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CN116283993A - 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116283993A CN202111568252.0A CN202111568252A CN116283993A CN 116283993 A CN116283993 A CN 116283993A CN 202111568252 A CN202111568252 A CN 202111568252A CN 116283993 A CN116283993 A CN 116283993A
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Abstract

本发明涉及一种如式I所示的新颖化合物：一种嘧啶类化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其制备方法、药物组合物和在制备TYK2抑制剂药物中的应用。本发明的TYK2抑制剂化合物及其异构体、或其药学可接受的盐能够降低TYK2的酶活性，预防和/或治疗与TYK2抑制有关的适应症，比如炎性疾病和自身免疫疾病，包括类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病。

Description

一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及能够降低酪氨酸激酶2(TYK2)的酶活性的新颖化合物：一种嘧啶类化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其制备方法、药物组合物和在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
背景技术
酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素(IFN)信号转导的细胞内信号激酶。它在传递炎症和免疫应答信号方面具有重要的作用，被认为与多种免疫介导疾病的病理相关。其主要通过STAT家族成员的磷酸化，引起STAT蛋白二聚、进而诱导STAT依赖性促炎性基因的转录。Tyk2缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎、结肠炎、牛皮癣和实验性变态反应性脑脊髓炎等模型诱导具有一定的抵抗作用，提示Tyk2介导的信号传导在自身免疫和炎症相关疾病中具有重要作用。全基因组关联研究显示，Tyk2变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了Tyk2在自身免疫及炎症相关疾病中的重要性。
目前已有研究表明，Tyk2选择性抑制剂可通过抑制IL-12、IL-23和I型干扰素受体的信号转导级联，对包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎等在内的多种自身免疫及炎症相关动物模型起到治疗作用，且有Tyk2选择性抑制剂目前正在进行针对克罗恩病、皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎、银屑病、溃疡性结肠炎等疾病的III期临床研究。
最早上市的是辉瑞(Pfizer)公司研发的托法替尼(Tofacitinib)于2012年被FDA批准上市用于治疗风湿性关节炎，继而Incyte公司研发的鲁索替尼(Ruxolitinib)于2013年上市用于治疗骨髓纤维化。礼来公司(Lilly)和Incyte公司共同研发的Baricitinib有望在2015年上市。尽管鲁索替尼和托法替尼的成功上市，但是这两种药物都具有严重的与免疫和血液相关的副作用。
已在开发中的BMS-986165具有极高的激酶选择性(包括亚家族)，在249个激酶筛选中证明了大于1000倍的选择性。同时PK研究表明，其具有杰出的代谢稳定性和细胞渗透性，较高的全身暴露和生物利用度，对多种细胞色素P450同工酶无明显抑制作用，在10μM时仅仅26±11％的hERG抑制。此外，在IL-23诱导的牛皮癣小鼠模型中，15mg/kg一天两次口服给药与IL-23抗体效果相当，30mg/kg效果远远优于IL-23抗体。但是研究报告也显示有严重的不良反应事件，包括鼻咽炎、头痛、腹泻、恶心和上呼吸道感染等。
Ventyx Biosciences Inc正在开发一种口服选择性变构酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂VTX-958，用于治疗免疫疾病和自身免疫疾病，包括银屑病和炎症性肠病等；百济神州正在开发一种高选择性的别构Tyk2抑制剂BGB-23339，在临床前研究中表现出很强的选择性，可有效抑制IL-12、IL-23和I型IFN等促炎细胞因子。
WO2020156311报道了治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病等炎性疾病和自身免疫疾病的哒嗪衍生物；CN201210591932.9公开了具有粘着斑激酶抑制作用的嘧啶类化合物；WO2018183656、WO2021080980报道了治疗癌症的嘧啶酰胺化合物；WO2021092522提到了治疗1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、系统性硬化症、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病等的Tyk2抑制剂。
本领域需要开发对Tyk2具有强效变构抑制作用，疗效好、副作用少的新颖药物。
发明内容
本发明提供了一种新颖且高效的嘧啶类化合物及其异构体、或其药学可接受的盐。本发明还提供了上述化合物的制备方法、组合物和用途。
本发明人发现，该类化合物是高效的TYK2抑制剂，可以用于制备预防和/或治疗TYK2抑制有关的适应症，包括类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：
一方面，本发明提供了如式I所示的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，
Figure BDA0003421539040000021
其中，
X选自N或CH；
R1、R2相同或者不同，分别独自地选自氢、卤素、氨基、C1-C3烷氨基、羧基、氰基、硝
基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基；
R3选自取代或者未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
环A选自取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环烷基；
优选的方案为，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F、Cl；所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基；所述C1-C6烷氧基为直链烷基氧基、支链烷基氧基或环烷基氧基；所述C1-C3烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基；所述R1选自氢、甲基、甲氧基、F、Cl，优选为氢。
所述R2选自氢、甲氨基、氨基、甲氧基，优选为氢、甲氨基。
所述R3选自
Figure BDA0003421539040000031
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re相同或者不同，各种独立地选自氢、甲氧基、/>
Figure BDA0003421539040000032
R3优选为/>
Figure BDA0003421539040000033
所述A为环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选为环丙基。
本发明还提供了式(II)所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐：
Figure BDA0003421539040000034
本发明所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐优选如下结构式的化合物：
Figure BDA0003421539040000035
另一方面，本发明还提供了一种制备式I所述化合物及其异构体、或其药学可接受的盐的方法，包括以下步骤，然而，本发明不限于这些方法：
Figure BDA0003421539040000036
其中，起始物SM通过Grignard反应得到I-1，成环反应得到I-2，然后再先后经历卤代反应、Buchwald-hartwig偶联反应、Ullmann偶联反应、Buchwald-hartwig偶联反应、水解脱保护基反应可得到式I所示化合物；
任选地，当R2为氢时，反应步骤为：
Figure BDA0003421539040000041
起始物I-2先后通过Ullmann偶联反应、Buchwald-hartwig偶联反应、水解脱保护基反应可得到式I所示化合物；
其中，X、A、R1、R2、R3的定义如上面所述。
本发明的式II所示化合物制备方法同式I所示化合物。
本发明还涉及一种技术方案，一种药物组合物，其包含式I所述合物及其异构体、或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了式I所述化合物及其异构体、或其药学可接受的盐或者所述组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了式I化合物及其异构体、或其药学可接受的盐或者组合物在预防和/或治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用，所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病。
发明详述
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。
术语“烷氨基”属于惯用表达，是指分别通过一个氨基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯、溴，特别优选氟、氯。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C6烷基”时，其还可以包括C1-C4烷基、C1-C3烷基、C2-C6烷基、C2-C4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基和其类似基团。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基和其类似基团。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
“烷氧基”一词是指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如下所述。烷氧基的非限制性例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是选择性取代的，也可以是不取代的。取代时，取代基最好是从烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫醚、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、异芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基硫基、杂环烷基硫基、碳基或羧酸中独立选择的一个或多个基团。
“芳基”一词是指6至14元的全碳单环或熔融多环(即与共轭的π-电子系统共用相邻碳原子对的环)，最好是6至10个成员，如苯碱和萘基。苯基更可取。芳基环可与异芳基、杂环环或环烷基环结合，其中与母体结构相连的环是芳基环。
芳基可以被取代，也可以不被取代。取代时，所述取代基最好是从烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、异芳基、环烷基、杂环烷氧基、环烷基硫基、杂环烷基硫基、羧基或羧酸中独立选择的一种或多种取代基。
“杂芳基”一词是指由1～4个杂原子和5～14个环原子组成的杂芳体系，其中杂原子是从氧、硫和氮中选择的。异芳基最好是5至10个成员，最好是5或6个成员，如咪唑基、呋喃基、硫烯基、噻唑基、吡唑基、恶唑基、吡咯酰、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基等，最好是三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。异芳基环可在芳环、杂环环或环烷基环上熔合，其中与母体结构相连的环是异芳基环
如本文所述的，术语“药学可接受的盐”，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
“任选”或“任选地”是指后面描述的事件或环境可以但不一定发生，描述包括事件或环境发生或不发生的场合。例如，“可选地被烷基取代的杂环基团”意味着一个烷基可能但不一定存在。描述包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
“药物组合物”是指含有其中所述的一种或多种化合物或其生理/药学上可接受的盐类或前体和其他化学成分的混合物，以及诸如生理/药学上可接受的载体和辅料等其他成分的混合物。药物组合物的作用是促进机体的给药，有利于有效成分的吸收，从而提高生物活性。
如本文所述的，术语“疾病”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病有关。例如，本发明所述类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病相关疾病。
本申请所使用的溶剂可以经市售获得。本申请采用的缩略词如下：
表1缩略词含义
Figure BDA0003421539040000061
Figure BDA0003421539040000071
本发明的化合物经人工或者Chemdraw14.0软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
由于本发明化合物具有优异的TYK2抑制活性，因此本发明化合物及其异构体、各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病等在内的多种自身免疫及炎症相关疾病。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、静脉滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通速释制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、硬脂酸镁等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选1～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
有益技术效果
本发明人发现，本发明中的化合物具有良好的TYK2抑制活性，EC50、IC50均小于阳性对照药BMS-986165(deucravacitinib)。本发明提供了一类结构新颖、活性强的嘧啶类化合物，该类化合物可用于预防和/或治疗TYK2抑制有关的适应症，对TYK2酶表现出良好的抑制活性，可用于类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病相关疾病的预防和治疗。
具体实施方式
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、具体实施方式与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式、以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。
本发明的化合物的结构由核磁共振(NMR)或/和液-质谱(LC-MS)确定。NMR化学位移(δ)以百万分之比(ppm)为单位。用Bruker avance-400型核磁仪测定了核磁共振，溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液相质谱LC-MS测量液相部分使用ACQUITY UPLC超高压液相色谱，质谱部分使用Xevo G2-S Qtof质谱仪。
本发明示例中的起始材料是已知的并且可以在市场上购买，也可以使用或按照本领域已知的方法合成。
实施例1：N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)
合成路线：
Figure BDA0003421539040000091
步骤1:2,4-二氯嘧啶-5-甲醛(中间体1-1)的合成
将化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶(20.0g,87.8mmol,1.2eq.)的四氢呋喃(200ml)溶液，放入-35℃恒温搅拌，滴加iPrMgCl-LiCl络合物的四氢呋喃(1.3M,81.1ml,1.2eq.)溶液，1h后滴加N-甲酰基吗啉(263.4mmol,3.0eq.)的四氢呋喃(100ml)溶液,2h后待原料反应完，反应液倒入1N稀盐酸溶液(300ml)中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到白色粉末中间体2,4-二氯嘧啶-5-甲醛(11.5g)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:176.96。
步骤2：6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体1-2)的合成
将中间体1-1(11.4g,64.5mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(250ml)溶液，放入0℃恒温搅拌，滴加80％水合肼(8.1g,129.0mmol,2.0eq.)的冰水(200ml)溶液，滴完转移到室温(24℃)反应，2h后待原料反应完全，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到白色粉末中间体6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.1g)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:155.01。
步骤3:3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体1-3)的合成
向中间体6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.0g,32.4mmol,1.0eq.)的DMF(100ml)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(6919.0mg,38.9mmol,1.2eq.),25℃恒温反应，2h后待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分DMF，用乙酸乙酯稀释，多次水洗除去溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到浅棕色粉末中间体3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6128.0mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:232.92。
步骤4:(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1-4) 的合成
向中间体3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6118.0mg,26.2mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(260ml)溶液中，加入甲基-氨基甲酸叔丁酯(10310.0mg,78.6mmol,3.0eq.)、Pd2(dba)3(1199.6mg,1.31mmol,0.05eq.)、Xant-Phos(1516.2mg,2.62mmol,0.1eq.)、Cs2CO3(25607.9mg,78.6mmol,3.0eq.)，通入氮气置换气体，100℃恒温反应，16h待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到浅棕色粉末中间体(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2237.8mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:284.09。
步骤5：叔丁基(6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(中间体1-5)的合成
向中间体(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2226.0mg,7.9mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(80ml)溶液中，加入3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(中间体1-7，2120.7mg,9.5mmol,1.2eq.)、CuI(150.5mg,0.79mmol,0.1eq.)、反式-1,2-环己二胺(90.3mg,0.79mmol,0.1eq.)、K3PO4(25607.9mg,78.6mmol,2.0eq.)，160℃微波反应，3h后待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末中间体叔丁基(6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(558.0mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:471.17。
步骤6：叔丁基(6-(环丙烷甲酰胺基)-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑- 3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(中间体1-6)的合成
向中间体叔丁基(6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(540.0mg,1.15mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中，加入环丙酰胺(293.6mg,3.45mmol,3.0eq.)、Pd2(dba)3(105.4mg,0.115mmol,0.1eq.)、BINAP(143.3mg,0.23mmol,0.2eq.)、Cs2CO3(1125.1mg,3.45mmol,3.0eq.)，通入N2置换气体，100℃恒温反应，16h待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末中间体叔丁基(6-(环丙烷甲酰胺基)-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(179.0mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:520.24。
步骤7：3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(中间体1-7)的合成
向化合物3-溴-1-甲基-1,2,4-噻唑(8698.9mg,53.7mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(54ml)和水(27ml)的混合溶液中，加入3-氯-2-甲氧基苯硼酸(10310.0mg,53.7mmol,1.0eq.)、Pd(dppf)Cl2(1964.7mg,2.685mmol,0.05eq.)、K3PO4(34201.6mg,161.1mmol,3.0eq.)，通入氮气5min置换气体，90℃恒温反应，16h待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到无色油状中间体3-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(9610.2mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:224.06。
步骤8:N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(甲基氨基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)的合成
向中间体叔丁基(6-(环丙烷甲酰胺基)-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)(甲基)氨基甲酸酯(170.0mg,0.41mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中，加入4M稀盐酸的1,4-二氧六环(5ml)溶液，0℃恒温反应20h待原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)环丙烷甲酰胺(147mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:420.19。
实施例2：N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)环丙甲酰胺(化合物2)
合成路线：
Figure BDA0003421539040000111
步骤1:6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶(中间体2-1)的合成
向中间体6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2100.0mg,13.6mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(130ml)溶液中，加入中间体1-7(3042.4mg,13.6mmol,1.0eq.)、CuI(259.1mg,1.36mmol,0.1eq.)、反式-1,2-环己二胺(155.3mg,1.36mmol,0.1eq.)、K3PO4(5774.6mg,27.2mmol,2.0eq.)，160℃微波反应，3h后待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末中间体6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1067.0mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:342.09。
步骤2:N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-6-基)环丙甲酰胺(化合物2)的合成
向中间体6-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1057.0mg,3.1mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(30ml)溶液中，加入环丙酰胺(791.5mg,9.3mmol,3.0eq.)、Pd2(dba)3(274.8mg,0.3mmol,0.1eq.)、BINAP(386.1mg,0.62mmol,0.2eq.)、Cs2CO3(2052.7mg,6.3mmol,3.0eq.)，通入氮气5min置换气体，100℃恒温反应，16h待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)环丙甲酰胺(156.2mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:391.16。
实施例3：N-(7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)环丙甲酰胺(化合物3)
合成路线：
Figure BDA0003421539040000121
步骤1:2-氯-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶(中间体3-1)的合成
向化合物2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2000.0mg,13.1mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(130ml)溶液中，加入中间体1-7(3534.5mg,15.8mmol,1.2eq.)、CuI(249.5mg,1.31mmol,0.1eq.)、反式-1,2-环己二胺(149.6mg,1.31mmol,0.1eq.)、K3PO4(5562.3mg,26.2mmol,2.0eq.)，160℃微波反应，2h后待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末中间体2-氯-7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1048.1mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:341.09。
步骤2:N-(7-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-2-基)环丙甲酰胺(化合物3)的合成
向中间体3-1(1038.1mg,3.1mmol,1.0eq.)的1,4-二氧六环(30ml)溶液中，加入环丙酰胺(791.5mg,9.3mmol,3.0eq.)、Pd2(dba)3(274.8mg,0.3mmol,0.1eq.)、BINAP(386.1mg,0.62mmol,0.2eq.)、Cs2CO3(2052.7mg,6.3mmol,3.0eq.)，通入N2置换气体，100℃恒温反应，16h待原料反应完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析分离，得到白色粉末3(156.2mg)。LCMS(ES-API)m/z[M+H]+:390.17。
实施例4：本发明的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐的TYK2酶抑制活性测试
1、本发明化合物蛋白分子层面对TKY2蛋白抑制剂筛选
CESTA实验——检测药物与TYK2蛋白的结合能力
背景原理：CESTA实验是衡量药物与靶蛋白亲和力的一种分子检测手段。其原理是，药物与靶蛋白结合后，使其结构更加稳定。使用候选药物处细胞或者组织样本，如果候选药物是TYK2的抑制剂，那么该候选药物就能够与TYK2结合，使得TYK2蛋白变得更加稳定，在对样本进行加热处理后，样本中TYK2蛋白将更容易被特异性抗体检测到，通过Westernblot实验将更容易检测到TYK2蛋白；反之，加热后TYK2蛋白的稳定性会更差，被检测到的蛋白量将变低。从而评定药物与靶蛋白的结合能力，用于TYK2蛋白抑制剂的筛选。
该方法的优点是：
(1)检测样本类型更加多样：不仅可以检测药物对细胞样本中的TYK2蛋白的亲和力，还可以对组织器官中的TYK2蛋白的影响进行检测，便于对动物或者人体中的药物分布和毒副作用进行检测，可以为体内外活性检测提供参考数据，为临床前和临床研究提供参考指导。
(2)检测手段更加便捷：通过western blot这一常规实验手段即可检测TYK2蛋白的表达量。便于开展大量的药物筛选检测。
(3)更具指导意义：该实验手段，可以反映药物与Tyk2蛋白的直接结合作用，更能反映药物与靶点的相互作用，避免药物脱靶现象的出现。
具体实验流程：
取对数生长期的悬浮kit225 T细胞，PBS洗涤细胞3次，以2000g离心2分钟；0.4％苔盼蓝染色法检测细胞存活率(存活率>90％)，用细胞计数仪对细胞计数并调整细胞密度为2×107cells/ml；用含蛋白酶抑制剂PMSF的细胞裂解液在冰上裂解30min；使用BCA试剂盒对蛋白样本进行浓度测定。分别使用候选药物以及对照药物和对照试剂对样本进行孵育30min,对各组样本进行设置好的10个左右的温度点进行加热；恢复室温，以20000g离心样本，收集上清；使用NuPAGETMLDS样品缓冲液(4X)对蛋白样本进行70℃，10min加热变性。待样本恢复室温后，对样本进行western blot检测；蛋白上样量控制在20μg。蛋白电泳：浓缩胶电压设置为60V,分离胶电压设置为120V；电泳结束后，开始进行电转。电转的条件设置为250mA，2h；进行5％的BSA封闭1h；加入特异性一抗，在4℃摇床上孵育过夜；TBST洗涤4次，每次2.5min；在室温摇床上孵育二抗1h；TBST洗涤4次，每次2.5min；使用ECL进行显影，检测不同组和各个温度点的TYK2蛋白表达量。通过image J和GraphPad软件转化处理westernblot条带，计算Tm值和EC50，根据Tm随化合物浓度变化拟合得到解离常数Kd。EC50为半最大效应浓度(concentration for 50％of maximal effect,EC50)，是指能引起50％个体有效的药物浓度。使用BMS-986165(deucravacitinib)作为阳性参考化合物。
试验结果见下表2，其中各化合物的Kd值按照以下说明分类：
“+”表示Kd值大于10μM；
“++”表示Kd值小于10μM大于1μM；
“+++”表示Kd值小于1μM；
Kd越低，表示化合物与TYK2蛋白的结合亲和力越强。
各化合物的EC50值按照以下说明分类：
“+”表示EC50值大于1μM；
“++”表示EC50值小于1μM大于100nM；
“+++”表示EC50值小于100nM大于10nM；
“++++”表示EC50值小于10Nm；
EC50越低，表示化合物抑制TYK2活性越强。
表2 Kd和EC50结果
Figure BDA0003421539040000141
Kd实验结果表明，本发明化合物与TYK2蛋白的结合亲和力强。EC50结果显示本发明化合物对TYK2具有非常强的抑制作用，EC50值均达到nM级，小于阳性对照药BMS-986165(deucravacitinib)。这一强抑制作用对与TYK2抑制有关的病症或疾病的治疗具有重要的治疗意义，具有良好应用前景。
2、细胞层面对TKY2蛋白抑制剂筛选
通过构建JAKs-stat信号通路的报告基因的稳定细胞株，衡量药物对TKY2蛋白的抑制作用。JAKs家族包含jak1/2/3和TKY2蛋白。基于对JAKs-STAT信号通路的研究，我们发现，可以通过不同的细胞因子刺激，从而分别激活JAK1/2/3和TKY2蛋白，并激发下游的stat信号通路。我们分别构建了STAT1和STAT5的kit225T稳定细胞株。分别通过IFNα、IL2和IFNγ刺激上述2株稳定细胞株，再加入候选药物进行处理，通过酶标仪对报告基因的荧光信号强度进行检测，即可判断候选药物对TYK2的抑制效果和抑制特异性。
该方法的优点：通过研究成熟的信号通路来研究靶蛋白，得到的结果更加可靠和有说服力；既可以研究候选药物对TYK2蛋白的抑制效果，同时还可以检测药物对JAKs家族其他成员的抑制作用，对于后续的毒副作用研究和脱靶效应的研究具有重要的参考意义；稳定细胞株构建好后，可以重复使用，与多功能酶标仪以及上样工作站联合使用，便于开展大规模甚至高通量的药物筛选工作。
具体实验流程：
(1)STAT 1和STAT 5报告基因载体构建:
通过检索NCBI和JASPAR数据库，获得STAT1和STAT 5转录因子结合DNA序列，合成这两段序列，并带上限制性内切酶的接头。
(2)慢病毒报告基因载体构建：
a、选择BamHi限制性内切酶，对载体进行酶切：37℃，15min。热灭活：80℃，20min。将线性化载体进行核酸电泳，对目的条带进行割胶回收。
b、用T4连接酶将线性载体和设计好的stat1和stat5序列分别进行连接：22℃，1h。热灭活：70℃，5min；
c、转化感受态细胞，培养过夜。挑单克隆，摇菌过夜，质粒提取，测序验证插入的DNA序列无误后，对质粒扩增提取。
(3)慢病毒包装：
a、接种HEK293T细胞到2组6cm的培养皿中，使细胞密度在50％-80％之间。
b、将pMD2.G，pSPAX.2和载体质粒按照质量比为1.5:3:5的比例共转HEK293T细胞。
c、收集慢病毒液：分别收集共转染48h和72h后的细胞上清。4℃，4000g转离心10min，取上清，4℃保存。
(4)STAT1和STAT5报告基因稳定细胞株的筛选：
a、将kit225 T细胞接种到6孔板中，细胞密度调整到5×105cells/ml。
b、离心去除原来的培养基，加入含polybrene和慢病毒上清的新鲜培养基。在室温下离心：1h，1200g。增加慢病毒感染效率。
c、8h后更换新鲜培养基，48h后加入200μg/ml的潮霉素进行筛选，筛选1周左右。
(5)报告基因细胞检测药物的抑制效果：
a、将上述筛选好的STAT 1和STAT 5报告基因细胞分别接种到96孔板中，细胞密度调整到5×105cells/ml。细胞饥饿24h。
b、加入不同浓度的药物刺激30min，再分别使用IL2、IFNβ和IFNγ刺激24h。
c、离心去除培养基，荧光素酶报告基因检测试剂盒对细胞进行裂解，底物孵育，在酶标仪中进行测定荧光强度。
d、分别计算药物在不同浓度的IC50。IC50(half maximal inhibitoryconcentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。使用BMS-986165(deucravacitinib)作为阳性参考化合物。
试验结果见下表3，其中各化合物的IC50值按照以下说明分类：
+++小于100nM，++在100nM和1μM之间，+大于1μM。
表3 IC50结果
Figure BDA0003421539040000161
注：+++<0.1μM；0.1μM<++<1.0μM；+>1.0μM。
结果显示本发明化合物对IL2、IFNβ和IFNγ分泌有强抑制作用，IC50值均达到nM级，小于阳性对照药BMS-986165(deucravacitinib)。这一强抑制作用对与TYK2抑制有关的病症或疾病的治疗具有重要的治疗意义，具有良好应用前景。
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的高效TYK2抑制剂，可期望用于治疗或预防与TYK2抑制有关的病症或疾病，例如类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003421539030000011
X选自N或CH；
R1、R2相同或者不同，分别独自地选自氢、卤素、氨基、C1-C3烷氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，R2优选为氢、甲氨基、氨基、甲氧基，更优选为氢、甲氨基；
R3选自取代或者未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
环A选自取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，其中所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F、Cl；所述C1-C6烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基；所述C1-C6烷氧基为直链烷氧基、支链烷氧基或环烷氧基；所述C1-C3烷氨基为直链烷氨基、支链烷氨基；所述R1选自氢、甲基、甲氧基、F、Cl，优选为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R3选自
Figure FDA0003421539030000012
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re相同或者不同，各种独立地选自氢、甲氧基、/>
Figure FDA0003421539030000013
R3优选为/>
Figure FDA0003421539030000014
4.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述A是环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选为环丙基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA0003421539030000021
。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述通式选自如下化合物：
Figure FDA0003421539030000022
。
7.一种制备权利要求1至6中任一项所述化合物及其异构体、或其药学可接受的盐的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0003421539030000023
起始化合物(SM)通过Grignard反应得到(I-1)，成环反应得到(I-2)，然后再先后经历卤代反应、Buchwald-hartwig偶联反应、Ullmann偶联反应、Buchwald-hartwig偶联反应、水解脱保护基反应可得到式(I)所示化合物；
任选地，当R2为氢时，反应步骤为：
Figure FDA0003421539030000024
(I-2)先后通过Ullmann偶联反应、Buchwald-hartwig偶联反应、水解脱保护基反应可得到式(I)所示化合物；
其中，X、A、R1、R2、R3的定义如权利要求1-6任一项所述。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述合物及其异构体、或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.权利要求1至6任一项的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐或者权利要求8所述组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1至6任一项的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐或者权利要求8所述组合物在预防和/或治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用，所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病。
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