CN116262736A - 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病等药物中的用途。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，BMS与强生联合开发的milvexian已完成临床II期试验，结果显示具有较小的出血风险。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能为弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
发明内容
本发明提供一种新型的氧代吡啶类化合物，多数实施例化合物在动物体内表现出良好的抗凝血作用和FⅪa的体外亲和力。
一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
X选自C或N；
R1选自(CH2)f COOR5或(CH2)fCONR6R7，其中：R5选自H、烷基；R6、R7独立地选自氢或烷基，或R6、R7关环形成取代或未取代的五元杂环或六元杂环，且所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳基；f选自0至3的整数；
R2独立地选自COOR8或CONR9 R10，其中R8、R9、R10独立地选自氢、烷基或环烷基；
R3独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R4独立地选自四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选组卤素或卤代烷基。
进一步地，上述f选自0、1、2或3；优选0或1。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述R1选自(CH2)fCOOR5或(CH2)fCONR6R7，其中，R5选自H或C1~C6烷基；
R6、R7关环形成取代或未取代的五元杂环或六元杂环，所述杂环包括：
其中，R11选自烷基、环烷基、羟基烷基、或取代或未取代的芳基，所述芳基的取代基选自卤素。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述X选自C或N；
或/和R2独立地选自COOR8或CONR9 R10，其中：R8、R9、R10独立地选自氢、C1~C6烷基或C3~C6环烷基；
或/和R3选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基或C1~C4烷氧基；
或/和R4选自四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选自氟、氯、溴或三氟甲基；
或/和R5选自C1~C4烷基；
或/和R11选自C1~C6烷基、C3~C6环烷基、羟基取代的C1~C6烷基、或取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤素；
或/和R10选自取代或未取代的C1~C6的烷基、取代或未取代的C1~C6的环烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的吡啶基。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述X选自C或N；
或/和R2独立地选自COOR8、CONR9 R10，其中：R8、R9、R10独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基或环丙基；
或/和R3选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基或甲氧基；
或/和R4选自取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选自氯或三氟甲基；
或/和R5选自甲基、乙基、丙基、叔丁基或环丙基；
或/和R11选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、环丙基、环丙甲基、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基或2,4-二氟苯基。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐包括如下化合物：
本发明中的化学命名和结构式冲突的，以编号所代表的化合物结构为准。
进一步地，上述式（1）所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中的氢可被一个或多个氘所取代。
另一方面，本发明提供上述式（1）所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当R1为(CH2)fCOOR5，R5选自烷基时，合成路线包括如下步骤：
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b发生水解反应，生成中间体c；
步骤3：中间体c与化合物d发生取代反应，生成中间体e；
步骤4：中间体e发生水解反应，生成化合物f；
步骤5：中间体f与化合物g发生缩合反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCOOH时，合成路线包括如下步骤：
化合物h发生水解反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCONR6R7，R2为COOR8或CONR9 R10，R8选自烷基或环烷基时，合成路线包括如下步骤：
化合物i与相应的肿胺发生缩合反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCONR6R7，R2为COOH时，合成路线包括如下步骤：
化合物j发生水解反应，生成式（1）化合物；
其中，在没有特别说明情况下，上述X、R1~R10、f的定义如上述任一项相应定义。
第三方面，本发明还提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，上述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
更进一步地，上述与FⅪa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风、或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件、和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预（例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥）后的再闭塞和再狭窄、和/或支架血栓形成。
本发明的术语“烷基”指示C1~C12的低级直链和直链饱和烷基。
有益效果：相对现有技术，本发明化合物具有更好的体外抗凝作用，同时与体外测试的对FXIa的抑制作用表现得高度一致。同时在一些实施例中，本发明化合物具有更优的大鼠注射药代动力学特征，如更优的AUC，同时具有快速消除的特征，在达到药效的同时，降低了长时间作用带来的潜在的出血风险，安全性更高。
具体实施方式
以下将结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
实施例1：化合物1的制备
步骤1：中间体b的制备
取8.5g（86.73mmol）浓硫酸，加入到50ml水中，冷却至5℃以下，加入14.8g（124.4mmol）溴化钾，5g（31.03mmol）D-谷氨酸-5-甲酯，滴加用25ml水溶解的3.2g（46.38mmol）亚硝酸钠，控制温度在0~5℃以下，约30分钟加完。加毕，0~5℃搅拌反应过夜。次日，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到8g粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1:1），收集产物得到2.9g油状物。收率41.5%，纯度为95.91%。
ESI-MS: m/z = 225.1(M+H) +。
步骤2：中间体c的制备
室温下，取2.9g中间体b，加入30ml二氯甲烷，3.9g（38.54mmol）三乙胺，0.31g（2.54mmol）DMAP，滴加溶于30ml二氯甲烷的4.2g（19.24mmol）二碳酸二叔丁酯，约30分钟加完。加毕，接着室温反应30分钟。反应完毕，加入水和二氯甲烷萃取，有机相依次用5%的柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到4g粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1:20），收集产物得到2.9g油状物。收率80.1%，纯度为97.88%。
ESI-MS:m/z=282.1(M+H)+。
步骤3：中间体e的制备
取820mg（2.211mmol）化合物d，12ml异丙醇，3ml丙酮混合，加入510mg（4.428mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入930mg（3.308mmol）中间体c，室温搅拌反应过夜。反应完成，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1.7g粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1:1），收集产物得到1.08g油状物。收率85.8%，纯度为95.90%。
ESI-MS:m/z=571.1(M+H)+。
步骤4：中间体f的制备
取850mg（1.486mmol）化合物e，加入7ml二氯甲烷溶解，然后加入7ml三氟乙酸，室温搅拌反应1小时。反应完成，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷溶解再次蒸干，如此重复三次，直到蒸干后的残余物成固体。该固体无需纯化直接用于下一步。
步骤5：标题化合物1的制备
将步骤4所得固体悬浮于8ml四氢呋喃中，加入230mg（1.486mmol）化合物g，冷却至0℃以下，加入494mg（6.245mmol）吡啶，然后滴加用8ml四氢呋喃稀释的1.89g（2.97mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1.5g粗品。向粗品中加入15ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到783mg白色固体，收率81.0%，纯度97.11%。
ESI-MS:m/z=651.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.88 (s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.91-7.80 (m,2H), 7.77 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.11 (s,1H), 6.51 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H),2.53-2.35 (m,4H)。
实施例2：化合物2的制备
取734mg（1.127mmol）化合物1，加入15mlN,N-二甲基乙酰胺溶解，加入15ml甲醇，加入溶于15ml水的142mg（3.384mmol）氢氧化锂一水合物，室温搅拌反应1小时。反应完成，加入5%的柠檬酸水溶液终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到730mg粗品。过柱子提纯，洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=10:1），收集产物得到647mg固体。收率90.1%，纯度为96.05%。
ESI-MS:m/z=637.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.71 (s, 1H),10.83 (s, 1H), 9.20(s, 1H),7.96-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (dd,1H), 7.12 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58-2.47(m,2H),2.41-2.30(m, 2H)。
实施例3：化合物3的制备
取626mg（0.982mmol）化合物2溶于7mlN,N-二甲基乙酰胺，加入118mg（1.178mmol）N-甲基哌嗪，448mg（1.178mmol）HATU，冷却至0℃以下，滴加溶于7mlN,N-二甲基乙酰胺的380mg（2.94mmol）N,N-二异丙基乙胺。加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，所得有机相依次用碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到800mg粗品。过柱子提纯，洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=20:1），收集产物得到622mg固体。收率88.1%，纯度为99.20%。
ESI-MS:m/z=719.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.89-7.79 (m,2H), 7.76 (d, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.12 (s,1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.19(m, 8H), 2.17 (s, 3H)。
实施例4：化合物4的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤5的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物4，纯度为97.42%。
ESI-MS:m/z=733.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.23 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.87-7.76 (m,2H), 7.75 (d, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.52 (s,1H), 5.51 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 3H),2.78 (d, 3H) 2.41-2.16 (m,8H), 2.16 (s, 3H)。
实施例5：化合物5的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，即可制得标题化合物5，纯度为98.37%。
ESI-MS:m/z=705.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.88-7.79 (m,2H), 7.73 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H),7.05 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 3.59-3.36 (m, 4H), 3.27-3.16 (m,5H), 2.37-2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
实施例6：化合物6的制备
制备方法同实施例3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物6，纯度为99.82%。
ESI-MS:m/z=719.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.10-7.99 (m,1H), 7.85-7.79 (m 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.05(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.25-3.12 (m, 5H),2.76 (d, 3H), 2.36-2.19 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
实施例7：化合物7的制备
制备方法同实施例3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物7，纯度为98.36%。
ESI-MS:m/z=733.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.68 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.05-7.92 (m,1H), 7.81-7.73 (m 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.66 (t, 1H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.25-3.11 (m, 5H), 2.91 (s, 6H),2.33-2.16 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。
实施例8：化合物8的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-环丙基基苯甲酰胺，即可制得标题化合物8，纯度为99.21%。
ESI-MS:m/z=745.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.08-7.96 (m,1H), 7.81-7.75 (m 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.02(s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.55-3.39 (m, 4H), 3.26-3.11 (m, 5H),2.76 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 4H), 2.18 (s,3H),0.88-0.81(m,2H),0.59-0.56(m,2H)。
实施例9：化合物9的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即可制得标题化合物9，纯度为96.98%。
ESI-MS:m/z=721.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.70 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.86-7.75 (m,2H), 7.71 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H),7.05 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 3.59-3.36 (m, 4H), 3.28-3.16 (m,5H), 2.37-2.19 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
实施例10：化合物10的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-环丙基哌嗪，即可制得标题化合物10，纯度为99.30%。
ESI-MS:m/z=781.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, 1H),8.02-7.72 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51 (t, 1H),3.59-3.36 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 5H), 2.37-2.20 (m, 4H), 2.18 (m, 1H),0.85-0.80(m,2H),0.59-0.54(m,2H)。
实施例11：化合物11的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺，即可制得标题化合物11，纯度为98.11%。
ESI-MS:m/z=717.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95-7.73 (m,4H), 7.56 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s, 1H),5.54 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58-3.37 (m, 4H),3.28-3.15 (m, 5H), 2.36-2.18(m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
实施例12：化合物12的制备
中间体（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）-4-（4-甲基哌嗪-1-基-4-氧代丁酰胺）-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的制备：制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯，即可制得中间体化合物，纯度为96.50%。
ESI-MS:m/z=774.3(M+H)+。
标题化合物12的制备：取200mg（0.258mmol）（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）-4-（4-甲基哌嗪-1-基-4-氧代丁酰胺）-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯，加入2ml二氯甲烷溶解，然后加入2ml三氟乙酸，室温搅拌反应1小时。反应完成，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷溶解再次蒸干，如此重复三次，直到蒸干后的残余物成固体。过柱子提纯，洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=10:1），收集目标物得150mg纯品，收率81.0%，纯度为：97.32%。
ESI-MS:m/z=718.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.35 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.14 (d,1H), 7.93-7.75 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.54(s, 1H), 5.54 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.39 (m, 4H),3.28-3.17 (m, 5H),2.38-2.20 (m, 4H), 2.18 (s, 3H)。
实施例13：化合物13的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的吗啉，即可制得标题化合物13，纯度为99.48%。
ESI-MS:m/z=692.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.85-7.80 (m,2H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.06 (s,1H), 6.54 (s, 1H), 5.82 (t, 1H), 3.66-3.37 (m, 8H), 3.30-3.15 (m, 5H)。
实施例14：化合物14的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的吗啉，即可制得标题化合物14，纯度为98.65%。
ESI-MS:m/z=706.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.88-7.83 (m,2H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.05 (s,1H), 6.52 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 3.66-3.37 (m, 8H), 3.30-3.13 (m, 5H),2.78(d,3H)。
实施例15：化合物15的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-丁基哌嗪，即可制得标题化合物15，纯度为98.74%。
ESI-MS:m/z=747.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.05(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H),2.43-2.14 (m, 4H), 1.49-1.15 (m, 6H), 0.87 (t, 3H)。
实施例16：化合物16的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-丁基哌嗪，即可制得标题化合物16，纯度为97.98%。
ESI-MS:m/z=761.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.89-7.79(m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.08(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.81 (t, 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 5H),2.79 (d, 3H), 2.46-2.18 (m, 4H), 1.50-1.14 (m, 6H), 0.88 (t, 3H)。
实施例17：化合物17的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-环丙甲基哌嗪，即可制得标题化合物17，纯度为96.63%。
ESI-MS:m/z=745.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.73 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.05(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 3.54-3.37 (m, 4H), 3.30-3.09 (m, 5H),2.47-2.25 (m, 4H), 2.19-2.14 (t, 2H), 0.87-0.79 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H),0.28-0.23 (m, 2Η)。
实施例18：化合物18的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-环丙甲基哌嗪，即可制得标题化合物18，纯度为99.13%。
ESI-MS:m/z=759.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.01(s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H),2.76 (d, 3H),2.49-2.28 (m, 4H), 2.18-2.12 (t, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.48-0.45 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2Η)。
实施例19：化合物19的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的硫吗啉，即可制得标题化合物19，纯度为98.63%。
ESI-MS:m/z=708.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.72 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.90 - 7.79(m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (d, 2H), 7.38(dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.81 (t, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 4H),3.31-3.17 (m, 5H), 2.64- 2.60(m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H)。
实施例20：化合物20的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的硫吗啉，即可制得标题化合物20，纯度为98.36%。
ESI-MS:m/z=722.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.76 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.87-7.80 (m,2H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.06 (s,1H), 6.53 (s, 1H), 5.89 (t, 1H), 3.60-3.39 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H),2.79(d, 3H),2.66-2.55(m, 4H)。
实施例21：化合物21的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-吡啶酰胺，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的吡咯，即可制得标题化合物21，纯度为96.82%。
ESI-MS:m/z=592.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (d, 1H),8.55-8.43 (m, 2H), 7.98 (d, 2H),7.74 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.05 (s,1H), 6.64 (s, 1H), 5.88 (t, 1H), 3.30-3.11 (m, 5H),3.05-2.89 (m, 4H),1.82-1.70 (m, 4H)。
实施例22：化合物22的制备
制备方法同实施例1~3的制备方法，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换为等摩儿的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯，即可制得标题化合物22，纯度为98.21%。
ESI-MS:m/z=776.3(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 10.81 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.92-7.73 (m,4H), 7.68 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (m, 1H),3.43 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.46-2.06 (m, 11H), 1.53 (s, 9H)。
实施例23：化合物23的制备
取200mg（0.258mmol）化合物22，加入2ml二氯甲烷溶解，然后加入2ml三氟乙酸，室温搅拌反应1小时。反应完成，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷溶解再次蒸干，如此重复三次，直到蒸干后的残余物成固体。过柱子提纯，洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=10:1），收集标题目标物得147mg纯品，收率79.1%，纯度为：97.86%。
ESI-MS:m/z=720.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.88(s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.14 (d, 1H),8.11-7.89 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.51-7.32 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.53 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.46-2.20 (m, 8H), 2.17(s, 3H)。
实施例24：化合物24的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，即可制得标题化合物24，纯度为97.90%。
ESI-MS:m/z=706.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.72(s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.16 (d, 1H),8.02-7.81 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.50-7.31 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s,1H), 5.58 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.29-3.12 (m, 5H), 2.39-2.17 (m, 4H),2.18 (s, 3H)。
实施例25：化合物25的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的吗啉，即可制得标题化合物25，纯度为98.41%。
ESI-MS:m/z=693.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.31(s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.19 (d, 1H),8.00-7.78 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.59 (m, 1H), 3.68-3.37 (m, 8H), 3.30-3.11 (m, 5H)。
实施例26：化合物26的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-丁基哌嗪，即可制得标题化合物26，纯度为98.82%。
ESI-MS:m/z=748.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.78(s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.14 (d, 1H),7.98-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.11(s, 1H), 6.48 (s,1H), 5.51 (m, 1H),3.50-3.36 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H), 2.48-2.18 (m, 4H),1.55-1.23 (m, 6H), 0.89 (t, 3H)。
实施例27：化合物27的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换为等摩儿的4-氨基-苯甲酸叔丁酯，即可制得标题化合物27，纯度为97.87%。
ESI-MS:m/z=688.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.78 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.01-7.85 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.51- 7.38 (m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.59- 3.36 (m, 4H), 3.30-3.12 (m, 5H),2.42-2.19 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
实施例28：化合物28的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤3中的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为等摩儿的4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的硫吗啉，即可制得标题化合物28，纯度为98.26%。
ESI-MS:m/z=675.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.89(s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.78 (d, 1H),8.01-7.79 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.55-7.38 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s,1H), 5.56 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H),2.68-2.56(m, 4H)。
实施例29：化合物29的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换为等摩儿的4-氨基-苯甲酸叔丁酯，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的4-环丙甲基哌嗪，即可制得标题化合物29，纯度为97.17%。
ESI-MS:m/z=728.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.73 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.00-7.84 (d, 2H), 7.810 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.50- 7.37 (m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 5H),2.49-2.21 (m, 4H), 2.20-2.18 (t, 2H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H),0.28-0.23 (m, 2Η)。
实施例30：化合物30的制备
制备方法同实施例23的制备方法，将步骤1中的（R）-2-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸替换为等摩儿的（R）-2-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁酸，将步骤3中的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为等摩儿的4-（5-氯-(1H-四唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，将步骤5中的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换为等摩儿的4-氨基-吡啶甲酸叔丁酯，将步骤7中的N-甲基哌嗪替换为等摩尔的吡咯，即可制得标题化合物30，纯度为98.28%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 12.88 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.65 (s,1H), 8.83 (d, 1H),8.62-8.50 (m, 2H),7.78 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.09 (s,1H), 6.66 (s, 1H), 5.89 (t, 1H), 3.30-3.10 (m, 5H),3.09-2.91 (m, 4H),1.88-1.75 (m, 4H)。
本发明的化合物还包括合成上述实施例化合物过程中产生的中间体、及其异构体或药学上可接受的盐，结构如下表1。
对比例1：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺的制备
根据专利CN108026072B中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z =593.1(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88-7.77(m, 3H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
试验例1：人血浆体外抗凝血作用的测定
⒈试验方法
使用枸橼酸钠（1：9）抗凝管，采集健康人血液后，立即将其与抗凝剂充分混匀，并以4000r/min常温离心15分钟，离心结束后用移液器吸取血浆样本，冷冻（-80℃）备用。
称取适量测试化合物，用100%DMSO配制成10-100mM母液（具体母液浓度根据化合物性质决定）；再配制成以健康人血浆为溶液的不同浓度的工作液（具体分别为： 1、3、10μM），充分混匀；37℃，孵育3min后上机（型号是CS-2000I）进行APTT的测定。
⒉数据处理
用GraphPad Prism 软件进行分析，计算每个浓度下APTT延长率。
⒊试验结果
结果如下表所示，所测试本发明实施例化合物3、4、5、6、9、11、12、13、14、23、24、25、26、27、28、29的1μM下APTT延长率均优于对比例1化合物，且APTT延长率大于50%，本次测试结果预估以上发明化合物的EC150小于1μM。
试验例2：凝血因子FXIa抑制剂活性测定
⒈试验样品
实施例化合物3、4、5、6、13、14、15、17、19及对比例1化合物。
⒉试验步骤
1) 配制实验缓冲液(50mM HEPES，5mM KCl，145mM NaCl，1mg/ml PEG8000，pH7.4)，平衡至室温；
2) 制备10X化合物工作液；
3) 配制0.8nM 人 FXIa工作液(2X)，混匀待用；
4) 加入20μL步骤3)中的FXIa工作液至384孔板(Coring，3702)所有实验孔中，200g， RT，离心10s；
5) 加入4μL步骤2)中的化合物工作液至384孔板中相应实验孔中，200g， RT，离心10s，然后将工作板置于25℃孵育20min；
6) 配制750μM S-2366工作液(2.5X) ，混匀待用；
7) 加入16μL步骤6)中的S-2366 工作液至384孔板中所有实验孔中，200g， RT，离心10s，然后将工作板置于37℃孵育45min；
8) 孵育完成后，利用EnVision读取OD405nm 的吸收值，并收集数据。
⒊数据分析
1) Z’ factor = 1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin )；
2) CVMax = (SDMax/MeanMax)*100%；
3) CVMin = (SDMin/MeanMin)*100%；
4) S/B = Singal/Background；
5) 空白对照：0.1% DMSO；阳性对照: 对比例1；
6)IC50的计算公式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；Y：抑制率（%）。
检测化合物的浓度设置：5个浓度，即为：200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM，检测IC50值。
⒋试验结果
如下表所示：在本次测试条件下，本发明实施例化合物对FXIa有较明显的抑制作用，抑制作用与对比例1相似，尤其实施例化合物5、6、13、14、15、17、19的抑制效果优于对比例1。
试验例3：大鼠药代动力学研究
⒈试验样品
实施例化合物5、化合物19及对比例1。
⒉受试物配制方法及环境要求
受试物的配制均在配制室的常规工作台进行。
建方法的储备液配制：根据配药规程配制，采用甲醇为溶剂分别配置1 mg/mL的实施例化合物5、化合物19及对比例1储备液。
大鼠给药溶液配制：使用0.5%CMC-Na为溶媒配制。注射给药浓度为3 mg/mL。
⒊试验操作
(1) 给药方案
试验使用SD大鼠24只，分为3组，每组8只且雌雄各半，分别为对比例1组、化合物5组、化合物19组。注射给药剂量为3mg/kg。
⑵给药与样品采集
大鼠给药前禁食12 h，饮水自由。注射给药，给药剂量均为3 mg/kg。
给药前采集空白血，给药后按预定时间点采血：2min、5min、10min、15min、30min、 45min、1h、2h、3h、5h、7h、24h，采血约0.5mL，置EDTA-K2管中，离心分离血浆，并置于-80℃保存。
⑶药物代谢动力学分析
根据药物的血浆浓度数据，采用DAS 2.0软件进行计算药物代谢动力学参数。
⒋试验结果
大鼠注射给药的药代动力学研究的实验结果如下表所示，实施例化合物5、化合物19与对比例1具有更优的AUC，表明化合物5和化合物19，在相同给药剂量下，药效更佳。同时化合物5和化合物19半衰期更短，说明实施例化合物5、化合物19相较于对比例1具有快速消除的特征，降低了药物在使用过程中长时间不消除引起的出血风险，用药过程更可控。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
X选自C或N；
R1选自(CH2)f COOR5或(CH2)fCONR6R7，其中：R5选自H、烷基；R6、R7独立地选自氢或烷基，或R6、R7关环形成取代或未取代的五元杂环或六元杂环，且所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳基；f选自0至3的整数；
R2独立地选自COOR8或CONR9 R10，其中R8、R9、R10独立地选自氢、烷基或环烷基；
R3独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R4独立地选自四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选组卤素或卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自(CH2)f COOR5或(CH2)fCONR6R7，其中，R5选自H或C1~C6烷基；
R6、R7关环形成取代或未取代的五元杂环或六元杂环，所述杂环包括：
其中，R11选自烷基、环烷基、羟基烷基、或取代或未取代的芳基，所述芳基的取代基选自卤素。
3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述X选自C或N；
或/和R2独立地选自COOR8或CONR9 R10，其中：R8、R9、R10独立地选自氢、C1~C6烷基或C3~C6环烷基；
或/和R3选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基或C1~C4烷氧基；
或/和R4选自四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选自氟、氯、溴或三氟甲基；
或/和R5选自C1~C4烷基；
或/和R11选自C1~C6烷基、C3~C6环烷基、羟基取代的C1~C6烷基、或取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤素；
或/和R10选自取代或未取代的C1~C6的烷基、取代或未取代的C1~C6的环烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的吡啶基。
4.如权利要求2~3任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述X选自C或N；
或/和R2独立地选自COOR8、CONR9 R10，其中：R8、R9、R10独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基或环丙基；
或/和R3选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基或甲氧基；
或/和R4选自取代或未取代的三氮唑，所述三氮唑的取代基选自氯或三氟甲基；
或/和R5选自甲基、乙基、丙基、叔丁基或环丙基；
或/和R11选自甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、环丙基、环丙甲基、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基或2,4-二氟苯基。
5.如权利要求1~4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
6.如权利要求1~5任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中的氢可被一个或多个氘所取代。
7.如权利要求1~5任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
当R1为(CH2)fCOOR5，R5选自烷基时，合成路线包括如下步骤：
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b发生水解反应，生成中间体c；
步骤3：中间体c与化合物d发生取代反应，生成中间体e；
步骤4：中间体e发生水解反应，生成化合物f；
步骤5：中间体f与化合物g发生缩合反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCOOH时，合成路线包括如下步骤：
化合物h发生水解反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCONR6R7，R2为COOR8或CONR9 R10，R8选自烷基或环烷基时，合成路线包括如下步骤：
化合物i与相应的肿胺发生缩合反应，生成式（1）化合物；
当R1为(CH2)fCONR6R7，R2为COOH时，合成路线包括如下步骤：
化合物j发生水解反应，生成式（1）化合物；
其中，在没有特别说明情况下，所述X、R1~R10、f的定义如权利要求1~5。
8.权利要求1~6中任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述与FⅪa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风：例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风：例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风、或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件、和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄、和/或支架血栓形成。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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