1.57-1.51(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:474.3[M+H]-。
实施例12：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇的合成
向实施例1步骤2中得到的[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲酮(2.0g，5.39mmol)和乙醇(108mL，0.05M)的混合液中加入NaBH4(0.41g，10.8mmol)和CaCl2(0.60g，5.39mmol)，搅拌12小时。加入蒸馏水和乙酸乙酯，然后水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(DCM和MeOH)纯化，得到[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(1.3g，收率62％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.65-7.57(m,4H),7.46(dd,J＝7.9,3.8Hz,4H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),6.13(dd,J＝10.9,3.2Hz,1H),2.42-2.35(m,6H)。
步骤2：3-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩的合成
向[1,1'-联苯]-4-基(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(900mg，2.41mmol)的甲醇(80mL，0.03M)溶液中加入盐酸(35％的水溶液，19mL，214mmol)，搅拌12小时。将反应液浓缩，用碳酸氢钠水溶液碱化，并用EA萃取。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(0至5％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到3-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(680mg，收率50％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.63-7.54(m,4H),7.49-7.41(m,4H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),5.68(s,1H),3.45(s,3H),2.41-2.35(m,6H)。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向3-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(517mg，1.33mmol)、TMEDA(0.22mL，1.46mmol)和Et2O(6.7mL，0.2M)的溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.70mL，1.73mmol)，搅拌45分钟，然后加入过量的干冰。加入1N HCl水溶液(10mL)并搅拌15分钟，然后萃取有机层，水层用EA洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(151mg，收率32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.67-7.58(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,3H),6.11(s,1H),3.31(s,3H),2.54(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基) 螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(151mg，0.43mmol)、中间体A(96mg，0.47mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)的DMF(1.4mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(0.22mL，1.3mmol)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(138mg，收率64％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.55(dt,J＝9.7,7.2Hz,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(td,J＝7.6,3.6Hz,3H),5.63(s,1H),3.97(h,J＝8.3Hz,1H),3.65(d,J＝4.9Hz,3H),3.52(d,J＝0.9Hz,3H),2.95(dt,J＝15.0,8.6Hz,1H),2.58(d,J＝2.6Hz,3H),2.47(s,3H),2.44-2.35(m,1H),2.29-2.11(m,4H),2.08-1.91(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.23-1.10(m,1H)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基) 螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(138mg，0.27mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，0.9mL)溶液中加入LiOH·H2O(34mg，0.81mmol)，搅拌12小时。通过加入1N HCl水溶液使反应液酸化，用EA(20mL×3)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(121mg，收率90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(dd,J＝13.7,7.8Hz,4H),7.41(tt,J＝15.5,7.2Hz,5H),5.51(s,1H),4.17(h,J＝8.0Hz,1H),3.30(s,3H),2.92(p,J＝8.5Hz,1H),2.45-2.30(m,4H),2.28-2.14(m,6H),2.12-2.03(m,2H),1.91(tt,J＝19.4,8.9Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:488.3[M+H]-。
实施例13：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：2-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的 合成
在100℃下，将4-溴甲基联苯(600mg，2.44mmol)、K2CO3(1.0g，7.28mmol)、(频哪醇)二硼(740mg，2.92mmol)和Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)的二氧六环(12mL)溶液搅拌12小时。加入乙酸乙酯(20mL)，通过硅藻土过滤除去沉淀，减压浓缩有机层，粗品经快速柱色谱法(0至100％己烷/EtOAc)纯化，得到2-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(61mg，收率86％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60-7.54(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.27-7.24(m,2H),2.34(s,2H),1.25(s,12H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成
在N2条件下，将3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(300mg，1.32mmol)、2-(联苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(192mg，0.528mmol)和Pd(PPh3)4(60mg)的THF(18mL)溶液和2N K2CO3水溶液置于烧瓶中，在85℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，然后用蒸馏水和EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，经硅胶柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(306mg，收率75％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ10.07(s,1H),8.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),3.91-3.87(m,5H)。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(121mg，0.39mmol)的THF(0.18mL)溶液中加入2N NaOH水溶液(0.2mL)，在65℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，然后加入2NHCl水溶液调节pH至2，搅拌2小时，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，经柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸(51mg，收率42％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ8.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.47-7.44(m,2H),7.33(s,1H),7.32-7.28(m,2H),6.83(dd,J＝2.8,1.7Hz,1H),4.31(s,2H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲 酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(30mg，0.1mmol)的DCM(1mL)溶液中加入中间体A(20mg，0.12mmol)、HATU(36mg，0.12mmol)和DIPEA(0.03mL，0.4mmol)，搅拌12小时。向反应液中加入EtOAc和盐水，有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(26mg，收率59％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.45(ddd,J＝7.6,6.8,1.3Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),6.97(dt,J＝3.2,0.9Hz,1H),5.82(d,J＝7.7Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.23(s,2H),3.68(s,3H),3.02(p,J＝8.4Hz,1H),2.54(tt,J＝7.5,5.2Hz,1H),2.46-2.38(m,1H)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的 合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mg，0.04mmol)的THF溶液中加入2N NaOH水溶液，在65℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，然后加入2N HCl水溶液调节pH至2，搅拌2小时，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，经柱色谱法纯化，得到实施例13的化合物(3.2mg，收率19％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.27(s,2H),6.95(dt,J＝3.3,0.9Hz,1H),5.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(h,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.04(p,J＝8.5Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.35(dd,J＝8.5,2.6Hz,2H),2.26(dd,J＝11.8,8.2Hz,1H),2.12-2.08(m,1H),1.78-1.71(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:432.3[M+H]+。
实施例14：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸的合成
向实施例13步骤2中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(120mg，0.4mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/2mL)溶液中加入LiOH·H2O(51mg，1.20mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，用1N HCl酸化，然后水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱色谱法(15％ EtOAc/己烷)纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸(101mg，收率86％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.02(s,1H),8.23(dd,J＝3.1,1.2Hz,1H),7.60-7.52(m,6H),7.44-7.40(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.82(d,J＝3.3Hz,1H),4.31(s,2H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-羧酸的合成
向冷却至-78℃的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(70m，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，125μL，0.27mmol)，搅拌30分钟。在-78℃下缓慢加入碘甲烷(18μL，0.31mmol)，反应液室温搅拌12小时。将反应液用蒸馏水(15mL)和EtOAc淬灭，然后经硅胶柱色谱法纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-羧酸(32mg，收率45％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.60-7.51(m,3H),7.48-7.38(m,3H),7.35-7.26(m,2H),7.00(d,J＝5.4Hz,1H),6.50(d,J＝1.2Hz,1H),4.24(s,2H),2.77(s,3H)。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-羧酸(30mg，0.096mmol)的MeCN(0.6mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-盐酸盐(DMT-MM)(27mg，0.105mmol)，搅拌1小时。将中间体A(15mg，0.105mmol)和N-甲基吡咯烷酮(25.8μL)加入反应液中，搅拌12小时，然后用蒸馏水和EtOAc淬灭反应。粗品经柱色谱法纯化(己烷:EA(35％))得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(18mg，收率40％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57-7.54(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.43(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.74(s,1H),5.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.02(s,2H),3.65(s,3H),2.96(q,J＝8.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.48-2.44(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.29(dd,J＝8.5,4.0Hz,2H),2.20(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.02(ddd,J＝11.6,8.6,2.7Hz,1H),1.66-1.61(m,2H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(10mg)的THF/MeOH/H2O(2/1/2mL)溶液中加入LiOH·H2O(2mg，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化。水层用EtOAc萃取，有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷:EA(60％))纯化，得到实施例14的化合物(2.3mg，收率24％)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.61-7.58(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.43(td,J＝7.9,2.1Hz,2H),7.32(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),4.21-4.16(m,1H),4.01(s,2H),2.96(q,J＝8.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.35-2.26(m,3H),2.16(dd,J＝11.8,8.4Hz,1H),2.10-2.05(m,1H),1.86-1.79(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:446.58[M+H]+,444.42[M+H]-。
实施例15：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸的合成
向实施例13步骤2中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(1.3g，4.215mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/2mL)溶液中加入LiOH·H2O(530mg，12.645mmol，3.0当量)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩，然后粗品经硅胶柱纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸(350mg，收率28％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32-8.28(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.37-7.32(m,3H),6.89-6.82(m,1H),4.34(s,2H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸的合成
在0℃下，向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸(200mg，0.66mmol)的THF(1mL)溶液中加入Br2(0.04mL，0.69mmol)，搅拌4小时。反应液用1N HCl水溶液酸化，水层用乙醚萃取，然后有机层用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品经硅胶快速柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸(132mg，收率28％)，为棕色固体。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.29(m,1H),7.29-7.27(m,1H),4.41-4.36(m,2H)。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2- 羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸(50mg，0.134mmol)和HATU(56mg，0.147mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.070mL，0.402mmol)，并向反应液中加入中间体A(17mg，0.120mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品通过柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(44.9mg，收率64％)，为乳白色固体。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.56-7.53(m,3H),7.50-7.48(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.26-7.22(m,2H),5.82-5.76(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.22(s,2H),3.63(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.68-1.59(m,2H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2- 羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mg，0.038mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/2mL)溶液中加入LiOH·H2O(5mg，0.114mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化，然后水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱纯化，得到实施例15的化合物(15mg，收率77％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,2H),5.74-5.68(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.23(s,2H),3.05-2.94(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.34-2.29(m,2H),2.24-2.16(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.68-1.58(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:510.51[M+H]+,508.35[M-H]-。
实施例16：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸甲酯的合成
向实施例13步骤2中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(100mg，0.324mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NBS(287mg，1.622mmol)，在80℃下搅拌24小时。向反应液中加入10％碳酸氢钠水溶液和EA，有机层经硫酸镁干燥，浓缩得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸甲酯(76mg，收率50％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.30-7.33(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),4.23(s,2H),3.76(s,3H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸甲酯(76mg，0.163mmol)的THF/MeOH/H2O(1/1/1mL)溶液中加入LiOH·H2O(21mg，0.489mmol)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，水层用EtOAc萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸(35.5mg，收率47％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.56(m,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(s,2H)。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-羧酸(35.5mg，0.079mmol)和HATU(33mg，0.086mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.041mL，0.237mmol)，然后加入中间体A(18mg，0.086mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(43.8mg，收率92％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.50-7.40(m,4H),7.37-7.30(m,1H),7.20(s,2H),5.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.11(s,2H),3.65(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.25-2.40(m,3H),2.20-2.17(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.73-1.63(m,2H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二溴噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(42mg，0.070mmol)的THF/MeOH/H2O(1/1/1mL)溶液中加入LiOH·H2O(9mg，0.209mmol)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，过滤得到实施例16的化合物(4mg，收率4％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.51(m,2H),7.50-7.39(m,4H),7.36-7.33(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),5.58(d,J＝7.7Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.11(s,2H),3.06-2.95(m,1H),2.51-2.29(m,4H),2.25-2.17(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.77-1.63(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:590.4[M+H]+。
实施例17：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-羧酸的合成
向实施例13步骤3中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸(110mg，0.374mmol)的DMF(3.6mL)溶液中加入NCS(250mg，1.869mmol)，加热至70℃，搅拌24小时。反应液用10％碳酸氢钠水溶液淬灭，15分钟后，用EA和蒸馏水萃取，用硫酸镁干燥，浓缩得到粗品4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-羧酸(34.4mg，收率25％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.42(td,J＝8.2,1.8Hz,3H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(s,2H)。
步骤2和3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3] 庚烷-2-羧酸的合成
实施例17的化合物通过使上述步骤1中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二氯噻吩-3-羧酸，按照与实施例16步骤3和4中相同的方法反应制得。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.50-7.39(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),5.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),4.11(s,2H),3.07-2.95(m,1H),2.53-2.30(m,4H),2.27-2.03(m,2H),1.75-1.66(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:500.3[M+H]+。
实施例18：6-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-羧酸的合成
在-78℃下，向噻吩-2-羧酸(200mg，1.561mmol)的THF(15mL)溶液中缓慢加入n-BuLi(10M的THF溶液，0.324mL，3.434mmol)0.5小时，然后加入4-(溴甲基)-1,1'-联苯(772mg，3.122mmol)。将反应液搅拌6小时，然后用1N HCl水溶液淬灭，并用EA和蒸馏水萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-羧酸(28mg，收率6％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.55(m,2H),7.55-7.48(m,3H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.28(m,3H),6.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.45(s,2H)。
步骤2：6-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲 酯的合成
向3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-羧酸(26mg，0.088mmol)和HATU(20mg，0.097mmol)的DCM(1mL)溶液中加入DIPEA(0.046mL，0.264mmol)，搅拌10分钟。向反应液中加入中间体A(20mg，0.097mmol)，并搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品通过柱色谱法(20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(32mg，收率82％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,4H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),5.84(d,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.34(m,3H),3.66(s,3H),3.07-2.96(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.35-2.22(m,3H),2.14-2.07(m,1H),1.87-1.76(m,2H)。
步骤3：6-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的 合成
向6-(3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(32mg，0.072mmol)的THF/MeOH/H2O(1/1/1)溶液中加入LiOH·H2O(9mg，0.209mmol)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，过滤得到实施例18的化合物(30.7mg，收率99％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,4H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),5.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.47-4.29(m,3H),3.11-2.99(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.38-2.36(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.87-1.77(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:432.4[M+H]+。
实施例19：6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1和2：6-(3-(4-氯苄基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
除了将实施例18步骤1中的4-(溴甲基)-1,1'-联苯替换为4-氯苄溴外，使用与实施例18步骤1和2相同的方法得到6-(3-(4-氯苄基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.25-7.17(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),5.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),4.24(s,2H),3.64(s,3H),3.06-2.95(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,3H),2.17-2.07(m,1H),1.91-1.80(m,2H)。
步骤3：6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
将6-(3-(4-氯苄基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(286mg，0.7mmol)、3-氟-5-甲氧基苯硼酸(178mg，1.05mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol，0.1当量)、XPhos(67mg，0.14mmol，0.2当量)和K3PO4(297mg，1.4mmol，2.0当量)于100℃微波照射下在二氧六环/H2O(10/1mL)中搅拌2小时。将反应液倒入蒸馏水中并用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.27(m,2H),6.93-6.80(m,3H),6.58(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.34(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),3.07-2.96(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.47-2.24(m,4H),2.15-2.07(m,1H),1.90-1.79(m,2H)。
步骤4：6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
实施例19的化合物通过使上述步骤3中得到的6-(3-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯，按照与实施例18步骤3相同的方法反应制得。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)；δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(t,J＝1.9Hz,1H),6.92-6.86(m,2H),6.64(dt,J＝10.7,2.3Hz,1H),4.31-4.23(m,3H),3.83(s,3H),3.07-2.95(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.39-2.30(m,3H),2.29-2.14(m,2H),2.07-1.96(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:480.4[M+H]+。
实施例20：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯的合成
在室温下，向实施例13步骤2中得到的4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(200mg，0.649mmol)的AcOH溶液中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，115mg，0.649mmol)。搅拌15小时后，将反应液用DCM萃取并用碳酸钠水溶液和蒸馏水洗涤。有机层再用蒸馏水洗涤两次，经硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩。粗品经硅胶(己烷)柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯(150mg，收率59％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.39-7.30(m,3H),4.42(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-溴噻吩-3-羧酸甲酯(200mg，0.516mmol)的THF(10mL)溶液中加入碘甲烷(0.065mL，1.548mmol，3.0当量)并冷却至-78℃。将n-BuLi(2M的THF溶液，0.516mL，1.032mmol)加入反应液中，搅拌4小时，然后缓慢升温至室温，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(49mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.23-7.22(m,1H),4.36(s,2H),3.82(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(20mg，0.062mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/2)溶液中加入LiOH·H2O(8mg，0.186mmol，3当量)，搅拌8小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化。水层用EtOAc萃取，有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸(4.3mg，收率22％)，为乳白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ8.10(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.22-7.16(m,2H),4.34(s,2H),2.44(s,3H)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-羧酸(7.3mg，0.024mmol)和HATU(10mg，0.026mmol)的DMF溶液中加入DIPEA(0.013mL，0.072mmol)，搅拌10分钟，然后加入中间体A(4mg，0.026mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(6.9mg，收率63％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ7.58-7.56(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.41(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.22-7.17(m,2H),5.77-5.71(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.19(s,2H),3.67(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.46(s,3H),2.40-2.34(m,1H),2.34-2.27(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.68-1.63(m,2H)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(6.8mg，0.015mmol)的THF/MeOH/H2O(2/1/2)溶液中加入LiOH·H2O(2mg，0.044mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，然后水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经硅胶柱纯化，得到实施例20的化合物(4.7mg，收率70％)，为乳白色固体。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.58-7.56(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.22-7.17(m,2H),5.76-5.71(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.19(s,2H),3.05-2.98(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.46(s,3H),2.36-2.33(m,3H),2.27-2.22(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.71-1.65(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:446.11[M+H]+,444.28[M-H]-。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例20相同的方法制备实施例21和22的化合物。
[表3]
[表4]
实施例23：6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：3-溴-4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩的合成
向(4-氯苯基)甲醇(427mg，3.0mmol)的DCE(3mL)溶液中加入中间体C(1.15g，6.0mmol)、MsOH(78μL，1.20mmol)和FeCl3(194mg，1.20mmol)，然后加热至55℃，搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到溴-4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩(541mg，收率57％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.28-7.20(m,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),3.91(s,2H),2.37(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤2：4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-78℃下，向3-溴-4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩(541mg，1.71mmol)和TMEDA(0.3mL，1.88mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.8mL，2.0mmol)，搅拌1小时。在-78℃下用CO2气体淬灭反应液，并在室温下放置30分钟。将反应液用1N HCl溶液酸化，用EtOAc稀释，然后用蒸馏水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(450mg，粗品)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:281.26[M+H]+。
步骤3：6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲 酯的合成
向4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(450mg，1.60mmol)和HATU(670mg，1.76mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(0.8mL，4.81mmol)，搅拌10分钟，然后将中间体A(330mg，1.60mmol)加入反应液，搅拌15小时。将反应液用EtOAc稀释并用蒸馏水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(418mg，收率56％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,chloroform-d)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),5.47-5.17(m,1H),4.36-4.17(m,1H),3.91(s,2H),3.69(s,3H),3.02(t,J＝8.5Hz,1H),2.54-2.41(m,4H),2.40-2.29(m,5H),2.25(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.13-2.01(m,1H),1.68-1.52(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z:432.37[M+H]+。
步骤4：6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的 合成
向6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(43mg，0.1mmol)的H2O:THF:MeOH(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(13mg，0.3mmol)，搅拌4小时。将反应液减压部分浓缩，通过加入1N HCl(pH约为6)酸化，然后用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到实施例23的化合物(30mg，收率71％)。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.27-7.18(m,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),5.35(d,J＝7.9Hz,1H),4.27(d,J＝7.8Hz,1H),3.91(s,2H),3.06(t,J＝8.5Hz,1H),2.53-2.44(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.35(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.33(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.60(dt,J＝11.5,7.7Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:418.23[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例23相同的方法制备实施例24和25的化合物。
[表5]
[表6]
实施例26：6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸甲酯的合成
在N2氛围下，将实施例23步骤3中得到的6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-羧酸甲酯(27mg，0.06mmol)、吡啶-4-基硼酸(9mg，0.075mmol)和K3PO4(13mg，0.063mmol)的二氧六环:H2O(2:1)溶液取代，然后加入Pd2(dba)3(6mg，6.2μmol)和PCy3(3mg，9.4μmol)。将反应液在110℃下微波照射1.5小时，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩得到6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯。LC/MS(ESI)m/z:476.28[M+2]+。
步骤2：6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸的合成
向6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(粗品，0.06mmol)的H2O:THF:MeOH(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(9mg，0.18mmol)，搅拌4小时。减压浓缩反应液，用蒸馏水稀释，然后用1N HCl(pH约为6)酸化，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到实施例26的化合物(12mg，收率42％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,methanol-d4)δ8.92-8.31(m,2H),7.68(dd,J＝14.7,7.0Hz,4H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),4.34-3.95(m,1H),4.00(s,2H),3.07-2.82(m,1H),2.38(s,6H),2.34-2.19(m,3H),2.20-1.93(m,3H),1.91-1.60(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:462.31[M+2]+。
实施例27：6-(2,5-二甲基-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
除了将实施例26步骤1中使用的吡啶-4-基硼酸替换为吡啶-3-基硼酸外，使用与实施例26相同的方法，得到实施例27的化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz,methanol-d4)δ8.78(s,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.49(m,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),4.26-4.08(m,1H),4.00(s,2H),3.03-2.87(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.38(s,6H),2.35-2.21(m,3H),2.13(dd,J＝8.2Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.79(ddd,J＝24.7,11.0,8.9Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:462.24[M+2]+。
实施例28：6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲 酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
将实施例23步骤3中得到的6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-羧酸甲酯(50mg，0.023mmol)和3,4-二甲基苯硼酸(4.1mg，0.027mmol)的二氧六环(0.2mL)溶液置于密封管中，加入蒸馏水(0.01mL)和Cs2CO3(8mg，0.046mmol)。在N2氛围下加入Pd(OAc)2(0.5mg)和Xphos(13mg，0.023mmol)，然后将反应液在90℃下搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱(6％ MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mg，混合物)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.48-7.45(m,2H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(h,J＝7.9Hz,1H),3.96(s,2H),3.63(s,3H),2.96-2.90(m,1H),2.43(s,2H),2.42-2.39(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.23(m,2H),2.15(dd,J＝11.7,8.5Hz,1H),1.96(ddd,J＝11.7,8.6,2.9Hz,1H),1.49(ddd,J＝14.9,11.4,8.5Hz,2H)。
步骤2：6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲 酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mg)的THF/MeOH/H2O(2/1/2)溶液中加入LiOH·H2O(4mg，0.084mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经制备TLC纯化，得到实施例28的化合物(3.4mg，收率30％)。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.49-7.45(m,2H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),5.35(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(h,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,2H),2.97(p,J＝8.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.42-2.36(m,2H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.28(t,J＝4.1Hz,2H),2.17(dd,J＝11.7,8.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝11.6,8.7,2.4Hz,1H),1.49(dt,J＝11.7,9.1Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:488.43[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例28相同的方法制备实施例29至66的化合物。
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
实施例67：6-(4-(4-环己基苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩- 3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
将实施例23步骤3中得到的6-(4-(4-氯苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol)和2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(27mg，0.13mmol)的二氧六环(1mL)溶液置于密封管中，加入H2O(0.05mL)和Cs2CO3(40mg，0.22mmol)。在N2氛围下加入Pd(OAc)2(2.5mg)和Xphos(65mg，0.115mmol)，在90℃下搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱色谱法(30％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(59mg，混合物)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.28-7.22(m,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.07(tt,J＝3.9,1.7Hz,1H),4.13-4.09(m,1H),3.90(s,2H),3.66(s,3H),3.02(p,J＝8.5Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.35(d,J＝5.5Hz,6H),2.32-2.25(m,2H),2.24-2.13(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.81-1.75(m,4H),1.71-1.67(m,2H)。
步骤2：6-(4-(4-环己基苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧 酸甲酯的合成
向6-(2,5-二甲基-4-((2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(20mg，0.042mmol)的乙酸乙酯/甲醇(8/2，0.2mL)溶液中加入10％ Pd/C(2.2mg)。在氢气条件下将反应液搅拌24小时，并使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤得到6-(4-(4-环己基苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(12mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16-7.10(m,2H),7.02(s,2H),5.32(d,J＝7.9Hz,1H),4.31-4.13(m,1H),3.91(s,2H),3.68(s,3H),3.03-2.95(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.45(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.35(s,3H),2.30-2.26(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.87-1.83(m,4H),1.69-1.65(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.40-1.32(m,5H)。
步骤3：6-(4-(4-环己基苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧 酸的合成
向6-(4-(4-环己基苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(12mg)的THF/MeOH/H2O(2/1/2)溶液中加入LiOH·H2O(3mg，0.075mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化，水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱法纯化得到实施例67的化合物(3.7mg，收率32％)。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.14-7.08(m,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),5.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.29-4.12(m,1H),3.89(s,2H),3.00(p,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.31-2.27(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.18(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.82(d,J＝8.1Hz,3H),1.74(d,J＝13.0Hz,2H),1.47-1.31(m,6H),1.30-1.22(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:466.43[M+H]+,464.54[M+H]-。
实施例68：6-(2,5-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1至3：6-(4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰 胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
除了将实施例67步骤1中的2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，使用与实施例67相同的方法得到6-(4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(s,2H),7.06-7.01(m,2H),5.34-5.29(m,1H),4.30-4.20(m,3H),3.91(s,2H),3.05-2.96(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.43(s,3H),2.41-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.33-2.27(m,4H),2.15-2.09(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.67-1.54(m,4H),1.50(s,9H)。
步骤4：6-(2,5-二甲基-4-(4-(哌啶-4-基)苄基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-羧酸的合成
将6-(4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(14mg，0.024mmol)和4N HCl的二氧六环(0.5mL)溶液搅拌2小时。将反应液倒入乙醚中，减压浓缩，得到实施例68的化合物的盐酸盐(4mg，33％)，为乳白色固体。1HNMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.15-7.08(m,2H),7.04-6.98(m,2H),4.16-4.09(m,1H),3.86(s,2H),3.49-3.44(m,2H),3.16-3.08(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.41-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.26-2.20(m,2H),2.17-2.12(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,3H),1.77-1.70(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:465.7[M-H]-。
实施例69：6-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
将实施例23的化合物(30mg，0.069mmol)和4-氟硼酸(12mg，0.083mmol)的二氧六环(0.2mL)溶液置于密封管中，加入H2O(0.01mL)和Cs2CO3(45mg，0.138mmol)。在N2氛围下加入Pd(OAc)2(2mg，0.007mmol)和Xphos(33mg，0.069mmol)，在90℃下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗品经硅胶柱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到实施例69的化合物(3mg，收率12％)，为乳白色固体。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55-7.49(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.19-7.17(m,2H),7.17-7.12(m,2H),5.46-5.35(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.99(s,2H),3.04-2.96(m,1H),2.46(s,3H),2.44-2.41(m,0H),2.38(s,3H),2.36 2.30(m,4H),2.22-2.15(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.62-1.49(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z:478.6[M+H]+,476.6[M-H]-。
实施例70：6-(4-((3'-氰基-5'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
除了将实施例69中使用的4-氟硼酸替换为3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈，Cs2CO3替换为K3PO4外，使用与实施例69相同的方法得到实施例70的化合物。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝1.5Hz,1H),7.73(ddd,J＝10.1,2.5,1.6Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.52(ddd,J＝8.1,2.5,1.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),4.22-4.08(m,1H),3.99(s,2H),2.95(p,J＝8.4Hz,1H),2.49-2.38(m,1H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.35-2.20(m,3H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.87-1.70(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:503.02[M+H]+。
实施例71：6-(4-((3'-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3- 甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
除了将实施例67步骤1中使用的2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替换为(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸外，使用与实施例67步骤1相同的方法得到6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.46(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝5.4Hz,1H),6.89(q,J＝2.1,1.7Hz,1H),6.62(dt,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.28(q,J＝8.1Hz,1H),3.99(s,2H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.03-2.95(m,1H),2.45(s,3H),2.37(s,3H),2.30(dq,J＝8.6,4.2,3.4Hz,3H),2.18(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.02-1.97(m,1H),1.58-1.51(m,2H)。
步骤2：6-(4-((3'-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲 酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
在0℃下，向6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(94mg，0.18mmol)的DCM(0.1M)溶液中加入BBr3(0.7mL，0.72mmol)，室温搅拌5小时。将反应液用蒸馏水淬灭，进一步搅拌15小时，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到实施例71的化合物(22mg，收率25％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(t,J＝1.9Hz,1H),6.83-6.75(m,1H),6.62-6.54(m,1H),5.40-5.26(m,1H),4.24(h,J＝8.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.02(p,J＝7.5Hz,1H),2.49-2.27(m,3H),2.41(s,3H),2.40(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.60(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H),1.38-1.22(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:494.1[M+H]+。
实施例72：6-(4-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1和2：6-(4-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
除了将实施例71步骤1中使用的(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸替换为(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，Cs2CO3替换为K3PO4外，使用与实施例71相同的方法得到6-(4-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯。
步骤3：6-(4-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
将6-(4-(4-(2-羟基吡啶-4-基)苄基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的H2O(0.1M)溶液搅拌15小时。将析出的固体过滤并干燥，得到粗品，然后该粗品经柱色谱法(15％MeOH的DCM溶液)纯化，得到实施例72的化合物，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.78-6.69(m,2H),4.21-4.08(m,1H),3.99(s,2H),2.96(p,J＝8.4Hz,1H),2.38(s,6H),2.32-1.98(m,6H),1.76(ddd,J＝17.0,11.4,8.6Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/z:477.16[M+H]+。
实施例73：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩的合成
向[1,1'-联苯]-4-基甲醇(553mg，3.0mmol)的DCE(0.5M)溶液中加入3-溴-2,5-二甲基噻吩(918mg，4.80mmol)、FeCl3(195mg，1.20mmol)和MsOH(78μL，1.20mmol)，在55℃下搅拌10小时。向反应液中加入乙酸乙酯并用蒸馏水和盐水洗涤，然后有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷)纯化得到3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(466mg，收率43％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,chloroform-d)δ7.61-7.57(m,2H),7.52(m,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.39-7.31(m,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),4.00(s,2H),2.41(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
在-78℃下，向3-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-溴-2,5-二甲基噻吩(169mg，0.47mmol)和TMEDA(78μL，0.52mmol)的THF(0.1M)溶液中加入n-BuLi(0.228mL，0.57mmol)，并搅拌1.5小时。在-78℃下，用CO2气体淬灭反应液，然后在2小时内缓慢升温至室温。反应液用1N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经柱色谱法(己烷)纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(56mg，收率37％)，为白色固体。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3] 庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(52mg，0.16mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)的DMF(0.05M)溶液中加入DIPEA(84μL，0.48mmol)，搅拌10分钟，加入中间体R(39mg，0.18mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，然后经柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(47mg，收率59％)，为白色固体。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3] 庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(47mg，0.1mmol)的H2O:THF:MeOH(0.1M)搅拌溶液中加入LiOH·H2O(12mg，0.3mmol)，搅拌4小时。将反应液减压部分浓缩，用2N HCl水溶液(pH约为6)酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，然后经柱色谱法(70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到实施例73的化合物(36mg，收率79％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:474.25[M+H]+。
实施例74：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成
将中间体D(996mg，4.0mmol)、4-苯基苯酚(817mg，4.8mmol，1.2当量)、CuBr(115mg，0.8mmol，0.2当量)和Cs2CO3(3.9g，12.0mmol，3.0当量)的吡啶(8mL)溶液用微波照射，在150℃下搅拌1小时。将反应液通过硅藻土过滤，加入蒸馏水中，用EtOAc萃取，然后将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(550mg，收率40％)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(550mg，1.62mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(340mg，8.12mmol，5.0当量)，反应液在70℃下搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化，然后水层用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，经柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(100mg，收率19％)。
步骤3：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(100mg，0.3mmol)和HATU(137mg，0.36mmol，1.2当量)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(80μL，0.45mmol，1.5当量)，搅拌15分钟。将中间体A(68mg，0.33mmol，1.1当量)的DCM(1mL)溶液加入反应液中，然后搅拌8小时。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(50mg，收率34％)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.5mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(13mg，0.3mmol，3.0当量)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到实施例74的化合物(22mg，收率47％)。1H NMR(300MHz,methanol-d4)δ7.60-7.49(m,4H),7.46-7.34(m,2H),7.34-7.23(m,1H),6.98-6.87(m,2H),4.12-3.96(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.52(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.18(m,5H),2.18-1.95(m,3H),1.75-1.65(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:462.5[M+H]+。
实施例75：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-氨基-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成
向中间体D(1.25g，5.0mmol，1.0当量)和Cu2O(715mg，5.0mmol，1.0当量)的NMP(10mL)溶液中加入氨水溶液(5mL)，加热至100℃，搅拌12小时。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到4-氨基-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(182mg，收率19％)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成
在110℃下，将4-氨基-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(182mg，0.98mmol)、4-溴联苯(274mg，1.18mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(22mg，0.098mmol，0.1当量)、Xantphos(114mg，0.196mmol，0.2当量)和Cs2CO3(639mg，1.96mol，2.0当量)的甲苯(7mL)溶液搅拌5小时。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化，得到4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(147mg，收率44％)。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(142mg，0.42mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(53mg，1.26mmol，3.0当量)，在70℃下搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化。将析出的固体过滤除去，用蒸馏水洗涤，然后干燥得到4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(135mg，收率99％)。
步骤4：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(135mg，0.41mmol)和HATU(186mg，0.49mmol，1.2当量)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(110μL，0.62mmol，1.5当量)，搅拌15分钟。将中间体A(93mg，0.45mmol，1.1当量)的DCM(1mL)溶液加入反应液中，搅拌12小时。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(126mg，收率65％)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(50mg，0.1mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶液中加入LiOH·H2O(13mg，0.3mmol，3.0当量)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化，得到实施例75的化合物(20mg，收率43％)。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.56-7.47(m,2H),7.47-7.30(m,4H),7.28-7.16(m,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.16-3.99(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.57(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.23(s,3H),2.22-2.11(m,3H),2.08-2.02(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.63-1.54(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:461.6[M+1]+。
实施例76：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲基)氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲基)氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向实施例75步骤4中得到的6-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(120mg，0.25mmol，1.0当量)和K2CO3(104mg，0.75mmol，3.0当量)的DMF(3mL)溶液中加入碘甲烷(80μL，1.25mmol，5.0当量)，在80℃下搅拌5天。将反应液加入蒸馏水中，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲基)氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(18mg)。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.58-7.46(m,4H),7.40(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),6.72-6.67(m,2H),4.27-4.19(m,1H),3.60(s,3H),3.20(s,3H),2.96-2.84(m,1H),2.69-2.63(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.32-2.16(m,3H),2.14-2.10(m,3H),2.10-2.03(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.48-1.38(m,2H)。
步骤2：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲基)氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基(甲基)氨基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(18mg，0.036mmol)的THF/MeOH/H2O(3/2/3mL)溶液中加入LiOH·H2O(5mg，0.108mmol，3.0当量)，搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl酸化。将析出的固体过滤，用水洗涤后干燥，得到实施例76的化合物(12mg)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),4.06-4.01(m,1H),3.23(s,3H),2.88-2.81(m,1H),2.48(s,3H),2.30(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.21-2.18(m,2H),2.18(s,3H),2.17-2.12(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.60-1.54(m,2H。LC/MS(ESI)m/z:475.7[M+H]+。
实施例77：6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸的合成
向中间体D(2.25g，9.03mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，30mL)溶液中加入LiOH·H2O(1.1g，27.1mmol)，搅拌12小时。通过添加1N HCl溶液将反应液酸化，并用EA(3×30mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(1.97g，收率93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),2.55(s,3H),2.32(s,3H)。
步骤2：(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮的合成
向4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-羧酸(1.97g，8.4mmol)、1-苯基哌嗪(1.4mL，9.24mmol)和HATU(3.5g，9.24mmol)的DMF(28mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(4.3mL，25.2mmol)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(2.92g，收率92％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34-7.29(m,2H),6.95(dd,J＝13.9,7.6Hz,3H),4.07(dt,J＝13.0,5.0Hz,1H),3.92(dt,J＝13.0,5.3Hz,1H),3.54(ddd,J＝13.0,6.6,3.3Hz,1H),3.45(ddd,J＝13.0,7.2,3.3Hz,1H),3.29(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(ddd,J＝10.7,7.2,3.4Hz,1H),3.15-3.09(m,1H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤3：1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌嗪的合成
向(4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(2.87g，7.6mmol)和THF(19mL，0.4M)的搅拌溶液中加入BH3·Me2S(19.5mL，39mmol)，在40℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温并用NaHCO3水溶液(70mL)和EA萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌嗪(1.4g，收率51％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.30-7.26(m,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(t,J＝7.3Hz,1H),3.49(s,2H),3.21-3.16(m,4H),2.67-2.63(m,4H),2.46(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤4：2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-羧酸的合成
在-65℃下，向1-((4-溴-2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-5-苯基哌嗪(500mg，1.37mmol)、丁二胺(0.23mL，1.51mmol)和THF(7.0mL，0.2M)的搅拌溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.72mL，1.8mmol)，搅拌1小时，然后加入过量的干冰。反应液用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-羧酸(502mg)。
步骤5：6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3] 庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-羧酸(576mg，1.52mmol)、中间体A(0.34g，1.67mmol)和HATU(0.63g，1.67mmol)的DMF(5.1mL，0.3M)溶液中加入DIPEA(0.80mL)，搅拌3小时。将反应液浓缩，用1N NaOH水溶液和乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，然后经硅胶色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(102mg，收率14％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),6.94(dd,J＝17.1,7.9Hz,3H),4.45(h,J＝8.2,7.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,2H),3.23(s,4H),3.05(p,J＝8.5Hz,1H),2.72(s,4H),2.62(s,4H),2.47(dt,J＝12.5,6.5Hz,1H),2.38(d,J＝7.0Hz,5H),2.31(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),2.16-2.10(m,1H),1.91(dt,J＝23.8,10.4Hz,2H)。
步骤6：6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3] 庚烷-2-羧酸的合成
向6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(163mg，0.34mmol)的H2O/THF/MeOH(0.3M，1.1mL)溶液中加入LiOH·H2O(43mg，1.02mmol)，搅拌12小时。通过添加1N HCl溶液将反应液酸化，并用EA(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶柱色谱法(正己烷和乙酸乙酯)纯化，得到实施例77的化合物(12mg，收率8％)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.27(t,J＝7.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),4.37(p,J＝8.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.24(s,4H),3.01(p,J＝8.4Hz,1H),2.83(s,4H),2.59(dt,J＝11.7,6.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(s,4H),2.39-2.31(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.16(t,J＝10.1Hz,1H),2.04(dt,J＝28.7,9.7Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:468.3[M+H]+。
实施例78：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N,2,5-三甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：6-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺 基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向中间体S(300mg，1.0mmol)和HATU(456mg，1.20mmol)的DMF(0.1M)溶液中加入DIPEA(0.5mL，3.0mmol)，搅拌10分钟，加入中间体A(169mg，1.0mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水(3×25mL)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，并经柱色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(260mg，收率83％)，为黄色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.58(s,2H),4.55-4.32(m,1H),3.69(s,3H),3.06(p,J＝8.6Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.52-2.41(m,1H),2.41-2.25(m,6H),2.20-2.09(m,1H),2.04-1.85(m,2H),0.94(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：6-(4-(羟甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯 的合成
向6-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(226mg，0.50mmol)的THF(0.1M)溶液中加入四正丁基氟化铵(TBAF)(1.0M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水(3×25mL)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，并经柱色谱法(30％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-(羟甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(171mg)，为黄色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ6.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.53-4.37(m,3H),3.69(s,3H),3.05(q,J＝8.5Hz,1H),2.71-2.58(m,1H),2.54(s,3H),2.53-2.44(m,1H),2.40(s,3H),2.38-2.27(m,3H),2.24-2.14(m,1H),2.07-1.86(m,2H)。
步骤3：6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯 的合成
在0℃下，向6-(4-(羟甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(82mg，0.24mmol)的DCM(0.1M)搅拌溶液中加入PBr3(92μL，2.03mmol)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢盐溶液和蒸馏水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并经柱色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(49mg，收率50％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ6.18(d,J＝7.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.53-4.39(m,1H),3.69(s,3H),3.05(q,J＝8.5Hz,1H),2.74-2.59(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.47(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.38(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.11-1.91(m,2H)。
步骤4：6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-苯基-1H-吡唑(12mg，0.08mmol)的DMF(0.1M)溶液中加入NaH(5mg，0.12mmol)，搅拌15分钟。加入6-(4-(溴甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(32mg，0.08mmol)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释并用蒸馏水(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并经柱色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(16mg，收率43％)，为白色固体。
步骤5：6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(2,5-二甲基-4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(16mg，0.03mmol)的H2O:THF:MeOH(1:1:1，0.1M)溶液中加入LiOH·H2O(3mg，0.1mmol)，搅拌15小时。将反应液部分浓缩，用1N HCl溶液(pH约为4)酸化，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后经柱色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到实施例78的化合物(5mg，收率32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.26-7.17(m,1H),5.28(s,2H),4.20(p,J＝8.1Hz,1H),2.91(p,J＝8.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.43-2.32(m,1H),2.40(s,3H),2.31-2.19(m,3H),2.17-2.07(m,1H),2.01(ddd,J＝11.4,8.7,2.7Hz,1H),1.93-1.80(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:450.09[M+H]+。
实施例79：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的 合成
向中间体T(780mg，3.0mmol，1.0当量)和Cs2CO3(2.44g，7.5mmol，2.5当量)的DMF(10mL)溶液中加入4-溴甲基联苯(890mg，3.6mmol，1.2当量)，搅拌12小时。将反应液倒入蒸馏水中并用DCM萃取，然后将有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(940mg，收率73％)。1HNMR(300MHz,chloroform-d)δ7.57-7.48(m,4H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.14(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸的合成
向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(940mg，2.2mmol)的THF/MeOH/H2O(20/10/10mL)溶液中加入LiOH·H2O(277mg，6.6mmol，3.0当量)，在70℃下搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl溶液酸化。将析出的固体过滤，然后用蒸馏水洗涤，干燥得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(815mg，收率90％)。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.58-7.36(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.32(d,J＝6.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.12(s,2H)。
步骤3：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯的合成
将4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(815mg，1.97mmol)和铜粉(82mg，10wt％)的喹啉(10mL)溶液在140℃下搅拌12小时。将反应液冷却，用6N HCl溶液酸化，然后用Et2O萃取。有机层经硫酸镁干燥后减压浓缩，粗品经快速柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(170mg，收率23％)。
步骤4：4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸的合成
在-78℃下，向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(170mg，0.46mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液中加入n-BuLi(2.0M的环己烷溶液，0.3mL，1.2当量)，搅拌10分钟。向反应液中加入干冰，室温搅拌1小时，然后用1N HCl溶液酸化，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥后减压浓缩，粗品经快速柱色谱法纯化得到4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(100mg，混合物)。
步骤5：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(100mg，0.3mmol)和HATU(137mg，0.36mmol，1.2当量)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(80μL，0.45mmol，1.5当量)，搅拌15分钟。将中间体A(68mg，0.33mmol，1.1当量)加入反应液中，搅拌12小时。将反应液倒入蒸馏水中并用DCM萃取，有机层用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗品经快速柱色谱法纯化得到6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(40mg，收率30％)。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.56-7.50(m,2H),7.50-7.39(m,4H),7.36-7.29(m,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),6.44(d,J＝2.9Hz,1H),5.99(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H),4.36-4.28(m,1H),3.66(s,3H),3.05-2.94(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.33-2.30(m,2H),2.27-2.20(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.80-1.71(m,2H)。
步骤6：6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(40mg，0.08mmol)的THF/MeOH/H2O(1:1:1，9mL)溶液中加入LiOH·H2O(10mg，0.24mmol，3.0当量)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl溶液酸化。将析出的固体过滤，用蒸馏水洗涤，干燥，然后粗品经快速柱色谱法纯化，得到实施例79的化合物(15mg，收率40％)。1H NMR(300MHz,methanol-d4)δ8.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.33-7.26(m,1H),7.15(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),5.56(s,2H),4.25-4.11(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.35-2.23(m,3H),2.22-2.01(m,2H),1.91-1.81(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:471.4[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例79相同的方法制备实施例80至89的化合物。
[表13]
[表14]
实施例90：6-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1至3：3-溴-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯的合成
除了将实施例79步骤1中的4-溴甲基联苯替换为1-溴甲基-4-(三氟甲基)苯外，使用与实施例79步骤1至3相同的方法得到3-溴-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯，为黄色液体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ7.60-7.55(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.03-6.98(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),5.57(d,J＝9.4Hz,2H)。
步骤4：4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸的合成
将Pd(OAc)2(3mol％)和Xantphos(3mol％)置于真空烘干管中，用氩气置换3次，然后加入甲酸(0.24mL，6.258mmol)和3-溴-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(322mg，0.894mmol)的DMF(3.0mL)溶液。加入DCC(37mg，0.179mmol)和Et3N(0.25mL，1.788mmol)，然后将管密封，在100℃下将混合物搅拌20小时。将反应液过滤，减压浓缩，然后粗品经硅胶柱色谱法纯化，得到4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(124mg，收率43％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),6.51(d,J＝3.1Hz,1H),5.81(s,2H)。
步骤5和6：6-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
使用与实施例79步骤5和6相同的方法使4-(4-(三氟甲基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸反应，得到实施例90的化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.0(br s,1H)8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝3.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.18-4.04(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.39-2.00(m,6H),1.92-1.85(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:463.4[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例90相同的方法制备实施例91至94的化合物。
[表15]
[表16]
实施例95：6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1至3：3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻 吩并[3,2-b]吡咯的合成
使用中间体U和中间体Y作为起始原料，使用与实施例79步骤1至3相同的方法，得到3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.92-6.79(m,3H),6.60(td,J＝2.3,10.5Hz,1H),6.37(d,J＝2.9Hz,1H),5.57(s,2H),3.84(s,3H),2.44(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:430.2[M+1]。
步骤4：4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3, 2-b]吡咯-3-羧酸甲酯的合成
在N2氛围下，向3-溴-4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(410mg，953μmol，1.00当量)的MeOH(4mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(156mg，191μmol，0.2当量)和TEA(289mg，2.86mmol，398μL，3.0当量)。将反应液在CO氛围下置换三次，然后在CO(50Psi)和70℃条件下搅拌24小时。将反应液冷却、过滤、浓缩，然后粗品经硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，得到4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(280mg，收率71.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J＝8.40Hz,2H),7.07(d,J＝8.40Hz,2H),6.93-6.82(m,3H),6.59(td,J＝2.40,10.4Hz,1H),6.40(d,J＝3.00Hz,1H),5.64(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.69(s,3H)。
步骤5：4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3, 2-b]吡咯-3-羧酸的合成
向4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸甲酯(250mg，611μmol，1.00当量)的MeOH(1mL)和THF(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(1M，3.66mL，6.00当量)，在55℃下搅拌24小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl溶液(pH＝3)酸化，水层用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层用盐水(50mL×1)洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩，得到4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(220mg，收率91.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29-12.68(m,1H),7.60(d,J＝8.40Hz,2H),7.21(d,J＝3.00Hz,1H),7.09-6.98(m,4H),6.80(td,J＝2.20,11.2Hz,1H),6.41(d,J＝3.00Hz,1H),5.66(s,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤6和7：6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩 并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
使用与实施例79步骤5和6相同的方法，使4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸反应，得到实施例95的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26-11.69(m,1H),8.40(d,J＝7.60Hz,1H),7.57(d,J＝8.20Hz,2H),7.19(d,J＝3.00Hz,1H),7.10(d,J＝8.20Hz,2H),7.06-6.96(m,2H),6.86-6.77(m,1H),6.35(d,J＝2.80Hz,1H),5.35(s,2H),4.30-4.14(m,1H),3.82(s,3H),2.98-2.83(m,1H),2.42(s,3H),2.39-2.16(m,4H),2.10-1.95(m,2H),1.91-1.77(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:533.1[M+1]。
实施例96：6-(2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸的合成
向中间体U(3.00g，10.9mmol，1.00当量)的THF(15mL)和MeOH(15mL)溶液中加入LiOH·H2O(1M，32.8mL，3.00当量)，在55℃下搅拌2小时。将反应液部分浓缩，用1N HCl溶液(pH＝3)酸化，然后将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层过滤，减压浓缩得到3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(2.70g，10.38mmol，收率94.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝8.60Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),6.77(d,J＝3.00Hz,1H),6.32(d,J＝3.00Hz,1H),5.47(s,2H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)。
步骤2：3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯的合成
向3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(2.00g，7.69mmol，1.00当量)的喹啉(20mL)溶液中加入铜粉(210mg，3.32mmol)，在140℃下搅拌12小时。反应液用1N HCl(1×150mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。粗品经制备型HPLC(FA条件)纯化，得到3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(810mg，3.75mmol，收率48.7％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(br s,1H),6.96(t,J＝2.60Hz,1H),6.44(dd,J＝2.00,3.00Hz,1H),2.47(s,3H)。
步骤3：3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯的合成
向3-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(300mg，1.39mmol，1.00当量)和中间体FF(406mg，2.08mmol，1.50当量)的DMF(3mL)溶液中加入Cs2CO3(1.13g，3.47mmol，2.50当量)，在20℃下搅拌1小时。将反应液部分浓缩并用50mL蒸馏水和EA(2×50mL)萃取。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。粗品经制备型HPLC(FA条件)纯化得到3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(180mg，收率39.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.43(m,2H),7.39-7.28(m,3H),7.04(d,J＝2.80Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),5.35(s,2H),2.46(s,3H)。
步骤4至7：6-(2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰 胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸的合成
使用与实施例95步骤4至7相同的方法，使3-溴-2-甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯反应，得到实施例96的化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,3H),6.98(d,J＝3.00Hz,1H),6.34(d,J＝3.00Hz,1H),5.92(br d,J＝7.60Hz,1H),5.16(s,2H),4.54-4.40(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.64-2.59(m,3H),2.59-2.53(m,1H),2.49-2.34(m,3H),2.31-2.22(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.92(ddd,J＝8.60,11.2,16.0Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:433.2[M+1]。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例96相同的方法制备实施例97和98的化合物。
[表17]
[表18]
实施例99：6-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸
步骤1：3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯的合 成
将中间体GG(392mg，2.1145mmol)溶于THF，冷却至0℃，然后加入中间体T(500mg，1.9223mmol)和三丁基膦(0.62mL，2.499mmol)。缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.49mL，2.499mmol)，在50℃下搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将反应液搅拌10分钟，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，然后粗品经硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝80:20至50:50)纯化，得到3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(639mg，收率78％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.90-8.81(m,1H),8.62(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.16(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸的合成
向3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(639mg，1.4954mmol)的THF/MeOH/H2O(1/1/1)溶液中加入LiOH·H2O(188mg，4.4862mmol)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl溶液酸化，用蒸馏水洗涤得到3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(609mg，收率98％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.21(dt,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.61(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.11(s,2H)。
步骤3：3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯的合成
将3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(759mg，1.8365mmol)和铜粉(76mg，10wt％)的喹啉(20mL)溶液在140℃下搅拌12小时。将反应液冷却，用6N HCl溶液酸化，然后用Et2O萃取。有机层经硫酸镁干燥后减压浓缩，粗品经快速柱色谱法纯化得到3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(粗品)。
步骤4：4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸的合成
在N2氛围下将Pd(OAc)2(3mol％)和Xantphos(3mol％)加入烘干管中，然后再用氩气填充三次。加入甲酸(0.4mL，10.5966mmol)和3-溴-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯(559mg，1.5138mmol)的DMF(3.0mL)溶液。加入DCC(62mg，0.3028mmol)和Et3N(0.42mL，3.0276mmol)，然后将管密封，将反应液在100℃下搅拌20小时。将反应液过滤，减压浓缩，然后粗品经硅胶柱色谱法纯化得到4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(粗品)。
步骤5：6-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸甲酯的合成
向4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羧酸(512mg)和HATU(582mg，1.531mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.8mL，4.593mmol)，搅拌10分钟，然后加入中间体A(315mg，1.531mmol)，搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用蒸馏水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，然后粗品经柱色谱法纯化得到6-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(147mg，收率16％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.27(s,1H),7.24(s,1H),6.98(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),6.47(d,J＝3.0Hz,1H),6.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝5.9Hz,2H),4.37-4.29(m,1H),3.66(s,3H),3.07-2.95(m,1H),2.62-2.47(m,1H),2.47-2.22(m,4H),2.19-2.07(m,1H),1.92-1.75(m,2H)。
步骤6：6-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-羧酸的合成
向6-(4-(4-(吡啶-3-基)苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(147mg，0.3027mmol)的THF/MeOH/H2O(1/1/1)溶液中加入LiOH·H2O(38mg，0.9081mmol)，搅拌12小时。将反应液部分浓缩，然后用1N HCl溶液酸化，水层用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到实施例99的化合物(92mg，收率64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J＝4.6Hz,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.46(t,J＝6.3Hz,1H),7.31(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H),5.63(s,2H),4.24-4.16(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.32-1.85(m,7H)。LC/MS(ESI)m/z:472.4[M+H]+。
除了下文所述的制备方法的不同外，使用与实施例99相同的方法制备实施例100至113的化合物。
[表19]
[表20]
[异构体的制备]
实施例1a和1b：(2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(1a)和(2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(1b)
实施例1的化合物(106g，231mmol，1.00当量)在以下条件下经超临界流体色谱法(SFC)纯化，分离出实施例1a(66.06g，143mmol，收率61.9％，纯度99.3％)和实施例1b(16.02g，34.4mmol，收率14.9％，纯度98.6％)，分别为白色固体。
色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ色谱柱(250mm×50mm，10μm)
流动相：[Neu-MeOH]；B％：30％-30％，4.6；1860分钟。
实施例1a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(br s,1H),8.26(br d,J＝7.60Hz,1H),7.60(brd,J＝7.20Hz,2H),7.51(d,J＝8.40Hz,2H),7.45(t,J＝7.60Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.18(d,J＝8.00Hz,2H),4.22-4.11(m,1H),3.90(s,2H),2.91(m,1H),2.38(br s,1H),2.33(br d,J＝7.60Hz,6H),2.29-2.14(m,3H),2.12-1.98(m,2H),1.94-1.80(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+。
实施例1b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(br s,1H),8.26(d,J＝7.60Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.00Hz,2H),7.45(t,J＝7.60Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.19(d,J＝8.00Hz,2H),4.16(m,1H),3.90(s,2H),2.91(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.33(d,J＝7.20Hz,6H),2.29-2.14(m,3H),2.12-1.99(m,2H),1.93-1.80(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+。
实施例34a和34b：(2S,4S,6S)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(34a)和(2R,4R,6R)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(34b)
步骤1：(2S,4S,6S)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二 甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(34a’)和(2R,4R,6R)-6-(4-((3'-氟-5'- 甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲 酯(34b')的分离
实施例34步骤1中得到的6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(91.0g，174mmol，1.00当量)在以下条件下经超临界流体色谱法(SFC)纯化，得到中间体34a'(62.2g，119mmol，收率68.3％)和中间体34b'(24.2g，46.4mmol，收率26.5％)，分别为灰色固体和灰白色固体。
中性条件：DAICEL CHIRALPAK AD色谱柱(250mm×50mm，10μm)
流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，6.0；1200分钟
中间体34a'：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.91-6.80(m,2H),6.60(td,J＝2.2,10.6Hz,1H),5.37(br d,J＝7.7Hz,1H),4.27(q,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),3.02-2.90(m,1H),2.44(s,4H),2.38-2.24(m,6H),2.17(dd,J＝8.3,11.6Hz,1H),1.98(ddd,J＝2.5,8.7,11.5Hz,1H),1.54(dt,J＝8.6,12.3Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:522.1[M+H]+。
中间体34b'：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),6.60(td,J＝2.2,10.5Hz,1H),5.40(br d,J＝7.8Hz,1H),4.34-4.20(m,1H),3.97(s,2H),3.85(s,3H),3.64(s,3H),2.96(quin,J＝8.5Hz,1H),2.43(s,4H),2.38-2.24(m,6H),2.17(dd,J＝8.4,11.7Hz,1H),2.05-1.92(m,1H),1.54(dt,J＝8.6,12.3Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:522.1[M+H]+。
步骤2a：(2S,4S,6S)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5- 二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(34a)的制备
向中间体34a'(62.2g，119mmol，1.00当量)的THF/MeOH/H2O(200mL，100mL，200mL)溶液中加入LiOH·H2O(15.0g，358mmol，3.00当量)，在20℃下搅拌3小时。将反应液部分浓缩，然后用H2O(2.00L)稀释，并用1N HCl溶液(pH＝3)酸化。水层用EtOAc(1.50L×2)萃取，有机层用盐水(2×1.00L)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品在20℃下用MTBE(300mL)研磨12小时，然后在25℃下用MTBE(100mL)研磨30分钟，得到实施例34a的化合物(30.0g，59.1mmol，收率49.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(brd,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.07-6.96(m,2H),6.80(td,J＝2.1,11.0Hz,1H),4.23-4.10(m,1H),3.89(s,2H),3.82(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.31(d,J＝3.3Hz,6H),2.28-2.13(m,3H),2.12-1.97(m,2H),1.92-1.79(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z＝508.1[M+H]+。
步骤2b：(2R,4R,6R)-6-(4-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,5- 二甲基噻吩-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(34b)的制备
以与步骤2a中相同的方法使用中间体34b'，得到实施例34b的化合物(10.0g，19.7mmol，收率42.4％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(brs,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.06-6.96(m,2H),6.80(td,J＝2.2,10.9Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.89(s,2H),3.82(s,3H),2.90(quin,J＝8.5Hz,1H),2.39-2.33(m,1H),2.31(d,J＝3.3Hz,6H),2.28-2.13(m,3H),2.11-1.95(m,2H),1.93-1.78(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:508.3[M+H]+。
实施例79a和79b：(2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(79a)和(2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(79b)
实施例79的化合物在以下条件下经超临界流体色谱法(SFC)纯化。
色谱柱：Daicel ChiralPak IG色谱柱(250mm×30mm，10μm)
流动相：[0.1％ NH3H2O ETOH]；B％/50％-50％，4.4分钟；70分钟
浓缩洗脱液，将残余物加入蒸馏水(10mL)中并用HCl水溶液(1M)(pH为1至2)酸化。过滤悬浮液，浓缩为白色固体的滤饼，分别分离出实施例79a的化合物(171mg，356μmol，收率55.9％，纯度98.0％)和实施例79b的化合物(36mg，收率11.7％，纯度98％)。
实施例79a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71-11.10(m,1H),8.50(br d,J＝7.60Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.54(d,J＝8.20Hz,2H),7.44(t,J＝7.60Hz,2H),7.39-7.29(m,2H),7.15(d,J＝8.20Hz,2H),6.46(d,J＝2.80Hz,1H),5.62(s,2H),4.23(sxt,J＝8.20Hz,1H),2.94(quin,J＝8.20Hz,1H),2.45-2.37(m,1H),2.33-2.19(m,3H),2.16-2.03(m,2H),2.02-1.89(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:470.9[M+H]+。
实施例79b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(br s,1H),8.49(d,J＝7.60Hz,1H),7.63-7.56(m,3H),7.53(d,J＝8.20Hz,2H),7.43(t,J＝7.60Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.14(d,J＝8.20Hz,2H),6.45(d,J＝3.00Hz,1H),5.62(s,2H),4.30-4.13(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.32-2.18(m,3H),2.16-2.02(m,2H),2.01-1.86(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:471.0[M+H]+。
实施例80a和80b：(2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(80a)和(2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸(80b)
实施例80的化合物(80.0g，165mmol，1.00当量)在以下条件下经超临界流体色谱法(SFC)纯化，分离出实施例80a的化合物(30.0g，61.9mmol，收率37.5％)和实施例80b的化合物(10.0g，20.6mmol，收率12.5％)，分别为白色固体和灰白色固体。
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD色谱柱(250mm×50mm，10μm)
流动相：[Neu-ETOH]；B％：40％-40％，14.2；870分钟
实施例80a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.74-12.27(m,1H)8.43(d,J＝7.58Hz,1H)7.60(d,J＝7.58Hz,2H)7.54(d,J＝8.19Hz,2H)7.45(t,J＝7.64Hz,2H)7.32-7.38(m,1H)7.20(d,J＝2.81Hz,1H)7.16(d,J＝8.19Hz,2H)6.36(d,J＝2.81Hz,1H)5.35(s,2H)4.18-4.29(m,1H)2.86-2.95(m,1H)2.43(s,3H)2.33-2.40(m,1H)2.16-2.31(m,3H)1.96-2.11(m,2H)1.79-1.93(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+。
实施例80b：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44-12.66(m,1H)8.42(d,J＝7.58Hz,1H)7.60(d,J＝7.46Hz,2H)7.54(d,J＝8.19Hz,2H)7.45(t,J＝7.64Hz,2H)7.32-7.37(m,1H)7.20(d,J＝2.81Hz,1H)7.13(d,J＝8.19Hz,2H)6.35(d,J＝2.93Hz,1H)5.35(s,2H)4.19-4.29(m,1H)2.90(quin,J＝8.47Hz,1H)2.43(s,3H)2.34-2.39(m,1H)2.17-2.28(m,3H)1.96-2.10(m,2H)1.79-1.91(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+。
[实验例：对EP2和/或EP4的抑制活性评价]
1.hEP2cAMP测定
过表达hEP2的HEK293细胞在生长培养基中培养(GM：MEM(GibcoTM，11095080)/10％HI FBS(GibcoTM，10082147)/1％青霉素/链霉素)。在实验之前，除去生长培养基，并加入饥饿培养基(HBSS(GibcoTM，14025076)/10％GM)。随后，将细胞孵育4小时。使用无酶细胞解离缓冲液(GibcoTM，15040066)将携带hEP2的HEK293细胞从培养皿中分离出来。将细胞重悬于检测缓冲液(AB：HBSS、0.1％BSA稳定剂、0.5mM IBMX、5mM HEPES)中。
将含有1000个细胞的5μL AB接种到384孔板(3570)上的每个孔中，在DMSO中制备浓度为1mM的待测化合物的储备液，并在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM至0.001nM)。PGE2(Sigma，P0409，储备液：1μM)用作激动剂，终浓度为400pM，对应EC50-80。将2.5μL稀释后的化合物和2.5μL PGE2(终浓度为400pM)转移至检测板，然后将该板室温孵育12分钟。
各加入5μL供体(Eu-cAMP示踪剂)和5μL受体(ULight-cAMP抗体)，将该板室温避光孵育1小时，然后使用Varioskan LUX多功能酶标仪获得结果(激发：334nm，发射：615和665nm)。将所得FRET荧光值(665nm/615nm*10000)进行转换，然后计算为cAMP相对于DMSO对照值的百分比。通过GraphPad Prism软件使用对数(抑制剂)与反应-可变斜率(4个参数)生成IC50值和曲线，并取多次实验的中间值作为实验结果。
2.hEP4cAMP测定
过表达hEP4的HEK293细胞在生长培养基中培养(GM：MEM(GibcoTM，11095080)/10％HI FBS(GibcoTM，10082147)/1％青霉素/链霉素)。在实验之前，除去生长培养基，并加入饥饿培养基(HBSS(GibcoTM，14025076)/10％GM)。随后，将细胞孵育4小时。使用无酶细胞解离缓冲液(GibcoTM，15040066)将携带hEP4的HEK293细胞从培养皿中分离出来。将细胞重悬于检测缓冲液(AB：HBSS、0.1％BSA稳定剂、0.5mM IBMX、5mM HEPES)中。
将含有1000个细胞的5μL AB接种到384孔板(3570)上的每个孔中，在DMSO中制备浓度为1mM的待测化合物的储备液，并在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM至0.001nM)。PGE2(Sigma，P0409，储备液：100μM)用作激动剂，终浓度为20nM，对应EC50-80。将2.5μL稀释后的化合物和2.5μL PGE2(终浓度为20nM)转移至检测板，然后将该板室温孵育18.5分钟。
各加入5μL供体(Eu-cAMP示踪剂)和5μL受体(ULight-cAMP抗体)，将该板室温避光孵育1小时，然后使用Varioskan LUX多功能酶标仪获得结果(激发：334nm，发射：615和665nm)。将所得FRET荧光值(665nm/615nm*10000)进行转换，然后计算为cAMP相对于DMSO对照值的百分比。通过GraphPad Prism软件使用对数(抑制剂)与反应-可变斜率(4个参数)生成IC50值和曲线，并取多次实验的中间值作为实验结果。
3.实验结果
根据下表21的标准来评估通过上述实验方法测得的实施例1至113的化合物对EP2和EP4的抑制活性，结果如表22至25所示。
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
如上表22至25所示，实施例1至113的化合物对EP2和EP4表现出极好的抑制活性。

Claims (25)

1.一种式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[式I]
其中，
X和Y中的一个是S，另一个是CR1，且为单键或双键，其中有两个双键；
R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；和
R3为或
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；和
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成其中，与上的氮原子相连，并且中一个或两个碳原子任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
W为-(CH2)o-、-(CH2)o-C≡C-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-，其中，所述的CH2中的H任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
Cy选自由C6-C14芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；
Ra为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、氧代或-V-Cy2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，
其中，V为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-CONH-、-NHCO-、-NHSO2-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-，
Cy2选自由C6-C14芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；
R'各自独立地选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-CO-(C1-C6烷基)、-C(O)H、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-CONH-(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、3至7元杂环烷基、C3-C8环烷基和-(CH2)p-(C3-C8环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至7元杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代；
R4为氢或C1-C6烷基；
R5、R6和R7各自为如下定义：
(i)R5和R6为H，且R7为不存在，
(ii)R5和R6一起为-(CH2)q-，且R7为不存在，或
(iii)R5为H，且R6和R7一起为-(CH2)r-；和
P为不存在或-CH2-，如果R7为不存在，则P也为不存在；
R8为其中，Z为-(CH2)s，且R8'为氢、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
l、m和n各自独立地为0至2的整数，其中m和n中的至少一个不为0，如果P和R7为不存在，则l为0；
o和p各自独立地为0至3的整数；
q和r各自独立地为1或2的整数；和
s为0至3的整数。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；和
R2为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。
3.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
Cy选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；
Cy2选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；
R'为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；和
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代。
4.如权利要求3所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
Cy为苯基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；或选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基；和
Cy2为苯基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基；环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
5.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
Ra为-V-Cy2，且具有选自以下的结构：
其中，Cy和Cy2各自任选地被R'和R”取代。
6.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R8为其中，Z为-(CH2)s，且R8'为羟基或C1-C6烷氧基，和
s为0或1的整数。
7.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为式IA-1或IA-2：
[式IA-1]
[式IA-2]
其中，
R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R3为和
W、Cy、Ra、R4、R8、n、m、r和l如权利要求1中所定义。
8.如权利要求7所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
R2为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
R3为
W为-(CH2)o-、-C(O)-、-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-，其中，所述的CH2中的H任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；
Cy选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；
Ra为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2，其中，V为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-，且Cy2选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；
R'为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代；
R4为氢或C1-C3烷基；
R8为其中，Z为-(CH2)s，且R8'为羟基或C1-C6烷氧基；
l、m、n和r各自独立地为1或2的整数；
o和p各自独立地为0、1或2的整数；和
s为0或1的整数。
9.如权利要求8所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；
R2为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、环丙基、环丁基或苯基；
Cy为苯基、包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基或包含1或2个氮原子的4至7元杂环烷基，且任选地被一个或多个R'取代；
Ra为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2，其中，V为不存在或-CH2-或-O-，且Cy2选自由苯基、包含1或2个选自N或O杂原子的5至10元杂芳基、包含1或2个选自N或O杂原子的4至7元杂环烷基、C4-C7环烷基和C4-C7环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；
R'为卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；和任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基组成的组。
10.如权利要求9所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
Cy为苯基、吡唑基或哌嗪基；和
Cy2为苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、环己基或环己烯基。
11.如权利要求7所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为式IA-3或IA-4：
[式IA-3]
[式IA-4]
其中，R1、R2、R3、R4和R8如权利要求7中所定义。
12.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为式IB-1：
[式IB-1]
其中，
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C8环烷基和C6-C10芳基组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3-C8环烷基和C6-C10芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
中的一个或两个碳原子任选地被卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；和
W、Cy、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、P、n、m和l如权利要求1中所定义。
13.如权利要求12所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为式IB-2、IB-3或IB-4：
[式IB-2]
[式IB-3]
[式IB-4]
其中，
R1为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
中的一个或两个碳原子任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代；
W为-(CH2)o-或-(CH2)o-C≡C-，其中，所述的CH2中的H任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；
Cy选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；
Ra为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2，其中，V为不存在或-NH-、-NHCH2-、-NHCH3-、-S-、-SO2-、-CH2-、-OCH2-或-O-，且Cy2选自由C6-C10芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；
R'为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NH-(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COOH、-CONH2、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)p-NH-COO-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3-C5环烷基和-(CH2)p-(C3-C5环烷基)组成的组，其中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3-C5环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代；
R4为氢或C1-C3烷基；
R8为其中，Z为-(CH2)s，且R8'为羟基或C1-C6烷氧基；
l、m和n各自独立地为1或2的整数；
o和p各自独立地为0至2的整数；
q和r各自独立地为1或2的整数；和
s为0或1的整数。
14.如权利要求13所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；
中的一个或两个碳原子任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代；
Cy为苯基，或包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基；
Ra为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或-V-Cy2，其中，V为不存在或-CH2-，且Cy2为苯基，或包含1或2个氮原子的5至10元杂芳基；
R'为卤素、氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和
R”为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)p-N(C1-C6烷基)2；任选地被羟基或氧代取代的氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；任选地被羟基或氧代取代的环丙基或环丙基甲基。
15.如权利要求14所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
Cy选自由苯基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基组成的组；和
Cy2选自由苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基组成的组。
16.如权利要求12所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物为式IB-5、IB-6、IB-7或IB-8：
[式IB-5]
[式IB-6]
[式IB-7]
[式IB-8]
其中，R1、W、Cy、Ra、R4和R8如权利要求12中所定义。
17.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物选自由以下化合物组成的组：
18.如权利要求17所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述的化合物选自由以下化合物组成的组：
19.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物用于预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述的与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病为癌症、神经退行性疾病或炎性疾病。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的癌症选自由鳞状细胞癌、基底细胞癌、胶质细胞瘤、骨癌、胃癌、肾癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、肾细胞癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、胃肠道癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、结直肠癌、胆管癌、绒毛膜癌、口腔癌、神经母细胞瘤、皮肤癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞瘤和甲状腺癌组成的组。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的神经退行性疾病选自由癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和创伤性脑损伤组成的组。
24.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述的炎性疾病选自由水肿、过敏、哮喘、结膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、胃炎、克罗恩病、结肠炎、痔疮、痛风、强直性脊柱炎、风湿热、狼疮、纤维肌痛、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、肌炎、肝炎、膀胱炎、肾炎、干燥综合征和多发性硬化症组成的组。
25.一种用于预防或治疗与前列腺素E2过度表达和/或前列腺素E2受体过度表达相关的疾病的方法，其包括向受试者施用如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，或如权利要求19至24中任一项所述的药物组合物。
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