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CN116462664A - 吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用 - Google Patents

吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用 Download PDF

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CN116462664A
CN116462664A CN202310196478.5A CN202310196478A CN116462664A CN 116462664 A CN116462664 A CN 116462664A CN 202310196478 A CN202310196478 A CN 202310196478A CN 116462664 A CN116462664 A CN 116462664A
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CN
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pain
gaba
membered
alkyl
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CN202310196478.5A
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刘洋
杨斐
姜潇
廖渊博
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Shanghai Semerode Biotechnology Co ltd
Shanghai Simr Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Semerode Biotechnology Co ltd
Shanghai Simr Biotechnology Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5‑GABAA受体调节剂的用途，其中R1、R2、X1、X2、A如说明书中所定义，

Description

吡唑环类化合物、其制备方法、组合物及应用
技术领域
本发明涉及对α5-GABAA受体具有调节功能的吡唑环类化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABAA受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABAB受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABAA受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABAA受体的结合是至关重要的。
含α5的GABAA受体(α5-GABAA受体)在哺乳动物大脑的GABAA受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABAA受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABAA受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括Roche、Merck等在内的许多制药公司从事于α5-GABAA受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型中显示出良好的治疗认知类疾病的效果。普遍认为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278披露了含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
作为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂用于治疗阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中等相关疾病时，需要化合物通过血脑屏障，进入大脑内发挥药效。在文献(Joneset al.,Bioorg Med Chem Lett.2006,16(4).872-875)中报道可以检测化合物抑制(3H)RO-15-1788(α5-GABAA受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)RO-15-1788在中枢的结合，而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制(3H)RO-15-1788在中枢的结合。MRK016-M3被认为不能对大脑内α5亚基的GABAA受体发挥反向激动功能。
2002年张旭实验室报道α5-GABAA受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(Xiao HS et al.,Proc Natl Acad Sci U SA.2002,99(12),8360-8365)，专利申请CN103239720披露了α5-GABAA受体在外周神经系统表达，在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-GABAA受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。
针对不同的疾病类型，需要对相对应的α5亚基的GABAA受体的反向激动剂是否具有血脑屏障通透性进行选择；结合于外周神经系统的α5-GABAA受体的反向激动剂，可以发挥抑制各类疼痛的作用，同时避免中枢神经系统副作用；而结合于中枢神经系统的α5-GABAA受体的反向激动剂，则被用来治疗认知类疾病。
通过对α5亚基的GABAA受体的反向激动剂的化合物结构进行修饰，调整化合物的理化性质(诸如log D、PSA等)，使位于血脑屏障的外排转运体(如Pgp转运体)对化合物发挥作用，控制其外排比，得到化合物具备良好的血脑屏障通透性或者不能通过血脑屏障等性质，可以对不同的疾病类型发挥作用。
目前，对α5亚基的GABAA受体的反向激动剂的报道众多，其中异恶唑类化合物以RG1662为代表，具有高的亲和力选择性(binding selectivity)和功能选择性(functionalselectivity)；专利报道如WO2009071476等等；另外，苯基三唑类化合物也可以对α5-GABAA受体起到反向激动剂的作用，专利报道如WO2012062623、WO2012062687、WO2012076590、WO2014001278、WO2014001279、WO2014001280、WO2014001281、WO2014001282、WO2020016443。
发明内容
本发明提供了一种吡唑环类化合物、其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物对α5-GABAA具有强反向激动活性、较高的亲和力选择性和较好的溶解度等药学特质。
本发明提供了一种吡唑环类化合物，其具有以下通式I，其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体化合物，
其中，
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素或C1-3烷基；
X1、X2分别独立选自N或CH；
A选自
-C(O)NR3R4；
5-6元杂芳基；
3-6元杂环烷基；
所述5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基氨基-C(O)-、3-6元杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R3和/或R4分别独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；所述5-10元杂芳基、3-6元杂环烷基可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子；
R3和R4连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代。
上述R1选自F或-CHF2。
上述R2选自-Me、Cl或CN。
上述R3和/或R4分别独立选自H、Me、Et、i-Pr或所述R3和R4连同相连N原子共同可形成吗啉环、哌嗪环；其可各自任选地被1-3个R取代。
上述5-6元杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；所述咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基其可各自任选地被1-3个R取代。
上述3-6元杂环烷基选自哌嗪基；所述哌嗪基其可各自任选地被1-3个R取代。
上述R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基氨基-C(O)-、3-6元含氧杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6含氮环烷基或含氮稠环烷基，所述3-6元含氮杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6含氮环烷基、或含氮稠环烷基其可任选地被1-3个R’取代。在具体实施例中，R优选为5-6元含氮杂环烷基氨基-C(O)-、C5-6含氮环烷基或含氮稠环烷基或C5-6含氮杂芳基。
上述A选自
上述吡唑环类化合物，其选自以下任一化合物：
本发明第二方面提供一种组合物，所述组合物包含上述任一种化合物。
本发明第三发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任一种化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的一种或多种。
本发明第四方面提供上述化合物或上述组合物或上述的药物组合物在制备α5-GABAA受体调节剂中的应用。
本发明第五方面提供上述化合物或上述组合物在制备治疗或预防与α5-GABAA受体相关的疾病的药物中的应用。
本发明第六方面提供一种治疗或预防与α5-GABAA受体有关的疾病的方法，即向患者施用有效剂量的上述的任一化合物或上述组合物或上述的药物组合物。
本发明第七方面提供上述的化合物或上述的组合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的应用：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。
本发明第八方面提供一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的方法，即向患者施用有效剂量的上述的化合物或如上述的组合物或上述的药物组合物。
上述疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
在具体实施中，上述疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病(如AIDS和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
上述感染性疾病导致的疼痛为AIDS或带状疱疹后神经痛。
本发明的第九方面提供上述化合物的制备方法，所述制备方法选自以下任一组方法：
所述R1、R2、X1、X2、A如上所定义；
(1)
a)通常化合物I-1和化合物I-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过Chan-Lam反应形成化合物I-3；
b)化合物I-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物I-4；
c)化合物I-4与化合物I-6反应生成化合物I；或
(2)
a)通常化合物I-1和化合物I-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过Chan-Lam反应形成化合物I-3；
b)化合物I-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物I-4；
d)化合物I-4与化合物I-7反应得到I-5；
e)I-5与化合物AH反应生成化合物I。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行的各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。本发明采用下述缩略词：ACN代表乙腈、CuCN代表氰化亚铜、Cu(OAc)2代表醋酸铜、DCM代表二氯甲烷、DIBAL-H代表二异丁基氢化铝、DIEA代表二异丙基乙胺、DMAP代表4-二甲氨基吡啶、DMF代表N,N-二甲基甲酰胺、DMSO代表二甲亚砜、EtOAc代表乙酸乙酯、HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、HPLC代表高效液相色谱、Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、pyr.代表吡啶、RuPhos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、Ruphos-Pd-G3代表甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、THF代表四氢呋喃、TEA代表三乙胺、TLC代表薄层色谱法、LCMS代表液相色谱-质谱联用、tol.代表甲苯、h代表小时、min代表分钟。
定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列定义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物中的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物中的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等，以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换为任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规的化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可能达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的相互转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键单子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明溶剂合物为物质在溶剂中溶解，溶剂分子与溶质分子或离子等的相互结合，使溶质改变了原来的状态而生成的溶剂化合物。本发明所述水合物为含有水的化合物，是小分子药物中最常见的一种溶剂合物，其中水可以以配位键与药物其他部分相连，如水合金属离子，也可以是以共价键相结合，如水合三氯乙醛，也可以是以氢键相结合，如水合药物晶体等。
术语“前体化合物”通常指的是对通式(I)的化合物进行官能团衍生化，其衍生物在体内能很容易转化成为通式(I)的化合物。通常合适的前体药物选取和制备可参见例如Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985所描述。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素，所述同位素具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点，比如可以用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本发明的路线和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在通式(I)内的同位素富集的化合物。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明中使用的命名规则基于IUPAC系统命名。
术语“被取代的”是指特定的原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定的原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示其该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为此时既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环戊基构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-7元环”是指环绕排列3-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其他部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等；C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基，异丁氧基，s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基，异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过一个氨基连接到分子的其他部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等；C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等，3-6元杂环烷基实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分，所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基等。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基)、四唑基、异噁唑基(包括3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-7包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-7包括C1-3、C1-6、C3-6、C4-7和C5-7等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-7元环包括3元、4元、5元、6元和7元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-7元环包括3-6元环、4-7元环、5-7元环和6-7元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和或其药学上可接受的盐,用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本发明所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和或其药学上可接受的盐，用以防止个体患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和或所需的产物应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和或所需的产物的形成。
如本发明所用，“患者”定义为任何温血动物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人，所述患者最好是人。
本发明所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
如上所述，本发明的新化合物及其药学上可接受的盐和前体药物具有重要的药理学性质，为α5-GABAA受体反向激动剂。因此，本发明化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由含有α5亚单位的GABAA受体配体介导的疾病。这些疾病包括但不限于疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。
因此，本发明还涉及药用组合物，该药用组合物包括如上文所定义的化合物和药学上可接受的载体和/或辅助剂。
同样，本发明还包括如上所述的化合物，用作制备治疗或预防与α5-GABAA受体有关的疾病的药物，尤其是治疗或预防下列疾病：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中。
本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
制备方法
本发明还涉及生产上文定义的通式(I)化合物的方法，化合物合成方法如下所示：
合成方法：
通常化合物I-1和化合物I-2由商业化原料提供，化合物I-1在卤代烷烃类或醚类溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃等中，与I-2通过Chan-Lam反应形成化合物I-3，Chan-Lam反应条件可以选择Cu盐做催化剂，包括但不限于醋酸铜、碘化亚铜、氧化亚铜等，选择有机碱做碱，包括但不限于吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。化合物I-3通过还原条件可得到化合物I-4，所述还原反应包括但不限于使用还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝或DIBAL-H等在醚类或醇类溶剂如四氢呋喃、甲醇等条件下的反应。化合物(I)可以由化合物I-4与化合物I-6在步骤c)下反应生成，步骤c)对应碱性直接亲核取代条件，包括但不限于氢化钠、碳酸铯或磷酸钾等为碱在各类溶剂例如DMF、乙腈或四氢呋喃等反应条件。或者，步骤c)代表金属催化的偶联反应，如钯催化的Buchwald反应、铜催化的Ullmann反应等。化合物(I)可以由化合物I-4与化合物I-7在步骤d)下反应得到I-5，I-5再与化合物AH反应生成，所述化合物AH代表哌嗪基化合物，其分子中仲胺部分作为亲核试剂与I-5反应，取代I-5中X基团，步骤d)对应碱性直接亲核取代条件，包括但不限于氢化钠、碳酸铯或磷酸钾等为碱在各类溶剂例如DMF、乙腈或四氢呋喃等反应条件。步骤e)代表碱金属催化的偶联反应，如钯催化的Buchwald反应、铜催化的Ullmann反应等。
本发明还涉及如上所述的通式(I)化合物，是通过如上所述的方法制备的。如果没有在实施例中描述其制备方法，那么通式(I)化合物及其中间体产物可以根据类似的方法或者根据前述方法制备。本领域已知的原料可以得自商业，或者可以根据本领域已知的方法或已知方法的类似方法制备。
可以理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团上衍生，从而得到能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。
药物组合物
本发明提供含治疗有效量的α5-GABAA反向激动剂的药物组合物的用途。尽管用于本发明治疗的α5-GABAA反向激动剂可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供含α5-GABAA反向激动剂的药物组合物，其中α5-GABAA反向激动剂与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5％或10％到约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化，可调节自0.1mg至约1g。例如，在医药用途中，该药物可以0.1至约400mg的胶囊每天给药一到三次，必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。
中间体的制备：
中间体A6的合成：
3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪(A6)
步骤1：1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(A3)的合成
室温条件下，将A1(1g,3.57mmol)、A2(675mg,3.92mmol)、醋酸铜(778mg,4.28mmol)和吡啶(338mg,3.46mmol)依次加入到无水二氯甲烷(10mL)中，在25℃下，加干燥管通空气反应16小时。TLC显示有新点生成。反应液加入水(100mL)稀释，二氯甲烷萃取(80mL x3)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:20～1:3)，得到标题产物(156mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(A4)的合成
冰水浴条件下，将化合物A3(150mg，0.563mmol)和DIBAL-H(2.25mL，1M的四氢呋喃溶液,2.25mmol)依次加入到四氢呋喃(10mL)中，在24℃下反应24小时。TLC显示有新点生成。反应液加入水(100mL)稀释，萃取二氯甲烷(50mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:2)，得到标题产物(65mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝238.9.
步骤3：3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪(A6)的合成
冰水浴条件下，将化合物A4(60mg，0.252mmol)和氢化钠(30mg，60％purity,0.765mmol)依次加入到DMF(3mL)中，0℃反应半小时，随后加入化合物A5(75mg，0.504mmol)，在25℃下反应3小时。TLC显示有新点生成。反应液加入水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:2)，得到标题产物(65mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝350.9.
中间体A7的合成：
2-溴-5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡嗪(A7)
实验操作如中间体A6的合成中步骤3所述，以A4和2,5-二溴吡嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝395.0.
中间体B4的合成：
3-氯-6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪(B4)
实验操作如中间体A6的合成所述，起始原料是B1和A2，得到标题产物。MS(ESI)m/z[M+H]+＝319.1.
中间体C4的合成：
3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-碘-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪(C4)
实验操作如中间体A6的合成所述，起始原料是A1和C1，得到标题产物。MS(ESI)m/z[M+H]+＝463.0
中间体D4的合成：
3-氯-6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪(D4)
合成方法如中间体A6的合成所述，起始原料是A1和D1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝371.0.
实施例1：本发明化合物1的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(1)，即化合物1。
氩气保护下，将A6(30mg,0.085mmol)和2-哌嗪酮(8.6mg,0.085mmol)溶解于二氧六环(3.0mL)中，依次加入2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(4mg,0.0085mmol)、碳酸铯(28mg,0.085mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg,0.0085mmol)，100℃搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。反应液经二氯甲烷(50mL)稀释、过滤。滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题产物(14mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.68(s,4H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(s,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.98(s,2H),3.69-3.63(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例2：本发明化合物2的制备方法(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(2)
步骤1：(S)-1-叔丁基3-甲基4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(2-2)的合成
在室温下，将2-1(1.0g,4.09mmol)和N-苄氧羰基-3-溴乙胺(1.27g,4.91mmol)溶解在无水DMF(15.0mL)中，加入碳酸钾(678mg,4.91mmol)，100℃反应16小时。TLC显示反应完毕。反应液用水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL x 2),无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:10)，得到标题产物(370mg,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝422.5.
步骤2：(S)-叔丁基-9-氧代六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-羧酸叔丁酯(2-3)的合成
在室温下，将2-2(370mg,0.87mmol)溶解在甲醇中(6.0mL),加入钯/炭(30mg,10％)，氢气(15psi)氛围下，反应16小时。TLC显示反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(210mg，黄色油状物)。
步骤3：(S)-八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(2-4)的合成
在室温下，将2-3(60mg,0.24mmol)溶解在无水二氯甲烷(4.0mL)中，缓慢滴加盐酸/乙酸乙酯溶液(4.0mL,4.0M),搅拌反应1小时。TLC显示反应完毕。反应液减压浓缩，得到标题产物(50mg，黄色固体，盐酸盐)。
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(2)的合成
实验操作如实施例1所述，以A6和2-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+Na]+＝492.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,4H),7.59(s,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(t,J＝55.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.52-4.44(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.26-3.23(m,1H),3.08-3.00(m,3H),2.89-2.80(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.21(s,3H).
实施例3：本发明化合物3的制备方法
4-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(3)
实验操作如实施例1所述，以B4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝383.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.56-7.53(m,3H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.99(s,2H)3.68-3.64(m,2H),3.29-3.25(m,2H),2.12(s,3H).
实施例4：本发明化合物4的制备方法(S)-8-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(4)
实验操作如实施例1所述，以B4和2-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝438.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.56-7.53(m,3H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.46-4.42(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.94-2.85(m,3H),2.66-2.59(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.11(s,3H).
实施例5：本发明化合物5的制备方法
4-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮(5)
实验操作如实施例1所述，以A7和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.70(s,4H),7.62(s,1H),7.10(t,J＝55.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.93(s,2H),3.63-3.67(m,2H),3.25-3.29(m,2H),2.14(s,3H).
实施例6：本发明化合物6的制备方法(S)-8-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(6)
实验操作如实施例1所述，以A7和本发明化合物2-4为反应物，得到标题产物。MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.82(s,2H),7.71(s,4H),7.62(s,1H),7.10(t,J＝55.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.46-4.42(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.97-2.83(m,4H),2.59-2.51(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.14(s,3H).
实施例7：本发明化合物7的制备方法
3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪(7)
室温下，将A6(70mg,0.29mmol)和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(45mg,0.29mmol)混合到1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(5mL/1mL)，依次加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.038mmol)和碳酸钠(56mg,0.54mmol)，95℃搅拌4小时。LCMS显示反应完毕。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～2:1)，得到标题产物(28mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝425.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(s,4H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.07(t,J＝55.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.40(s,3H),2.18(s,3H).
实施例8：本发明化合物8的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(8)
实验操作如实施例7所述，以A6和2-羟基吡啶-4-硼酸频那醇酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝410.1.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H),7.70(s,4H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.60(s,2H),2.18(s,3H).
实施例9：本发明化合物9的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(9)
实验操作如实施例7所述，以A6和(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝424.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(s,4H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.95-7.23(m,3H),5.60(s,2H),3.47(s,3H),2.18(s,3H).实施例10:本发明化合物10的制备方法
1-(4-(二氟甲基)苯基)-5-(((6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(10)
步骤1：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(10-1)
室温下，将氰化亚铜(77mg,0.86mmol)和C4(200mg,0.43mmol)混合到DMF(5mL)中，140℃搅拌4小时。LCMS显示产物生成。将反应液冷却至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯稀释(100mL)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:3)，得到标题产物(80mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝362.1.
步骤2：1-(4-(二氟甲基)苯基)-5-(((6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(10)
实验操作如实施例1所述，以10-1和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝426.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.77(s,4H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.59(s,2H),3.96(s,2H)3.67-3.65(m,2H),3.28-3.24(m,2H).
实施例11:本发明化合物11的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(11)
步骤1：1-(6-氯哒嗪-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(11-2)
冰浴下，将A5(1g,6.7mmol)和11-1(844mg,6.7mmol)溶于DMF(15mL)，加入氢化钠(348mg,8.7mmol)，室温搅拌16小时。LCMS显示产物生成。反应液加水(50mL)稀释，DCM萃取(50mL x 3)。有机相减压浓缩得到标题产物(1g,粗品)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝239.0.
步骤2：1-(6-氯哒嗪-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(11-3)
将11-2(1g,4.2mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入1M氢氧化钠溶液(6.3mL,6.3mmol)，室温搅拌16小时。将析出的固体过滤，滤饼减压干燥得到标题产物(500mg,白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝224.0.
步骤3：1-(6-氯哒嗪-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(11-4)
将11-3(150mg,0.67mmol)、甲胺盐酸盐(67mg,1.00mmol)和HATU(381mg,1.00mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIEA(174mg,1.34mmol)，室温搅拌16小时。LCMS显示反应完毕。反应液经乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(100mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝238.0.
步骤4：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(11)
冰浴下，将A4(100mg,0.42mmol)溶于无水DCM和无水DMF的混合液(5mL/5mL)，加入氢化钠(25mg,0.63mmol)，0℃搅拌10分钟，再加入11-4(119mg,0.50mmol)，室温搅拌16小时。LCMS显示产物生成。将反应液倒入冰水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-45％)纯化，得到标题产物(25mg,白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝440.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.72-7.66(m,5H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(t,J＝55.6Hz,1H),5.58(s,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.19(s,3H).
实施例12:本发明化合物12的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-腈(12)
步骤1：1-(6-溴哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-腈(12-3)
将12-1(1g,4.2mmol)和12-2(391mg,4.2mmol)溶于DMF(15mL)，加入碳酸铯(2.7g,8.4mmol)，室温搅拌16小时。LCMS显示产物生成。加水(50mL)稀释，DCM萃取(50mL x 2)。有机相减压浓缩得到标题产物(1g,粗品)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝250.0.
步骤2：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-腈(12)
室温下，将A4(80mg,0.33mmol)和12-3(125mg,0.50mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸铯(215mg,0.66mmol)，60℃搅拌16小时。LCMS显示产物生成。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-65％)纯化，得到标题产物(21mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝408.1.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.50(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.71-7.66(m,5H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(t,J＝55.6Hz,1H),5.60(s,2H),2.19(s,3H).
实施例13:本发明化合物13的制备方法(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(13)
步骤1：6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)烟酸(13-2)
将A4(100mg,0.42mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，冰浴下降温至0℃，加入氢化钠(34mg,0.84mmol)，0℃搅拌5分钟，再加入13-1(108mg,0.63mmol)，室温搅拌2小时。LCMS显示产物生成。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(70mg,黄色固体)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝360.1.
步骤2：(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(13)
将13-2(70mg,0.19mmol)、吗啉(33mg,0.38mmol)和HATU(144mg,0.38mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIEA(49mg,0.38mmol)，室温搅拌2小时。LCMS显示反应完毕。反应液经乙酸乙酯稀释(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题产物(19mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝429.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,4H),7.63(s,1H),7.08(t,J＝55.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.62-3.58(s,4H),3.34-3.28(m,4H),2.15(s,3H).
实施例14:本发明化合物14的制备方法
4-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(14)
实验操作如实施例1所述，以D4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝435.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(t,J＝55.6Hz,1H),5.39(s,2H),3.98(s,2H),3.73-3.61(m,2H),3.30-3.23(m,2H).
实施例15:本发明化合物15的制备方法(S)-8-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(15)
实验操作如实施例1所述，以D4和2-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝490.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.69(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(t,J＝56.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.54-4.43(m,1H),4.20-3.99(m,1H),3.59-3.44(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.10-2.96(m,3H),2.92-2.77(m,2H),2.68-2.54(m,1H),2.52-2.35(m,1H).
实施例16:本发明化合物16的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(16)
步骤1：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(16-1)的合成
将A4(800mg,3.36mmol)加入THF(10mL)中溶解，降温到0℃，然后加入氢化钠(161mg,6.72mmol)，搅拌10分钟后，加入11-2(1.2g,5.04mmol)，反应液在室温下反应16h。将反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，乙酸乙酯萃取(30mLx 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(500mg,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝441.1.
步骤2：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(16-2)
将16-1(500mg,1.14mmol)加入THF(5mL)和水(5mL)的混合溶液中溶解，加入NaOH(91.2mg,2.28mmol)，反应液在室温下搅拌1h。LCMS检测反应完毕。将反应液倒入冰水中，加2M盐酸调节pH＝3，然后用二氯甲烷/甲醇(10:1)的混合溶液萃取(30mLx 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(400mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝427.1.
步骤3：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(16)
将16-2(35mg,0.082mmol)，乙胺盐酸盐(13.4mg,0.16mmol)和HATU(47mg,0.12mmol)加入DCM(5mL)中溶解，滴加TEA(24.9mg,0.25mmol)，反应液在室温下搅拌3h。LCMS监测反应完毕。将反应液减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题产物(17mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝454.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.20(t,J＝6.0Hz,1H),7.68(s,4H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),3.32-3.16(m,2H),2.18(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17:本发明化合物17的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(17)
实验操作如实施例16所述，以16-2和异丙胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝468.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,4H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),4.15-4.01(m,1H),2.18(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例18:本发明化合物18的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-环丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(18)
实验操作如实施例16所述，以16-2和环丙胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(s,4H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),2.94–2.75(m,1H),2.18(s,3H),0.79-0.49(m,4H).
实施例19:本发明化合物19的制备方法
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(19)
实验操作如实施例16所述，以16-2和3-氨基氧杂环丁烷为反应物，得到标题产物。MS(ESI)m/z[M+H]+＝482.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝6.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.45(s,1H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.70(s,4H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),5.15–4.89(m,1H),4.81–4.56(m,4H),2.69(s,3H)。
实施例20:本发明化合物20的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(19)
步骤1：4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20-2)
室温下，将20-1(1g,4.99mmol)和NaH(399mg,9.98mmol)加入ACN(30mL)中，缓慢滴加碘乙烷(1.17g,7.49mmol)，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵淬灭(30mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得标题产物(450mg,黄色液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝229.1.
步骤2：1-乙基哌嗪-2-酮(20-3)
将20-2(450mg,1.97mmol)溶于DCM(15mL)，滴加HCl/Dioxane(2mL),室温搅拌2小时。LCMS显示产物生成。将反应液减压浓缩得到粗品标题产物(250mg,黄色固体)。粗品直接用于下一步。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝129.1.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-乙基哌嗪-2-酮(20)
实验操作如实施例1所述，以A6和20-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.37(m,5H),7.09-6.84(m,2H),6.65(t,J＝56.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.07(s,2H),3.93(s,2H),3.50(s,4H),2.19(s,3H),1.19(s,3H).
实施例21:本发明化合物21的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(21)
实验操作如实施例1所述，以20-1和碘甲烷为起始原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝429.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,4H),7.67-7.57(m,2H),7.27(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(t,J＝55.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.10(s,2H),3.91-3.72(m,2H),3.51-3.38(m,2H),2.89(s,3H),2.15(s,3H).
实施例22:本发明化合物22的制备方法
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-环基哌嗪-2-酮(22)
步骤1：4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22-2)
室温下，将22-1(1g,4.27mmol)，环丙基硼酸(0.73g,8.54mmol)，醋酸铜(850mg,4.27mmol)，吡啶(1.01g,12.8mmol)和碳酸铯(3.48g,10.7mmol)加入甲苯(15mL)中，110℃搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到标题产物(300mg，淡黄色液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝275.1.
步骤2：1-环丙基哌嗪-2-酮(22-3)
室温下，将22-2(300mg,1.09mmol)和湿Pd/C(60mg,0.56mmol,纯度：10％)加入甲醇(10mL)中，氢气气氛中27℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得到标题产物(140mg,无色液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝141.1.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-环基哌嗪-2-酮(22)
实验操作如实施例1所述，以A6和22-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝455.2.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),6.65(t,J＝56.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.07(s,2H),3.96-3.80(m,2H),3.54-3.36(m,2H),2.94-2.73(m,1H),2.18(s,3H),0.94-0.82(m,2H),0.77-0.65(m,2H).
实施例23:本发明化合物23的制备方法
6-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)嘧啶-4(3H)-酮(23)
步骤1：3-(6-氯哒嗪-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(23-2)的合成
氮气保护条件下，将化合物23-1(2g,12.6mmol)、CDI(2.46g,15.1mmol)溶于THF(30mL)中，搅拌2h.,加入丙二酸单乙酯钾盐(1.65g,12.6mmol)和氯化镁(1.20g,12.6mmol)，反应于25℃继续搅拌16h。LCMS监测反应完全。反应液加入水(100mL)淬灭，EA(100mL)稀释，分液，水相经EA(100mLx 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物经快速硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得标题产物(1.1g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝229.1.
步骤2：3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(23-3)的合成
实验操作如中间体A6的合成中步骤3所述，以A4和23-2为反应物，得到标题产物。步骤3：6-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)嘧啶-4(3H)-酮(23)的合成
氮气保护条件下，将化合物23-2(14.2mg,0.32mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入甲醇钠(34.8mg,0.64mmol)，反应于50℃搅拌16h。LCMS显示产物生成。反应液加入水(20mL)淬灭，EA(50mL)稀释，分液，水相经EA(30mLx 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，粗产物进一步通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-45％)纯化，得到标题产物(3mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝411.1.
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.43–8.09(m,2H),7.68–7.59(m,4H),7.56(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),5.57(s,2H),2.16(s,3H).
实施例24：本发明化合物与其他化合物的效果比较
生物学实验方法：
近期的研究结果表明，GABAA受体介导了至少2种抑制模式，时相型抑制(phasicinhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。突触内的GABAA受体，由于动作电位引起突触内含有GABA的囊泡同步释放，使得突触间隙出现毫摩尔级的GABA浓度急剧增加，从而引起突触后GABAA受体的同步激活并迅速去敏化，形成时相型抑制。而位于突触外的GABAA受体，通常处在持续存在的几十纳摩尔至几毫摩尔的低浓度GABAA环境中，对GABA高亲和力的GABAA受体被持续非同步激活，形成紧张型抑制。时相型抑制和紧张型抑制共同调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant,M.et al.,Nat Rev Neurosci,2005,6,215-229)。Yeung JY etal披露低浓度的GABA更易激活α5-GABAA受体(Yeung JY et al.Mol Pharmacol,2003,63,2-8)。K.Y.Lee报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABAA电流。(Lee,K.Y.et al,Neuroscience 2012,208,133-142)。2013年I.Lecker等披露α5-GABAA受体反向激动剂L-655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5,50和500nM)引起的电流，当GABA浓度增至1μM时，最高浓度的L-655,708仅能抑制15％的电流，当GABA浓度继续增加时，L-655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(Lecker,I.et al,British Journal of Anaesthesia,2013,110(S1),i73-i81)。
效果实施例
一、本发明化合物对不同亚型GABAA受体的亲和活性
通过竞争3H-flunitrazepam与稳定表达人源α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2受体的HEK293细胞的结合来测定化合物对GABAA受体各亚型的亲和力。
细胞悬浮于50mM Tris-HCl buffer(pH＝7.4)缓冲液中，在冰上经匀浆机匀浆20秒10次，4℃,1000g离心10min。取上清,重复以上步骤。将上清在4℃(33800g；Thermo,rotor:A27-8x50)离心60min,取沉淀重悬于Tris buffer(50mM Tris-HCl,10mM MgCl2,0.5mM EDTA,10％glycerol)。测定蛋白质(BCA method,Pierce)，制备1ml等分物,-80℃保存。
放射性配体竞争结合试验在200μL体系中(96孔板)进行，其中有装有100μL细胞膜。3H-flunitrazepam的浓度为1nM，待测化合物的浓度在1x 10-5-10-6M范围内。以flumazenil为对照。低信号对照孔(Low control，LC)加入1μL 2mM flumazenil(终浓度10μM)，高信号对照孔(High control，HC)加入1μL DMSO。最终靶点膜蛋白的浓度为5μg/well。所有待测化合物样品储存液均为10mM。样品工作浓度为将所有样品用DMSO稀释至0.2mM，然后进行4倍连续梯度稀释，共8个浓度梯度。用封板膜将96孔板密封，然后置于室温摇床孵育1小时。同时用浸板缓冲液(0.3％PEI，4℃保存)浸泡GF/C过滤板，至少0.5小时。结合孵育完毕用细胞收集器收集到GF/C过滤板上，用洗板缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,4℃保存)洗4次。50℃烘箱干燥1小时后把干燥好的GF/C过滤板底部封膜，用液体闪烁计数法检测滤膜残留放射性，每孔加入50μL闪烁液，并密封，使用Microbeta2读数。计算待测样品对3H-flunitrazepam与GABAA受体膜蛋白结合的抑制活性，通过量效曲线拟合(GraphPad Prism5软件)计算各待测样品的IC50，并通过IC50计算样品的Ki，从而评估样品与GABAA受体各亚型的结合能力。
通过上述测定表达人源GABAA受体的HEK293细胞结合亲和力的方法获得的代表性检测结果如下表所示。
表1化合物对α5-GABAA受体的亲和活性
由表1可见，本发明所述化合物将3H-flunitrazepam从人源α5-GABAA受体的置换下来的Ki值在100 nM及以下，表明本发明所述化合物对α5-GABAA受体具有较好的亲和能力。在优选实例中，化合物将3H-flunitrazepam从人源α5-GABAA受体的置换下来的Ki<10 nM，表明本发明的化合物α5-GABAA亚基具有强亲和能力。
表2化合物对不同亚型GABAA受体的亲和活性
注：“-”表示未进行该实验检测；
由表2可见，在优选实例中，本发明的化合物对不同亚型GABAA受体的亲和能力有选择性，相对于α1、α2和α3-GABAA亚基受体能够更好地选择性结合α5亚基，对α5-GABAA亚基的亲和力选择性较高。相对于专利WO202016443中实施例，本发明所述化合物具有更高的亲和力选择性；特别是针对能够引起Sedative副作用的α1-GABA亚基受体，本发明所述化合物具有较低的亲和力，能更好的避免α1-GABA亚基受体的激动或抑制带来的副作用。
二、本发明化合物对α5-GABAA受体的反向激动活性
本发明通过电生理的方法检测待测药物对α5-GABAA受体的反向激动效率。具体方法如下所示：
将GABAA受体的不同亚基同时表达在HEK293细胞系中，构建具有完整功能的GABAA受体。α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的。在该实施例中，本发明建立了以下细胞模型：将α5亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000810.3)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000816.3)同时表达在HEK293细胞系中，筛选出单克隆稳转细胞株。这个细胞株表达具有完整功能的α5-GABAA受体。
将表达α5-GABAA受体的HEK293细胞单克隆稳转株培养在10cm培养皿上，待细胞长到80％-90％进行传代。传代时，先吸走培养基，然后将3mL DPBS磷酸缓冲盐(GibcoTM)加入培养皿中，将培养皿轻微摇晃，再吸去DPBS。加入1mL胰酶TrypLEExpress，GibcoTM，在37℃消化1-2分钟。然后加入3mL完全培养基(DMEM+10％FBS(GibcoTM))将培养皿底面的细胞吹散，转移至15mL离心管(Corning)，200g离心3分钟。弃上清，加入4mL完全培养基，轻轻吹打，将细胞重悬起来备用。如进行细胞传代，将细胞悬液按1:5或1:10的比例稀释。如制备电生理检测用细胞，将细胞悬液按照1:12的比例稀释后，加入放置有预先用Poly-D-Lysine处理过的玻片的24孔盘(CorningTM)中，待细胞贴壁后进行试验。电生理用细胞培养时间不超过48小时。
药物浓度设定：药物筛选使用的药物终浓度均为100nM，GABA浓度为0.05μM。电生理试验采用全细胞膜片钳技术,该方法可参照文献(I.Lecker,Y.Yin,D.S.Wang andB.A.Orser,British Journal of Anaesthesia,2013,110(S1),i73-i81)报道的方法。电生理用细胞外液成分如下：150mM NaCl，5mM KCl，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES和10mMglucose(pH 7.4)；电生理用电极内液配方如下：140mM CsCl，11mM EGTA，10mM HEPES，2mMCaCl2，1mM MgCl2，4mM MgATP，2mM TEA(pH 7.3)。信号采集使用EPC 10放大器及PatchMaster软件(HEKA)或Axon700B放大器及Clampex软件(AXON)。记录电极使用硼硅酸盐(borosilicate)玻璃拉制，电极电阻为4～6MΩ。胞外给药采用ALA-VC-8PGTM系统。记录时，选取单个独立生长的细胞。记录过程中，细胞膜电位被钳制在-60mV。试验时，先在胞外施加约20秒的细胞外液。待基线稳定后，将胞外液切换至GABA。此时，可以检测到GABA引起的电流。大约20～40秒，待电流稳定后，将胞外液切换至相应的药物溶液，检测药物的效果。最后，将溶液切换至细胞外液，待基线回复到给药前水平终止试验。只有基线小于-120 pA且加药后能够回复的数据才会做后续分析。将GABA按照0.05μM的终浓度稀释在细胞外液中。然后，将药物按照所需浓度稀释到含有GABA的细胞外液中。
实验结果的分析采用PatchMaster软件。分析时，分别测量漏电流(Ileak)、加药前GABA电流(Ipre)和加药后GABA电流(Ipost)，药物效果由以下公式计算得到：反向激动效率(％)＝100-100*(Ipost-Ileak)/(Ipre-Ileak)。
化合物的筛选结果：
表3：化合物对α5-GABAA受体的反向激动活性
注：“-”表示未进行该实验检测；
由表3可见，在优选实例中，本发明所述化合物具有较强的α5-GABAA受体的反向激动活性；相对于专利WO202016443中实施例，本发明所述化合物具有相当的α5-GABAA受体的反向激动活性。
三、本发明化合物的溶解度研究
通过测量化合物的DMSO储备液在FaSSIF溶液中的溶解度，评估化合物的动力学溶解度。
FaSSIF-V2溶液配置：称取FaSSIF-V2(53.7mg)加至15mL缓冲液(1.39g氢氧化钠，2.22g马来酸和4.01g氯化钠，溶解于0.9L的纯化水，用NaOH或HCl调节pH至6.5)中，待溶解后补足溶液至30mL，混匀备用。
称取供试品0.3mg，加入1.5mL FaSSIF-V2溶液，手动振摇均匀后，在37℃、1000rpm条件下，振荡数小时(按照检测要求设置震荡时间)，取出手动振摇均匀，取样品过滤，弃去0.5mL初滤液，保留续滤液。移取400μL的续滤液用400μL乙腈稀释，混匀，作为待测溶液。平行两份。通过HPLC-MS方法进行浓度测定，按照标准曲线溶液得到的图谱，以浓度-峰面积作回归方程，带入样品峰面积可得到样品浓度，乘以2即实际样品浓度，两份样品求均值，即为该样品的溶解度。
四、表4：化合物的动力学溶解度
由表4可见，在优选实例中，相对于专利WO202016443中实施例2，本发明所述化合物具有更高的溶解度，具有更好的药学性质，更有利于药物的开发。
综上所述，以上仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可以利用上述揭示的技术内容加以变更或改变为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改变，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (20)

1.一种吡唑环类化合物，其具有以下通式I，其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体化合物，
其中
R1、R2分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素或C1-3烷基；
X1、X2分别独立选自N或CH；
A选自
-C(O)NR3R4；
5-6元杂芳基；
3-6元杂环烷基；
所述5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基氨基-C(O)-、3-6元杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R3和/或R4分别独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；所述5-10元杂芳基、3-6元杂环烷基可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子；
R3和R4连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可以包括1，2或3个选自N，O或S的杂原子作为环原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代。
2.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R1选自F或-CHF2。
3.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R2选自-Me、Cl或CN。
4.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R3和/或R4分别独立选自H、Me、Et、i-Pr或所述R3和R4连同相连N原子共同可形成吗啉环、哌嗪环；其可各自任选地被1-3个R取代。
5.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述5-6元杂芳基选自咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；所述咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基其可各自任选地被1-3个R取代。
6.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述3-6元杂环烷基选自哌嗪基；所述哌嗪基其可各自任选地被1-3个R取代。
7.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述R分别独立选自氢、氧代、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氨基-C(O)-、C3-6环烷基氨基-C(O)-、3-6元含氮杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6含氮环烷基或含氮稠环烷基，所述3-6元含氮杂环烷基氨基-C(O)-、C3-6含氮环烷基、或含氮稠环烷基其可任选地被1-3个R’取代。
8.如权利要求1、4、5和6所述吡唑环类化合物，其特征在于，所述A选自
9.如权利要求1所述吡唑环类化合物，其选自以下任一化合物：
10.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1至7或9中任一项所述的化合物。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1至7或9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的一种或多种。
12.如权利要求1至7或9中任一项权利要求所述化合物或权利要求9所述组合物或权利要求10所述的药物组合物在制备α5-GABAA受体调节剂中的应用。
13.如权利要求1至7或9任一项所述化合物或权利要求9所述的组合物在在制备治疗或预防与α5-GABAA受体相关的疾病的药物中的应用。
14.一种治疗或预防与α5-GABAA受体有关的疾病的方法，其特征在于向患者施用有效剂量的如权利要求1至7或9中任一项权利要求所述的化合物或权利要求10的组合物或权利要求11所述的药物组合物。
15.如权利要求1至7或9中任一项权利要求所述的化合物或如权利要求10所述的组合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的应用：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。
16.一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的方法，其特征在于向患者施用有效剂量的如权利要求1～7或9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的组合物或权利要求11所述的药物组合物。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
18.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病(如AIDS和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述感染性疾病导致的疼痛为AIDS或带状疱疹后神经痛。
20.如权利要求1-7或9任一权利要求所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自以下任一组方法：
所述R1、R2、X1、X2、A如权利要求1-8中所定义；
(1)
a)通式化合物I-1和化合物I-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过Chan-Lam反应形成化合物I-3；
b)化合物I-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物I-4；
c)化合物I-4与化合物I-6反应生成化合物I；或
(2)
a)通常化合物I-1和化合物I-2在卤代烷烃类或醚类溶剂中通过Chan-Lam反应形成化合物I-3；
b)化合物I-3在醚类或醇类溶剂还原得到化合物I-4；
d)化合物I-4与化合物I-7反应得到I-5；
e)I-5与化合物AH反应生成化合物I。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103221402A (zh) * 2010-11-09 2013-07-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三唑衍生物及其用于神经障碍的用途
CN104411703A (zh) * 2012-06-26 2015-03-11 萨尼奥纳有限责任公司 苯基三唑衍生物及其调节gabaa受体复合体的用途
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WO2021191837A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators

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