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CN116261460A - 用于口服施用的包含反义寡核苷酸的药物组合物 - Google Patents

用于口服施用的包含反义寡核苷酸的药物组合物 Download PDF

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CN116261460A
CN116261460A CN202180061626.1A CN202180061626A CN116261460A CN 116261460 A CN116261460 A CN 116261460A CN 202180061626 A CN202180061626 A CN 202180061626A CN 116261460 A CN116261460 A CN 116261460A
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aso
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M·埃勒布林
P·根尼马克
M·马鲁奇
N·克莱门森
H·马蒂奇
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P·P·乌帕海伊
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A·拉德维克
L·蒂尔曼
L·德拉玛丽
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AstraZeneca AB
Ionis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本披露提供了一种药物组合物，其包含A)一种或多种ASO或其药学上可接受的盐；B)一种或多种渗透增强剂；C)一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂；以及D)一种或多种任选的包衣。所述组合物用于治疗、预防或缓解受试者中与PCSK9或PNPLA3相关联的疾病。

Description

用于口服施用的包含反义寡核苷酸的药物组合物
技术领域
本披露涉及呈适合口服施用反义寡核苷酸或其药学上可接受的盐以及渗透增强剂的剂型的药物组合物，包括使用此类配制品的治疗方法。
背景技术
反义寡核苷酸(下文称为ASO)是具有核碱基序列的合成寡核苷酸，该核碱基序列包含介于大约12个与80个之间的碱基，这些合成寡核苷酸与靶mRNA互补。与大多数常规(小分子和大分子)疗法不同，ASO可以到达“无成药性”靶标并且进入细胞的细胞质以下调靶mRNA，从而预防参与各种疾病过程的蛋白质的产生。因此，ASO为有效治疗产品的合理设计提供了一种令人振奋的方法。
当前仅五种ASO被批准作为用于各种病症的治疗产品，其中没有一种被批准用于口服递送至胃肠道外的靶组织。ASO的口服递送具有挑战性，因为它们是高电荷的亲水性大分子，具有固有的较差的肠道稳定性和渗透性，因此预期在口服施用后，具有可以忽略不计的全身生物利用度(Maher等人.Adv Drug Deli Rev[先进药物递送综述]，106(Pt B)：277-319(2016))。
开发的新化学物质比如例如受约束的乙基化学物质，已经给予ASO经改善的胃肠道稳定性和效力。此外，当组织靶标在肝脏中时，三触角N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)化学物质经由主要在肝细胞上表达的脱唾液酸糖蛋白(ASGP)受体来促进肝脏摄取，导致在分离的肝细胞中以及在体内肝脏中的效力增加10倍至30倍(Biessen等人，Biochem J.[生物化学杂志]，340(PT 3)：783-792(1999)；Prakash等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]，42：8796-8807(2014)；Nair等人，J Am Chem Soc[美国化学会志]，136：16958-16961(2014)；Crooke等人，Nucleic Acid Ther.[核酸治疗学]，(2018))。
当ASO的靶组织是肝脏时，强效的经缀合的ASO的递送可以受益于递送至肝门静脉以便可以利用首过肝提取。口服施用后，实现直接递送至肝门静脉。
先前已经显示，可以通过将ASO与瞬时渗透增强剂共同配制来实现口服递送后ASO的全身生物利用度(Tillman等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，97(1)：225-236(2008))。然而，在使用较旧ASO化学物质的情况下，只有通过含有非常高剂量的ASO和渗透增强剂的药物组合物才能实现体循环中ASO的治疗水平，这导致药物组合物并不可行，因其对患者造成不便并且增加不需要的副作用的风险。例如，使用500mg的ASO连同2′-O-(2-甲氧基乙基)化学物质以及3.5g癸酸钠(以5粒000号大胶囊施用)显示出约10％的全身生物利用度(Tillman等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，97(1)：225-236(2008))。因此，需要为患者提供一种口服剂型，该口服剂型实现可接受的全身生物利用度而不损害治疗效果、安全性和便利性。
发明内容
为了实现将ASO以治疗有效剂量靶向递送至肝脏或肝细胞，本披露提供了包含经化学修饰的寡核苷酸(比如受约束的乙基化学物质)和肝脏靶向缀合物(比如GalNAc缀合)的ASO，以及渗透增强剂，这些渗透增强剂促进口服施用后的全身吸收。
根据本披露，提供了用于口服施用的药物组合物和包括施用这些药物组合物的用于治疗的方法，其中用于口服施用的药物组合物可以呈固体剂型并且包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂。
在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含经缀合的ASO。在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含ASO的GalNAc缀合物。在某些实施例中，包含经缀合的ASO的药物组合物导致肝脏和肝细胞中的递送、摄取和活性增加。在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含与核酸转录物互补的经缀合的ASO。
在某些实施例中，本披露提供了包含ASO的药物组合物，这些ASO包含至少一个经修饰的糖部分。在某些实施例中，本披露提供了包含ASO的药物组合物，这些ASO包含至少一个具有2′-OCH3的糖部分和/或至少一个具有2′-O(CH2)2OCH3的糖部分。在某些实施例中，本披露提供了包含ASO的药物组合物，这些ASO包含至少一个具有受约束的乙基(cEt)的糖部分。
在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含选自中链脂肪酸和它们的盐的渗透增强剂。在某些实施例中，本披露提供了包含渗透增强剂的药物组合物，该渗透增强剂为癸酸钠。在某些实施例中，本披露提供了包含A型癸酸钠的药物组合物。如本文所理解，“A型癸酸钠”被理解为意指以以下中的至少一者为特征的癸酸钠：
i)广角X射线散射(WAXS)光谱，其包括在0.1至
Figure BDA0004114799150000031
的区域处的峰；
ii)广角X射线散射(WAXS)光谱，其包括在0.12和
Figure BDA0004114799150000032
处的峰；
iii)小角X射线散射(SAXS)光谱，其包括在0.12和
Figure BDA0004114799150000033
处的峰；
iv)X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其包括在4°20处的峰；或
v)如通过卡尔费休滴定法(Karl Fischer titration)所测量的小于约3.5％的含水量。
在某些实施例中，本披露提供了包括向受试者施用本文所披露的药物组合物的治疗方法，其中药物组合物包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐，以及一种或多种用于口服施用ASO以治疗疾病的渗透增强剂。在一些实施例中，ASO的口服递送减少了核酸转录物向参与各种疾病过程的蛋白质的翻译。在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种呈治疗有效量的ASO，以预防、减轻或缓解疾病的症状或延长所治疗的受试者的存活期。在其他实施例中，本披露提供了包含靶向PCSK9核酸的ASO的药物组合物，比如2018年3月23日提交的国际专利申请号PCT/US 18/23936中描述的ASO，其披露内容通过引用并入本文。在其他实施例中，本披露提供了包含靶向PNPLA3核酸的ASO的药物组合物，比如2019年9月18日提交的国际专利申请号PCT/US 19/051743中描述的ASO，其披露内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，披露了用于治疗、预防或缓解受试者中与PCSK9相关联的疾病的方法，这些方法包括向受试者施用包含PCSK9ASO的药物组合物。在某些实施例中，该受试者患有心血管疾病。在某些实施例中，该疾病是血脂异常。在某些实施例中，该疾病是混合性血脂异常。在某些实施例中，该疾病是高胆固醇血症。还披露了在患有与PCSK9相关联的疾病或处于患有该疾病的风险中的受试者中减少或抑制LDL-胆固醇水平和总胆固醇水平的方法，这些方法包括施用包含PCSK9 ASO的药物组合物，从而减少或抑制受试者中LDL-胆固醇水平和总胆固醇水平。
在一些实施例中，披露了用于治疗、预防或缓解受试者中与PNPLA3相关联的疾病的方法，这些方法包括向受试者施用包含PNPLA3 ASO的药物组合物。在某些实施例中，该受试者患有肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遗传性血色素沉着症或原发性硬化性胆管炎。本文还披露了在患有与PNPLA3相关联的疾病或处于患有该疾病的风险中的受试者中减少或抑制肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的方法，这些方法包括施用包含PNPLA3 ASO的药物组合物，从而减少或抑制该受试者中的肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积。
在某些实施例中，本文的药物组合物包含：
a)一种或多种ASO或其药学上可接受的盐；
b)一种或多种渗透增强剂；
c)一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂；以及
d)一种或多种任选的包衣。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)一种或多种ASO或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)一种或多种渗透增强剂，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)一种或多种靶向PCSK9核酸的ASO或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)ION-863633或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)A型癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)ION-863633的钠盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)A型癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)一种或多种靶向PCSK9核酸的ASO或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)ION-975616或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)A型癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在：
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
在至少一个实施例中，这些药物组合物包含
a)ION-975616的钠盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
b)A型癸酸钠，其以约200mg至约1000mg的范围内的量存在；
c)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
d)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约200mg的范围内的量存在。
附图说明
图1显示包含A型癸酸钠和PCSK9 ASO(ION 863633)的片剂的片剂生产流程图。
图2显示包含A型癸酸钠和PCSK9 ASO(ION 863633)的片剂的溶解曲线。
图3显示了与皮下注射相比，每天一次向狗口服施用的包含A型癸酸钠和PCSK9ASO(ION 863633)的片剂在4周后的生物利用度。
图4显示PCSK9 ASO(ION 863633)或靶向Malat-1的大鼠特异性工具ASO以SC或IJ施用而向大鼠施用的剂量。(A)显示给药后48h未缀合的PCSK9 ASO(ION 863633)的肝脏浓度与PCSK9 ASO(ION 863633)的剂量水平的关系；(B)显示给药后48h未缀合的PCSK9 ASO(ION 863633)的肝脏浓度与ION-704361的剂量水平的关系；(C)显示肝脏中相对的Malat-1mRNA表达与用于SC和IJ施用的ION-704361剂量的关系；并且(D)显示标绘的来自(C)的个体数据与剂量的关系。
图5显示针对A型癸酸钠的广角X射线散射(WAXS)数据。
图6显示针对A型癸酸钠的小角X射线散射(SAXS)数据。
图7显示针对A型癸酸钠的XRPD图谱
图8显示了在重复口服施用PCSK9 ASO(ION 863633)片剂后，健康猴子中的LDL-胆固醇降低(在每天一次重复口服给药AZD8823与渗透增强剂14天后，前剂量校正的LDL-胆固醇时间曲线(每组N＝2)。数据相对于治疗开始前两周和一周采样的两个前剂量值的平均值。误差条表示平均数标准误差)。
图9A至图9B显示配制品1(图9A)和配制品2(图9B)的包含A型癸酸钠和PNPLA3 ASO(ION 975616)的片剂的溶解曲线。
具体实施方式
本披露提供了药物组合物和使用方法，这些方法包括按照口服施用向受试者施用一种或多种ASO，比如经缀合的ASO。在某些实施例中，全身生物利用度可以经由口服施用目前披露的包含一种或多种ASO的药物组合物来实现。如本文所用，“全身生物利用度”被理解为意指化合物的到达体循环的口服施用剂量的分数。在进一步的实施例中，相对于全身暴露，ASO的靶组织生物利用度增强(比如在肝脏或肝脏的肝细胞中)可以经由口服施用本文提供的药物组合物和ASO来实现。如本文所用，“组织生物利用度”被理解为意指ASO的到达靶器官/细胞的口服施用剂量的分数。在某些实施例中，向受试者施用所披露的药物组合物导致高达8％(比如高达5％)的肝脏生物利用度，以及至少30％的在肝细胞中的生产性生物利用度。如本文所用，“生产性生物利用度”被理解为意指ASO的在靶器官/细胞中诱导靶标参与的口服施用剂量的分数。如本文所用，“靶标参与”被理解为意指药效学作用，比如靶蛋白的降低。
本披露的药物组合物可以呈胶囊或片剂、小片剂、丸剂或颗粒的形式；以上所有统称为固体剂型，并且将包含一种或多种ASO和一种或多种渗透增强剂。可以将小片剂、丸剂或颗粒装入片剂或胶囊中，或者以小袋或其他合适的方式分配。在一些实施例中，固体剂型是胶囊，在本文中应理解胶囊可以包括具有固体或半固体外层的液体组合物或可以包括具有固体或半固体外层的完全固体组合物。在某些实施例中，本文提供的药物组合物可以呈速释、缓释或迟释固体剂型的形式。
在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种呈治疗有效量的ASO，以预防、减轻或缓解疾病的症状或延长所治疗的受试者的存活期。如本文所用，“有效量”被理解为意指ASO的量，该量施用至受试者(以单剂量或作为一系列的部分)对治疗是有效的，即降低疾病或病症(或其一种或多种症状)的严重性，缓解这种疾病或病症的一种或多种症状，防止这种疾病或病症的进展，引起这种疾病或病症的消退，或者增强或改善另一种疗法的治疗效果。在某些实施例中，本文所披露的药物组合物中的一种或多种ASO的量可以在约1mg至约100mg，例如约1mg至约40mg，比如约5mg至约40mg的范围内，并且在至少一个实施例中在约50mg至约20mg，比如20mg的范围内。所披露的药物配制品中的ASO的量与待以单剂量单位施用的量有关，但可以进行划分以形成小片剂、丸剂或颗粒。例如，在某些实施例中，本披露涉及小片剂、丸剂或颗粒，其中片剂或胶囊内的每种丸剂或颗粒具有一定百分比的ASO，当将每种丸剂或颗粒中的每种ASO的重量加在一起时，该百分比等于范围为约1mg至约100mg，例如约1mg至约20mg，比如约1mg至约10mg，并且在至少一个实施例中为约1mg至约5mg，比如3mg的量。
在一些实施例中，本文所披露的药物组合物包含一种或多种渗透增强剂，其量可实现全身暴露。在某些实施例中，一种或多种渗透增强剂的量可以在约200mg至约1500mg，例如约500mg至约1000mg，例如约650mg至约850mg，比如约700mg至约800mg的范围内，并且在至少一个实施例中为约700mg。所披露的药物配制品中的渗透增强剂的量与待以单剂量单位施用的量有关，但可以进行划分以形成小片剂、丸剂或颗粒。例如，在某些实施例中，本披露涉及小片剂，其中片剂或胶囊内的每种丸剂或颗粒具有一定百分比的渗透增强剂，当将每种丸剂或颗粒中的每种渗透增强剂的重量加在一起时，等于范围为约200mg至约1500mg，例如约500mg至约1000mg，例如约650mg至约850mg，比如约700mg至约800mg，并且在至少一个实施例中为约700mg的量。
本披露的药物组合物将任选地进一步包含一种或多种可接受的药物赋形剂，以能够制造固体剂型(比如胶囊、片剂、小片剂、丸剂或颗粒)并且影响其性能/功能。因此，在一个或多个实施例中，药物组合物包含一种或多种ASO、一种或多种渗透增强剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，该一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂/填充剂、抗粘剂、乳化剂、润滑剂、流动助剂/助流剂、崩解剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和粘合剂。在一些实施例中，药物组合物的固体剂量可以进一步包含一种或多种任选的包衣，比如功能性包衣，例如外层保护性抗胃液包衣。
本披露的药物组合物可以通过各种过程以及赋形剂的添加顺序来制备。固体剂型可以通过湿法制粒、干法制粒、直接共混、压片、胶囊填充、包衣程序或任何其他药学上可接受的过程，以及如果需要/根据需要的混合和干燥步骤来制造。这些药物组合物的功用不限于特定的剂型或制造过程。
反义寡核苷酸
本文提供了可以口服施用的ASO。在本披露的药物组合物中使用的示例性ASO可以包含一种或多种修饰，例如，ASO可以包含一种或多种经修饰的核苷间键联、经修饰的糖和/或经修饰的核碱基。在其他实施例中，ASO可以合并缀合物基团。在某些实施例中，ASO包含多种修饰。应当理解，本文包含的实例中的任何SEQ ID NO中列出的序列独立于对糖部分、核苷间键联或核碱基的任何修饰。因此，由SEQ ID NO定义的化合物可以独立地包含对糖部分、核苷间键联或核碱基的一种或多种修饰。通过ION编号描述的化合物指示核碱基序列、化学修饰、基序和/或缀合物的组合。
在某些实施例中，该经修饰的寡核苷酸包含至少一种经修饰的核苷间键联，比如硫代磷酸酯核苷间键联。
在一个或多个实施例中，ASO包含至少一种经修饰的糖。在某些实施例中，该至少一种经修饰的糖包含2′-OCH3(“OMe”或“O-甲基”)和/或2′-O(CH2)2OCH3(“MOE”)。在其他实施例中，该至少一种经修饰的糖是cEt修饰的糖部分，其中“cEt”或“受约束的乙基”意指包含连接4′-碳和2′-碳的桥的双环呋喃糖基糖部分，其中该桥具有下式：4′-CH(CH3)-O-2′。在某些实施例中，ASO包含经修饰的糖的混合物，例如，包含至少一个2′-O-甲氧基乙基基团(MOE)和至少一个cEt修饰的糖部分的ASO。
在某些实施例中，ASO包含至少一种经修饰的核碱基，比如5-甲基胞嘧啶。
在本披露的药物组合物中使用的ASO可以进一步合并缀合物基团。在某些实施例中，缀合物基团修饰所附接的ASO的一种或多种特性，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合、吸收、组织分布、细胞分布、细胞摄取以及清除。
在某些实施例中，ASO可以缀合至配体以靶向在细胞表面上表达的受体。在某些实施例中，配体促进将ASO分布至肝脏。在其他实施例中，配体促进肝细胞或肝脏的其他细胞内的摄取。在某些实施例中，缀合物是多糖、维生素、抗体、肽或适体，或者针对在肝脏细胞上表达的受体(包括但不限于转铁蛋白受体和低密度脂蛋白受体)的其他配体。在一个或多个实施例中，配体针对在肝细胞上表达的脱唾液酸糖蛋白受体。在某些实施例中，配体是能够与在肝细胞上表达的脱唾液酸糖蛋白受体相互作用的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)。
缀合物基团可以由一个或多个缀合物部分和缀合物接头组成，该缀合物接头将缀合物部分连接至寡核苷酸。缀合物基团可以附接至寡核苷酸的任一端或两端和/或附接在任何内部位置处。在某些实施例中，缀合物基团附接至经修饰的寡核苷酸的核苷的2′-位置。在某些实施例中，附接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合物基团是末端基团。在某些此类实施例中，缀合物基团或末端基团附接在寡核苷酸的3′和/或5′末端处。在某些此类实施例中，缀合物基团(或末端基团)附接在寡核苷酸的3′末端处。在某些实施例中，缀合物基团附接在寡核苷酸的3′末端附近。在某些实施例中，缀合物基团(或末端基团)附接在寡核苷酸的5′末端处。在某些实施例中，缀合物基团附接在寡核苷酸的5′末端附近。
在一个或多个实施例中，缀合物基团在ASO的5′末端处连接至ASO。在其他实施例中，缀合物基团在ASO的3′末端处连接至ASO。在某些实施例中，缀合物基团包含一个或多个GalNAc糖单元、至少两个GalNAc糖单元或至少三个GalNAc糖单元。
本披露的ASO的长度可以是12个至80个、14个至80个、16个至80个、16个至50个、16个至30个、17个至80个、17个至50个、17个至30个、18个至80个、18个至50个、18个至30个、19个至80个、19个至50个、19个至30个、20个至80个、20个至50个或20个至30个连接的核苷。在一个或多个实施例中，ASO可以是12个至30个连接的核苷，例如，经修饰的ASO可以是16个至25个连接的核苷，并且在一个或多个实施例中，16个连接的核苷。
在一个或多个实施例中，ASO包含核碱基序列AATAATCTCATGTCAG(SEQ ID NO：1)。在一个或多个实施例中，ASO包含核碱基序列CTTTATTCAATGTGGC(SEQ ID NO：2)。
在某些实施例中，ASO包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，该经修饰的寡核苷酸长度是12个至80个连接的核碱基，具有包含序列SEQ ID NO：1的核碱基序列，其中经修饰的寡核苷酸包含
由至少十个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；
由三个连接的核苷组成的5′翼区段；以及
由三个连接的核苷组成的3′翼区段；
其中缺口区段位于5′翼区段与3′翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键联都是硫代磷酸酯键联并且其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施例中，ASO包含经修饰的寡核苷酸或由其组成，该经修饰的寡核苷酸长度是12个至80个连接的核碱基，具有包含序列SEQ ID NO：2的核碱基序列，其中经修饰的寡核苷酸包含
由至少十个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；
由三个连接的核苷组成的5′翼区段；以及
由三个连接的核苷组成的3′翼区段；
其中缺口区段位于5′翼区段与3′翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键联都是硫代磷酸酯键联并且其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施例中，本文提供的药物组合物包含ASO的药学上可接受的盐。在某些实施例中，该盐是钠盐。在某些实施例中，该盐是钾盐。
在某些实施例中，该一种或多种ASO靶向PCSK9核酸。如本文所用，术语“PCSK9核酸”意指编码PCSK9的任何核酸。例如，在某些实施例中，PCSK9核酸包括编码PCSK9的DNA序列、从编码PCSK9的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，以及编码PCSK9的mRNA序列。“PCSK9 mRNA”意指编码PCSK9蛋白的mRNA。靶标可以用大写字母或小写字母来表示。在某些实施例中，该一种或多种ASO靶向PNPLA3核酸。如本文所用，术语“PNPLA3核酸”意指编码PNPLA3的任何核酸。例如，在某些实施例中，PNPLA3核酸包括编码PNPLA3的DNA序列、从编码PNPLA3的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，以及编码PNPLA3的mRNA序列。“PNPLA3 mRNA”意指编码PNPLA3蛋白的mRNA。靶标可以用大写字母或小写字母来表示。
在本披露的某些实施例中，一种或多种ASO包括在国际专利申请号PCT/US18/23936中描述的ASO。例如，ASO选自ION 863633和ION 848833，或ION 863633和ION 848833的盐，以及ION 863633和ION 848833的组合及其盐。在至少一个实施例中，ASO包含ION848833。在另一个实施例中，ASO包含ION 848833的盐。在又一个实施例中，ASO包含ION848833的钠盐。在本披露的某些实施例中，一种或多种ASO包括在国际专利申请号PCT/US19/051743中描述的ASO。例如，ASO选自ION 975616和ION 916333，或ION 975616和ION916333的盐，以及ION 975616和ION 916333的组合及其盐。在至少一个实施例中，ASO包含ION 975616。在又一个实施例中，ASO包含ION 975616的盐。在另一个实施例中，ASO包含ION975616的钠盐。
在某些实施例中，本文所述的该一种或多种ASO经修饰并且进一步包含缀合物基团。在某些实施例中，经修饰的ASO包含缺口体或完全修饰的基序以及包含一个或多个、两个或三个GalNAc配体的缀合物基团。在又一个实施例中，本文所述的ASO包含靶向PCSK9核酸的ASO或由其组成，该ASO进一步缀合至一个或多个GalNAc，并且包含由十个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；
由三个连接的核苷组成的5′翼区段；以及
由三个连接的核苷组成的3′翼区段；
其中缺口区段位于5′翼区段与3′翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键联都是硫代磷酸酯键联并且其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在又一个实施例中，本文所述的ASO包含靶向PNPLA3核酸的ASO或由其组成，该ASO进一步缀合至一个或多个GalNAc，并且包含由十个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；
由三个连接的核苷组成的5′翼区段；以及
由三个连接的核苷组成的3′翼区段；
其中缺口区段位于5′翼区段与3′翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键联都是硫代磷酸酯键联并且其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
在一个或多个实施例中，该一种或多种ASO包含ION 863633或其盐或由它们组成，该ION 863633或其盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：1)：
Figure BDA0004114799150000151
在其他实施例中，ASO包含ION 863633或其盐或由它们组成，该ION 863633或其盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：1)：
Figure BDA0004114799150000161
在某些实施例中，ASO包含ION 863633的钠盐或由其组成，该ION 863633的钠盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：1)：
Figure BDA0004114799150000171
在一个或多个实施例中，该一种或多种ASO包含ION 975616或其盐或由它们组成，该ION 975616或其盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：2)：
Figure BDA0004114799150000181
在某些实施例中，该一种或多种ASO包含ION 975616的钠盐或由其组成，该ION975616的钠盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：2)：
Figure BDA0004114799150000191
在一个或多个实施例中，该一种或多种ASO包含ION 975616或其盐或由它们组成，该ION 975616或其盐具有以下化学结构(SEQ ID NO：2)：
Figure BDA0004114799150000201
在上述实施例的任一项中，ASO可以与编码PCSK9的核酸至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％互补。
本文所述的药物组合物可以被配制用于特定的固体剂型。可以调整剂量方案以提供最佳应答。可能有用的是，以剂量单位形式配制组合物以便施用和剂量统一。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单元剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所要求的药物载体联合产生治疗效果的预定量的一种或多种ASO或其药学上可接受的盐。例如，本文所披露的药物组合物可以包含量的范围为约0.1mg至约100mg，并且在一些实施例中为约0.5mg至约40mg，例如约1mg至约40mg，比如约5mg至约40mg的一种或多种ASO或其药学上可接受的盐的剂量。在一些实施例中，该一种或多种ASO以范围为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg的量存在。在一些实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐的量的范围为占固体剂型的约0.1重量％至约12重量％。
渗透增强剂
适用于本文的渗透增强剂的实例包括但不限于中链脂肪酸(C6.2o)和它们的盐、酯或醚；中链脂肪酸的衍生物；中链单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯及它们的衍生物；聚氧甘油酯；酰化氨基酸；有机酸；酰基肉碱；烷基糖类；胆汁盐；芳族醇、螯合剂、聚合物、混合胶束、反胶束和自乳化系统(例如，SEDDS、SMEDDS或SNEDDS)；连同它们的混合物和组合。
各种类型的渗透增强剂的非限制性实例在下表1中列出。这些渗透增强剂中的许多渗透增强剂可以以几种不同的品牌和质量及它们的混合物获得。
表1.渗透增强剂
Figure BDA0004114799150000211
Figure BDA0004114799150000221
在某些实施例中，本披露提供了包含A型癸酸钠的药物组合物。A型癸酸钠可以以以下中的至少一者为特征：
i)广角X射线散射(WAXS)光谱，其包括在0.1至
Figure BDA0004114799150000222
的区域处的峰；
ii)广角X射线散射(WAXS)光谱，其包括在0.12和
Figure BDA0004114799150000223
处的峰；
iii)小角X射线散射(SAXS)光谱，其包括在0.12和
Figure BDA0004114799150000224
处的峰：
iv)X射线粉末衍射(XRPD)光谱，其包括在4°2θ处的峰；或
v)如通过卡尔费休滴定法所测量的小于约3.5％的含水量。
在一些实施例中，A型癸酸钠通过小角X射线散射(SAXS)识别。在一些实施例中，癸酸钠形式通过广角X射线散射(WAXS)识别。SAXS和WAXS是散射技术，其中X射线因样品中电子密度的波动而散射。因此，在一些实施例中，SAXS和WAXS用于确定晶体结构。SAXS通常以比WAXS更小的角度衍射(即，对于SAXS，样品与检测器之间的距离比WAXS更长)。制备SAXS或WAXS实验装置的方法是本领域技术人员已知的。图5显示针对A型癸酸钠的广角X射线散射(WAXS)光谱。
在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约0.1至约
Figure BDA0004114799150000231
的区域处的WAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约0.12至约
Figure BDA0004114799150000232
Figure BDA0004114799150000233
的区域处的多于一个WAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约
Figure BDA0004114799150000234
处的WAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约
Figure BDA0004114799150000235
处的WAXS峰。
在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约0.1至约
Figure BDA0004114799150000236
的区域处的SAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约0.12至约
Figure BDA0004114799150000237
Figure BDA0004114799150000238
的区域处的多于一个SAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约
Figure BDA0004114799150000239
处的SAXS峰。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约
Figure BDA00041147991500002310
处的SAXS峰。图6显示针对A型癸酸钠的小角X射线散射(SAXS)光谱。
在一些实施例中，A型癸酸钠形式通过X射线粉末衍射(XRPD)识别。XRPD是一种衍射方法，即，从有序晶格中的平面中的原子进行散射。通常，XRPD可以用于检测存在于晶体物质内的晶体学晶胞的独特指纹，其中每种类型的晶胞在XRPD图谱的特定位置表现为峰。因此，经由识别出现在衍射图谱上的峰，晶体物质可以通过它们的晶胞来区分。制备XRPD实验装置的方法是本领域技术人员已知的。
在一些实施例中，A型癸酸钠具有基本上如图7所示的XRPD图谱。当提及例如XRPD图谱时，术语“基本上如......所示”是指不一定与本文描绘的那些图谱相同，但当由本领域普通技术人员考虑时落在实验误差或偏差的限度内的图谱。本文描述了针对XRPD的各个值。如在整个本披露中所使用(除非明确指出)，所有XRPD峰位置值应被解释为土0.5°2θ。在一些实施例中，A型癸酸钠包括在约4°2θ处的XRPD峰。
在一些实施例中，A型癸酸钠的含水量通过卡尔费休滴定法来确定。卡尔费休滴定法使用库仑滴定法或体积滴定法以确定样品中的痕量的水。执行卡尔费休滴定法的方法是本领域技术人员已知的。在一些实施例中，A型癸酸钠以通过卡尔费休滴定法确定的低于2％、低于1.9％、低于1.8％、低于1.7％、低于1.6％、低于1.5％或低于1.4％的含水量为特征。在一些实施例中，A型癸酸钠具有约0.4％至约2.0％的含水量。在一些实施例中，A型癸酸钠具有约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％或约2.0％的含水量。
本文所披露的药物组合物可以包含量的范围为约200mg至约1500mg的一种或多种渗透增强剂。在一些实施例中，渗透增强剂以范围为约500mg至约1000mg，比如约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg和约1000mg的量存在。
药学上可接受的赋形剂
本披露的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药学上可接受的赋形剂可以是添加至适合口服递送的药物组合物的任何化合物或化合物的混合物。药学上可接受的赋形剂在本领域中是公知的，并且任何选择取决于药物组合物的预期用途和施用方法。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的特定所希望的特性来选择药学上可接受的赋形剂中的一种或多种。药学上可接受的赋形剂包括例如稀释剂/填充剂、抗粘剂、乳化剂、润滑剂、流动助剂/助流剂、崩解剂、压缩助剂、粘合剂、增塑剂、增溶剂、溶剂和除了本文所披露的药物组合物中已经要求的渗透增强剂之外的渗透增强剂。适用于本文的药学上可接受的赋形剂包括但不限于下文列出的实例。每种赋形剂可以以几种不同的品牌和质量及它们的混合物获得。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖、甘露醇、硬脂酰富马酸钠(PRUV)、硬脂酸镁、水合二氧化硅胶体、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、低取代羟基丙基纤维素(L-HPC)、羟基乙酸淀粉钠、水、乙醇、异丙醇或其他溶剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、(氨丁三醇)(TRIS)，碳酸盐、硼酸盐、磷酸盐、酒石酸、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠、没食子酸丙酯、α-生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、solutol、聚山梨酯80和乙二胺四乙酸(EDTA)的任何盐。
目前披露的药物组合物中赋形剂的量可以在本领域常规范围内变化。药学上可接受的赋形剂可以以范围为约0.1mg至约600mg的量存在于本文所披露的药物组合物中。在某些实施例中，赋形剂的量可以表示为占固体剂型的重量的百分比。例如，在一些实施例中，本文所披露的药物组合物可以包含范围为占固体剂型的约0.001重量％至约50重量％的赋形剂。
包衣
如本文所提供，药物组合物可以是速释、缓释或迟释配制品。本披露的示例性修饰释放或延迟释放配制品可包括一种或多种抗胃液包衣，例如外抗胃液或半渗透包衣，该包衣可以包括基于水性/有机溶剂的包衣聚合物，比如醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)或甲基丙烯酸共聚物(例如，
Figure BDA0004114799150000251
)(特别是以商品名
Figure BDA0004114799150000252
L、
Figure BDA0004114799150000253
S、
Figure BDA0004114799150000254
RL、
Figure BDA0004114799150000255
RS出售的那些)包衣材料及它们的混合物。抗胃液包衣可以例如允许药物组合物在胃的苛刻低pH环境中保持完整，并且在片剂到达所希望的肠道部分时溶解。
此外，一种或多种由例如，HPMC或滑石粉组成的保护性包衣可以应用在片芯与抗胃液包衣之间。如本文所用，“片芯”被理解为意指不含任何外包衣的根据本披露的药物组合物。
抗胃液包衣可以以范围为约0mg至约200mg，例如约1mg至约150mg，例如约20mg至约100mg，比如约5mg至约80mg的量存在于本文所披露的药物组合物中。在某些实施例中，抗胃液包衣表示为占固体剂型的重量的百分比，例如占固体剂型的约0.0重量％至约10重量％，例如占固体剂型的约0.01重量％至约10重量％，例如占固体剂型的约0.03重量％至约10重量％，比如占固体剂型的约0.1重量％至约8重量％。在某些实施例中，抗胃液包衣占固体剂型的约0.3重量％至约0.7重量％，比如约0.6重量％，并且在一些实施例中，为约0.64重量％。在其他实施例中，抗胃液包衣占固体剂型的约5.0重量％，或约6.0重量％，或约7.0重量％，并且在一些实施例中，为约0.64重量％。包含保护性包衣的药物组合物可以包含约0mg至约200mg的保护性包衣。
组合物的实例
在本披露的一个或多个实施例中，药物组合物包括但不限于下表2和表3中显示的实例。
表2.用于小片剂、片剂或胶囊剂型的组合物的实例(mg)
Figure BDA0004114799150000261
Figure BDA0004114799150000271
表3.用于固体口服剂型(例如，片剂或胶囊)的抗胃液包衣的实例
Figure BDA0004114799150000272
通过口服施用一种或多种ASO来进行的治疗方法
本文提供了口服施用一种或多种ASO的方法。在至少一个实施例中，本文披露了治疗受试者的方法，这些方法包括向有需要的受试者口服施用呈固体剂型的一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂。
在某些实施例中，披露了用于减少核酸转录物向参与受试者中各种疾病过程的蛋白质的翻译的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，药物组合物包含
在某些实施例中，披露了用于治疗、预防或缓解受试者中与PCSK9相关联的疾病的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
用本文提供的方法可治疗，可预防和/或可缓解的与PCSK9相关联的疾病的实例包括心血管疾病、血脂异常、混合性血脂异常、高胆固醇血症、LDL胆固醇降低和动脉粥样化载脂蛋白(a)[Lp(a)]降低。
在某些实施例中，披露了用于降低受试者中LDL-胆固醇水平的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于降低受试者中LDL-胆固醇水平的治疗中。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于降低受试者中Lp(a)水平的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于降低受试者中Lp(a)水平。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于诱导受试者中LDL受体(LDL-R)活性的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于诱导受试者中LDL受体(LDL-R)活性，包括向受试者口服施用药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于调节受试者中LDL受体-LDL-胆固醇稳态的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于调节受试者中LDL受体-LDL-胆固醇稳态，包括向受试者口服施用药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：1。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-863633的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于治疗、预防或缓解受试者中与PNPLA3相关联的疾病的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
用本文提供的方法可治疗、可预防和/或可缓解的与PNPLA3相关联的疾病的实例包括肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遗传性血色素沉着症和/或原发性硬化性胆管炎。
在某些实施例中，用本文提供的方法可治疗、可预防和/或可缓解的与PNPLA3相关联的疾病包括NAFLD、脂肪变性、NASH和肝硬化。
在某些实施例中，披露了用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的治疗中。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于减少和/或抑制受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积，包括向受试者口服施用药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
在某些实施例中，披露了用于调节受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积的方法，这些方法包括向受试者口服施用包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
根据本披露，还披露了包含一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的药物组合物，这些药物组合物用于调节受试者中肝损伤、脂肪变性、肝纤维化、肝脏炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝肿大、转氨酶升高或肝脏脂肪堆积，包括向受试者口服施用药物组合物。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且包含核碱基序列SEQ ID NO：2。在另一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。在又一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616。在至少一个实施例中，该一种或多种ASO是ION-975616的钠盐。在又一个实施例中，该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
可以根据本文所述的各种方法口服施用该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐以及一种或多种渗透增强剂的受试者包括哺乳动物，例如人类、狗、猫、灵长类动物等。在至少一个实施例中，该受试者是人类。
在某些实施例中，本文所披露的药物组合物可以每天一次口服施用。在某些实施例中，每天两次口服施用该药物配制品。
实例
尽管本文所述的某些药物组合物和方法已经根据某些实施例特别地进行了描述，但以下实例仅用以说明本文所述的药物组合物并不旨在限制它们。在本申请中引用的各个参考文献通过引用以其全文并入本文。应该理解的是，在给出典型或例举的工艺条件(即反应温度、时间、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件可由本领域技术人员确定。
实例1：包含A型癸酸钠和PCSK9 ASO(ION 863633)的片剂的制备
A型癸酸钠的制备
将癸酸溶解在甲醇中，然后添加固体碳酸氢钠(IPC pH控制)。将悬浮液加热至回流。然后将所得溶液冷却至环境温度以结晶。通过离心来收集固体，干燥并且最后加以研磨。
包含A型癸酸钠和PCSK9 ASO(ION 863633)的片剂的制备
将所需量的A型癸酸钠和甘露醇称入60L高剪切混合器中。将两种组分在高剪切混合器中以160rpm的叶轮速度干混1分钟。在高剪切混合器中连续混合期间，添加乙醇直至达到适当的造粒度。造粒后，将湿颗粒转移至流化床干燥器中并在70℃的入口温度下干燥，直至达到预定的颗粒干燥失重(＜1.8％)。将经干燥的颗粒通过筛号为1mm的锥形磨研磨。然后将经研磨的颗粒在160L扩散混合器中与PCSK9 ASO(ION 863633)、水合二氧化硅胶体(通过0.5mm的筛号)和硬脂酰富马酸钠(通过0.5mm的筛号)以30rpm的转速共混11分钟。使用八工位旋转式压片机将最终共混的颗粒压实为未包衣的片芯。然后在50℃至65℃的入口温度下，在锅式包衣机(滚筒尺寸5kg)中用抗胃液性包衣(gastric-resistant coating)(通过0.25mm筛号筛分)将未包衣的片剂进行包衣。工艺流程图在图1中示意性地示出。包含A型癸酸钠和PCSK9 ASO(ION 863633)的片剂的溶解曲线在图2中示出。该图表显示ASO(在该实例中AZD6615是PCSK9 ASO(ION 863633))和A型癸酸钠在pH 6.8下(模拟小肠情况)同时从片剂中伴随释放(溶解)，其允许将吸收增强最大化。
实例2：在狗中口服给药时GALNAC ASO的血浆暴露与肝脏暴露
在比格犬中每天口服给药片剂(该片剂含有与3mg或20mg PCSK9 ASO(ION863633)一起配制的700mg癸酸钠)7天或28天后，测量血浆暴露和肝脏暴露。每天一次1mg/kg的SC施用被用作对照。血浆生物利用度基于24h内血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，而组织生物利用度基于最后一次给药后24h采集的样品。关于血浆暴露与肝脏暴露，参见下表4
表4.在狗中口服给药时PCSK9 ASO(ION 863633)的血浆暴露与肝脏暴露。血浆生物利用度基于24h内的AUC，而组织生物利用度基于最后一次给药后24h采集的样品。
Figure BDA0004114799150000361
*与持续相同时间，每天SC施用1mg对比
结果：血浆/肝脏比率在皮下给药与口服给药之间转变，在口服给药后转向较高的相对肝脏暴露。数据支持：经由口服递送来将ASO直接递送至门静脉会从首过提取中获得另外的益处，即与血浆对比，化合物更有效地分布至靶组织/肝脏(如上表4中所示)。由肝脏进行的选择性摄取进一步由1％至2％的有限肾脏生物利用度支持，肾脏生物利用度的范围与血浆生物利用度相同，如图3所示。
实验：将PCSK9 ASO(ION-863633)作为口服片剂或作为SC溶液每天向19只雄性比格犬给药，持续7天或28天。口服剂量为3mg/天(n＝5)或20mg/天(n＝10)，其中高剂量动物中的半数在给药7天后终止给药。SC剂量为1mg/天(n＝4)，并且这些动物中的半数也在给药7天后终止给药。在片剂施用前三十分钟或更短时间内，使用附接至塑料注射器的一次性导管以30mL的体积通过口服管饲法来施用0.1M HCl/KCl溶液。施用时，将片剂尽可能深地放入喉咙中(使用手指)，然后使用注射器将冲洗自来水(10mL)施用至口腔中，以促进片剂的吞咽。将SC剂量注射至肩胛骨和背部中央区域中。在第1天、第7天和第28天，通过从颈静脉采集血样直至给药后24h，评估血浆暴露。用于SC施用的溶液在PBS pH 7.4(10mM磷酸盐+150mM NaCl)中含有PCSK9 ASO(ION 863633)1mg/mL。
实例3：支持来自首通提取的有益效果的大鼠数据
由于PCSK9 ASO(ION 863633)在啮齿动物中不活跃，我们还使用了大鼠特异性GalNAc缀合的Malat-1 ASO(靶向Malat-1的16-mer cEt GalNAc3缀合物；ION-704361)，其与PCSK9 ASO(ION 863633)具有相同的化学性质，以确认在空肠内(IJ)施用含有ASO和渗透增强剂的溶液后以mRNA敲除的形式的靶标参与。参见下表5。
表5.针对以SC或IJ施用而向大鼠施用的单剂量PCSK9 ASO(ION 863633)或ION-704361，通过mRNA敲除来测量肝脏生物利用度和生产性肝脏摄取。组织生物利用度基于最后一次给药后48h采集的样品。
Figure BDA0004114799150000371
*基于针对IJ施用与SC施用的肝脏组织暴露
**针对IJ施用与SC施用的靶标参与(mRNA敲除)
结果：数据指示，与观察基于总肝脏组织暴露的肝脏生物利用度相比，在溶液的IJ施用后靶组织细胞的生产性摄取甚至更加明显。这支持了口服给药和首过提取有益于肝脏摄取GalNAc ASO的假设。
实验：我们使用具有类似化学物质(16-mer cEt GalNAc3缀合的)的ASO，其靶向大鼠Malat-1(ION-704361)或人类PCSK9。大鼠特异性ASO允许肝脏暴露和靶标参与测量两者，而对于人类特异性PCSK9 ASO(ION 863633)仅观察到肝脏暴露。使用单IJ或SC剂量(每组n＝4)，将雄性斯泼累格多雷大鼠(6周至8周并且体重为200g至250g，其中手术植入IJ导管)暴露于ION-704361或PCSK9 ASO(ION 863633)。在48h时处死所有动物。将剂量为300mg/kg的癸酸钠用作用于IJ施用的渗透增强剂。ASO和癸酸钠作为溶液施用。在48h时收集血浆样品和肝脏组织样品。针对血浆执行杂交ELISA，并且针对组织执行LC-MS/MS分析。ION-863633和ION-704361血浆LLOQ：0.15nM。未缀合的PCSK9 ASO(ION 848833)和ION-704361组织LLOQ：分别为0.054μg/g和0.0269μg/g。针对所有组织进行免疫组织化学、苏木精和伊红染色以及原位杂交。通过实时PCR来评估肝脏中Malat-1 mRNA表达和敲除，并且报告了相对于SC对照组的相对水平。
按照以下方式来分析所生成的数据：IJ与SC的生物利用度分别基于针对每种施用途径的数据的线性回归，并且在肝脏暴露或靶标参与的治疗相关水平下计算。在图4A、图4B和图4D中，线性回归由虚线表示，并且生物利用度计算水平由实线表示。在图4C中，误差条表示标准偏差，并且水平条指示治疗之间的显著差异(***p≤0.005)，以用于图基真实显著性差异测试。与SC相比，IJ的生产性生物利用度是29％(10％、100％；第5和第95百分位数)。在图4C中，x轴被截断以允许包括剂量水平为0的对照组。图4D描绘了标绘的来自图4C的个体数据与剂量的关系。参数估计的不确定性由自举法(在每个实验中随机抽样单个测量值并且进行替换)来确定。
实例4：前瞻性人体研究
计划在患者中进行PCSK9 ASO(ION 863633)作为固体剂型的临床试验，以确立该固体剂型的安全剂量和耐受剂量。在人类受试者中，在单剂量后以及每天一次重复给药28天后，将在每天口服给药1片剂至3片剂(每片剂含有与5mg、10mg、20mg或40mg PCSK9 ASO(ION-863633)一起配制的700mg癸酸钠)后测量血浆暴露和PCSK9水平(与肝脏暴露相关)。PCSK9 ASO的组织半衰期是约两周。因此，单剂量预期不会显著降低PCSK9血浆水平，而28天的给药将导致药物在肝脏中积聚，并且PCKS9和LDL明显减少。
实例5：包含A型癸酸钠和PNPLA3 ASO(ION 975616)的片剂的制备
A型癸酸钠的制备
将甲醇(234L)和水(12.3L)添加至预熔融的癸酸(24.6kg，143mol)和碳酸氢钠(11.0kg，131mol)。将反应混合物在65±5℃下加热并且搅拌至少16小时。当反应完成时(癸酸≤3mg/mL)，将反应溶液通过增泽过滤器来过滤。将温度调整至50±5℃，将混合物冷却(5℃/h)至27±3℃并且添加叔丁基甲基醚(TBME，492升)。将温度调整至25±5℃并且搅拌至少12小时。通过离心来收集固体，并且用TMBE(123升)洗涤。将固体在减压下于50±5℃下干燥至少12小时(干燥失重，LoD≤2.0％)，以得到20.99kg的目标产物，产率81.3％，LoD0.6％。
实例5A(配制品1)：包含A型癸酸钠、微晶纤维素和PNPLA3ASO(ION 975616)的片剂
将1200g A型癸酸钠添加至强力共混设备并且干混(叶轮速度是250rpm并且切碎机速度是1500rpm)1min，之后添加600g无水乙醇(30mL/min)。完成添加后，将所得材料再混合1min。将该材料在通风柜中于环境温度下干燥过夜，直至＜LoD 1.5％。使用配备有0.061″刨丝器(grater screed)和有角叶轮(angular impeller)的Quadro comil以2000rpm研磨经干燥的材料。
在1L金属容器中，将A型癸酸钠(45.7g)、微晶纤维素(Avicel PH-102，2.5g)和PNPLA3 ASO(ION 975616)(1.8g@77.9％)(穿过250um筛)用勺子手工预共混1min。在turbula混合器中再共混10min。将该材料在压片机中“按原样”压实，其抗拉强度为1.4MPa(766mg，8.5mm x 17mm)。
实例5B(配制品2)：包含A型癸酸钠、甘露醇、微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠和PNPLA3 ASO(ION 975616)的片剂
将A型癸酸钠(7700g)和甘露醇(Pearlitol 100SD，3300g)称入60L高剪切混合器中。将两种组分以140rpm的叶轮速度干混3分钟。在连续混合期间，添加乙醇(4050g)直至达到适当的造粒度。造粒后，将湿颗粒转移至流化床干燥器中并在70℃的入口温度下干燥，直至达到预定的颗粒干燥失重(＜1.8％)。将经干燥的颗粒通过筛号为1.27mm的锥形磨研磨。研磨后的LoD是0.5％-w/w。
在1L金属容器中，将来自上文的经干燥的颗粒(47.8g)、微晶纤维素(Avicel PH-102，2.5g)、二氧化硅(Syloid 244FP，0.5g)和PNPLA3 ASO(ION 975616)(1.25g@77.9％)(穿过250um筛)用勺子手工预共混1min，在turbula混合器中再共混10min。将硬脂酰富马酸钠(1.0g)添加至约10g上文所得混合物，并且用勺子手工预混合1min，添加剩余量的上文混合物，并且用勺子在其中再手工共混2min。将该材料在压片机中“按原样”压实，其抗拉强度为2.0MPa(1117mg，9.5mm x20 mm)。
实例6：重复口服施用PCSK9 ASO(ION 863633)后的猴体内数据
在一项为期14天的研究中，调查了在每天口服施用后，在健康食蟹猴中高剂量的PCSK9 ASO(ION 863633)片剂的耐受性。在肠溶包衣的片剂中，PCSK9 ASO(ION 863633)与癸酸钠一起配制(14mg PCSK9 ASO(ION 863633)+500mg癸酸钠)，剂量水平为每天2片剂、3片剂或4片剂。图8示出血浆LDL-胆固醇在第14天降低了45％至50％(平均前剂量水平是55±2.7mg/dL(平均值±SEM))。该降低独立于剂量水平，反映了研究中使用的高剂量。对临床观察、体重、食物消耗、血液学、凝血、临床化学、器官重量以及大体和显微病理学没有不利影响。在以≥42mg/天给药的所有动物中，给药后立即观察到孤立的呕吐实例。呕吐的原因被认为其起源是程序性的，因为没有证据表明呕吐物中存在片剂。
Figure IDA0004114799220000011

Claims (20)

1.一种药物组合物，其包含
A)一种或多种ASO或其药学上可接受的盐；
B)一种或多种渗透增强剂；
C)一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂；以及
D)一种或多种任选的包衣。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐包含至少一种GalNAc缀合物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PCSK9核酸并且具有包含SEQ ID NO：1的核碱基序列。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中该ASO是选自ION 863633和ION 848833的化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中该一种或多种渗透增强剂选自中链脂肪酸和它们的盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该一种或多种渗透增强剂选自辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠和硬脂酸钠。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该一种或多种渗透增强剂是癸酸钠。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中该一种或多种渗透增强剂是A型癸酸钠。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包含
A)选自ION 863633和ION 848833的ASO或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
B)A型癸酸钠，其以约10mg至约1000mg的范围内的量存在；
C)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
D)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约100mg的范围内的量存在。
10.一种治疗、预防或缓解受试者中与PCSK9相关联的疾病的方法，其包括向该受试者施用如权利要求1所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中该疾病是选自血脂异常、混合性血脂异常和高胆固醇血症的心血管疾病。
12.如权利要求1所述的药物组合物用于治疗、预防或缓解与PCSK9相关联的疾病的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中该疾病是选自血脂异常、混合性血脂异常和高胆固醇血症的心血管疾病。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中该一种或多种ASO或其药学上可接受的盐靶向PNPLA3核酸并且具有包含SEQ ID NO：2的核碱基序列。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该ASO是选自ION975616和ION 916333的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物包含
A)选自ION 975616和ION 916333的ASO或其药学上可接受的盐，其以约1mg至约100mg的范围内的量存在；
B)A型癸酸钠，其以约10mg至约1000mg的范围内的量存在：
C)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其以范围为约0mg至约600mg的量存在；以及
D)一种或多种任选的包衣，其以约0mg至约100mg的范围内的量存在。
17.一种治疗、预防或缓解受试者中与PNPLA3相关联的疾病的方法，其包括向该受试者施用如权利要求1所述的药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中该疾病选自肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遗传性血色素沉着症和/或原发性硬化性胆管炎。
19.如权利要求1所述的药物组合物用于治疗、预防或缓解与PNPLA3相关联的疾病的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中该疾病选自肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遗传性血色素沉着症和/或原发性硬化性胆管炎。
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