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CN116323604A - 5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物的低剂量方案和制剂 - Google Patents

5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物的低剂量方案和制剂 Download PDF

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CN116323604A
CN116323604A CN202180063288.5A CN202180063288A CN116323604A CN 116323604 A CN116323604 A CN 116323604A CN 202180063288 A CN202180063288 A CN 202180063288A CN 116323604 A CN116323604 A CN 116323604A
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CN
China
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compound
day
total dose
pharmaceutically acceptable
dose
Prior art date
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Application number
CN202180063288.5A
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Inventor
W·B·基尔巴萨
D·J·梅戈特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本发明提供了式I化合物：

Description

5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物的低剂量方案和制剂
本发明涉及O-GlcNAcase(OGA)抑制剂N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺或其药学上可接受的盐在治疗神经变性疾病中的低剂量方案和低剂量制剂，所述神经变性疾病包括神经变性tau病变(tauopathy)，例如阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、皮质基底综合征(CBS)和进行性核上性麻痹(PSP)。
美国专利No.10,081,625公开了某些化合物，包括5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物，包括N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺，其为用于治疗神经变性疾病和障碍、例如AD和PSP的OGA抑制剂。
患有神经变性疾病、包括AD、PSP和其他神经变性tau病变的患者随疾病进展可能发生吞咽困难。因此，期望开据处方的药物剂量具有低剂量，从而提供小单位剂型，以便在将药物施用于患者时有利于吞咽。此外，鉴于常常与神经变性疾病如AD相关的进行性认知缺损，降低每天施用的剂量数量有助于使患者不服用剂量的风险降低至最低限度，并且还可以减少负责确保适当和定时施用药物的看护者的负担。此外，较低的剂量和较低频率的剂量施用会改善或消除潜在的副作用，特别是可能因长期施用产生的那些(参见W.Cook等人,2020Society of Toxicology Annual Meeting(网络版),摘要，No.2911,2020年5月12日；https://www.toxicology.org/events/am/AM2020/docs/2020-ePoster-index.pdf)。
因此，低剂量的OGA抑制剂是期望的，以便提供对神经变性疾病的治疗，例如AD和PSP和其他神经变性tau病变。此外，每天不超过两次且优选每天一次施用OGA抑制剂是治疗神经变性疾病、包括神经变性tau病变如AD、FTD、CBS和PSP进一步期望的。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000011
或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经变性疾病，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000021
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用，用于治疗阿尔茨海默病。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000022
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用，用于治疗进行性核上性麻痹。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000023
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用，用于预防轻度认知障碍(mild cognitiveimpairment)发展成阿尔茨海默病。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000024
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000031
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量通过口服施用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000032
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗进行性核上性麻痹的药物中的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004126706240000033
或其药学上可接受的盐在制备用于预防轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗神经变性疾病的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用式I化合物：
Figure BDA0004126706240000034
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用式I化合物：
Figure BDA0004126706240000041
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗进行性核上性麻痹的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用式I化合物：
Figure BDA0004126706240000042
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用式I化合物：
Figure BDA0004126706240000043
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物：
Figure BDA0004126706240000044
或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于治疗神经变性疾病，其中所述药物组合物通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物：
Figure BDA0004126706240000051
或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该药物组合物包含0.1mg至5mg所述化合物的总剂量。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物：
Figure BDA0004126706240000052
或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该药物组合物在单位剂量形式中包含0.1mg至5mg所述化合物的总剂量，其中所述单位剂量每天施用一次。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物：
Figure BDA0004126706240000053
或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该药物组合物在单位剂量形式中包含0.05mg至2.5mg所述化合物的总剂量，其中所述单位剂量每天施用两次。
在一个实施方案中，应当理解，式I化合物为游离碱形式。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.25mg/天至5mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.1mg/天至3mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.25mg/天至3mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.1mg/天至2mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.25mg/天至2mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.1mg/天至1mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.25mg/天至1mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为5mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为3mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为2.5mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为2mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为1.5mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为1mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.75mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.5mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.25mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总剂量为0.1mg/天。
在一个具体的实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以单位剂型施用。
在一个具体的实施方案中，所述单位剂型选自胶囊、片剂、囊形片(gelcap)、液体溶液和液体混悬液。
在一个具体的实施方案中，所述单位剂型为胶囊。
在一个具体的实施方案中，所述单位剂型为片剂。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总每日剂量以一个单位剂量施用。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总每日剂量在两个单位剂量中施用。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总每日剂量在两个单位剂量中施用，它们各自包含等量的式I化合物。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总每日剂量在两个单位剂量中，其中每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
在一个具体的实施方案中，式I化合物的总每日剂量在两个单位剂量中，它们各自包含等量的式I化合物，其中每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
已经基于表现出轻度认知障碍的患者随时间推移进展为阿尔茨海默型痴呆和临床表现，将轻度认知障碍定义为与阿尔茨海默病相关的痴呆的潜在先兆期。术语“预防轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病”包括抑制、减缓、终止或逆转患者中轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(to treat)”包括抑制、减缓、终止或逆转现存症状、疾病或障碍的进展或严重程度。
如本文所用，术语“患者”是指人。
优选将本发明的化合物配制成用于口服施用的药物组合物。这类药物组合物及其制备方法为本领域众所周知(参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,L.V.Allen,编辑,第22版,Pharmaceutical Press,2012)。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法制备，例如按照如下美国专利No.10,081,625中公开的方法。
式I化合物也称作N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺。
健康受试者中用于评估式I化合物的安全性和药代动力学的单一递增剂量研究
进行了1期、单中心、受试者和研究者盲、单次递增剂量、安慰剂对照、交叉、随机化研究，以评估式I化合物在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。本研究在贯穿6个剂量水平的至多3个研究期间、在2个交替组(1组和2组)中进行。受试者被随机分至每组3个治疗序列中的1个，在3个研究期间，每组序列以完全交叉方式包括2个剂量的式I化合物和1个剂量的安慰剂。将本临床研究设计概括在表1中。
表1.临床研究设计
1组 2组
1期 0.15mg式I化合物或安慰剂 ---
1期 ≥7天洗脱期 0.6mg式I化合物或安慰剂
2期 2mg式I化合物或安慰剂 ≥7天洗脱期
2期 ≥7天洗脱期 5mg式I化合物或安慰剂
3期 10mg式I化合物或安慰剂 ≥7天洗脱期
3期 --- 16mg式I化合物或安慰剂
至少8小时禁食过夜后，每个给药日早晨使用约240mL室温水在坐位施用口服胶囊。0.15mg至2mg的剂量作为式I化合物的口服溶液制剂、通过口服给药注射器、使用水、类似于口服胶囊给药施用。表2a和2b概括了治疗方案。
表2a.式I化合物的治疗方案。
剂量强度(mg) 0.15-2 5-16
剂量制剂 口服溶液 胶囊
剂量 临时配制 临时配制
施用途径 口服 口服
给药说明 单剂量 单剂量
表2b.安慰剂的治疗方案。
剂量强度(mg) 不适用 不适用
剂量制剂 口服溶液(媒介物) 胶囊(HPMC1)
剂量 匹配安慰剂 匹配安慰剂
施用途径 口服 口服
给药说明 单剂量 单剂量
1HPMC＝羟丙甲纤维素
临时制备包含式I化合物的胶囊。将0.15mg至2mg的式I化合物的口服剂量临时制备成药物溶液。对于任何特定的组/给药期限，所施用的胶囊总数对于全部受试者是相同的，与是否随机分至安慰剂或式I化合物无关。然而，胶囊数量可以在给药期限与组之间改变。这对于临时制备的口服给药溶液是类似的情况，以便维持双盲。式I化合物以游离碱形式提供，没有非活性成分用于临时制备。不含式I化合物的匹配体积的口服溶液媒介物用作0.15mg至2mg剂量的安慰剂。
采集各自约3mL的静脉血样，以便测定式I化合物的血浆浓度。使用经验证的液相色谱法与串联质谱法测定式I化合物的浓度。使用标准非隔室分析方法计算式I化合物的PK参数估计值。根据式I化合物施用剂量和PK血样采集的近似时间概括式I化合物的血浆浓度。按照基本上如上所述的方法，健康受试者中式I化合物的单递增剂量的PK数据如下表3和表4中所示。
表3.健康受试者中口服施用式I化合物后单一递增剂量研究的平均血浆浓度
Figure BDA0004126706240000081
表4.健康受试者中口服施用式I化合物后的PK参数1
Figure BDA0004126706240000091
1显示为几何平均值的数据(％CV几何平均值)，另有标注的除外
2施用的式I化合物的量
3N＝受试者数量
4CL/F＝口服施用后计算的表观清除率
5AUC(0-∞)＝从零时到无穷大的浓度与时间曲线下的面积
6Cmax＝观察到的最大药物浓度
7Vz/F＝口服施用后表观分布体积
8t1/2＝终末半衰期(几何平均值(min-max))
9tmax＝观察到的最大药物浓度的时间；中位值(min-max)
10Ae0-24＝剂量后至多24小时尿液中排泄的式I化合物的量
11CLr＝肾清除率
12N＝5
13N＝3
14NC＝未计算
数据公开了AUC(0-∞)和Cmax在式I化合物的0.6-mg至16-mg剂量范围内几乎剂量比例地增加。对于式I化合物，中位值tmax约为1小时且t1/2约为6小时。
在健康受试者中通过使用放射性配体[18F]LSN3316612的正电子发射断层摄影术 测定的、式I化合物的单次口服剂量后的脑O-GlcNAcase的酶占有率的评估
证实在0.25mg、1mg和5mg的N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺(式I化合物)的单次口服剂量后的脑O-GlcNAcase(OGA)的脑穿透和靶点结合的、单中心、开放标签、非随分组的正电子发射断层摄影术(PET)研究由本领域技术人员基本上如下所述进行。[18F]LSN3316612为用于脑中OGA体内成像的发射正电子的放射性药物，并且用于评估抑制OGA的化合物的靶点结合。18F-LSN3316612作为PET放射性配体的制备和应用为本领域公知，例如如S.Lu等人,ScienceTranslational Medicine,12,eaau2939(2020)，2020年5月13日所述。这种使用[18F]LSN3316612示踪剂的单剂量PET研究评估在已经证实为安全和充分耐受的适当剂量范围内的脑OGA酶占有率(EO)。
健康受试者被分配到4个组中的1个，每个组中有4位受试者，完成本研究。所有受试者均接受一次基线PET扫描和两次剂量后PET扫描。从式I化合物给药前至多约14天开始进行基线PET扫描。总之，每个受试者接受单剂量的式I化合物和3次[18F]LSN3316612 PET示踪剂施用。式I化合物的给药发生在基线PET扫描完成后。对于0.25mg和5mg剂量的式I化合物，在剂量后约2和24小时进行扫描，而对于1mg剂量的式I化合物，在剂量后约2和24小时或30和54小时进行扫描。在示踪剂注射后120min内获得脑的动态PET数据。用式I化合物剂量和近似扫描时间概括EO。
剂量≥3mg时，式I化合物在胶囊制剂中口服施用。对于小于3mg的剂量，将式I化合物称重到合适的容器内，并且溶于适当体积的脱气
Figure BDA0004126706240000101
或稀释剂。
在每次PET扫描的当天，[18F]LSN3316612在临床场所的放射化学设施中从非放射性前体生产。[18F]LSN3316612注射液为静脉注射用的澄清溶液，用含乙醇、无菌注射用水和抗坏血酸钠的生理盐水配制。[18F]LSN3316612用生理盐水(0.9％ NaCl)递送，其配制目的在于包含约3.3％(v/v)的乙醇(EtOH)和抗坏血酸钠(4.67mg/mL)。[18F]LSN3316612用输注泵在3-分钟输注期间通过静脉内施用，然后用10-mL生理盐水冲洗。PET成像前，受试者根据标准临床实践实施静脉内导管插管(用于放射性示踪剂输注)。每个受试者在每次影像检查时都接受单次[18F]LSN3316612注射。放射性药物以约5mCi(不超过6mCi)的剂量通过静脉内注射，其中最大质量剂量为10μg，且最大体积为10mL。
对于每次PET扫描，放射化学实验室根据本领域已知的PET单位生产方案从前体合成放射性配体，例如如Lee,J.,Liow,J.,Paul,S.等人，PET quantification of brain O-GlcNAcase with[18F]LSN3316612in healthy human volunteers.EJNMMI Res10,20(2020).https://doi.org/10.1186/s13550-020-0616-4所述。
在每次PET扫描过程中，从所有受试者中采集动脉血样，以便测量放射性，从而提供PET示踪剂动力学分析的输入值。式I化合物给药后采集静脉血样，以便使用验证的液相色谱法与串联质谱测定法测定式I化合物的血浆浓度。
[18F]LSN3316612PET的主要成像结果是总分布体积(VT)，其在存在OGA的区域中测定，包括皮质区、基底神经节区、丘脑和小脑。分析使用不同脑区中的衰减校正时间活动数据。使用具有动脉输入功能的2-组织间隔模型分析成像数据，以便测定VT。根据占有率示意图、使用图示分析，得到式I化合物的单剂量后的OGAEO：
VT(基线)-VT(给药)＝占有率*(VT(基线)-VND)
其中VT(基线)和VT(给药)分别为在基线时和式I化合物施用后得到的几个区域中的总分布体积。将占有率测定为示意图的线性回归斜率，并且将不可置换的分布体积VND确定为x-截距。
按照基本上如上所述的方法，0.25mg、1mg和5mg的单次口服剂量的式I化合物后的脑OGA的靶点结合在表5a-5c中列出。
表5a:0.25mg式I化合物剂量的脑OGA占有率
近似时间(h) 平均酶占有率(％) 式I化合物的平均血浆浓度(ng/mL)
0.5 0.934
1 0.595
2 25.6 0.373
3 0.391
4 0.367
5 0.39
6 0.357
8 0.294
12 0.213
24 46 0.107
表5b:1mg式I化合物剂量的脑OGA占有率
Figure BDA0004126706240000111
Figure BDA0004126706240000121
表5c:5mg式I化合物剂量的脑OGA占有率
近似时间(h) 平均酶占有率(％) 式I化合物的平均血浆浓度(ng/mL)
0.5 32.4
1 30.7
2 98.2 36
3 31.9
4 31.5
5 30.6
6 25.3
8 17.8
12 12.5
24 92.5 3.07
上述表5a-5c中提供的数据公开了脑OGA EO的血浆浓度-依赖性变化，在剂量后24小时，5mg剂量的式I化合物的EO超过90％。发现1mg剂量的式I化合物在剂量后24小时时为80.6％ EO，且剂量后54小时时为30.3％ EO。发现0.25mg剂量的式I化合物在剂量后24小时时为46％ EO。
利用如上所公开的、健康受试者中式I化合物单次递增剂量研究和证明单次口服式I化合物剂量后的脑渗透和脑OGA的靶点结合的PET研究的PK数据，用式I化合物治疗神经变性疾病、包括AD、PSP、FTD、CBS和其他神经变性病变的低剂量和剂量方案如下所示：
0.25mg/天至5mg/天式I化合物的总剂量。
0.1mg/天至3mg/天式I化合物的总剂量。
0.25mg/天至3mg/天式I化合物的总剂量。
0.1mg/天至2mg/天式I化合物的总剂量。
0.25mg/天至2mg/天式I化合物的总剂量。
0.1mg/天至1mg/天式I化合物的总剂量。
0.25mg/天至1mg/天式I化合物的总剂量。
5mg/天式I化合物的总剂量。
3mg/天式I化合物的总剂量。
2.5mg/天式I化合物的总剂量。
2mg/天式I化合物的总剂量。
1.5mg/天式I化合物的总剂量。
1mg/天式I化合物的总剂量。
0.75mg/天式I化合物的总剂量。
0.5mg/天式I化合物的总剂量。
0.25mg/天式I化合物的总剂量。
0.1mg/天式I化合物的总剂量。
优选所施用的式I化合物的总每日剂量在一个单位剂量中。
进一步优选，所施用的式I化合物的总每日剂量在两个单位剂量中。优选在两个单位剂量中施用式I化合物的总每日剂量，其中每个剂量包含等量的式I化合物。优选当在两个单位剂量中施用式I化合物的总每日剂量时，每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
此外，药物组合物中式I化合物的总剂量如下所示：
式I化合物的总剂量为0.25mg至5mg。
式I化合物的总剂量为0.1mg至3mg。
式I化合物的总剂量为0.25mg至3mg。
式I化合物的总剂量为0.1mg至2mg。
式I化合物的总剂量为0.25mg至2mg。
式I化合物的总剂量为0.1mg至1mg。
式I化合物的总剂量为0.25mg至1mg。
式I化合物的总剂量为3mg。
的式I化合物的总剂量2.5mg/天。
式I化合物的总剂量为2mg。
式I化合物的总剂量为1.5mg。
式I化合物的总剂量为1mg。
式I化合物的总剂量为0.75mg。
的式I化合物的总剂量0.5mg/天。
式I化合物的总剂量为0.25mg。
此外，优选包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在一个单位剂量中。
进一步优选，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在一个单位剂量中，其中单一单位剂量每天施用一次。
还优选，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在两个单位剂量中。
优选包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在两个单位剂量中，其中每个单位剂量包含等量的式I化合物。
进一步优选，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在两个单位剂量中，其中每个剂量在一天中施用。
进一步优选，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量包含在两个单位剂量中，其中每个单位剂量包含等量的式I化合物，其中每个剂量在一天内施用，优选间隔至少8小时。

Claims (90)

1.下式的化合物：
Figure QLYQS_1
或其药学上可接受的盐，用于治疗神经变性疾病，其中该化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
2.用于权利要求1的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中神经变性疾病为阿尔茨海默病。
3.用于权利要求1的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中神经变性疾病为进行性核上性麻痹。
4.下式的化合物：
Figure QLYQS_2
或其药学上可接受的盐，用于预防轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病，其中该化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
5.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.25mg/天至5mg/天。
6.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.1mg/天至3mg/天。
7.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.25mg/天至3mg/天。
8.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.1mg/天至2mg/天。
9.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.25mg/天至2mg/天。
10.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.1mg/天至1mg/天。
11.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.25mg/天至1mg/天。
12.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为3mg/天。
13.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为2.5mg/天。
14.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为2mg/天。
15.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为1.5mg/天。
16.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为1mg/天。
17.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.75mg/天。
18.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.5mg/天。
19.用于权利要求1-4任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物的总剂量为0.25mg/天。
20.用于权利要求1-19任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物或其药学上可接受的盐以单位剂型施用。
21.用于权利要求20的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型选自胶囊、片剂、囊形片、液体溶液和液体混悬液。
22.用于权利要求219的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型为胶囊。
23.用于权利要求219的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂型为片剂。
24.用于权利要求20-23任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中以一个单位剂量施用总每日剂量。
25.用于权利要求20-23任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中以两个单位剂量施用总每日剂量。
26.用于权利要求25的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
27.治疗神经变性疾病的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用下式的化合物：
Figure QLYQS_3
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
28.权利要求27的方法，其中神经变性疾病为阿尔茨海默病。
29.权利要求27的方法，其中神经变性疾病为进行性核上性麻痹。
30.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至5mg/天。
31.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至3mg/天。
32.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至3mg/天。
33.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至2mg/天。
34.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至2mg/天。
35.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至1mg/天。
36.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至1mg/天。
37.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为3mg/天。
38.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为2.5mg/天。
39.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为2mg/天。
40.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为1.5mg/天。
41.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为1mg/天。
42.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.75mg/天。
43.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.5mg/天。
44.权利要求27-29任一项的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天。
45.权利要求27-44任一项的方法，其中以一个单位剂量施用总每日剂量。
46.权利要求27-44任一项的方法，其中以两个单位剂量施用总每日剂量。
47.权利要求46的方法，其中每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
48.预防轻度认知障碍发展成阿尔茨海默病的方法，包括向有这类治疗需要的患者施用下式的化合物：
Figure QLYQS_4
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服以0.1mg/天至5mg/天的化合物的总剂量施用。
49.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至5mg/天。
50.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至3mg/天。
51.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至3mg/天。
52.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至2mg/天。
53.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至2mg/天。
54.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.1mg/天至1mg/天。
55.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天至1mg/天。
56.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为3mg/天。
57.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为2.5mg/天。
58.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为2mg/天。
59.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为1.5mg/天。
60.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为1mg/天。
61.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.75mg/天。
62.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.5mg/天。
63.权利要求48的方法，其中所述化合物的总剂量为0.25mg/天。
64.权利要求48-63任一项的方法，其中以一个单位剂量施用总每日剂量。
65.权利要求48-63任一项的方法，其中以两个单位剂量施用总每日剂量。
66.权利要求65的方法，其中每个单位剂量的施用间隔至少8小时。
67.药物组合物，包含下式的化合物：
Figure QLYQS_5
或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该药物组合物包含0.1mg至5mg的化合物的总剂量。
68.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.25mg至5mg。
69.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.1mg至3mg。
70.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.25mg至3mg。
71.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.1mg至2mg。
72.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.25mg至2mg。
73.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.1mg至1mg。
74.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.25mg至1mg。
75.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为3mg。
76.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为2.5mg。
77.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为2mg。
78.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为1.5mg。
79.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为1mg。
80.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.75mg。
81.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.5mg。
82.权利要求67的药物组合物，其中所述化合物的总剂量为0.25mg。
83.权利要求67-82任一项的药物组合物，其中所述化合物的总剂量包含在一个剂量单位中。
84.权利要求67-82任一项的药物组合物，其中所述化合物的总剂量包含在两个剂量单位中。
85.权利要求67-82任一项的药物组合物，其中所述化合物的总剂量包含在两个剂量单位中，其中每个单位剂量包含等量的所述化合物。
86.权利要求83的药物组合物，其中所述一个单位剂量每天施用一次。
87.权利要求84的药物组合物，其中所述两个单位剂量在单天中施用。
88.权利要求85的药物组合物，其中所述两个单位剂量在单天中施用。
89.权利要求87的药物组合物，其中所述两个单位剂量在单天中间隔至少8小时施用。
90.权利要求88的药物组合物，其中所述两个单位剂量在单天中间隔至少8小时施用。
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