CN1163494C - 碳青霉烯衍生物、其用途及其中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)表示的碳青霉烯化合物。〔式中，R1表示在生物体内可以水解的修饰基团，R2和R3可以相同或不同，分别表示低级烷基，R表示式(B)所示基团或式(C)所示基团(式中，R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或低级烷基，R6表示碳原子数1～10的烷基)〕本发明的碳青霉烯化合物(I)口服给药时的消化道吸收性优良，而且对广谱菌种具有充分的抗菌性，作为感染(特别是细菌感染)的预防·治疗药是非常有用的。
Description
技术领域
本发明涉及作为细菌感染的预防、治疗药等有用的新型碳青霉烯衍生物。更详细地说，涉及具有充分的抗菌活性和口服吸收性的新型碳青霉烯化合物、含有该化合物作为有效成分的口服抗菌药以及用于制备该碳青霉烯化合物的中间体化合物。
背景技术
迄今为止发现许多具有碳青霉烯骨架的化合物可以作为感染治疗药，其中具有优良抗菌活性的几种碳青霉烯化合物已被实际应用，或者正在进行开发以便能被实际应用。例如式(A)所示的碳青霉烯化合物均已被实际应用，提供于临床。该碳青霉烯化合物具有较宽的抗菌谱和较强的抗菌活性，而且克服了现有碳青霉烯化合物的缺点，即克服了对肾脱氢肽酶的不稳定性，具有不必同时使用稳定剂即可单独给药的优良特性。
但是，这些碳青霉烯化合物难以从消化道吸收，在临床上只能作为注射剂给药。口服制剂与注射剂相比，给药容易而且简便，在临床上其实用性非常高。因此，强烈需要开发一种具有强力抗菌活性和较宽抗菌谱，而且具有优异消化道吸收性的口服给药用碳青霉烯化合物。
发明公开
本发明的课题是提供一种具有优良抗菌活性并且可以从消化道吸收的碳青霉烯化合物。本发明的另一课题是提供该碳青霉烯化合物的用途。本发明的另一课题是提供适于制备该碳青霉烯化合物的中间体。
本发明人为了实现上述目的，反复进行了悉心的研究，结果发现下述通式(I)所示新型碳青霉烯化合物消化道吸收性优良，而且这些化合物具有十分强的抗菌性，作为口服抗菌药非常有用，而且发现了用于制备该化合物的新型中间体化合物，从而完成了本发明。也就是说本发明是下述(1)～(10)记载的发明。
(1)通式(I)表示的碳青霉烯化合物。
〔式中，R1表示在生物体内可以水解的修饰基团，R2和R3可以相同或不同，分别表示低级烷基，R表示式(B)所示基团或式(C)所示基团
(式中，R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或低级烷基，R6表示碳原子数1～10的烷基)〕
(2)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R2和R3可以相同或不同，分别表示低级烷基。
(3)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是新戊酰氧甲基。
(4)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是1-环己氧基羰基氧乙基。
(5)如(1)所述的碳青霉烯化合物，R1是1-乙氧基羰基氧乙基。
(6)如(1)所述的碳青霉烯化合物，选自下述化合物，
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
(7)抗菌剂，含有(1)所述的通式(I)所示碳青霉烯化合物作为有效成分。
(8)如(7)所述的抗菌剂，用于口服给药。
(9)通式(II)所示的碳青霉烯化合物或其盐。
〔式中，R2和R3可以相同或不同，分别表示低级烷基，R7表示氢原子或羧基的保护基，R表示式(B)所示基团或式(C)所示基团
(式中，R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或低级烷基，R6表示碳原子数1～10的烷基)〕
(10)如(9)所述的碳青霉烯化合物或其盐(特别是钠盐)，选自下述化合物，
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、以及
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。
发明的详细说明
以下说明本说明书中所使用的各个定义。
R1中“在生物体内可以水解的修饰基团”优选是在肠道中或血中可以水解的物质，例如可以具有取代基的芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基、二氢化茚基等)、1-烷酰氧基烷基、1-烷氧基羰基氧烷基、苯并呋喃酮基以及5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等。其中优选1-烷酰氧基烷基、1-烷氧基羰基氧烷基以及5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基。
“可以具有取代基的芳基”优选是未取代或被1～3个取代基取代的芳基，该取代基可以相同或不同。取代基的具体实例可以举出甲基、乙基等碳原子数1～4的烷基等。
“1-烷酰氧基烷基”中的烷酰基部分的碳原子数优选2～10个，更优选2～7个，可以是直链状、支链状、环状中任意一种，另外烷基部分的碳原子数优选1～3个，更优选1或2个。
“1-烷酰氧基烷基”例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、正丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、正戊酰氧基甲基、2-甲基丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、正己酰氧基甲基、3-甲基戊酰氧基甲基、新己酰氧基甲基、2-甲基己酰氧基甲基、2，2-二甲基戊酰氧基甲基、新庚酰氧基甲基、环己烷羰基氧甲基、环己烷乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-正丁酰氧基乙基、1-异丁酰氧基乙基、1-正戊酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-正己酰氧基乙基以及1-环己烷羰基氧乙基等。
“1-烷氧基羰基氧烷基”中烷氧基部分的碳原子数优选1～10个，更优选1～7个，可以是直链状、支链状、环状中任意一种，另外烷基部分的碳原子数优选1～3个，更优选1或2个。
“1-烷氧基羰基氧烷基”例如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-异丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基、1-仲丁氧基羰基氧乙基、1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-戊氧基羰基氧乙基以及1-环己基氧羰基氧乙基等。
R2、R3、R4和R5中的“低级烷基”是指碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基和新己基等。其中优选甲基、乙基、丙基和丁基。
R6中的“烷基”是指碳原子数1～10个的直链状、支链状或环状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基等。
R7中的“羧基的保护基”是指叔丁基、新戊基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、二苯基甲基、对硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲硫基甲基、三苯甲基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、二苯基甲氧基苯磺酰甲基以及二甲氨基乙基等。其中优选对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基和二苯基甲基。
碳青霉烯化合物(II)在具有羧基的情况下(R7为氢原子时)，其羧基上可以形成盐。羧基上的盐例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、有机碱盐(如三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)等。
本发明的碳青霉烯化合物(I)中优选的具体实例如下所述。
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N-乙基-N-甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N-乙基-N-甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二乙基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯等。
本发明的碳青霉烯化合物(II)中优选的具体实例如下所述。
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠、以及
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠等。
碳青霉烯化合物(I)及其中间体化合物碳青霉烯化合物(II)可以按照下述制备方法1～5中任意一种方法制备。
制备方法1
〔式中，R1、R2、R3和R与上述含义相同，X表示氯、溴或碘等卤素原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基和丁磺酰氧基等烷磺酰氧基；苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基等离去基团。〕
化合物(I)可以通过将化合物(IIa)溶解于不阻碍反应的溶剂(例如二氧六环、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或它们的混合物)中，在碱的存在下，使之与约1～5倍摩尔量，优选约1～2倍摩尔量的化合物(III)反应得到。
使用的碱没有特别的限定，优选碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
反应温度没有特别的限定，为了抑制副反应，最好在较低的温度下进行，通常在-30～40℃，优选在-10～10℃下进行。反应时间主要根据反应温度、反应试剂的种类等有所不同，通常为30分钟～十几小时。
化合物(IIa)必要时也可以衍生出其反应活性衍生物(例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐，三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐等)，使之与化合物(III)反应。
制备方法2
〔式中，R1、R2、R3和R与上述含义相同，Y表示氯、咪唑-1-基、对硝基苯氧基和2-苯基乙腈-2-基-亚氨氧基等离去基团。〕
化合物(I)可以通过将化合物(IV)溶解于不阻碍反应的溶剂(例如二氧六环、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或它们的混合物)中，与约1～5倍摩尔量，优选约1～2倍摩尔量的化合物(V)反应得到。另外，化合物(IV)可以与制备方法1相同，使特开昭60-233076号公报等记载的羧酸与化合物(III)反应得到。
本反应也可以在碱存在下进行。使用的碱没有特别的限定，优选碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
反应温度没有特别的限定，为了抑制副反应最好在较低的温度下进行，通常在-30～40℃，优选在-10～10℃下进行。反应时间主要主要根据反应温度、反应试剂的种类等有所不同，通常为30分钟～十几小时。
制备方法3
〔式中，R2、R3、R7和R与上述含义相同，R8表示甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基等烷磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基等芳基磺酰基，二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二异丙基磷酰基或二丁基磷酰基等二烷基磷酰基或二苯基磷酰基、二(甲苯基)磷酰基等二芳基磷酰基。〕
化合物(II)可以通过将特开平8-12676号公报等记载的化合物(VI)溶解于不阻碍反应的溶剂(例如二氧六环、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或它们的混合物)中，在碱存在下，与约1～5倍摩尔量，优选约1～3倍摩尔量的巯基化合物(VII)反应得到。
使用的碱没有特别的限定，优选碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
反应温度没有特别的限定，为了抑制副反应最好在较低的温度下进行，通常在-30-40℃，优选在-10～10℃下进行。反应时间主要主要根据反应温度、反应试剂的种类等有所不同，通常为30分钟～十几小时。
合成化合物(II)时的起始原料化合物(VII)可以按照下述方法得到。
化合物(VII)的制法
〔式中，R2、R3、R和Y与上述含义相同，R9表示氨基的保护基，R10表示硫醇基的保护基。〕
化合物(VII)可以通过采用本领域公知的方法除去特开昭60-233076号公报等记载的化合物(IX)的氨基保护基R9，衍生出化合物(X)，与制备方法2同样使化合物(X)与化合物(V)反应，衍生出化合物(XI)后，接着采用本领域公知的方法除去硫醇基的保护基R10合成。硫醇基和氨基的保护基可以使用一般该技术领域中所使用的保护基。
制备方法4
〔式中，R2、R3、R7、R和Y分别与上述含义相同。〕
化合物(II)可以通过与制备方法2同样使特开昭60-2333076号公报等记载的化合物(VIII)与化合物(V)反应得到。
这样得到的碳青霉烯化合物(II)必要时可以按照常规方法除去羧基的保护基，变换成R7为氢原子的羧酸衍生物。保护基的除去方法随其种类而不同，一般可以采用该技术领域中已知的方法除去。
制备方法5
〔式中，R1、R2、R3、R8和R与上述含义相同。〕
化合物(I)可以通过将化合物(XII)溶解于不阻碍反应的溶剂(例如二氧六环、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等或它们的混合物)中，在碱存在下，与约1～5倍摩尔量，优选约1～3倍摩尔量的化合物(VII)反应得到。
使用的碱没有特别的限定，优选碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
反应温度没有特别的限定，为了抑制副反应最好在较低的温度下进行，通常在-30～40℃，优选在-10～10℃下进行。反应时间主要主要根据反应温度、反应试剂的种类等有所不同，通常为30分钟～十几小时。
碳青霉烯化合物(I)或碳青霉烯化合物(II)必要时可以采用常规方法，例如重结晶法、分离用薄层色谱法、柱色谱法等精制。另外，必要时可以作为其盐精制。
作为本发明目的的化合物(I)和化合物(II)的优选立体构型为下述化合物(Ia)和化合物(IIb)。
〔式中，R1、R2、R3和R分别与上述含义相同〕
〔式中，R2、R3、R7和R分别与上述含义相同〕
碳青霉烯化合物(I)通过口服给药可以迅速吸收到血液中，作为其代谢产物形成通式(IV)中R1为氢原子的碳青霉烯化合物，显示较高的血液浓度。
因此，含有碳青霉烯化合物(I)的感染预防·治疗药通过口服给药即可如上所述具有优良的作用，通常可以作为口服制剂给药。
该感染预防·治疗药可以按照本领域公知的手段通过用药用赋形剂稀释制备。作为赋形剂可以使用淀粉、乳糖、砂糖、碳酸钙、磷酸钙等。
该感染预防·治疗药中也可以根据需要加入其它添加剂，优选的添加剂例如粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(如羧甲基纤维素钙、滑石等)等。通过将诸成分混合后，按照本领域公知的手段将混合物制成例如胶囊剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、干糖浆等适于口服给药的剂型，可以制备口服给药用的感染预防·治疗药。
碳青霉烯化合物(I)的给药量随给药对象、症状、其它而不同，例如针对成人的化脓性疾病给药时，可以1次约1～40mg/kg体重，1日1～4次口服给药。
另外，该碳青霉烯化合物(I)也可以与其它抗菌活性物质，例如抗菌剂(青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等)，或细菌感染引起的全身症状的治疗药(解热药、镇痛药、消炎药等)并用。
实施例
以下结合实施例具体说明本发明化合物的物理性质和制备方法，但是本发明并不受其任何限定。
实施例1
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将(2S，4S)-2-N，N-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基吡咯烷719mg溶解在乙腈11ml中，在氮气流下，在0℃，加入对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-二苯基磷酰基-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯1.15g和二异丙基乙胺0.38ml。相同温度下，搅拌1小时后，加入乙酸乙酯200ml，用饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物911mg。
1H-NMR(CDCl3、δppm)：1.27(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(2H，m)，2.17(3H，s)，2.8～4.4(13H，m)，4.6～5.G(5H，m)，7.64，8.20(4H，A2’B2’).
实施例2
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
将对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯330mg溶解在四氢呋喃17ml和0.1MMOPS缓冲溶液(pH7.0)17ml的混合液中，添加10％钯碳330mg，室温下加氢16小时。用硅藻土过滤反应液，用乙醚洗涤得到的滤液，减压浓缩至约5ml。将得到的溶液用采用DIA离子HP-21(三菱化成工业制)的色谱法处理，减压浓缩后，冷冻干燥，得到标题化合物130mg。IR(Nujol，cm-1)：3393，1819，1767，1707，1643
1H-NMR(DMSO-d5，δppm)：1.16(3H，d)，1.4～1.9(1H，m)，2.13(3H，s)，2.82(3H，s)，3.01(3H，brs)，4.5～5.0(3H，m).
实施例3
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠960mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺6ml中，冷却至5℃。加入新戊酰氧甲基碘700mg，相同温度下搅拌1小时，35℃下搅拌12小时后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物350mg。
1R(Nujol，cm-1)：3404，1821，1780，1715，1651.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.31(3H，d)，1.6～2.1，2.5～2.9(2H，m)，2.17(3H，s)，2.8～4.4(13H，m)，4.80(1H，m)，4.72，4.99(2H，ABq，J＝13.2Hz)，5.87，5.92(2H，ABq，J＝5.5Hz).
实施例4
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
(1)将(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠530mg悬浊在N，N-二甲基甲酰胺2.3ml中，冷却至5℃。加入新戊酰氧甲基碘819mg，相同温度下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯470mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(9H，s)，1.2～1.4(6H，m)，1.5～1.8，2.4～2.8(2H，m)，2.98(3H，s)，3.02(3H，s)，3.0～4.4(8H，m)，5.81，595(2H，ABq，J＝5.5Hz).
(2)将(1)中得到的化合物497mg溶解在二氯甲烷5ml中，冷却至5℃。加入(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基氯231mg和三乙胺0.14ml，相同温度下搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物140mg。
实施例5
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将实施例4(1)中得到的化合物500mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺2.5ml中，加入(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基对硝基苯甲酸酯297mg和三乙胺0.14ml，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯150ml，用10％枸橼酸100ml、5％碳酸氢钠水溶液100ml和饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物350mg。
实施例6
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将按照与实施例4(1)同样的方法得到的1-环己氧基羰基氧乙(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯2.0g溶解在二氯甲烷20ml中，加入(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基氯830mg和三乙胺0.50ml，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物680mg。
IR(Nujol，cm-1)：3402，1821，1759，1713，1647.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.0～2.1(20H，m)，2.16(3H，s)，2.96(3H，s)，3.06，3.09(3H，s)，3.0～4.4(7H，m)，4.5～5.2(4H，m)，6.7～7.0(1H，q).
实施例7
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将按照与实施例4(1)同样的方法得到的1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯1.0g溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加入(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基对硝基苯甲酸酯606mg和三乙胺0.29ml，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物300mg。
IR(Nujol，cm-1)：3404，1820，1758，1714，1650.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(3H，t)，1.27(3H，d)，1.32(3H，d)，1.51(3H，d)，1.6～2.0，25～2.8(2H，m)，2.16(3H，s)，2.8～4.4(15H，m)，4.5～5.2(3H，m)，6.7～7.0(1H，q).
实施例8
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将(2S，4S)-2-N，N-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-丙酰氧基甲氧基羰基吡咯烷662mg溶解在乙腈11ml中，在氮气流下，在0℃加入对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-二苯基偶磷-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯1.15g和二异丙基乙胺0.38ml。相同温度下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯200ml，用饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物876mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.14(3H，t)，1.27(3H，d)，1.33(3H，d)，1，7～2.1，2.5～2.9(3H，m)，2.40(2H，q)，2.8～4.4(13H，m)，4.6～5.8(5H，m)，7.64，8.20(4H，A2’B2’).
实施例9
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
将对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯330mg溶解在四氢呋喃17ml、0.1M磷酸缓冲液(pH7.0)17ml的混合液中，添加10％钯碳330mg，室温下加氢16小时。用硅藻土过滤反应液，用乙醚洗涤得到的液体，减压浓缩至约5ml。将得到的溶液用采用DIA离子HP-21(三菱化成工业制)的色谱法处理，减压浓缩后，冷冻干燥，得到标题化合物128mg。
1H-NMR(DMSO-d5，δppm)：1.10(3H，t)，1.17(3H，d)，1.17(3H，d)，1.4～1.9，2.5～2.7(2H，m)，2.35(2H，q)，2.83(3H，s)，3.02(3H，brs)，4.6～4.8(1H，t)，5.5～5.7(2H，m)。
实施例10
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
使用(2S，4S)-2-N，N-二甲基氨基羰基-4-巯基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基吡咯烷，按照与实施例8同样的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.17(6H，d)，1.27(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(4H，m)，2.8～4.4(13H，m)，4.6～5.8(5H，m)，7.64，8.20(4H，A2’B2’).
实施例11
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠
使用对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，按照与实施例9同样的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d5，δppm)：1.0～1.4(12H)，1.4～1.9，2.5～2.7(3H，m)，2.83(3H，s)，3.02(3H，brs)，4.6～4.8(1H，t)，5.5～5.7(2H，m)
实施例12
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠913mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺6ml中，冷却至5℃。加入新戊酰氧甲基碘700mg，相同温度下搅拌1小时，30℃下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯150ml，用5％食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物336mg。
IR(Nujol，cm-1)：3445，1755，1724，1651.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.14(3H，t)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.32(3H，d)，1.7～2.1，2.4～2.8(3H，m)，2.38(2H，q)，2.96(3H，d)，3.09(3H，d)，3.0～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.88(2H，ABq).
实施例13
新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
(1)将(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠31.3g悬浊在N，N-二甲基甲酰胺148ml中，冷却至5℃。加入新戊酰氧甲基碘37.2g，相同温度下搅拌1小时后，加入碳酸钾3.19g和新戊酰氧甲基碘11.2g，相同温度下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯1050ml，用饱和碳酸氢钠水溶液175ml和5％食盐水500ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。
减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-5-N，N-二甲基氨基羰基吡咯烷-4-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯14.2g。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(9H，s)，1.2～1.4(6H，m)，1.5～1.8，2.4～2.8(2H，m)，2.98(3H，s)，3.02(3H，s)，3.0～4.4(8H，m)，5.81，5.95(2H，ABq).
(2)将(1)中得到的化合物9.5g溶解在二氯甲烷50ml中，5℃下，加入丙酰氧基对硝基苯甲酸酯3.42g，相同温度下搅拌5分钟后，室温下搅拌1.5小时。将反应液用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物1.1g。
实施例14
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将实施例13(1)中得到的化合物600mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3.5ml中，加入乙酰氧甲基对硝基苯甲酸酯200mg和三乙胺0.16ml，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯100ml，用10％枸橼酸100ml、5％碳酸氢钠水溶液100ml和饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物310mg。
IR(Nujol，cm-1)：3422，1760，1724，1647.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(9H，s)，1.2(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(3H，m)，2.11(3H，s)，2.97(3H，d)，3.08(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.89(2H，ABq).
实施例15
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将实施例13(1)中得到的化合物550mg溶解在二氯甲烷3.5ml中，加入异丁酰氧甲基对硝基苯甲酸酯210mg，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯100ml，用10％枸橼酸100ml、5％碳酸氢钠水溶液100ml和饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物210mg。
IR(Nujol，cm-1)：3385，1796，1753，1730，1636.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.15(6H，d)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(4H，m)，2.95(3H，d)，3.09(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.88(2H，ABq).
实施例16
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将实施例13(1)中得到的化合物580mg溶解在二氯甲烷3.5ml中，加入新戊酰氧甲基对硝基苯甲酸酯200mg，室温下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯100ml，用5％碳酸氢钠水溶液100ml和饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物300mg。
IR(Nujol，cm-1)：3423，1777，1751，1726，1649.
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(18H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.1，2.5～2.9(3H，m)，2.96(3H，s)，3.09(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.88(2H，ABq).
实施例17
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
按照与实施例16同样的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.96(6H，d)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.5～2.9(6H，m)，2.97(3H，s)，3.09(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.87(2H，ABq).
实施例18
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
按照与实施例16同样的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.98(9H，s)，1.22(9H，s)，1.26(3H，d)，1.33(3H，d)，1.7～2.9(5H，m)，2.96(3H，s)，3.08(3H，d)，3.1～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，5.87(2H，ABq).
实施例19
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
将按照与实施例13(1)同样的方法得到的1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯1.00g溶解在二氯甲烷10m中，加入异丁酰氧甲基对硝基苯甲酸酯500mg，室温下搅拌2小时后，蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物355mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.0～2.1(27H，m)，2.96(3H，s)，3.06，3.09(3H，s)，3.0～4.4(7H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，6.7～7.0(1H，q).
实施例20
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯
按照与实施例19同样的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.22(3H，t)，1.22(9H，s)，1.27(3H，d)，1.32(3H，d)，1.51(3H，d)，1.6～2.0，2.5～2.8(2H，m)，2.8～4.4(15H，m)，4.73(1H，m)，5.6～5.8(2H，m)，6.7～7.0(1H，q).
实验例
其次，为了说明本化合物的优良性质，进行下述口服吸收试验。实验例1(口服吸收试验)
给小鼠(1组3只)口服本发明化合物(实施例13的化合物)100mg/kg，采用HPLC法测定水解得到的碳青霉烯化合物(A)在0.25、0.5、1.0、2.0、3.0小时后的各血药浓度。
结果如表1所示。
表1
| 试验化合物 | 平均血药浓度(μg/ml) | ||||
| 0.25hr | 0.5hr | 1.0hr | 2.0hr | 3.0hr | |
| 实施例13 | 9.5 | 4.8 | 1.9 | 0.6 | 0.2 |
实验例2(口服吸收试验)
给小鼠(1组3只)口服本发明化合物(实施例15的化合物)100mg/kg，采用HPLG法测定水解得到的碳青霉烯化合物(A)在0.25、0.5、1.0、2.0、3.0小时后的各血药浓度。
结果如表2所示。
表2
| 试验化合物 | 平均血药浓度(μg/ml) | ||||
| 0.25hr | 0.5hr | 1.0hr | 2.0hr | 3.0hr | |
| 实施例15 | 8.6 | 10.1 | 4.8 | 1.4 | 0.3 |
工业实用性
本发明的碳青霉烯化合物(I)口服给药时的消化道吸收性优良，而且对广谱菌种具有充分的抗菌性，作为感染(特别是细菌感染)的预防·治疗药是非常有用的。该感染预防·治疗药可以用作针对包括人在内的恒温动物(狗、猫、牛、马、大鼠、小鼠等)由细菌引起的疾病(例如化脓性疾病、呼吸器官感染、胆道感染、尿路感染等)的预防·治疗药。另外，碳青霉烯化合物(II)作为碳青霉烯化合物(I)的中间体化合物是有用的。
本申请以在日本申请的平成10年特许愿第122499号和平成10年特许愿第203730号为基础，其内容也包括在本说明书中。
Claims (9)
1、通式(I)表示的碳青霉烯化合物或其盐，
式中，R1表示选自1-(C2-10)烷酰氧基(C1-3)烷基和1-(C1-10)烷氧基羰基氧(C1-3)烷基的基团，
R2和R3可以相同或不同，分别表示直连或支链的具有1-6个碳原子的烷基，
R表示式(B)所示基团或式(C)所示基团
式中，R4和R5分别表示氢原子，和
R6表示具有1-10个碳原子的烷基。
2、如权利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是新戊酰氧甲基。
3、如权利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是1-环己氧基羰基氧乙基。
4、如权利要求1所述的碳青霉烯化合物，R1是1-乙氧基羰基氧乙基。
5、如权利要求1所述的碳青霉烯化合物，选自下述化合物，
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫)-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-叔丁基乙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
1-环己氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、以及
1-乙氧基羰基氧乙基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-新戊酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。
6、细菌的抗菌剂，含有权利要求1所述的通式(I)所示碳青霉烯化合物作为有效成分。
7、如权利要求6所述的抗菌剂，其是口服制剂。
8、通式(II)所示的碳青霉烯化合物或其盐，
式中，R2和R3可以相同或不同，分别表示直连或支链的具有1-6个碳原子的烷基，
R7表示氢原子或对硝基苯甲基，和
R表示式(B)所示基团或式(C)所示基团
式中，R4和R5分别表示氢原子，和
R6表示碳原子数1～10的烷基。
9、如权利要求8所述的碳青霉烯化合物或其盐，选自下述化合物，
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-{(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫}-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
对硝基苯甲基(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-〔5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基〕吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸酯、
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-丙酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸、以及
(1R，5S，6S)-2-〔(3S，5S)-(5-N，N-二甲基氨基羰基-1-异丁酰氧基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基硫〕-6-〔(1R)-1-羟乙基〕-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。
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