CN116249717A - 识别分拣蛋白的抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了特异性结合分拣蛋白的抗体。抗体抑制或延迟与颗粒蛋白前体水平变化相关联的病理以及相关联的症状恶化。
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背景技术
额颞叶痴呆(FTD)是一种早发性痴呆，在美国影响着50,000-60,000人。脑部颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)水平的降低与额颞叶痴呆(FTD)的遗传形式相关联。人颗粒蛋白前体基因中的杂合功能丧失性突变通过单倍型不足(haploinsufficiency)机制引起FTD(Baker,M.等人,Nature 2006；442:916-9；Cruts,M.等人,Nature 2006,442,:920-924)。缺失颗粒蛋白前体基因的功能性拷贝(FTD-GRN)且颗粒蛋白前体水平降低约50％的FTD遗传形式占所有FTD群体的大约10％。适中降低颗粒蛋白前体水平的突变增加了阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的风险(Sheng,J.等人,Gene；2014,542(2):141-5；Mendsaikhan,A.等人,Cells:2019,8(3),230)。颗粒蛋白前体是神经营养/抗炎因子，并且缺乏可以破坏小胶质细胞与神经元之间的稳态并促使神经变性。颗粒蛋白前体还可在调节溶酶体的形成和功能中发挥作用。
分拣蛋白(Sortilin，SORT1)由于介导颗粒蛋白前体的内吞作用而被鉴定为颗粒蛋白前体水平的修饰剂(Carrasquillo,M.M.等人,Am J Hum Genet 2010；87(6):890-7；Hu,F.等人,Neuron 2010；68(4):654-67)。分拣蛋白-颗粒蛋白前体相互作用的靶向破坏可以增加细胞外颗粒蛋白前体的水平，从而潜在地逆转FTD-GRN患者中的疾病表型。据报道在健康人中用靶向颗粒蛋白前体受体分拣蛋白(SORT1)的抗体调节了颗粒蛋白前体水平。例如，Alector的AL001完成了第1阶段，目前处于第2阶段(参见https://investors.alector.com/static-files/7418b689-c5b7-43ac-a16a-3c64e1a14e80)。据报道，在给药抗分拣蛋白抗体的健康志愿者中，血浆和CSF中的颗粒蛋白前体相对于基线有所增加。分拣蛋白也是其它因子(例如神经降压素(neurotensin))的受体/转运蛋白。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，其与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2竞争对人分拣蛋白的结合。一些抗体与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2结合人分拣蛋白上相同的表位。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体5E20的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中5E20是以具有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。例如，抗体可为人源化抗体。
在一些抗体中，CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:5-7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含5E20的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:17和SEQ IDNO:7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:18-20)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:21-23)。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:163-169中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
在一些抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H5被L或V占据，H40被A或T占据，H42被G或D占据，H44被G或R占据，H49被A占据，H77被T或S占据，H83被R或K占据，H93被S占据，H94被R占据。
在一些抗体中，VH区中的位置H49、H93和H94分别被A、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H49、H77、H93和H94分别被V、A、S、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、R、A、S、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、D、R、A、S、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93和H94分别被V、D、R、A、S、K、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H40、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、R、A、S、S和R占据。在一些抗体中，VH区中的位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、D、R、A、S、S和R占据。
在一些抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L11为L或V，L36为L，L44为F，L46为G，L69为A，L85为T或D，L87为F，L100为G或Q，L106为I或K。在一些抗体中，VL区中的位置L36、L44、L46、L69和L87分别被L、F、G、A和F占据。在一些抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69和L87分别被V、L、F、G、A和F占据。在一些抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、F、Q和K占据。在一些抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、D、F、Q和K占据。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:163-169中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。一些抗体包含具有与SEQ ID NO:163-169至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163-169中的任一者的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173-176中的任一者的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体8H24的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中8H24是以具有包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。例如，抗体可为人源化抗体。
在一些抗体中，CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:29-31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含8H24的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:31)，并且人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:42-44)，并且人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:45-47)。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:180-181中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:185-186中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
在一些抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H2被A占据，H12被K或V占据，H48被I占据，H67被A占据，H71被V占据，H91被F占据，H108被T占据。
在一些抗体中，VH区中的位置H2、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、I、A、V、F和T占据。在一些抗体中，VH区中的H2、H12、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、V、I、A、V、F和T占据。在一些抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L2为V，L9为L或S，L74为K或T。
在一些抗体中，VL区中的位置L2被V占据。在一些抗体中，VL区中的位置L2、L9和L74分别被V、S和T占据。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:180-181中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:185-186中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。一些抗体包含具有与SEQ ID NO:180-181至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:185-186至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180-181中的任一者的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185-186中的任一者的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:181的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:181的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体11M14的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中11M14是以具有包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的重链可变区以及具有除位置L54可为L、G、或I外包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。例如，抗体可为人源化抗体。
在一些抗体中，CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:53-55)并且人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:55)并且人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:55)并且人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含11M14的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:55)并且人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。在一些抗体中，人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:66-68)并且人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:69-71)，只是位置L54可为L、G、或I。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:190-192中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:196-199中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
在一些抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H49被A占据，H80被L或G占据，H82c被L或G占据。在一些抗体中，VH区中的位置H49被A占据。在一些抗体中，VH区中的位置H49和H82c分别被A和G占据。在一些抗体中，VH区中的位置H49和H80分别被A和G占据。
在一些抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L43为A或S，L48为V，L54为L、G、或I，L71为Y，L76为N或S。在一些抗体中，VL区中的位置L48和L71分别被V和Y占据。在一些抗体中，VL区中的位置L43、L48、L71和L76分别被S、V、Y和S占据。在一些抗体中，VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、G、Y和S占据。在一些抗体中，VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、I、Y和S占据。
一些抗体包含具有与SEQ ID NO:190-192中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:196-199中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。一些抗体包含具有与SEQ ID NO:190-192至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:196-199至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190-192中的任一者的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196-199中的任一者的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在一些抗体中，成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体5M13的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中5M13是以具有包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:79-81)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:85-87)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体2F18的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2F18是以具有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:91-93)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:97-99)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体2P22的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2P22是以具有包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:103-105)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:109-111)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体6B15的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中6B15是以具有包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:115-117)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:121-123)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体2C14的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2C14是以具有包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:127-129)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:133-135)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体9N18的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中9N18是以具有包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:139-141)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:145-147)。
在另一方面，本发明提供了一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，该抗体包含单克隆抗体4N2的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中4N2是以具有包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。在一些抗体中，三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:151-153)，并且三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:157-159)。
例如，抗体可为人源化抗体。
抗体可为完整抗体或结合片段。一些抗体具有人IgG1同种型，而其它抗体可具有人IgG2或IgG4同种型。一些抗体具有与轻链恒定区融合的成熟轻链可变区，以及与重链恒定区融合的成熟重链可变区。一些抗体的重链恒定区是天然人重链恒定区的突变体形式，该突变体形式与Fcγ受体的结合相对于天然人重链恒定区下降。
一些抗体的重链恒定区是天然人重链恒定区的突变体形式，该突变体形式与新生儿Fcγ受体的结合相对于天然人重链恒定区提高。
一些抗体包含SEQ ID NO:244的重链和SEQ ID NO:245的轻链。一些抗体包含SEQID NO:246的重链和SEQ ID NO:247的轻链。一些抗体包含SEQ ID NO:248的重链和SEQ IDNO:249的轻链。一些抗体包含SEQ ID NO:250的重链和SEQ ID NO:245的轻链。一些抗体包含SEQ ID NO:251的重链和SEQ ID NO:247的轻链。一些抗体包含SEQ ID NO:252的重链和SEQ ID NO:249的轻链。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文所公开的任何抗体以及药学上可接受的载剂。在另一方面，本发明提供了编码本文所公开的任何抗体的重链和/或轻链的核酸。
在又一方面，本发明提供了使本文所述的任何非人抗体人源化的方法，例如小鼠抗体5E20，其中5E20以SEQ ID NO:4的成熟重链可变区和SEQ ID NO:10的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体8H24，其中8H24以SEQ ID NO:28的成熟重链可变区和SEQ ID NO:34的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体11M14，其中11M14以SEQ ID NO:52的成熟重链可变区和SEQID NO:58的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体5M13，其中5M13以SEQ ID NO:78的成熟重链可变区和SEQ ID NO:84的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体2F18，其中2F18以SEQ ID NO:90的成熟重链可变区和SEQ ID NO:96的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体2P22，其中2P22以SEQ ID NO:102的成熟重链可变区和SEQ ID NO:108的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体6B15，其中6B15以SEQ ID NO:114的成熟重链可变区和SEQ ID NO:120的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体2C14，其中2C14以SEQ ID NO:126的成熟重链可变区和SEQ ID NO:132的成熟轻链可变区为特征；小鼠抗体9N18，其中9N18以SEQ ID NO:138的成熟重链可变区和SEQID NO:144的成熟轻链可变区为特征；或小鼠抗体4N2，其中4N2以SEQ ID NO:150的成熟重链可变区和SEQ ID NO:156的成熟轻链可变区为特征。此类方法可涉及选择一种或多种受体抗体序列；鉴定待保留的小鼠抗体的氨基酸残基；合成编码包含小鼠抗体重链的CDR的人源化重链的核酸以及编码包含小鼠抗体轻链的CDR的人源化轻链的核酸；以及在宿主细胞中表达核酸以产生人源化抗体。
还提供了生产抗体，例如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的人源化、嵌合或饰面(veneered)形式的方法。在此类方法中，对用编码抗体的重链和轻链的核酸转化的细胞进行培养，使得细胞分泌抗体。然后，可从细胞培养基中纯化抗体。
产生本文所公开的任何抗体(例如，5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的人源化、嵌合、或饰面形式)的细胞系可通过如下方式生产：将编码抗体的重链和轻链的载体和选择标志物引入细胞中，在选择载体的拷贝数增加的细胞的条件下使细胞增殖，从所选细胞中分离单细胞；以及将由基于抗体产率选择的单细胞克隆的细胞入库(banking)。
可在选择性条件下使一些细胞增殖，以及筛选天然表达并分泌至少100mg/L/106个细胞/24小时的细胞系。
本发明还提供了在患有或者有风险形成与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的受试者中增加颗粒蛋白前体水平的方法，该方法包括向受试者给药有效剂量的本文所公开的抗体，由此增加受试者中的颗粒蛋白前体水平。
本发明还提供了在受试者中治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症或实现与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的预防的方法，该方法包括给药有效剂量的本文所公开的抗体，并由此治疗或实现预防疾病或病症。一些方法还包括检测受试者中的颗粒蛋白前体水平。一些方法还包括监测受试者中的颗粒蛋白前体水平。
在一些方法中，与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症是额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症。在一些方法中，与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症是额颞叶痴呆。
本发明还提供了在患有或者有风险形成与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的受试者中检测分拣蛋白的方法，该方法包括向受试者给药本文所公开的抗体，并且检测受试者中与分拣蛋白结合的抗体。
在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成的肽。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基ESFL(SEQ ID NO:203)组成的肽。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体在式E(S/Q/D)FL(SEQ IDNO:206)的基序内的表位处特异性结合人分拣蛋白。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)组成的肽。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成的肽。
在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成的肽。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由残基WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的肽。
在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由SEQ ID NO:215的氨基酸残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557所定义的表位。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由SEQID NO:215的氨基酸残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560所定义的表位。在另一方面，本发明提供了一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体特异性结合由SEQ ID NO:215的氨基酸残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535所定义的表位。
本发明还提供了在受试者中治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症或实现与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的预防的方法，该方法包括给药免疫原，其包含与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2特异性结合的SEQ ID NO:1的多至20个连续氨基酸的分拣蛋白肽，其中肽在受试者中诱导与分拣蛋白特异性结合的抗体的形成。
附图说明
图1描绘了小鼠5E20抗体(5E20VH；SEQ ID NO:4)和5E20抗体的人源化形式(hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6和hu5E20VHv7)的重链可变区与人种系重链可变区序列IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)和人受体重链可变区序列AEX29086-VH_huFrwk(AEX29086 VH；SEQ ID NO:161)的比对。hu5E20VHv1(5E20VHv1)为SEQ ID NO:163，hu5E20VHv2(5E20VHv2)为SEQ ID NO:164，hu5E20VHv3(5E20VHv3)为SEQ ID NO:165，hu5E20VHv4(5D20VHv4)为SEQ ID NO:166，hu5E20VHv5(5E20VHv5)为SEQ ID NO:167，hu5E20VHv6(5E20VHv6)为SEQ ID NO:168，并且hu5E20VHv7(5E20VHv7)为SEQ ID NO:169。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠5E20VH的CDR以黑体字表示。
图2描绘了小鼠5E20抗体(5E20VL，SEQ ID NO:10)和5E20抗体的人源化形式(hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3和hu5E20VLv4)的轻链可变区与人种系轻链可变区序列#IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)和人受体BAH04687-VL_huFrwk(BAH04687 VL；SEQ IDNO:171)的比对。hu5E20VLv1(5D20VLv1)为SEQ ID NO:173，hu5E20VLv2(5D20VLv2)为SEQID NO:174，hu5E20VLv3(5E20VLv3)为SEQ ID NO:175，并且hu5E20VLv4(5E20VLv4)为SEQID NO:176。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠5E20 VL的CDR以黑体字表示。
图3描绘了小鼠8H24抗体(8H24_VH，SEQ ID NO:28)和8H24抗体的人源化形式(hu8H24VHv1和hu8H24VHv2)的重链可变区与人种系重链可变区序列IGHV1-69*08_IGHJ1*01(SEQ ID NO:179)和人受体重链可变区序列AAC51714-VH_huFrwk(AAC51714VH Frwk，SEQID NO:178)的比对。hu8H24VHv1(h8H24VLv1)为SEQ ID NO:180，并且hu8H24VHv2(h8H24VHv2)为SEQ ID NO:181。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠8H24 VH的CDR以黑体字表示。
图4描绘了小鼠8H24(8H24 VL，SEQ ID NO:34)和8H24抗体的人源化形式(hu8H24VLv1和hu8H24VLv2)的轻链可变区与人种系轻链可变区序列IGKV2-40*01(IGKV2-40*01_IGKJ4*01，SEQ ID NO:184)和人受体ABC66914-VL_huFrwk(ABC66914VL Frwk SEQID NO:183)的比对。hu8H24VLv1(hH824VLv1)为SEQ ID NO:185，并且hu8H24VLv2(hH824VLv2)为SEQ ID NO:186。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠8H24 VL的CDR以黑体字表示。
图5描绘了小鼠11M14抗体(11M14_VH；SEQ ID NO:52)和11M14抗体的人源化形式(hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b和hu11M14VHv3b)的重链可变区与人种系重链可变区序列IGHV3-48*03(SEQ ID NO:189)和人受体重链可变区序列ACS96198-VH_huFrwk(ASC96198VH hFrwk，SEQ ID NO:188)的比对，hu11M14VHv1b(11M14VHv1b)为SEQ ID NO:190，hu11M14VHv2b(11M14VHv2b)为SEQ ID NO:191，并且hu11M14VHv3b(11M14VHv3b)为SEQ IDNO:192。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠11M14 VH的CDR以黑体字表示。
图6描绘了小鼠11M14抗体(11M14 VL，SEQ ID NO:58)和11M14抗体的人源化形式(hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b和hu11M14VLv4b)的轻链可变区与人种系轻链可变区序列IGKV1-39*01(SEQ ID NO:195)和人受体CBZ39892-VL_huFrwk(CBZ39892VLhFrwk，SEQ ID NO:194)的比对。hu11M14VLv1b(11M14VLv1b)为SEQ ID NO:196，hu11M14VLv2b(11M14VLv2b)为SEQ ID NO:197，hu11M14VLv3b(11M14VLv3b)为SEQ ID NO:198，并且hu11M14VLv4b(11M14VLv4b)为SEQ ID NO:199。如由Kabat/Chothia复合体所定义的小鼠11M14 VL的CDR以黑体字表示。
图7描绘了通过ELISA得到的非克隆小鼠抗体上清液对人颗粒蛋白前体与人分拣蛋白的结合的抑制(以PGRN结合百分比计)。
图8描绘了通过ELISA得到的所选的纯化单克隆抗体与分拣蛋白的结合(左图)以及对颗粒蛋白前体与分拣蛋白的结合的抑制(以PGRN阻断百分比计，右图)。右手表显示了Ab与人分拣蛋白-ECD结合的EC50(nM)和所选的纯化抗体在7.4nM mAb7下阻断的百分比。
图9描绘了通过Biacore得到的竞争测定的结果，以确定所选单克隆抗体是否阻断神经降压素与分拣蛋白的结合。该表汇总了所选单克隆抗体的测定结果。数据的实例显示在3个图中：与8H24无竞争，与1M16弱竞争，以及与4J22竞争。
图10描绘了所选的纯化单克隆抗体与由HEK 293细胞相对于亲本HEK细胞系过表达的人分拣蛋白以及与内源性表达分拣蛋白的U251MG细胞(人胶质母细胞瘤细胞系)结合的结果。左手图描绘了HEK 293细胞测定(曲线图的左栏)和U251MG细胞测定(曲线图的右栏)中单克隆抗体6B15、7B18、10B6和10O16的结合。右手表汇总了所选单克隆抗体的测定结果。
图11描绘了所选的纯化单克隆抗体对hu PGRN与表达人分拣蛋白的HEK293细胞的结合的抑制(以PGRN阻断的百分比计)。
图12描绘了对hu PGRN与细胞表面人分拣蛋白表达性HEK293细胞的结合的抑制的剂量反应。左手图描绘了具有不同功效的抗体的结合曲线。右手表汇总了所选单克隆抗体的测定结果(11nM mAb下的％最大结合)。
图13描绘了在用所选的纯化单克隆抗体处理U251MG细胞后的细胞外PGRN和细胞表面分拣蛋白水平。左手图将测定结果描绘为所选单克隆抗体的相关图。右手表汇总了所选单克隆抗体的测定结果。
图14描绘了食蟹猴(cynomolgus monkeys)中60mg/kg剂量后和30mg/kg剂量后血浆中的抗分拣蛋白抗体hu8H24 H1L2 IgG1 LALA、hu5E20 H7L4IgG1 LALA、或hu11M14H1bL3b IgG1 LALA水平(药代动力学研究)。食蟹猴中30mg/kg或60mg/kg剂量的抗体后血浆中的抗分拣蛋白抗体水平。N＝3只动物/Ab组。动物接受30mg/kg剂量，48天后接受60mg/kg剂量的抗分拣蛋白抗体。
图15描绘了非人灵长类中60mg/kg剂量和30mg/kg剂量的hu8H24H1L2 IgG1 LALA、hu5E20 H7L4 IgG1 LALA、或hu11M14 H1bL3b IgG1LALA后的血浆PGRN水平(药效学研究)。食蟹猴中单次30mg/kg或60mg/kg剂量的抗体后血浆中的PGRN水平的倍数。N＝3只动物/Ab组。三角形表示显示可检测水平的抗药物抗体的动物。
图16描绘了食蟹猴中60mg/kg剂量和30mg/kg剂量的hu8H24 H1L2IgG1 LALA、hu5E20 H7L4 IgG1 LALA、或hu11M14 H1bL3b IgG1 LALA后的CSF PGRN水平(药效学研究)。食蟹猴中单次30mg/kg或60mg/kg剂量的抗体后CSF中的PGRN水平的倍数。N＝3只动物/Ab组。三角形表示显示存在抗药物抗体的动物。在第7天，在用30mg/kg抗分拣蛋白抗体处理的动物中未收集CSF样品。
图17描绘了食蟹猴中每周一次4次重复60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE后血浆中的抗分拣蛋白抗体水平(药代动力学研究)。使用每周一次4次重复剂量的60mg/kg的Ab的平均值±SD抗分拣蛋白抗体血浆水平。N＝4。
图18描绘了食蟹猴中每周一次4次重复60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE后CSF中的抗分拣蛋白抗体水平(药代动力学研究)。使用每周一次4次重复剂量的60mg/kg的Ab的平均值±SD抗分拣蛋白Ab CSF水平。对于hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA而言N＝4，且对于hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE而言N＝3。
图19描绘了每周一次4次重复60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE后食蟹猴中的血浆颗粒蛋白前体水平(药效学研究)。食蟹猴的血浆中平均值±SD倍数PGRN水平。N＝4只动物/Ab组。
图20描绘了每周一次4次重复60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE后食蟹猴中的CSF颗粒蛋白前体水平(药效学研究)。食蟹猴的CSF中平均值±SD倍数PGRN水平。hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA组中N＝4只动物，且hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA_YTE组中N＝3。
图21描绘了每周一次4次重复60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1_LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1_LALA_YTE后食蟹猴PBMC中的分拣蛋白水平。采用每周一次4次剂量的60mg/kg抗分拣蛋白抗体的食蟹猴PBMC中的平均值±SD分拣蛋白水平，以基线的百分比计。N＝4只动物/组。分拣蛋白水平相对于总蛋白水平归一化。
序列简述
SEQ ID NO:1示出了人分拣蛋白胞外结构域的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2示出了鼠5E20VH(mIgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:3示出了鼠5E20VH的信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:4示出了鼠5E20VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:5示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:6示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:7示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:8示出了鼠5E20VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:9示出了鼠5E20VL的信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:10示出了鼠5E20VL Vk的氨基酸序列。
SEQ ID NO:11示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:12示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:13示出了鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:14示出了小鼠5E20抗体的Kabat CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:15示出了小鼠5E20抗体的Chothia CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:16示出了小鼠5E20抗体的Chothia CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:17示出了小鼠5E20抗体的AbM CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:18示出了小鼠5E20抗体的Contact CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:19示出了小鼠5E20抗体的Contact CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:20示出了小鼠5E20抗体的Contact CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:21示出了小鼠5E20抗体的Contact CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:22示出了小鼠5E20抗体的Contact CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:23>小鼠5E20抗体的Contact CDR-L3。
SEQ ID NO:24示出了嵌合5E20重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:25示出了嵌合5E20轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:26示出了鼠8H24VH(IgG2c)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:27示出了鼠8H24VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:28示出了鼠8H24Vh的氨基酸序列。
SEQ ID NO:29示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:30示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:31示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:32示出了鼠8H24VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:33示出了鼠8H24VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:34示出了鼠8H24Vk的氨基酸序列。
SEQ ID NO:35示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:36示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:37示出了鼠8H24_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:38示出了小鼠8H24抗体的Kabat CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:39示出了小鼠8H24抗体的Chothia CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:40示出了小鼠8H24抗体的Chothia CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:41示出了小鼠8H24抗体的AbM CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:42示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:43示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:44示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:45示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:46示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:47示出了小鼠8H24抗体的Contact CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:48示出了嵌合8H24重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:49示出了嵌合8H24轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:50示出了鼠11M14VH(IgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:51示出了鼠11M14VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:52示出了鼠11M14Vh的氨基酸序列。
SEQ ID NO:53示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:54示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:55示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:56示出了鼠11M14Vk(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:57示出了鼠11M14Vk信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:58示出了鼠11M14Vk的氨基酸序列。
SEQ ID NO:59示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:60示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:61示出了鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:62示出了小鼠11M14抗体的Kabat CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:63示出了小鼠11M14抗体的Chothia CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:64示出了小鼠11M14抗体的Chothia CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:65示出了小鼠11M14抗体的AbM CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:66示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:67示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:68示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:69示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:70示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:71示出了小鼠11M14抗体的Contact CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:72示出了替代Kabat-Chothia CDR-L2(存在于Hu11M14VLv3b中，SEQID NO:198)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:73示出了替代Kabat-Chothia CDR-L2(存在于Hu11M14VLv4b中，SEQID NO:199)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:74示出了替代Contact CDR-L2(存在于Hu11M14VLv3b中，SEQ ID NO:198)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:75示出了替代Contact CDR-L2(存在于Hu11M14VLv4b中，SEQ ID NO:199)的氨基酸序列。
SEQ ID NO:76示出了鼠5M13VH(IgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:77示出了鼠5M13VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:78>鼠5M13VH氨基酸序列。
SEQ ID NO:79示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:80示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:81示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:82示出了鼠5M13VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:83示出了鼠5M13VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:84示出了鼠5M13VL Vk的氨基酸序列。
SEQ ID NO:85示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:86示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:87示出了鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:88示出了鼠2F18VH(mIgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:89示出了鼠2F18VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:90示出了鼠2F18VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:91示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:92示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:93示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:94示出了鼠2F18VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:95示出了鼠2F18VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:96示出了鼠Vk_2F18VL的氨基酸序列。
SEQ ID NO:97示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:98示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:99示出了鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:100示出了鼠2P22VH(IgG2b)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:101示出了鼠2P22VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:102示出了鼠2P22VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:103示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:104示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:105示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:106示出了鼠2P22VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:107示出了小鼠2P22VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:108示出了鼠Vk_2P22VL的氨基酸序列。
SEQ ID NO:109示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:110示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:111示出了鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:112示出了鼠6B15VH(IgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:113示出了6B15VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:114示出了鼠6B15VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:115示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:116示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:117示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:118示出了鼠6B15VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:119示出了6B15VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:120示出了鼠6B15VL Vk_6B15的氨基酸序列。
SEQ ID NO:121示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:122示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:123示出了鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:124示出了鼠2C14VH(IgG1)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:125示出了小鼠2C14VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:126示出了鼠2C14VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:127示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:128示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:129示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:130示出了鼠2C14VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:131示出了小鼠2C14VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:132示出了鼠2C14VL Vk_2C14的氨基酸序列。
SEQ ID NO:133示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:134示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:135示出了鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:136示出了鼠9N18VH(IgG2b)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:137示出了小鼠9N18VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:138示出了鼠9N18VH的氨基酸序列。
SEQ ID NO:139示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:140示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:141示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:142示出了鼠9N18VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:143示出了小鼠9N18VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:144示出了鼠9N18VL Vk_9N18的氨基酸序列。
SEQ ID NO:145示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:146示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:147示出了鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:148示出了鼠4N2VH(IgG3)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:149示出了鼠4N2VH信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:150示出了鼠4N2VH Vh_4N2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:151示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:152示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:153示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:154示出了鼠4N2VL(κ)的核苷酸序列。
SEQ ID NO:155示出了鼠4N2VL信号肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:156示出了鼠4N2VL Vk_4N2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:157示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:158示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:159示出了鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:160示出了3V6F-VH_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:161示出了AEX29086-VH_huFrwk的氨基酸序列。
SEQ ID NO:162示出了IGHV3-21*01的氨基酸序列。
SEQ ID NO:163示出了h5E20VHv1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:164示出了h5E20VHv2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:165示出了h5E20VHv3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:166示出了h5E20VHv4的氨基酸序列。
SEQ ID NO:167示出了h5E20VHv5的氨基酸序列。
SEQ ID NO:168示出了h5E20VHv6的氨基酸序列。
SEQ ID NO:169示出了h5E20VHv7的氨基酸序列。
SEQ ID NO:170示出了3V6F-VL_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:171示出了BAH04687-VL_huFrwk的氨基酸序列。SEQ ID NO:172示出了IGKV1-12*01的氨基酸序列。
SEQ ID NO:173示出了h5E20VLv1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:174示出了h5E20VL v2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:175示出了h5E20VLv3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:176示出了h5E20VLv4的氨基酸序列。
SEQ ID NO:177示出了1MRC-VH_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:178示出了AAC51714-VH_huFrwk的氨基酸序列。SEQ ID NO:179示出了IGHV1-69*08_IGHJ1*01的氨基酸序列。SEQ ID NO:180示出了h8H24VHv1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:181示出了h8H24VHv2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:182示出了1MRC-VL_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:183示出了ABC66914-VL_huFrwk的氨基酸序列。SEQ ID NO:184示出了IGKV2-40*01的氨基酸序列。
SEQ ID NO:185示出了h8H24VLv1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:186示出了h8H24VLv2的氨基酸序列。
SEQ ID NO:187示出了1MQK-VH_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:188示出了ACS96198-VH_huFrwk的氨基酸序列。SEQ ID NO:189示出了IGHV3-48*03的氨基酸序列。
SEQ ID NO:190示出了h11M14VHv1b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:191示出了h11M14VHv2b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:192示出了h11M14VHv3b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:193示出了1MQK-VL_mSt的氨基酸序列。
SEQ ID NO:194示出了CBZ39892-VL_huFrwk的氨基酸序列。SEQ ID NO:195示出了IGKV1-39*01的氨基酸序列。
SEQ ID NO:196示出了h11M14VLv1b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:197示出了h11M14VLv2b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:198示出了h11M14VLv3b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:199示出了h11M14VLv4b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:200示出了HA肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:201示出了c-Myc肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:202示出了抗体5E20结合的肽的共有基序的氨基酸序列。SEQ ID NO:203示出了抗体5E20结合的肽的共有基序的氨基酸序列。SEQ ID NO:204示出了抗体5E20结合的肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:205示出了抗体5E20结合的肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:206示出了抗体5E20结合的序列基序的氨基酸序列。SEQ ID NO:207示出了接头的氨基酸序列。
SEQ ID NO:208示出了嵌合11M14重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:209示出了嵌合11M14轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:210示出了分拣蛋白的残基523-610的氨基酸序列。
SEQ ID NO:211示出了分拣蛋白肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:212示出了分拣蛋白肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:213示出了抗体8H24结合的肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:214示出了抗体11M14结合的肽的氨基酸序列。
SEQ ID NO:215示出了人分拣蛋白胞外结构域减去信号肽的氨基酸序列。SEQ IDNO:216示出了hSORT1_ECD_Emut1的氨基酸序列。
SEQ ID NO:217示出了hSORT1_ECD_Emut2a的氨基酸序列。
SEQ ID NO:218示出了hSORT1_ECD_Emut2b的氨基酸序列。
SEQ ID NO:219示出了hSORT1_ECD_Emut3的氨基酸序列。
SEQ ID NO:220示出了hSORT1_ECD_Emut4的氨基酸序列。
SEQ ID NO:221示出了hSORT1_ECD_Emut5的氨基酸序列。
SEQ ID NO:222示出了hSORT1_ECD_Emut6N的氨基酸序列。
SEQ ID NO:223示出了hSORT1_ECD_Emut8N的氨基酸序列。
SEQ ID NO:224示出了hSORT1_ECD_Emut11N的氨基酸序列。
SEQ ID NO:225示出了hSORT1_ECD_Emut14N的氨基酸序列。
SEQ ID NO:226示出了hSORT1_ECD_Emut16的氨基酸序列。
SEQ ID NO:227示出了hSORT1_ECD_Emut17的氨基酸序列。
SEQ ID NO:228示出了hSORT1_ECD_Emut18的氨基酸序列。
SEQ ID NO:229示出了hSORT1_ECD_Emut19的氨基酸序列。
SEQ ID NO:230示出了hSORT1_ECD_Emut20的氨基酸序列。
SEQ ID NO:231示出了hSORT1_ECD_Emut21的氨基酸序列。
SEQ ID NO:232示出了hSORT1_ECD_Emut22的氨基酸序列。
SEQ ID NO:233示出了hSORT1_ECD_Emut23的氨基酸序列。
SEQ ID NO:234示出了hSORT1_ECD_Emut24的氨基酸序列。
SEQ ID NO:235示出了hSORT1_ECD_Emut25的氨基酸序列。
SEQ ID NO:236示出了hSORT1_ECD_Emut26的氨基酸序列。
SEQ ID NO:237示出了hSORT1_ECD_Emut27的氨基酸序列。
SEQ ID NO:238示出了hSORT1_ECD_Emut28的氨基酸序列。
SEQ ID NO:239示出了hSORT1_ECD_Emut29的氨基酸序列。
SEQ ID NO:240示出了hSORT1_ECD_Emut30的氨基酸序列。
SEQ ID NO:241示出了hSORT1_ECD_Emut31的氨基酸序列。
SEQ ID NO:242示出了hSORT1_ECD_Emut32的氨基酸序列。
SEQ ID NO:243示出了hSORT1_ECD_Emut33的氨基酸序列。
SEQ ID NO:244示出了hu11M14_H1b_IgG1 LALA_YTE–重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:245示出了hu11M14_L3b–轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:246示出了hu8H24_H1_IgG1 LALA_YTE–重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:247示出了hu8H24_L2_轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:248示出了hu5E20_H7_IgG1 LALA_YTE–重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:249示出了hu5E20_L4_轻链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:250示出了hu11M14_H1b_IgG1 LALA_–重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:251示出了hu8H24_H1_IgG1 LALA–重链的氨基酸序列。
SEQ ID NO:252示出了hu5E20_H7_IgG1 LALA_重链的氨基酸序列。
定义
单克隆抗体或其它生物实体典型地以分离的形式提供。这意味着抗体或其它生物实体典型地为由其生产或纯化产生的干扰蛋白和其它污染物的至少50％重量/重量纯的，但不排除单克隆抗体与过量的药学上可接受的载剂或其它旨在有利于其使用的媒介物组合的可能性。有时，单克隆抗体为来自生产或纯化的干扰蛋白和污染物的至少60％、70％、80％、90％、95％或99％重量/重量纯的。通常，分离的单克隆抗体或其它生物实体是其纯化后剩余的主要大分子物类。
抗体与其靶抗原的特异性结合意指至少106、107、108、109、1010、1011、或1012M-1的亲和力和/或亲合力。特异性结合在量级上可检测地更高，并且可与对至少一个无关靶标发生的非特异性结合区分开。特异性结合可为特定官能团之间的键或特定空间配合(例如，锁与钥型)的形成的结果，而非特异性结合通常为范德华力的结果。然而，特异性结合不一定暗示抗体结合一个且仅一个靶标。
基本的抗体结构单元为亚基的四聚体。每个四聚体包括两对相同的多肽链，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。该可变区最初连接到可切割信号肽表达。没有信号肽的可变区有时被称为成熟可变区。因此，例如，轻链成熟可变区意指没有轻链信号肽的轻链可变区。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应子功能的恒定区。
轻链分类为κ或λ。重链分类为γ、μ、α、δ或ε，并且分别将抗体的同种型定义为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括约10个或更多个氨基酸的“D”区。一般来讲，参见FundamentalImmunology,Paul,W.编辑,第2版Raven Press,N.Y.,1989,第7章(出于所有目的其全文以引用方式并入)。
免疫球蛋白轻链或重链可变区(本文中还分别称为“轻链可变结构域”(“VL结构域”)或“重链可变结构域”(“VH结构域”))由间杂有三个“互补决定区”或“CDR”的“框架”区组成。框架区用于排列用于与抗原的表位特异性结合的CDR。CDR包括主要负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。从氨基末端到羧基末端，VL和VH结构域均包含以下框架(FR)和CDR区：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。VL结构域的CDR 1、2和3也在本文中分别称为CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；VH结构域的CDR 1、2和3也在本文中分别称为CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。当本申请公开以R作为C末端残基的VL序列时，R可替代地被视为轻链恒定区的N末端残基。因此，本申请还应当理解为公开了没有C末端R的VL序列。
氨基酸至每个VL和VH结构域的分配符合CDR的任何常规定义。常规定义包括Kabat定义(Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD,1987和1991)、Chothia定义(Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987；Chothia等人,Nature342:878-883,1989)；CDR-H1为Chothia和Kabat CDR的复合体的Chothia Kabat CDR复合体；Oxford Molecular的抗体建模软件所用的AbM定义；以及Martin等人(bioinfo.org.uk/abs)的contact定义(参见表1)。Kabat提供了广泛使用的编号惯例(Kabat编号)，其中不同重链之间或不同轻链之间的相应残基被分配相同的数字。当据称抗体包含通过特定CDR定义(例如Kabat)的CDR时，该定义指定了抗体中存在的CDR残基(即，Kabat CDR)的最小数目。不排除也存在落入另一常规CDR定义内但处于指定定义之外的其它残基。例如，除了其他可能性之外，包含由Kabat定义的CDR的抗体包括：CDR含有Kabat CDR残基而无其它CDR残基的抗体，以及CDR H1为复合Chothia-Kabat CDR H1并且其它CDR含有Kabat CDR残基而无基于其它定义的额外CDR残基的抗体。
表1
使用kabat编号的CDR的常规定义
*Chothia的CDR-H1可终止于H32、H33、或H34(取决于环的长度)。这是因为Kabat编号方案将额外残基插入35A和35B处，而Chothia编号将它们置于31A和31B处。如果既不存在H35A也不存在H35B(Kabat编号)，则Chothia CDR-H1环终止于H32。如果仅存在H35A，则其终止于H33。如果H35A和H35B均存在，则其终止于H34。
术语“抗体”包括完整抗体及其结合片段。典型地，片段与它们所来源的完整抗体竞争特异性结合靶标，包括单独的重链、轻链Fab、Fab'、F(ab')2、F(ab)c、Dab、纳米抗体和Fv。片段可以通过重组DNA技术，或者通过完整免疫球蛋白的酶促或化学分离来产生。术语“抗体”还包括双特异性抗体和/或人源化抗体。双特异性或双功能抗体是具有两个不同的重链/轻链对和两个不同的结合位点的人工杂合抗体(参见例如Songsivilai和Lachmann,Clin.Exp.Immunol.,79:315-321(1990)；Kostelny等人,J.Immunol.,148:1547-53(1992))。在一些双特异性抗体中，两个不同的重链/轻链对包括人源化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2重链/轻链对，以及针对被5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2所结合的分拣蛋白上的不同表位特异性的重链/轻链对。
在一些双特异性抗体中，一个重链/轻链对是如下进一步公开的人源化5E20抗体、人源化8H24抗体、人源化11M14抗体、人源化5M13抗体、人源化2F18抗体、人源化2P22抗体、人源化6B15抗体、人源化2C14抗体、人源化9N18抗体、或人源化4N2抗体，并且另一个重链/轻链对来自与血脑屏障上表达的受体(如胰岛素受体、胰岛素样生长因子(IGF)受体、瘦素(leptin)受体、或脂蛋白受体或转铁蛋白受体)结合的抗体(Friden等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4771-4775,1991；Friden等人,Science 259:373-377,1993)。此类双特异性抗体可通过受体介导的转胞吞作用转移穿过血脑屏障。双特异性抗体的脑摄取可以通过工程化改造双特异性抗体以降低其与血脑屏障受体的亲和力来进一步增强。对受体的亲和力降低导致在脑中的分布更广(参见例如Atwal等人,Sci.Trans.Med.3,84ra43,2011；Yu等人,Sci.Trans.Med.3,84ra44,2011)。
示例性双特异性抗体还可为：(1)双重可变结构域抗体(DVD-Ig)，其中每条轻链和重链含有通过短肽键串联的两个可变结构域(Wu等人,Generation and Characterizationof a Dual Variable Domain Immunoglobulin(DVD-IgTM)Molecule,载于:AntibodyEngineering,Springer Berlin Heidelberg(2010))；(2)Tandab，其为两个单链双抗体的融合体，产生具有针对每个靶抗原的两个结合位点的四价双特异性抗体；(3)柔性抗体(flexibody)，其为scFvs与双抗体的组合，产生多价分子；(4)基于蛋白激酶A中的“二聚化和对接结构域”的所谓“对接与锁定”分子，其在应用于Fab时可产生三价双特异性结合蛋白，该三价双特异性结合蛋白由连接至不同Fab片段的两个相同Fab片段组成，或者(5)所谓的Scorpion分子，其包含例如与人Fc区的两个末端融合的两个scFv。可用于制备双特异性抗体的平台的实例包括BiTE(Micromet)、DART(MacroGenics)、Fcab和Mab2(F-star)、Fc工程化IgGl(Xencor)或DuoBody(基于Fab臂交换，Genmab)。
术语“表位”是指抗原上抗体所结合的位点。表位可由连续氨基酸或通过一种或多种蛋白质的三级折叠而并置的非连续氨基酸来形成。由连续氨基酸形成的表位(也称为线性表位)典型地在暴露于变性溶剂时得以保留，而通过三级折叠形成的表位(也称为构象表位)典型地在用变性溶剂处理时丧失。表位典型地包括以独特空间构象的至少3个，并且更通常地至少5个或8-10个氨基酸。确定表位的空间构象的方法包括例如X射线晶体学和二维核磁共振。参见例如Epitope Mapping Protocols,载于Methods in Molecular Biology,第66卷,Glenn E.Morris编辑(1996)。
识别相同或重叠表位的抗体可以在简单免疫测定中鉴定，该免疫测定显示一种抗体竞争另一种抗体性与靶抗原的结合的能力。抗体的表位还可由与它的抗原结合以鉴定接触残基的抗体的X射线晶体学来定义。或者，如果抗原中减少或消除一种抗体的结合的所有氨基酸突变减少或消除了另一种抗体的结合，则两种抗体具有相同的表位。如果减少或消除一种抗体的结合的一些氨基酸突变减少或消除了另一种抗体的结合，则两种抗体具有重叠的表位。
抗体之间的竞争通过其中测试抗体抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合的测定来确定(参见例如Junghans等人,Cancer Res.50:1495,1990)。如在竞争性结合测定中所测量，如果过量的测试抗体(例如，至少2x、5x、10x、20x或100x)将参考抗体的结合抑制至少50％，则测试抗体与参考抗体竞争。一些测试抗体将参考抗体的结合抑制至少75％、90％或99％。由竞争测定鉴定的抗体(竞争抗体)包括与参考抗体结合相同表位的抗体，以及与相邻表位结合的抗体，该相邻表位与参考抗体所结合的表位邻近到足以发生位阻。
术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂、或助剂与制剂的其它成分相容，并且对其接受者基本上无害。
术语“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人和其它哺乳动物受试者。
如果受试者具有至少一种已知的风险因素(例如，遗传、生物化学、家族史和情境暴露)，则个体处于增加的疾病风险中，与不具有该风险因素的个体相比，使具有该风险因素的个体处于发展疾病的统计学上显著更大的风险中。
术语“生物样品”是指生物来源(例如人或哺乳动物受试者)内或可从生物来源获得的生物材料样品。此类样品可为器官、细胞器、组织、组织切片、体液、外周血、血浆、血清、细胞、分子如蛋白质和肽，以及来源于其的任何部分或组合。术语生物样品还可以涵盖通过处理样品而得到的任何材料。得到的材料可以包括细胞或其后代。生物样品的处理可以涉及过滤、蒸馏、提取、浓缩、固定、干扰组分的灭活等中的一种或多种。
术语“对照样品”是指已知或疑似不包括颗粒蛋白前体相关疾病侵袭的组织，或至少已知或疑似不包括给定类型的患病组织的生物样品。对照样品可以从未罹患颗粒蛋白前体相关疾病的个体获得。或者，对照样品可以从罹患颗粒蛋白前体相关疾病的患者获得。此类样品可以与被认为包含颗粒蛋白前体相关疾病的生物样品同时或者在不同的时机获得。生物样品和对照样品均可以从相同的组织获得。优选地，对照样品基本上或完全由正常、健康组织组成，并且可用于与被认为包含颗粒蛋白前体相关疾病侵袭的区域的生物样品进行比较。优选地，对照样品中的组织与生物样品中的组织类型相同。优选地，认为处于生物样品中的颗粒蛋白前体相关疾病侵袭的细胞来自与对照样品中的细胞类型相同的细胞类型(例如，神经元或神经胶质)。
术语“疾病”是指损害生理功能的任何异常病症。该术语广泛地用于涵盖生理功能受损的任何病症、疾患、异常、病理、病患、病况、或综合征，而与病因性质无关。
术语“症状”是指如由受试者可感知到的疾病的主观证据，如改变的步态。“体征”是指如由医师观察到的疾病的客观证据。
术语“对治疗的阳性应答”是指相对于未接受治疗的对照群体中的平均应答，个体患者中的更有利应答或者患者群体中的平均应答。
出于将氨基酸置换分类为保守性或非保守的目的，氨基酸分组如下：I类(疏水性侧链)：met、ala、val、leu、ile；II类(中性亲水性侧链)：cys、ser、thr；III类(酸性侧链)：asp、glu；IV类(碱性侧链)：asn、gln、his、lys、arg；V类(影响链取向的残基)：gly、pro；和VI类(芳族侧链)：trp、tyr、phe。保守性置换涉及相同类别氨基酸之间的置换。非保守性置换构成这些类别中的一种的成员与另一种的成员的交换。
百分比序列同一性用通过Kabat编号惯例最大程度上比对的抗体序列来测定。在比对后，如果将主题抗体区(例如，重链或轻链的整个成熟可变区)与参考抗体的相同区进行比较，则主题与参考抗体区之间的百分比序列同一性是主题和参考抗体区中相同氨基酸占据的位置数除以两个区的比对位置的总数(空位不计数)，乘以100，以转化成百分比。
“包含”或“包括”一个或多个所叙述要素的组合物或方法可包括未具体叙述的其它要素。例如，“包含”或“包括”抗体的组合物可以含有单独或与其它成分组合的抗体。
数值范围的指定包括该范围内或限定该范围的所有整数，以及由该范围内的整数限定的所有子范围。
除非从上下文中另外显而易见，否则术语“约”涵盖了非实质性变化，如所陈述值的标准测量误差范围(例如SEM)内的值。
统计显著性意指p≤0.05。
除非上下文另外明确规定，否则冠词的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
具体实施方式
I.概要
本发明提供了结合分拣蛋白的抗体。
本发明的示例性抗体为5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2。本发明的一些抗体用于治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、抑制该疾病或病症的进展、或延迟该疾病或病症。尽管对机制的理解不是实施本发明所必需的，但细胞外颗粒蛋白前体水平的增加可由于抗体结合分拣蛋白等机制而发生。本发明的抗体或诱导此类抗体的试剂可用于治疗额颞叶痴呆和其它与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病和病症或实现额颞叶痴呆和其它与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病和病症的预防的方法，所述疾病和病症包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病(一类神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL))、神经变性性病症、以及与衰老相关联的神经变性性病症。与衰老相关联的神经变性性病症倾向于以不可逆的方式进展，并且典型地与衰老的一种或多种生物标相关联：基因组不稳定性、端粒消耗、表观遗传变异、蛋白内稳态(proteostasis)丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、营养感应失调、干细胞耗竭和细胞间通讯变动(参见例如Hou,Y.等人,2019,Nature Reviews Neurology 15,pages565-581)。
II.靶分子
除非从上下文中另外显而易见，否则对分拣蛋白的提及意指分拣蛋白的天然人形式，包括所有同种型，包括可溶形式，而不管是否存在翻译后修饰(例如磷酸化、糖化、或乙酰化)。分拣蛋白的胞外结构域的氨基酸序列如下所指示。33个氨基酸信号肽用黑体字指示。
不具有33个氨基酸信号肽的分拣蛋白的胞外结构域的氨基酸序列如下所指示。
对分拣蛋白的提及包括在Swiss-Prot数据库中列出的已知天然变异及其排列，以及与病理学相关联的突变。
另外，对分拣蛋白的提及包括具有已知翻译后修饰的分拣蛋白。已知的翻译后修饰的实例在UniProtKB/Swiss-Prot数据库中列出。
除非从上下文中另外显而易见，否则对分拣蛋白或其片段的提及包括天然人氨基酸序列，包括其同种型、突变体和等位基因变体。
III.抗体
A.结合特异性和功能特性
本发明提供了特异性结合分拣蛋白的抗体。实例描述了针对人分拣蛋白的八种小鼠单克隆抗体的分离。已经对这些抗体中的三种的表位特异性进行作图。
从初步筛选中，将抗体5E20的表位特异性作图到SEQ ID NO:215的人分拣蛋白ECD的大约残基555-561(FTESFLT，SEQ ID NO:202)内。在进一步筛选时，将表位作图到SEQ IDNO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560 P510和Y535。
从初步筛选中，将抗体8H24的表位特异性作图到SEQ ID NO:215的人分拣蛋白ECD的大约残基134-143(RTEFGMAIGP，SEQ ID NO:213)内。在进一步筛选时，将表位作图到SEQID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557。
从初步筛选中，将抗体11M14的表位特异性作图到SEQ ID NO:215的人分拣蛋白ECD的大约残基553-562内。在进一步筛选时，将表位作图到SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560。
一些抗体特异性结合E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)内的表位。本发明的一些抗体特异性结合包含SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基588-594(对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基555-561)或由SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基588-594(对应于SEQ IDNO:215的分拣蛋白ECD的残基555-561)组成的肽，即残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)。本发明的一些抗体特异性结合包含SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基590-593(对应于SEQ IDNO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560)或由SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基590-593(对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560)组成的肽，即ESFL(SEQ ID NO:203)。本发明的一些抗体特异性结合包含SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基632-643(对应于SEQID NO:215的残基599-610)或由SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基632-643(对应于SEQ IDNO:215的残基599-610)组成的肽，即DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)。本发明的一些抗体特异性结合包含SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基663-674(对应于SEQ ID NO:15的分拣蛋白ECD的残基630-641)或由SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基663-674(对应于SEQ ID NO:15的分拣蛋白ECD的残基630-641)组成的肽，即PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)。本发明的一些抗体特异性结合包含共有基序E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由共有基序E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)组成的肽。
一些抗体结合在氨基酸序列HYYTILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASE PGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSYTIDFKDILER(SEQ ID NO:210)(对应于SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基523-610)之内。一些抗体特异性结合前述序列内的肽。该序列内的肽包括氨基酸序列，该氨基酸序列包含TGL、FTESFLTSQW(SEQ ID NO:211)、或LTSQW(SEQ IDNO:212)或由TGL、FTESFLTSQW(SEQ ID NO:211)、或LTSQW(SEQ ID NO:212)组成。
一些抗体特异性结合包含氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213，对应于SEQ IDNO:1的分拣蛋白ECD的残基167-176，对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基134-143)或由氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213，对应于SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基167-176，对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基134-143)组成的肽。一些抗体特异性结合包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214，对应于SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基586-595，对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基553-562)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214，对应于SEQ ID NO:1的分拣蛋白ECD的残基586-595，对应于SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基553-562)组成的肽。一些抗体特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557。一些抗体特异性结合SEQID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560。一些抗体特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535。也就是说，抗体与分拣蛋白ECD的结合可以通过任何指定为形成表位的残基的突变而下降。
这些抗体可以通过用从天然来源纯化或重组表达的分拣蛋白多肽免疫而获得。本发明还提供了与任何前述抗体，诸如例如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的表位结合相同表位的抗体。还包括与前述任何抗体竞争对分拣蛋白的结合的抗体，诸如例如与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2竞争。在一个实施方案中，与参考抗体如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2结合相同的表位或者与参考抗体竞争的抗体共有一种或多种其功能特性，如抑制颗粒蛋白前体内化到细胞中的能力。任选地，此类特性在实验误差内具有相同的程度，或者大于参考抗体的。一些特异性结合分拣蛋白的抗体增加颗粒蛋白前体水平而不抑制其它SORT1配体(如神经降压素)与分拣蛋白的结合。一些特异性结合分拣蛋白的抗体这样做而不诱导分拣蛋白的内化。
以上所提及的抗体可以如下从头生成：通过用分拣蛋白肽免疫，该分拣蛋白肽包含氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)或由氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成，包含氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)或由氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)组成，包含氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)或由氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)组成，包含氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)或由氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQID NO:205)组成，包含氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)组成，包含或由组成氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)，包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成，或者通过用全长分拣蛋白ECD多肽或其包含此类残基的片段免疫，并且针对与包括此类残基的肽的特异性结合进行筛选。针对构象表位(如包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557组成、包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560组成、或者包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535组成的表位)的抗体可以通过用全长ECD或其包括表位残基的片段免疫而生成。此类分拣蛋白肽优选地连接到有助于引发针对该肽的抗体应答的异源缀合物分子。连接可以是直接的或者经由间隔肽或氨基酸。半胱氨酸用作间隔氨基酸，因为其游离SH基团有利于载剂分子的连接。也可以使用在甘氨酸与肽之间具有或不具有半胱氨酸残基的聚甘氨酸接头(例如，2-6个甘氨酸)。载剂分子用于提供有助于引发针对肽的抗体应答的T细胞表位。通常使用几种载剂，特别是钥孔戚血蓝蛋白(KLH)、卵清蛋白和牛血清白蛋白(BSA)。肽间隔区可以作为固相肽合成的一部分添加到肽免疫原中。载剂典型地通过化学交联添加。可使用的化学交联剂的一些实例包括交联-N-马来酰亚胺基-6-氨基己酰基酯或间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)(参见例如Harlow,E.等人,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.1988；Sinigaglia等人,Nature,336:778-780(1988)；Chicz等人,J.Exp.Med.,178:27-47(1993)；Hammer等人,Cell 74:197-203(1993)；Falk K.等人,Immunogenetics,39:230-242(1994)；WO 98/23635；和Southwood等人,J.Immunology,160:3363-3373(1998))。载剂和间隔区(如果存在)可以连接于免疫原的任一端。
具有任选的间隔区和载剂的肽可用于免疫实验动物或B细胞，如下文更详细所描述。可以对杂交瘤上清液测试结合分拣蛋白肽的能力，该分拣蛋白肽包含氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)或由氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成，包含氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)或由氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)组成，包含氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)或由氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)组成，包含氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)或由氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成，包含氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQID NO:206)组成，包含氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)或由氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成，包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成。对于构象表位，可以对结合分拣蛋白的胞外结构域的抗体筛选与参考抗体的竞争，和/或确定结合通过表位内的一些或全部残基的突变而下降。当构象表位的若干残基聚集在典型线性表位的长度内(例如，多至约15个残基)时，包含这些残基或由这些残基组成的肽可用于引发抗体。因此，例如，对于由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557所定义的表位，包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560组成的肽可用于引发抗体。对于由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560所定义的表位，包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-561或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-561组成可用于引发抗体。对于由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535所定义的表位，包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基557-560组成的肽可用于引发抗体。可将肽连接到载剂或其它标签上以利于筛选测定。在这种情况下，载剂或标签优先地不同于间隔区和用来免疫的载剂分子的组合，以消除针对间隔区或载剂而非分拣蛋白肽特异性的抗体。
命名为5E20的抗体是特异性结合分拣蛋白的示例性抗体。5E20具有分别以SEQ IDNO:4和SEQ ID NO:10表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对5E20的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。该抗体已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。该抗体特异性结合包含氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)或由氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成，包含氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)或由氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)组成，包含氨基酸序列DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)或由氨基酸序列DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)组成，包含氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)或由氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成，或包含氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560以及P510和Y535。5E20的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQID NO:5-7，且5E20的轻链的Kabat-Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:11-13。小鼠5E20可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:3。小鼠5E20可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:9。
命名为8H24的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。8H24具有分别以SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:34表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对8H24的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。8H24已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。该抗体特异性结合包含氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)或由氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557。8H24的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:29-31，且8H24的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:35-37。小鼠8H24可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:27。小鼠8H24可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:33。
命名为11M14的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。11M14具有分别以SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:58表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对11M14的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。11M14已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。该抗体特异性结合包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560。11M14的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:53-55，且11M14的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:59-61。小鼠11M14可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:51。小鼠11M14可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:57。
命名为5M13的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。5M13具有分别以SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:84表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对5M13的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。5M13已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。5M13的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:79-81，且5M13的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:85-87。小鼠5M13可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:77。小鼠5M13可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:83。
命名为2F18的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。2F18具有分别以SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:96表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对2F18的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。2F18以[DEPOSIT NUMBER]保藏。2F18的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:91-93，且2F18的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQID NO:97-99。小鼠2F18可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:89。小鼠2F18可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:95。
命名为2P22的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。2P22具有分别以SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:108表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对2P22的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。2P22已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。2P22的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:103-105，且2P22的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:109-111。小鼠2P22可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:101。小鼠2P22可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:107。
命名为6B15的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。6B15具有分别以SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:120表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对6B15的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。6B15已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。6B15的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:115-117，且6B15的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:121-123。小鼠6B15可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:113。小鼠6B15可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:119。
命名为2C14的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。2C14具有分别以SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:132表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对2C14的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。2C14已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。2C14的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:127-129，且2C14的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:133-135。小鼠2C14可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:125。小鼠2C14可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:131。
命名为9N18的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。9N18具有分别以SEQ ID NO:138和SEQ ID NO:144表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对9N18的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。9N18已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。9N18的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:139-141，且9N18的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:145-147。小鼠9N18可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:137。小鼠9N18可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:143。
命名为4N2的抗体是特异性结合分拣蛋白的另一示例性抗体。4N2具有分别以SEQID NO:150和SEQ ID NO:156表征的成熟可变重链和轻链区(在切割信号肽之后)。除非从上下文中另外显而易见，否则对4N2的提及应理解为是指该抗体的小鼠、嵌合、饰面和人源化形式的任一种。4N2已经以[DEPOSIT NUMBER]保藏。4N2的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:151-153，且4N2的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQID NO:157-159。小鼠4N2可变重链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:149。小鼠4N2可变轻链的示例性信号肽序列为SEQ ID NO:155。
本发明的一些抗体与命名为5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的抗体结合相同或重叠的表位。具有此类结合特异性的其它抗体可以通过用分拣蛋白或其包括期望表位的部分(例如，包含氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)或由氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成、包含氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)或由氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)组成、包含氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)或由氨基酸序列DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)组成、包含氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ IDNO:205)或由氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成、或者包含氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)组成、包含氨基酸序列RTEFGMAIGP)(SEQ ID NO:213)或由氨基酸序列RTEFGMAIGP)(SEQ ID NO:213)组成、包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的分拣蛋白肽)免疫小鼠来产生。为了引发结合包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557组成、包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560组成的构象表位，或者包含SEQID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535组成的表位的抗体，可以使用全长ECD或其包括肽残基的片段。可以针对与分拣蛋白的结合来筛选所得抗体，任选地与具有小鼠5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的可变区的抗体竞争。包括期望表位的分拣蛋白的片段可以连接到有助于引发针对该片段的抗体应答的载剂和/或与有助于引发此类应答的佐剂组合。可以对此类抗体筛选相比于特定残基的突变体与分拣蛋白或其片段的差异结合。针对此类突变体的筛选更精确地定义了结合特异性，以允许鉴定出其结合被特定残基的诱变抑制且可能共享其它示例性抗体的功能特性的抗体。突变可为用丙氨酸(或丝氨酸，如果丙氨酸已经存在)一次一个残基或更广泛隔开的间隔在整个靶标或遍及贯穿表位已知驻留的其部分中系统性替代置换。如果同一组突变显著降低两种抗体的结合，则两种抗体结合相同的表位。
具有所选鼠抗体(例如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2)的结合特异性的抗体还可使用噬菌体展示方法的变体来产生。参见Winter,WO 92/20791。该方法特别适用于生产人抗体。在该方法中，所选鼠抗体的重链或轻链可变区用作起始材料。例如，如果选择轻链可变区作为起始材料，则构建成员展示相同的轻链可变区(即，鼠起始材料)和不同的重链可变区的噬菌体文库。重链可变区可以例如获自重排的人重链可变区的文库。选择对分拣蛋白或其片段显示出强特异性结合(例如，至少108，并优选地至少109M-1)的噬菌体。来自该噬菌体的重链可变区然后充当用于构建另一噬菌体文库的起始材料。在该文库中，每个噬菌体展示相同的重链可变区(即，由第一展示文库鉴定的区)和不同的轻链可变区。轻链可变区可以例如获自重排的人可变轻链区的文库。同样，选择对分拣蛋白或其片段显示出强特异性结合的噬菌体。所得抗体通常具有与鼠起始材料相同或类似的表位特异性。
5E20的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:5-7，且5E20的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:11-13。
表2指示由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体(本文中也称为“Kabat/Chothia复合体”)、AbM和Contact定义的5E20 CDR。
表2：如由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体、AbM和Contact定义的5E20CDR
8H24的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:29-31，且8H24的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:35-37。
表3指示由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体(本文中也称为“Kabat/Chothia复合体”)、AbM和Contact定义的8H24 CDR。
表3：如由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体、AbM和Contact定义的8H24CDR
11M14的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:53-55，且11M14的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:59-61。
表4指示由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体(本文中也称为“Kabat/Chothia复合体”)、AbM和Contact定义的11M14 CDR。
表4：如由Kabat、Chothia、Chothia和Kabat的复合体、AbM和Contact定义的11M14CDR
5M13的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:79-81，且5M13的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:85-87。
2F18的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:91-93，且2F18的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:97-99。
2P22的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:103-105，且2P22的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:109-111。
6B15的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:115-117，且6B15的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:121-123。
2C14的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:127-129，且2C14的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:133-135。
9N18的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:139-141，且9N18的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:145-147。
4N2的重链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:151-153，且4N2的轻链的Kabat/Chothia复合体CDR分别命名为SEQ ID NO:157-159。
其它抗体可以通过使编码示例性抗体(如5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2)的重链和轻链的cDNA诱变来获得。在成熟重链和/或轻链可变区的氨基酸序列中与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％相同并维持其功能特性，和/或与相应抗体的区别在于少数功能上无关紧要的氨基酸置换(例如，保守性置换)、缺失、或插入的单克隆抗体也包括在本发明中。还包括如由任何常规定义(但优选地Kabat)所定义具有至少一个或所有六个CDR的单克隆抗体，该单克隆抗体与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的相应CDR有90％、95％、99％或100％相同。
本发明还提供了具有完全或基本上来自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的一些或所有(例如，3、4、5和6个)CDR的抗体。此类抗体可以包括具有完全或基本上来自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的重链可变区的至少两个(且通常所有三个)CDR的重链可变区，和/或具有完全或基本上来自5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的轻链可变区的至少两个(且通常所有三个)CDR的轻链可变区。抗体可包括重链和轻链两者。当CDR含有不超过4、3、2、或1个置换、插入、或缺失时，CDR基本上来自相应的5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2 CDR，只是CDR-H2(当由Kabat定义时)可具有不超过6、5、4、3、2、或1个置换、插入、或缺失。此类抗体可在成熟重链和/或轻链可变区的氨基酸序列中与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性并维持其功能特性，和/或与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的区别在于少数功能上无关紧要的氨基酸置换(例如，保守性置换)、缺失、或插入。
由此类测定所鉴定的一些抗体可结合分拣蛋白。
本发明还提供了一种特异性结合由残基E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)、残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)、残基ESFL(SEQ ID NO:203),残基DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)、或残基PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535的手段。示例性手段是包含SEQ IDNO:5-7的重链CDR和SEQ ID NO:11-13的轻链CDR的抗体。
本发明还提供了一种特异性结合由残基RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557的手段。示例性手段是包含SEQ ID NO:29-31的重链CDR和SEQ ID NO:35-37的轻链CDR的抗体。
本发明还提供了一种特异性结合由残基WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的肽，或者特异性结合SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560的手段。示例性手段是包含SEQ ID NO:53-55的重链CDR和SEQ IDNO:59-61的轻链CDR的抗体。
B.非人抗体
针对分拣蛋白或其片段(例如，包含FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)、或PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、E(S/Q/D)FL(SEQID NO:206)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)的氨基酸序列的肽)的其它非人抗体(例如，鼠、豚鼠、灵长类、兔或大鼠)的生产可以通过例如用分拣蛋白或其片段免疫动物来实现。参见Harlow&Lane,Antibodies,ALaboratory Manual(CSHP NY,1988)(出于所有目的以引用方式并入)。针对构象表位(如包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557、SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561以及Q563、D74、P510、S558、F559和L560、或SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560以及P510和Y535的表位)的抗体可以使用全长ECD或足以跨越表位残基的ECD来引发。任选地，免疫原可以是具有C末端HIS标签的重组人分拣蛋白的胞外结构域(ECD)(ECD-huSortilin-HIS)。任选地，用与载剂连接的包含由E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)表示的肽的分拣蛋白片段来免疫动物。任选地，肽是FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)。此类免疫原可以从天然来源，通过肽合成，或者通过重组表达来获得。任选地，免疫原可以与载剂蛋白融合或以其它方式复合给药。任选地，免疫原可以与佐剂一起给药。如下所述，可以使用几种类型的佐剂。对于实验动物的免疫，可以使用完全弗氏佐剂，继之以不完全佐剂。兔或豚鼠典型地用于制备多克隆抗体。小鼠典型地用于制备单克隆抗体。针对与分拣蛋白或分拣蛋白内的表位(例如，FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)、RTEFGMAIGP(SEQ IDNO:213)、WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557限定的表位，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560限定的表位，或者与由SEQID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560以及P510和Y535限定的表位)的特异性结合来筛选抗体。任选地，筛选可针对包含FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ IDNO:203)、DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)、或由E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)代表的共有基序的15个氨基酸肽来进行。任选地，肽包含FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成。此类筛选可以通过如下方式实现：测定抗体与分拣蛋白变体集合的结合，如SEQ ID NO:216-243的分拣蛋白变体、或如包含或组成为SEQ ID NO:1的氨基酸残基588-594或590-593或632-643或663-674或167-176或586-595或这些残基内的突变的分拣蛋白变体，以及确定哪些分拣蛋白变体与抗体结合。结合可通过例如Western印迹、FACS或ELISA来评估。
C.人源化抗体
人源化抗体是遗传工程化抗体，其中来自非人“供体”抗体的CDR移植到人“受体”抗体序列中(参见例如Queen,US 5,530,101和5,585,089；Winter,US 5,225,539；Carter,US 6,407,213；Adair,US 5,859,205；和Foote,US 6,881,557)。受体抗体序列可为例如成熟人抗体序列、此类序列的复合体、人抗体序列的共有序列、或种系区序列。因此，人源化抗体是具有完全或基本上来自供体抗体的至少三个、四个、五个或全部CDR，以及完全或基本上来自人抗体序列的可变区框架序列和恒定区(如果存在)的抗体。类似地，人源化重链具有完全或基本上来自供体抗体重链的至少一个、两个和通常全部三个CDR，以及基本上来自人重链可变区框架和恒定区序列的重链可变区框架序列和重链恒定区(如果存在)。类似地，人源化轻链具有完全或基本上来自供体抗体轻链的至少一个、两个和通常全部三个CDR，以及基本上来自人轻链可变区框架和恒定区序列的轻链可变区框架序列和轻链恒定区(如果存在)。不同于纳米抗体和dAb，人源化抗体包含人源化重链和人源化轻链。当相应残基(如由任何常规定义所定义，但优选地由Kabat所定义)中的至少85％、90％、95％或100％在各个CDR之间相同时，人源化抗体中的CDR基本上来自非人抗体中的相应CDR。当由Kabat所定义的相应残基中的至少85％、90％、95％或100％相同时，抗体链的可变区框架序列或抗体链的恒定区基本上分别来自人可变区框架序列或人恒定区。为了根据2014年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)国际非专有名称(INN)对人源化抗体的定义分类为人源化，抗体必须与人种系抗体序列(即，在体细胞超突变之前)具有至少85％同一性。混合抗体是一条抗体链(例如重链)满足阈值但另一条链(例如轻链)不满足阈值的抗体。即使两条链的可变框架区基本上为人而具有一些鼠回复突变，如果两条链都不满足阈值，则将抗体分类为嵌合的。参见Jones等人,(2016)The INNs and outs of antibodynonproprietary names,mAbs 8:1,1-9,DOI:10.1080/19420862.2015.1114320。另参见“WHO-INN:International nonproprietary names(INN)for biological andbiotechnological substances(a review)”(互联网)2014.可得自：http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)，以引用方式并入本文。为了避免疑问，如本文所用，术语“人源化”不旨在限于2014年WHO INN对人源化抗体的定义。本文所提供的一些人源化抗体与人种系序列具有至少85％的序列同一性，并且本文所提供的一些人源化抗体与人种系序列具有小于85％的序列同一性。本文所提供的人源化抗体的一些重链与人种系序列具有约60％至100％的序列同一性，诸如例如在约60％至69％、70％至79％、80％至84％、或85％至89％的范围内。一些重链低于2014年WHO INN定义，并且与人种系序列具有例如约64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、或82％、83％、或84％序列同一性，而其它重链符合2014年WHO INN定义，并且与人种系序列具有约85％、86％、87％、88％、89％或更大的序列同一性。本文所提供的人源化抗体的一些轻链与人种系序列具有约60％至100％的序列同一性，例如在约80％至84％、或85％至89％的范围内。一些轻链低于2014WHO INN定义水，并且与人种系序列具有例如约81％、82％、83％或84％序列同一性，而其它轻链符合2014年WHO INN定义，并且与人种系序列具有约85％、86％、87％、88％、89％或更大的序列同一性。本文所提供的根据2014年WHO INN定义为“嵌合的”一些人源化抗体具有与人种系序列有小于85％同一性的重链，与同人种系序列有小于85％同一性的轻链配对。根据2014年WHO INN定义，本文所提供的一些人源化抗体是“混合的”，例如，具有与人种系序列有至少85％序列同一性的重链，与同人种系序列有小于85％序列同一性的轻链配对，或者反之亦然。本文所提供的一些人源化抗体符合2014年WHO INN的“人源化”定义，并且具有与人种系序列有至少85％序列同一性的重链，与同人种系序列有至少85％序列同一性的轻链配对。本文所提供的一些人源化抗体符合2014年WHO INN的“混合的”定义。符合2014年WHO INN“混合的”定义的示例性5E20抗体包括具有以下的抗体：具有SEQ ID NO:163-166和SEQ ID NO:168中任一者的氨基酸序列的成熟重链，与具有SEQ ID NO:173-176中任一者的氨基酸序列的成熟轻链序列配对。符合2014年WHO INN“混合的”定义的示例性8H24抗体包括具有以下的抗体：具有SEQ ID NO:180或SEQ ID NO:181的氨基酸序列的成熟重链，与具有SEQ ID NO:185或SEQ ID NO:186的氨基酸序列的成熟轻链序列配对。符合2014年WHO INN“混合的”定义的示例性11M14抗体包括具有以下的抗体：具有SEQ ID NO:190-192中任一者的氨基酸序列的成熟重链，与具有SEQID NO:196-199中任一者的氨基酸序列的成熟轻链序列配对。本发明的另外的人源化5E20抗体包括具有以下的抗体：具有SEQ IDNO:167或SEQ ID NO:169的氨基酸序列的成熟重链，与具有SEQ ID NO:173-176中任一者的氨基酸序列的成熟轻链配对。
尽管人源化抗体通常引入来自小鼠抗体的所有六个CDR(由任何常规定义所定义，但优选地如由Kabat所定义)，但它们也可以用少于来自小鼠抗体的所有CDR(例如，至少3、4或5个CDR)制造(例如Pascalis等人,J.Immunol.169:3076,2002；Vajdos等人,J.ofMol.Biol.,320:415-428,2002；Iwahashi等人,Mol.Immunol.36:1079-1091,1999；Tamura等人,J.Immunol.,164:1432-1441,2000)。
在一些抗体中，仅需要CDR的部分(即结合所需的CDR残基的亚集，称为SDR)来保留人源化抗体中的结合。未接触抗原且未处于SDR中的CDR残基可基于先前的研究(例如，通常不需要CDR H2中的残基H60-H65)由位于Chothia高变环外的Kabat CDR的区(Chothia,J.Mol.Biol.196:901,1987)通过分子建模和/或凭经验，或如Gonzales等人,Mol.Immunol.41:863,2004所述进行鉴定。在不存在一个或多个供体CDR残基或者省略整个供体CDR的位置处的此类人源化抗体中，占据该位置的氨基酸可为占据受体抗体序列中相应位置(由Kabat编号)的氨基酸。包括CDR中供体氨基酸的受体的此类置换数目反映了竞争平衡考虑。此类置换潜在有利于减少人源化抗体中的小鼠氨基酸的数目，并因此减少潜在免疫原性和/或满足WHO INN“人源化”定义。然而，置换还可引起亲和力的改变，并且优选地避免亲和力的显著降低。CDR和氨基酸内用于置换的置换位置也可凭经验选择。
人受体抗体序列可任选地选自许多已知的人抗体序列，以在人受体序列可变区框架与供体抗体链的相应可变区框架之间提供高度的序列同一性(例如65-85％同一性)。
一些人源化抗体具有相同的(在实验误差内)或改善的功能特性(例如，对人分拣蛋白的结合亲和力)，增加血浆中的细胞外颗粒蛋白前体而使表面分拣蛋白的减少最小化，如实施例中所描述的，与衍生它们的鼠抗体一样。例如，一些人源化抗体的结合亲和力在衍生它们的鼠抗体的3、2或1倍以内，或者亲和力在实验误差内无法区分。一些人源化抗体增加血浆中的细胞外颗粒蛋白前体，而使表面分拣蛋白的减少最小化，如实施例中所描述的，在衍生它们的鼠抗体的3、2或1倍以内，或者与衍生它们的小鼠抗体一样将其抑制在实验误差内。
5E20重链的受体序列的实例是人抗体AEX29086 VH的人成熟重链可变区(AEX29086-VH_huFrwk；SEQ ID NO:161)。5E20的重链可变结构域和AEX29086 VH对于CDR-H1、H2环共享相同的长度。5E20重链的受体序列的实例是人成熟重链可变区IMGT#IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)。5E20轻链的受体序列的实例是人成熟轻链可变区人抗体BAH04687VL(BAH04687-VL_huFrwk；SEQ ID NO:171)。5E20和BAH04687抗体的可变轻链结构域对于CDR-L1、L2和L3环共享相同的长度。5E20轻链的受体序列的实例是人成熟轻链可变区IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)。
8H24重链的受体序列的实例是人抗体AAC51714 VH(GenBank Acc.#AAC51714-VH_huFrwk；SEQ ID NO:178)。8H24和AAC51714的可变重链结构域对于CDR-H1、H2环也共享相同的长度。8H24重链的受体序列的实例是人成熟重链可变区IMGT#IGHV1-69*08_IGHJ1*01(SEQ ID NO:179)。8H24轻链的受体序列的实例是人成熟轻链可变区人抗体ABC66914 VL(GenBank Acc.#ABC66914-VL_huFrwk；SEQ ID NO:183)。8H24和ABC66914抗体的可变轻链结构域对于CDR-L1、L2和L3环也共享相同的长度。8H24轻链的受体序列的实例是人成熟轻链可变区IMGT#IGKV2-40*01(SEQ ID NO:184)。
11M14重链的受体序列的实例是人Ig重链ACS96198的人成熟重链可变区(GenBankAcc.#ACS96198-VH_huFrwk(SEQ ID NO:188))。人Ig重链ACS96198具有与11M14重链可变区CDR相同的标准类别。11M14重链的受体序列的实例是人成熟重链可变区IMGT#IGHV3-48*03(SEQ ID NO:189)。11M14轻链的受体序列的实例是NCBI登录代码为CBZ39892的人κ轻链(GenBank Acc.#CBZ39892-VL_huFrwk(SEQ ID NO:194))。这对于CDR-L1&L2具有相同的标准类别。11M14轻链的受体序列的实例是具有IMGT#IGKV1-39*01的人成熟轻链可变区(SEQID NO:195)。
如果选择超过一种人受体抗体序列，则可以使用那些受体的复合体或杂合体，并且人源化轻链和重链可变区中不同位置处使用的氨基酸可以从所使用的任何人受体抗体序列中取得。
来自人可变区框架残基的某些氨基酸可以基于它们对CDR构象和/或与抗原结合的可能影响来选择以进行置换。此类可能影响的研究是通过建模、特定位置处氨基酸特征的检查、或特定氨基酸的置换或诱变的效应的经验观察来进行。
例如，当鼠可变区框架残基与所选人可变区框架残基之间的氨基酸不同时，当合理预期氨基酸的以下特征时，人框架氨基酸可以被来自小鼠抗体的等同框架氨基酸置换：
(1)直接非共价地结合抗原；
(2)与CDR区相邻或处于CDR内，如由Chothia而非Kabat所定义的；
(3)以其它方式与CDR区(例如，处于CDR区的约
内)相互作用(例如，通过对同源已知免疫球蛋白链的解析结构上的轻链或重链进行建模来鉴定)；或者
(4)是参与VL-VH界面的残基。
在一个实施方案中，使用两阶段PCR方案生成人源化序列，该方案允许使用QuikChange定点诱变引入多个突变、缺失和插入[Wang,W.和Malcolm,B.A.(1999)BioTechniques 26:680-682)]。
如由Queen,US 5,530,101所定义的类别(1)至(3)的框架残基有时可替代地称为标准(canonical)和微调(vernier)残基。有助于定义CDR环构象的框架残基有时被称为标准残基(Chothia&Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)；Thornton&Martin,J.Mol.Biol.263:800-815(1996))。支持抗原结合环构象并在微调抗体与抗原的配合中发挥作用的框架残基有时被称为微调残基(Foote&Winter,J.Mol.Biol 224:487-499(1992))。
作为置换的候选者的其它框架残基为产生潜在糖基化位点的残基。置换的另一些候选者为在该位置对于人免疫球蛋白不寻常的受体人框架氨基酸。这些氨基酸可被来自小鼠供体抗体的等同位置或更典型的人免疫球蛋白的等同位置的氨基酸置换。
作为置换的候选者的其它框架残基为可由谷氨酸(E)替代的N末端谷氨酰胺残基(Q)，以最小化焦谷氨酸转化的可能性[Y.Diana Liu,等人,2011,J.Biol.Chem.,286:11211–11217]。谷氨酸(E)向焦谷氨酸(pE)的转化比从谷氨酰胺(Q)更慢地发生。由于谷氨酰胺向pE转化中伯胺的损失，抗体变得更具酸性。不完全转化在抗体中产生异质性，其可以使用基于电荷的分析方法观察为多个峰。异质性差异可指示缺乏过程控制。
示例性人源化抗体包括小鼠5E20的人源化形式，命名为Hu5E20。
小鼠抗体5E20包含分别具有包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:10的氨基酸序列的成熟重链和轻链可变区。本发明提供了7个示例性人源化成熟重链可变区：hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6和hu5E20VHv7。本发明还提供了4个示例性成熟轻链可变区hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3和hu5E20VLv4。图1和2分别显示鼠5E20和各种人源化抗体的重链可变区和轻链可变区的比对。
如实施例中进一步指定，出于如下原因，诸如对CDR构象和/或与抗原结合的可能影响、介导重链与轻链之间的相互作用、与恒定区的相互作用、作为期望或不期望的翻译后修饰的位点、作为其在人可变区序列中的位置的不寻常残基并因此潜在地呈免疫原性、降低聚集潜能以及其它原因，以下18个可变区框架位置被认为是4个示例性人成熟轻链可变区和7个示例性人成熟重链可变区中的置换的候选者：L11(L11V)、L36(Y36L)、L44(P44F)、L46(L46G)、L69(T69A)、L85(T85D)、L87(Y87F)、L100(G100Q)、L106(I106K)、H5(L5V)、H40(A40T)、H42(G42D)、H44(G44R)、H49(S49A)、H77(T77S)、H83(R83K)、H93(A93S)、H94(K94R)。
此处，与别处一样，首先提及的残基是通过在CDR-H1的情况下将Kabat CDR或复合Chothia-Kabat CDR移植到人受体框架中形成的人源化抗体的残基，并且其次提及的残基是考虑用于替换此类残基的残基。因此，在可变区框架内，首先提及的残基为人的，并且在CDR内，首先提及的残基为小鼠的。
示例性抗体包括示例性成熟重链和轻链可变区hu5E20VHv1/hu5E20VLv1、hu5E20VHv1/hu5E20VLv2、hu5E20VHv1/hu5E20VLv3、hu5E20VHv1/hu5E20VLv4、hu5E20VHv2/hu5E20VLv1、hu5E20VHv2/hu5E20VLv2、hu5E20VHv2/hu5E20VLv3、hu5E20VHv2/hu5E20VLv4、hu5E20VHv3/hu5E20VLv1、hu5E20VHv3/hu5E20VLv2、hu5E20VHv3/hu5E20VLv3、hu5E20VHv3/hu5E20VLv4、hu5E20VHv4/hu5E20VLv1、hu5E20VHv4/hu5E20VLv2、hu5E20VHv4/hu5E20VLv3、hu5E20VHv4/hu5E20VLv4、hu5E20VHv5/hu5E20VLv1、hu5E20VHv5/hu5E20VLv2、hu5E20VHv5/hu5E20VLv3、hu5E20VHv5/hu5E20VLv4、hu5E20VHv6/hu5E20VLv1、hu5E20VHv6/hu5E20VLv2、hu5E20VHv6/hu5E20VLv3、hu5E20VHv6/hu5E20VLv4、hu5E20VHv7/hu5E20VLv1、hu5E20VHv7/hu5E20VLv2、hu5E20VHv7/hu5E20VLv3、hu5E20VHv7/hu5E20VLv4的任何排列或组合。
示例性抗体包括示例性成熟重链可变区hu5E20VHv1(SEQ ID NO:163)、hu5E20VHv2(SEQ ID NO:164)、hu5E20VHv3(SEQ ID NO:165)、hu5E20VHv4(SEQ ID NO:166)、hu5E20VHv5(SEQ ID NO:167)、hu5E20VHv6(SEQ ID NO:168)和hu5E20VHv7(SEQ IDNO:169)与示例性成熟轻链可变区hu5E20VLv1(SEQ ID NO:173)、hu5E20VLv2(SEQ ID NO:174)、hu5E20VLv3(SEQ ID NO:175)和hu5E20VLv4(SEQ ID NO:176)中任一者的任何排列或组合。
本发明提供了5E20人源化抗体的变体，其中人源化成熟重链可变区显示出与hu5E20VHv1(SEQ ID NO:163)、hu5E20VHv2(SEQ ID NO:164)、hu5E20VHv3(SEQ ID NO:165)、hu5E20VHv4(SEQ ID NO:166)、hu5E20VHv5(SEQ ID NO:167)、hu5E20VHv6(SEQ IDNO:168)、或hu5E20VHv7(SEQ ID NO:169)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性，且人源化成熟轻链可变区显示出与hu5E20VLv1(SEQ ID NO:173)、hu5E20VLv2(SEQ ID NO:174)、hu5E20VLv3(SEQ ID NO:175)、或hu5E20VLv4(SEQ ID NO:176)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。在一些此类抗体中，保留了SEQ ID NO:163-169和SEQ ID NO:173-176中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或全部18个回复突变或其它突变。
在一些人源化5E20抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H5被L或V占据，H40被A或T占据，H42被G或D占据，H44被G或R占据，H49被A占据，H77被T或S占据，H83被R或K占据，H93被S占据，H94被R占据。
在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H49、H93和H94分别被A、S和R占据，如hu5E20VHv1中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H49、H77、H93和H94分别被V、A、S、S和R占据，如hu5E20VHv2中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、R、A、S、S和R占据，如hu5E20VHv3中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、D、R、A、S、S和R占据，如hu5E20VHv4中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93和H94分别被V、D、R、A、S、K、S和R占据，如hu5E20VHv5中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H40、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、R、A、S、S和R占据，如hu5E20VHv6中。在一些人源化5E20抗体中，VH区中的位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、D、R、A、S、S和R占据，如hu5E20VHv7中。
在一些人源化5E20抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L11为L或V，L36为L，L44为F，L46为G，L69为A，L85为T或D，L87为F，L100为G或Q，L106为I或K。在一些人源化5E20抗体中，VL区中的位置L36、L44、L46、L69和L87分别被L、F、G、A和F占据，如hu5E20VLv1中。在一些人源化5E20抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69和L87分别被V、L、F、G、A和F占据，如5E20VLv2中。在一些人源化5E20抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、F、Q和K占据，如hu5E20VLv3中。在一些人源化5E20抗体中，VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、D、F、Q和K占据，如hu5E20VLv4中。
在一些人源化5E20抗体中，可变重链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化5E20抗体中，可变轻链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化5E20抗体中，可变重链和可变轻链各自与人种系序列具有≥85％同一性。在一些人源化5E20抗体中，三个重链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:5-7)，并且三个轻链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:11-13)。
示例性人源化抗体包括小鼠8H24的人源化形式，命名为Hu8H24。
小鼠抗体8H24包含分别具有包含SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的成熟重链和轻链可变区。本发明提供了2个示例性人源化成熟重链可变区：hu8H24VHv1和hu8H24VHv2。本发明还提供了2个示例性成熟轻链可变区hu8H24VLv1和hu8H24VLv2。图3和4分别显示鼠8H24和各种人源化抗体的重链可变区和轻链可变区的比对。
如实施例中进一步指定，出于如下原因，诸如对CDR构象和/或与抗原结合的可能影响、介导重链与轻链之间的相互作用、与恒定区的相互作用、作为期望或不期望的翻译后修饰的位点、作为其在人可变区序列中的位置的不寻常残基并因此潜在地呈免疫原性、降低聚集潜能以及其它原因，以下10个可变区框架位置被认为是2个示例性人成熟轻链可变区和2个示例性人成熟重链可变区中的置换的候选者：L2(I2V)、L9(L9S)、L74(K74T)、H2(V2A)、H12(K12V)、H48(M48I)、H67(V67A)、H71(A71V)、H91(Y91F)、H108(L108T)。
此处，与别处一样，首先提及的残基是通过在CDR-H1的情况下将Kabat CDR或复合Chothia-Kabat CDR移植到人受体框架中形成的人源化抗体的残基，并且其次提及的残基是考虑用于替换此类残基的残基。因此，在可变区框架内，首先提及的残基为人的，并且在CDR内，首先提及的残基为小鼠的。
示例性抗体包括示例性成熟重链和轻链可变区hu8H24VHv1/hu8H24VLv1、hu8H24VHv1/hu8H24VLv2、hu8H24VHv2/hu8H24VLv1、hu8H24VHv2/hu8H24VLv2的任何排列或组合。
示例性抗体包括示例性成熟重链可变区hu8H24VHv1(SEQ ID NO:180)和hu8H24VHv2(SEQ ID NO:181)与示例性成熟轻链可变区hu8H24VLv1(SEQ ID NO:185)和hu8H24VLv2(SEQ ID NO:186)中任一者的任何排列或组合。
本发明提供了8H24人源化抗体的变体，其中人源化成熟重链可变区显示出与hu8H24VHv1(SEQ ID NO:180)或hu8H24VHv2(SEQ ID NO:181)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性，且人源化成熟轻链可变区显示出与hu8H24VLv1(SEQ ID NO:185)或hu8H24VLv2(SEQ ID NO:186)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。在一些此类抗体中，保留了SEQ ID NO:180-181和SEQ ID NO:185-186中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个回复突变或其它突变。
在一些人源化8H24抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H2被A占据，H12被K或V占据，H48被I占据，H67被A占据，H71被V占据，H91被F占据，H108被T占据。在一些人源化8H24抗体中，VH区中的位置H2、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、I、A、V、F和T占据，如hu8H24VHv1中。在一些人源化8H24抗体中，VH区中的位置H2、H12、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、V、I、A、V、F和T占据，如hu8H24VHv2中。
在一些人源化8H24抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L2为V，L9为L或S，L74为K或T。在一些人源化8H24抗体中，VL区中的位置L2被V占据，如hu8H24VLv1中。在一些人源化8H24抗体中，VL区中的位置L2、L9和L74分别被V、S和T占据，如hu8H24VLv2中。
在一些人源化8H24抗体中，可变重链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化8H24抗体中，可变轻链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化8H24抗体中，可变重链和可变轻链各自与人种系序列具有≥85％同一性。在一些人源化8H24抗体中，三个重链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:29-31)，并且三个轻链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:35-37)。
示例性人源化抗体包括小鼠11M14的人源化形式，命名为Hu11M14。
小鼠抗体11M14包含分别具有包含SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的成熟重链和轻链可变区。本发明提供了3个示例性人源化成熟重链可变区：hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b和hu11M14VHv3b。本发明还提供了4个示例性成熟轻链可变区hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b和hu11M14VLv4b。图5和6分别显示鼠11M14和各种人源化抗体的重链可变区和轻链可变区的比对。
如实施例中进一步指定，出于如下原因，诸如对CDR构象和/或与抗原结合的可能影响、介导重链与轻链之间的相互作用、与恒定区的相互作用、作为期望或不期望的翻译后修饰的位点、作为其在人可变区序列中的位置的不寻常残基并因此潜在地呈免疫原性、得到聚集潜能以及其它原因，以下7个可变区框架位置被认为是4个示例性人成熟轻链可变区和3个示例性人成熟重链可变区中的置换的候选者：L43(A43S)、L48(I48V)、L71(F71Y)、L76(N76S)、H49(S49A)、H80(L80G)、H82c(L82cG)。
如实施例中进一步指定，以下可变区CDR位置被认为是4个示例性人成熟轻链可变区中的置换的候选者：L54(L54G，L54I)。在一些人源化11M14抗体中，Kabat-Chothia复合体CDR-L2具有包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。在一些人源化11M14抗体中，Kabat-Chothia复合体CDR-L2具有包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列。
此处，与别处一样，首先提及的残基是通过在CDR-H1的情况下将Kabat CDR或复合Chothia-Kabat CDR移植到人受体框架中形成的人源化抗体的残基，并且其次提及的残基是考虑用于替换此类残基的残基。因此，在可变区框架内，首先提及的残基为人的，并且在CDR内，首先提及的残基为小鼠的。
示例性抗体包括示例性成熟重链和轻链可变区hu11M14VHv1b/hu11M14VLv1b、hu11M14VHv1b/hu11M14VLv2b、hu11M14VHv1b/hu11M14VLv3b、hu11M14VHv1b/hu11M14VLv4b、hu11M14VHv2b/hu11M14VLv1b、hu11M14VHv2b/hu11M14VLv2b、hu11M14VHv2b/hu11M14VLv3b、hu11M14VHv2b/hu11M14VLv4b、hu11M14VHv3b/hu11M14VLv1b、hu11M14VHv3b/hu11M14VLv2b、hu11M14VHv3b/hu11M14VLv3b、hu11M14VHv3b/hu11M14VLv4b的任何排列或组合。
示例性抗体包括示例性成熟重链可变区hu11M14VHv1b(SEQ ID NO:190)、hu11M14VHv2b(SEQ ID NO:191)和hu11M14VHv3b(SEQ ID NO:192)与示例性成熟轻链可变区hu11M14VLv1b(SEQ ID NO:196)、hu11M14VLv2b(SEQ ID NO:197)、hu11M14VLv3b(SEQ IDNO:198)和hu11M14VLv4b(SEQ ID NO:199)中任一者的任何排列或组合。
本发明提供了11M14人源化抗体的变体，其中人源化成熟重链可变区显示出与hu11M14VHv1b(SEQ ID NO:190)、hu11M14VHv2b(SEQ ID NO:191)、或hu11M14VHv3b(SEQ IDNO:192)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性，且人源化成熟轻链可变区显示出与hu11M14VLv1b(SEQ ID NO:196)、hu11M14VLv2b(SEQ ID NO:197)、hu11M14VLv3b(SEQ IDNO:198)、或hu11M14VLv4b(SEQ ID NO:199)至少90％、95％、96％、97％、98％、或99％同一性。在一些此类抗体中，SEQ ID NO:190-192和SEQ ID NO:196-199中的至少1、2、3、4、5、6、7、或所有8个经受回复突变或其它突变的位置同样被回复突变或以其他方式突变。
在一些人源化11M14抗体中，VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H49被A占据，H80被L或G占据，H82c被L或G占据。在一些人源化11M14抗体中，VH区中的位置H49被A占据，如hu11M14VHv1b中。在一些人源化11M14抗体中，VH区中的位置H49和H82c分别被A和G占据，如hu11M14VHv2b中。在一些人源化11M14抗体中，VH区中的位置H49和H80分别被A和G占据，如hu11M14VHv3b中。
在一些人源化11M14抗体中，VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L43为A或S，L48为V，L54为L、G、或I，L71为Y，L76为N或S。在一些人源化11M14抗体中，VL区中的位置L48和L71分别被V和Y占据，如hu11M14VLv1b中。在一些人源化11M14抗体中，VL区中的位置L43、L48、L71和L76分别被S、V、Y和S占据，如hu11M14VLv2b中。在一些人源化11M14抗体中，VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、G、Y和S占据，如hu11M14VLv3b中。在一些人源化11M14抗体中，VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、I、Y和S占据，如hu11M14VLv4b中。
任何以上引用的抗体的重链可变区可被修饰成进一步降低免疫原性。例如，在一些人源化抗体中，VH区中的位置H80被G占据。例如，在一些人源化抗体中，VH区中的位置H82c被G占据。任何以上引用的抗体的轻链可变区可被修饰成进一步降低免疫原性。例如，在一些人源化抗体中，VL区中的位置L54被G或I占据。
在一些人源化抗体中，VH区中的位置H82c被G占据，如hu11M14VHv3b中。在一些人源化抗体中，VL区中的位置L54被G占据，如hu11M14VLv3b中。在一些人源化抗体中，VL区中的位置L54被I占据，如hu11M14VLv4b中。
在一些人源化11M14抗体中，Kabat-Chothia复合体CDR-L2具有包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。在一些人源化11M14抗体中，Kabat-Chothia复合体CDR-L2具有包含SEQ IDNO:73的氨基酸序列。
在一些人源化11M14抗体中，可变重链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化11M14抗体中，可变轻链与人序列具有≥85％同一性。在一些人源化11M14抗体中，可变重链和可变轻链各自与人种系序列具有≥85％同一性。在一些人源化11M14抗体中，三个重链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:53-55)，并且三个轻链CDR如由Kabat/Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:59-61)，不同的是位置L54可为L、G、或I。。
此类人源化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2抗体的CDR区可以与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的CDR区相同或基本上相同。CDR区可以由任何常规定义(例如Chothia、或Chothia和Kabat的复合体)来定义，但优选地如由Kabat所定义。
除非另行指出，否则可变区框架位置符合Kabat编号。其它此类变体典型地与示例性Hu5E20、Hu8H24、或Hu11M14重链和轻链的序列的区别在于少数(例如，典型地不超过1、2、3、5、10、或15个)的替换、缺失或插入。此类差异通常在框架中，但也可在CDR中发生。
人源化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2变体中额外变异的可能性是可变区框架中的额外回复突变。许多不与人源化mAb中的CDR接触的框架残基可适应来自供体小鼠mAb或其它小鼠或人抗体的相应位置的氨基酸置换，并且甚至许多潜在CDR接触残基也可适合置换。甚至CDR内的氨基酸也可例如采用在用于供应可变区框架的人受体序列的相应位置处所见的残基来改变。此外，替代的人受体序列可用于例如重链和/或轻链。如果使用不同的受体序列，由于相应的供体和受体残基在没有回复突变的情况下已经相同，可以不进行以上所推荐的一个或多个回复突变。
优选地，人源化5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2变体中的替换或回复突变(无论是否保守)对人源化mAb的结合亲和力或效力(即，其结合分拣蛋白的能力)没有显著影响。
人源化变体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA、hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA_YTE、hu8H24H1L2_IgG1_LALA和hu5E20 H7L4_IgG1_LALA增加了非人灵长类中的血浆和CSF颗粒蛋白前体水平(实施例21-22、图15-16和19-20)。人源化变体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_和hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE降低了来自非人灵长类的PBMC中的分拣蛋白水平(实施例23，图21)。hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_-YTE显示出比hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA改善的药代动力学和血浆药效学特征(实施例23，图17-18)。
Hu11M14VHv1bVLv3b也称为hu11M14H1bL3b。Hu5E20VHv7VLv4也称为hu5E20H7L4。Hu8H24VHv1VLv2也称为hu8H24H1L2。
D.嵌合和饰面抗体
本发明还提供了非人抗体的嵌合和饰面形式，特别是实施例的5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2抗体。
嵌合抗体为非人抗体(例如小鼠)的轻链和重链的成熟可变区与人轻链和重链恒定区组合的抗体。此类抗体基本上或完全保留了小鼠抗体的结合特异性，并且为约三分之二的人序列。
饰面抗体是一种类型的人源化抗体，其保留非人抗体的一些且通常所有CDR以及一些非人可变区框架残基，但以来自人抗体序列的相应位置的残基替换可能促成B或T细胞表位的其它可变区框架残基，例如暴露的残基(Padlan,Mol.Immunol.28:489,1991)。结果是其中CDR完全或基本上来自非人抗体且通过置换使非人抗体的可变区框架变得更人样的抗体。5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2抗体的饰面形式包括在本发明中。
E.人抗体
与分拣蛋白或其片段(例如，包含或组成为氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)、RTEFGMAIGP)(SEQ ID NO:213)、WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)的肽，或者由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557限定的表位，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560限定的表位，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535限定的表位)特异性结合的人抗体通过下述多种技术来提供。一些人抗体通过竞争结合实验、通过以上Winter的噬菌体展示法或其它方式进行选择，以具有与特定小鼠抗体(如实施例中所述的小鼠单克隆抗体之一)相同的表位特异性。还可以通过仅使用分拣蛋白的片段(如包含或组成为FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)、RTEFGMAIGP)(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)的氨基酸序列的分拣蛋白片段)作为靶抗原，和/或通过筛选针对分拣蛋白变体(如SEQ IDNO:216-243的分拣蛋白变体、或如含有SEQ ID NO:1的氨基酸残基588-594或590-593或632-643或663-674或167-176或586-595内的各种突变的分拣蛋白变体)的集合的抗体，针对特定表位特异性来筛选人抗体。
用于产生人抗体的方法包括Oestberg等人,Hybridoma 2:361-367(1983)；Oestberg,美国专利No.4,634,664；和Engleman等人,US专利4,634,666的三源杂交瘤(trioma)法、使用包括人免疫球蛋白基因的转基因小鼠(参见例如Lonberg等人,WO93/12227(1993)；US 5,877,397；US 5,874,299；US 5,814,318；US 5,789,650；US 5,770,429；US 5,661,016；US 5,633,425；US 5,625,126；US 5,569,825；US 5,545,806；Neuberger,Nat.Biotechnol.14:826(1996)；和Kucherlapati,WO 91/10741(1991))、噬菌体展示法(参见例如Dower等人,WO 91/17271；McCafferty等人,WO 92/01047；US 5,877,218；US 5,871,907；US 5,858,657；US 5,837,242；US 5,733,743；和US 5,565,332)；以及WO 2008/081008中所述的方法(例如，用例如EBV使分离自人的记忆B细胞永生化，针对期望的特性进行筛选，以及克隆和表达重组形式)。
F.恒定区的选择
嵌合、饰面或人源化抗体的重链和轻链可变区可连接至人恒定区的至少一部分。恒定区的选择部分取决于是否期望抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和/或补体依赖性细胞毒性。例如，人同种型IgG1和IgG3具有补体依赖性细胞毒性，而人同种型IgG2和IgG4不然。与人IgG2和IgG4相比，人IgG1和IgG3还诱导更强的细胞介导的效应子功能。轻链恒定区可为λ或κ。恒定区的编号惯例包括EU编号(Edelman,G.M.等人,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969))、Kabat编号(Kabat,Sequences of Proteins ofImmunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991)、IMGT独特编号(Lefranc M.-P.等人,IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cellreceptor constant domains and Ig superfamily C-like domains,Dev.Comp.Immunol.,29,185-203(2005))和IMGT外显子编号(Lefranc，同上)。
轻链和/或重链的氨基或羧基末端处的一个或几个氨基酸(如重链的C末端赖氨酸)可以在一定比例或全部分子中丢失或衍生化。可以在恒定区中进行置换以降低或增加效应子功能，如补体介导的细胞毒性或ADCC(参见例如Winter等人,US专利No.5,624,821；Tso等人,US专利No.5,834,597；和Lazar等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:4005,2006)，或者延长人体内的半衰期(参见例如Hinton等人,J.Biol.Chem.279:6213,2004)。示例性置换包括位置250处的Gln和/或位置428处的Leu(EU编号在本段中用于恒定区)以增加抗体的半衰期。位置234、235、236和/或237中的任一者或所有处的置换降低对Fcγ受体，特别是FcγRI受体的亲和力(参见例如US 6,624,821)。人IgG1的位置234、235和237处的丙氨酸置换可用于降低效应子功能。一些抗体具有人IgG1的位置234、235和237处的丙氨酸置换，以降低效应子功能。任选地，人IgG2中的位置234、236和/或237被丙氨酸置换，并且位置235被谷氨酰胺置换(参见例如US 5,624,821)。在一些抗体中，使用通过EU编号的人IgG1的位置241、264、265、270、296、297、322、329和331中的一个或多个处的突变。在一些抗体中，使用通过EU编号的人IgG1的位置318、320和322中的一个或多个处的突变。在一些抗体中，位置234和/或235被丙氨酸置换，和/或位置329被甘氨酸置换。在一些抗体中，位置234和235被丙氨酸置换。在一些抗体中，同种型为人IgG2或IgG4。
在一些抗体中，“LALA”双重突变(Leu234Ala连同Leu235Ala)用于减弱效应子功能(Lund,J.等人(1992)Mol.Immunol.,29,53-59；Tamm和Schmidt,1997,Int Rev Immunol 16(1-2):57-85)。Fc变体L234A/L235A(LALA)(根据EU命名法编号)突变体已显示消除或降低与FcγR(FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIa和FcγRIIIa)的相互作用，并且表现出显著降低的效应子功能。另外，Fc LALA突变体还显示减弱与补体蛋白的相互作用，导致补体依赖性细胞毒性(CDC)降低。掺入LALA突变的示例性抗体重链序列是SEQ ID ID NO:244、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:251和SEQ ID NO:252。
在一些抗体中，使用Fc区中的“YTE”(M252T/S254T/T256E)(根据Eu命名法编号)突变(W.F.Dall’Acqua等人,2006 J.Biol.Chem.281:23514-23)。YTE突变体已显示增强与新生儿Fc受体(FcRn)的结合/相互作用；由此导致循环中抗体半衰期延长。在一些抗体中，使用“LALA”双重突变和YTE突变。掺入LALA和YTE突变的示例性抗体重链序列是SEQ ID IDNO:244、SEQ ID NO:246和SEQ ID NO:248。
抗体可表达为含有两条轻链和两条重链的四聚体、单独重链、轻链、Fab、Fab'、F(ab')2和FvFv，或单链抗体，其中重链和轻链成熟可变结构域通过间隔区连接。
人恒定区在不同个体之间显示出异型变异和同种异型变异，即，恒定区可在不同个体中在一个或多个多态位置处不同。同种异型与异型的区别在于识别同种异型的血清结合到一个或多个其它同种型的非多态性区。因此，例如，另一个重链恒定区为IgG1 G1m3的，具有或不具有C末端赖氨酸。对人恒定区的提及包括具有任何天然异型或者占据天然异型中位置的残基的任何排列的恒定区。
G.重组抗体的表达
使用抗体表达细胞系(例如杂交瘤)产生嵌合和人源化抗体的许多方法是已知的。例如，抗体的免疫球蛋白可变区可以使用公知的方法来克隆和测序。在一种方法中，重链可变VH区通过RT-PCR使用由杂交瘤细胞制备的mRNA来克隆。采用针对VH区前导肽的共有引物，涵盖翻译起始密码子作为5'引物和g2b恒定区特异性3'引物。示例性引物描述于Schenk等人的美国专利公开US 2005/0009150(下文中的“Schenk”)。可以比较来自多个独立来源的克隆的序列，以确保未在扩增期间引入变化。还可以通过对由5'RACE RT-PCR方法和3′g2b特异性引物获得的VH片段进行测序来测定或确认VH区的序列。
轻链可变VL区可以类似的方式克隆。在一种方法中，使用设计成与涵盖翻译起始密码子的VL区杂交的5′引物以及对V-J连接区下游的Ck区特异性的3′引物，设计共有引物组用于扩增VL区。在第二种方法中，使用5′RACE RT-PCR方法来克隆编码VL的cDNA。示例性引物描述于Schenk，同上。然后将克隆的序列与编码人(或其它非人物类)恒定区的序列组合。
在一种方法中，将重链和轻链可变区重新工程化以编码相应VDJ或VJ接头下游的剪接供体序列，并克隆到哺乳动物表达载体(如用于重链的pCMV-hγ1和用于轻链的pCMV-Mcl)中。这些载体将人γ1和Ck恒定区编码为插入的可变区盒下游的外显子片段。在序列验证后，可将重链和轻链表达载体共转染到CHO细胞中以产生嵌合抗体。将条件培养基在转染后48小时收集，并通过Western印迹分析来测定抗体产生或通过ELISA来测定抗原结合。嵌合抗体如上所述进行人源化。
嵌合、饰面、人源化和人抗体典型地通过重组表达来产生。重组多核苷酸构建体典型地包括与抗体链的编码序列可操作地连接的表达控制序列，包括天然相关的或异源的表达控制元件，如启动子。表达控制序列可为能够转化或转染真核或原核宿主细胞的载体中的启动子系统。一旦将载体引入到适当的宿主中，就使宿主维持在适于核苷酸序列的高水平表达以及交叉反应抗体的收集和纯化的条件之下。
这些表达载体典型地可在宿主生物体中作为游离体或作为宿主染色体DNA的整体部分复制。通常，表达载体含有选择标志物(例如氨苄青霉素抗性或潮霉素抗性)，以允许检测用期望DNA序列转化的那些细胞。
大肠杆菌(E.coli)是一种可用于表达抗体，特别是抗体片段的原核宿主。微生物如酵母也可用于表达。酵母属(Saccharomyces)是具有根据需要具有表达控制序列、复制起点、终止序列等的合适载体的酵母宿主。典型的启动子包括3-磷酸甘油酸激酶和其它糖酵解酶。诱导型酵母启动子尤其包括来自醇脱氢酶、异细胞色素C和负责麦芽糖和半乳糖利用的酶的启动子。
哺乳动物细胞可用于表达编码免疫球蛋白或其片段的核苷酸区段。参见Winnacker,From Genes to Clones(VCH Publishers,NY,1987)。许多能够分泌完整异源蛋白的合适的宿主细胞系已有所开发，并且包括CHO细胞系、各种COS细胞系、HeLa细胞、HEK293细胞、L细胞以及非抗体产生骨髓瘤，包括Sp2/0和NS0。细胞可为非人的。这些细胞的表达载体可包括表达控制序列，如复制起点、启动子、增强子(Queen等人,Immunol.Rev.89:49(1986))，以及必要的处理信息位点，如核糖体结合位点、RNA剪接位点、聚腺苷酸化位点和转录终止子序列。表达控制序列可包括来源于内源基因、巨细胞病毒、SV40、腺病毒、牛乳头瘤病毒等的启动子。参见Co等人,J.Immunol.148:1149(1992)。
或者，可将抗体编码序列引入转基因中，以引入转基因动物的基因组中，随后在转基因动物的乳中表达(参见例如美国专利No.5,741,957；美国专利No.5,304,489；和美国专利No.5,849,992)。合适的转基因包括与来自乳腺特异性基因如酪蛋白或β乳球蛋白的启动子和增强子可操作地连接的轻链和/或重链编码序列。
含有所关注DNA区段的载体可通过取决于细胞宿主类型的方法来转移到宿主细胞中。例如，氯化钙转染通常用于原核细胞，而磷酸钙处理、电穿孔、脂质转染、基因枪、或基于病毒的转染可用于其它细胞宿主。用于转化哺乳动物细胞的其它方法包括使用聚凝胺、原生质体融合、脂质体、电穿孔和显微注射。为了产生转基因动物，可以将转基因显微注射到受精卵母细胞中，或者可以引入到胚胎干细胞或诱导性多能干细胞(iPSC)的基因组中，并将此类细胞的细胞核转移到去核卵母细胞中。
将编码抗体重链和轻链的载体引入细胞培养物中，可以筛选细胞库在无血清培养基中的生长生产率和产物质量。然后，可以使最高生产的细胞库经受基于FACS的单细胞克隆以生成单克隆系。可以使用高于50pg或100pg/细胞/天的比生产率，其对应于大于7.5g/L培养物的产物滴度。还可以测试由单细胞克隆产生的抗体的浊度、过滤特性、PAGE、IEF、UV扫描、HP-SEC、碳水化合物-寡糖作图、质谱法和结合测定，如ELISA或Biacore。所选克隆然后可在多个小瓶中入库，冷冻储存备用。
一旦表达，抗体就可以根据本领域的标准程序纯化，包括蛋白A捕获、HPLC纯化、柱色谱、凝胶电泳等(一般来讲参见Scopes,Protein Purification(Springer-Verlag,NY,1982))。
可以采用用于抗体的商业生产的方法，包括密码子优化、启动子的选择、转录元件的选择、终止子的选择、无血清单细胞克隆、细胞库、用于扩增拷贝数的选择标志物的使用、CHO终止子、或蛋白质滴度的改善(参见例如US 5,786,464；US 6,114,148；US 6,063,598；US 7,569,339；W02004/050884；W02008/012142；W02008/012142；W02005/019442；W02008/107388；W02009/027471；和US 5,888,809)。
IV.主动免疫原
用于主动免疫的试剂用于在患者中诱导与结合以上被动免疫描述的相同类型的抗体。用于主动免疫的试剂可为用于在实验室动物中生成单克隆抗体的相同类型的免疫原，例如，来自对应于SEQ ID NO:1的残基588-594或590-593或632-643或663-674或167-176或586-595的分拣蛋白的区域的3-15或3-12或5-12、或5-8个连续氨基酸的肽，诸如例如，包括SEQ ID NO:1的残基588-594或590-593或632-643或663-674或167-176或586-595或由SEQ ID NO:1的残基588-594或590-593或632-643或663-674或167-176或586-595组成的分拣蛋白肽或者包含氨基酸序列FTESFLT(SEQ ID NO:202)或由氨基酸序列FTESFLT(SEQID NO:202)组成的分拣蛋白肽、包含氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)或由氨基酸序列ESFL(SEQ ID NO:203)组成的分拣蛋白肽、包含氨基酸序列DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)或由氨基酸序列DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)组成的分拣蛋白肽、或者包含氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)或由氨基酸序列PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成的分拣蛋白肽、或者包含氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)或由氨基酸序列E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)组成的分拣蛋白肽、包含氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)或由氨基酸序列RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成的分拣蛋白肽、包含氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)或由氨基酸序列WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的分拣蛋白肽、包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557中的一些或全部或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557中的一些或全部组成的分拣蛋白肽、包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560中的一些或全部或由SEQ IDNO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560中的一些或全部组成的分拣蛋白肽、或者包含SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535中的一些或全部或由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的氨基酸残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535中的一些或全部组成的分拣蛋白肽。对于具有广泛分开的残基的构象表位，可以针对彼此足够接近的一些残基来选择肽以形成线性表位。为了诱导与5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2结合到相同或重叠的表位的抗体，可对这些抗体的表位特异性作图(例如，通过测试与跨越分拣蛋白的一系列重叠的肽的结合)。由表位组成或包括表位或与表位重叠的分拣蛋白的片段可用作免疫原。
异源载剂和佐剂(如果使用)可以与用于生成单克隆抗体的载体和佐剂相同，但是也可以选择更好的药物适用性以用于人。合适的载剂包括血清白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵清蛋白、破伤风类毒素、或来自其它病原细菌(如白喉(例如CRM197)、大肠杆菌(E.coli)、霍乱菌(cholera)、或幽门螺杆菌(H.pylori))的类毒素、或减毒的毒素衍生物。T细胞表位也是合适的载剂分子。一些缀合物可通过将本发明的试剂与免疫刺激聚合物分子(例如，三棕榈酰-S-甘油半胱氨酸(Pam3Cys)、甘露聚糖(甘露糖聚合物)、或葡聚糖(β1→2聚合物))、细胞因子(例如，IL-1、IL-1α和β肽、IL-2、γ-INF、IL-10、GM-CSF)和趋化因子(例如，MIP1-α和β，以及RANTES)连接而形成。免疫原可以在具有或不具有间隔氨基酸的情况下(例如gly-gly)连接到载剂。额外的载剂包括病毒样颗粒。病毒样颗粒(VLP)，也称为假病毒体或病毒衍生的颗粒，代表由能够在体内自组装成具有确定的球形对称性的VLP的病毒衣壳和/或包膜蛋白的多个拷贝构成的亚基结构(Powilleit等人,(2007)PLoS ONE 2(5):e415.)。或者，肽免疫原可连接到至少一种能够结合大部分MHC II类分子的人工T细胞表位，如泛DR表位(“PADRE”)。PADRE描述于US 5,736,142、WO 95/07707和Alexander J等人,Immunity,1:751-761(1994)。主动免疫原可以以多聚体形式存在，其中免疫原和/或其载剂的多个拷贝作为单个共价分子呈现。
片段通常与药学上可接受的佐剂一起给药。相对于单独使用肽的情况，佐剂增加了诱导抗体的滴度和/或诱导抗体的结合亲和力。多种佐剂可与分拣蛋白的免疫原性片段组合使用以引发免疫应答。一些佐剂增强对免疫原的固有应答而不引起免疫原中会影响应答的定性形式的构象变化。一些佐剂包括铝盐，如氢氧化铝和磷酸铝、3脱-O-酰化单磷酰基脂质A(MPLTM)(参见GB 2220211(RIBI ImmunoChem Research Inc.,Hamilton,Montana，现在为Corixa的一部分)。StimulonTM QS-21是从南美洲发现的皂皮树(Quillaja SaponariaMolina tree)的树皮中分离出的三萜糖苷或皂苷(参见Kensil等人,载于Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(编辑Powell&Newman,Plenum Press,NY,1995)；US5,057,540)、(Aquila BioPharmaceuticals,Framingham,MA；现在的Antigenics,Inc.,NewYork,NY)。其它佐剂是水包油乳剂(如角鲨烯或花生油)，其任选地与免疫刺激剂如单磷酰脂质A(参见Stoute等人,N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))、普朗尼克聚合物以及杀死的分枝杆菌(mycobacteria)组合。Ribi佐剂是水包油乳剂。Ribi含有用含Tween80的盐水乳化的可代谢油(角鲨烯)。Ribi还含有充当免疫刺激剂的精制分枝杆菌产物和细菌单磷酰脂质A。另一种佐剂为CpG(WO 98/40100)。佐剂可作为治疗组合物的组分与活性剂一起给药，或者可独立地给药，在给药治疗剂之前、与给药治疗剂同时、或在给药治疗剂之后给药。
还可以使用诱导针对分拣蛋白的抗体的分拣蛋白天然片段的类似物。例如，在此类肽中，一个或多个或所有的L-氨基酸可以被D氨基酸置换。另外，氨基酸的顺序可以反向(逆肽)。任选地，肽包括反向顺序的所有D-氨基酸(逆反肽)。肽和其它化合物不一定与分拣蛋白肽具有显著的氨基酸序列相似性，但仍然充当分拣蛋白肽的模拟物并诱导类似的免疫应答。还可以使用如上所述的针对分拣蛋白的单克隆抗体的抗独特型抗体。此类抗Id抗体模拟抗原并对其生成免疫应答(参见Essential Immunology,Roit编辑,BlackwellScientific Publications,Palo Alto,CA第6版,第181页)。
肽(和任选地与肽融合的载剂)还可以以编码肽的核酸的形式给药并在患者中原位表达。编码免疫原的核酸区段典型地连接到允许DNA区段在患者的预期靶细胞中表达的调控元件，如启动子和增强子。为了在血细胞中表达，如诱导免疫应答所需的，来自轻链或重链免疫球蛋白基因的启动子和增强子元件或CMV主要中间早期启动子和增强子适于直接表达。通常将连接的调控元件和编码序列克隆到载体中。抗体还能够以编码抗体重链和/或轻链的核酸的形式给药。如果重链和轻链都存在，则链优选地作为单链抗体连接。还可以例如通过亲和层析从用肽免疫原治疗的患者的血清中制备用于被动给药的抗体。
DNA能够以裸露形式(即，没有胶体或包封材料)递送。或者，可使用许多病毒载体系统，包括逆转录病毒系统(参见例如Lawrie和Tumin,Cur.Opin.Genet.Develop.3,102-109(1993))，包括逆转录病毒衍生的载体如MMLV、HIV-1和ALV；腺病毒载体{参见例如Bett等人,J.Virol.67,591 1(1993))；腺相关病毒载体{参见例如Zhou等人,J.Exp.Med.179,1867(1994))、慢病毒载体如基于HIV或FIV gag序列的那些，来自包括痘病毒和禽痘病毒的痘病毒家族的病毒载体，来自α病毒属的病毒载体，如源自辛徳毕斯和塞姆利基森林病毒(Sindbis and Semliki Forest Viruses)的那些(参见例如Dubensky等人,J.Virol.70,508-519(1996))、委内瑞拉马脑炎病毒(参见US 5,643,576)和弹状病毒，如水泡性口炎病毒(参见WO 96/34625)和乳头瘤病毒(Ohe等人,Human Gene Therapy 6,325-333(1995)；Woo等人,WO 94/12629和Xiao&Brandsma,Nucleic Acids.Res.24,2630-2622(1996))。
编码免疫原或编码抗体重链和/或轻链的DNA、或含有它们的载体可以包装到脂质体中。合适的脂质和相关类似物由US 5,208,036、US 5,264,618、US 5,279,833和US 5,283,185描述。编码免疫原或编码抗体重链和/或轻链的载体和DNA也可以吸附到或缔合于颗粒载剂，该颗粒载剂的实例包括聚甲基丙烯酸甲酯聚合物和聚交酯以及聚(丙交酯-共-乙交酯)(参见例如McGee等人,J.Micro Encap.1996)。
编码抗体重链和/或轻链的载体或来自其的片段可以离体引入细胞中，例如移植自个体患者的细胞(例如，淋巴细胞、骨髓穿刺液、组织生检)或通用供体造血干细胞中，随后通常在选择已引入转基因的细胞后，将细胞再植入到患者中(参见例如WO 2017/091512)。示例性的患者来源的细胞包括患者来源的诱导性多能干细胞(iPSC)或其它类型的干细胞(胚胎、造血、神经、或间充质)。
编码抗体重链和/或轻链的载体或来自其的片段可离体引入细胞中的任何所关注区域(如白蛋白基因或其它安全港(safe harbor)基因)中。引入载体的细胞可以在有或没有预先分化的情况下植入。可将细胞植入特定组织，如分泌组织或病理位置，或全身植入，如通过输注到血液中。例如，可将细胞植入患者的分泌组织(如肝)中，任选地在预先分化为该组织中存在的细胞的情况下，如在肝的情况下是肝细胞。抗体在肝中的表达导致抗体分泌到血液中。
H.抗体筛选测定
如上所述，最初可以针对预期结合特异性来筛选抗体。同样，可以针对诱导具有此类结合特异性的抗体的能力来筛选主动免疫原。在这种情况下，使用主动免疫原来免疫实验动物，并测试所得血清的适当结合特异性。
然后，可以在细胞和动物模型中测试具有期望结合特异性的抗体。示例性的细胞模型是在其表面表达重组huSortilin的HEK 293细胞。另一个示例性的细胞模型是在其细胞表面内源性表达分拣蛋白的U251MG细胞(人胶质母细胞瘤细胞系)。人细胞模型包括来自表达FTD-GRN突变的小胶质细胞的IPSC衍生的皮层神经元。示例性小鼠细胞模型是来自GRN+/-和/或GRN-/-转基因小鼠+AAV-TDP43CT-GFP的原代神经元(Chang,M.C.等人,J.Exp.Med.2017；214(9):2611-2628)。TDP43CT形成细胞质簇，并且GRN-/-神经元聚积的TDP43CT水平比WT神经元高出约40％。该表型通过加入重组PRGN(10μM)拯救。
抗体或活性剂的活性可通过各种判据评估，包括细胞外颗粒蛋白前体的增加以及抑制或延迟行为缺陷。还可以针对血清中抗体的诱导来测试主动免疫原。对于抗体穿过血脑屏障进入野生型或转基因动物的脑中，可以测试被动和主动免疫原两者。还可以在无疾病或者天然或通过诱导发展出以颗粒蛋白前体水平变化为特征的疾病症状的非人灵长类中来测试抗体或诱导抗体的片段；例如，如实施例21-22和图14-21中。对抗体或活性剂的测试通常与对照结合进行，在该对照中进行平行实验，不同之处在于不存在抗体或活性剂(例如，用媒介物替换)。然后，可以相对于对照来评估可归因于受试的抗体或活性剂的疾病的体征或症状的减少、延迟或抑制。
V.适合治疗的患者
颗粒蛋白前体水平的变化存在于若干疾病中，包括额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、以及与衰老相关联的神经变性性病症。本方案还可用于治疗或预防任何这些疾病。由于神经疾病和病况与颗粒蛋白前体水平变化之间的广泛关联，本方案可用于治疗或预防与不患有神经疾病的个体的平均值相比显示出颗粒蛋白前体水平(例如，在血浆或CSF中)下降的任何受试者。本方案还可用于在具有与神经疾病相关联的颗粒蛋白前体突变的个体中治疗或预防神经疾病。本方法特别适用于治疗或预防额颞叶痴呆。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
适合治疗的患者包括处于疾病风险中但未显示症状的个体，以及目前显示症状的患者。处于疾病风险中的患者包括具有已知的疾病遗传风险的那些。此类个体包括具有已经历该疾病的亲属的那些，以及通过分析遗传或生化标志物而确定其风险的那些。风险的遗传标志物包括颗粒蛋白前体的突变，如FTD-GRN，如以上所讨论的。目前患有额颞叶痴呆的个体可以通过PET成像从特征性痴呆以及上述风险因素的存在来识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定患有额颞叶痴呆的个体。这些包括测量CSF和血浆颗粒蛋白前体水平。
在无症状患者中，治疗可以在任何年龄(例如，10、20、30)开始。然而，通常，直到患者达到40、50、60或70岁才需要开始治疗。治疗典型地需要一段时间内的多次剂量。治疗可以通过随时间推移测定抗体水平进行监测。如果应答下降，则指示加强剂量。
I.核酸
本发明还提供了编码上述重链和轻链中任一者(例如，SEQ ID NO:4、10、24-25、28、34、48-49、52、58、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、163-169、173-176、180-181、185-186、190-192、196-199)的核酸。示例性核苷酸序列包括SEQ IDNO:2、8、26、32、50、56、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148和154。任选地，此类核酸还编码信号肽，并且可以与连接到可变区的信号肽一起表达。核酸的编码序列可以与调控序列(如启动子、增强子、核糖体结合位点、转录终止信号等)可操作地连接以确保编码序列的表达。调控序列可包括启动子，例如原核启动子或真核启动子。编码重链或轻链的核酸可经密码子优化以在宿主细胞中表达。编码重链和轻链的核酸可以编码可选择基因。编码重链和轻链的核酸可以以分离的形式出现，或者可以克隆到一个或多个载体中。核酸可以通过例如重叠寡核苷酸的固态合成或PCR来合成。编码重链和轻链的核酸可以例如在表达载体内连接为一个连续的核酸，或者可为单独的，例如各自克隆到其自身的表达载体中。
J.缀合抗体
特异性结合抗原(如分拣蛋白)的缀合抗体可用于检测分拣蛋白的存在；监测和评价用于治疗诊断患有与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的患者的治疗剂的功效；增加细胞外颗粒蛋白前体水平；或者治疗或实现预防患者中与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症。例如，此类抗体可以与其它治疗性部分、其它蛋白质、其它抗体和/或可检测标记物缀合。参见WO 03/057838；US 8,455,622。此类治疗性部分可以是可用于治疗、对抗、改良、预防、或改善患者中不希望的病症或疾病的任何试剂，如与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
缀合的治疗性部分可包括神经营养剂、神经保护剂、放射治疗剂、放射性物质(放射性药物)、荧光剂、顺磁性示踪剂、超声造影剂、免疫调节剂、或者促进或增强抗体活性、或改变生物利用度以及在体内或器官内的分布的任何生物活性剂。神经营养剂可为促进神经元维持、生长、或分化的任何试剂，包括化学或蛋白质试剂。神经保护剂可为保护神经元免受急性损伤或变性性过程的试剂，包括化学或蛋白质试剂。免疫调节剂可为刺激或抑制免疫应答的发展或维持的任何试剂。放射治疗剂可为发射辐射的任何分子或化合物。如果此类治疗性部分与分拣蛋白特异性抗体(如本文所述的抗体)偶联，则偶联的治疗性部分将相比于正常细胞对分拣蛋白和颗粒蛋白前体相关的疾病侵袭的细胞具有特异性亲和力。此外，可以使用较少量的治疗性部分。
一些此类抗体可被修饰成充当免疫毒素。参见例如美国专利No.5,194,594。例如，蓖麻毒蛋白(来源于植物的细胞毒素)可以通过使用双功能试剂即用于抗体的S-乙酰基巯基琥珀酸酐和用于蓖麻毒蛋白的3-(2-吡啶基二硫代)丙酸琥珀酰亚胺酯来与抗体偶联。参见Pietersz等人,Cancer Res.48(16):4469-4476(1998)。偶联导致蓖麻毒蛋白的B链结合活性丧失，同时既不损害蓖麻毒蛋白的A链的毒性潜能也不损害抗体的活性。类似地，皂草素(核糖体装配的抑制剂)可以经由化学插入的巯基之间的二硫键来与抗体偶联。参见Polito等人,Leukemia 18:1215-1222(2004)。
一些此类抗体可以与放射性同位素连接。放射性同位素的实例包括例如钇90(90Y)、铟111(111In)、131I、99mTc、放射性银-111、放射性银-199和铋213。放射性同位素与抗体的键联可以用常规双功能螯合物进行。对于放射性银-111和放射性银-199键联，可以使用硫基接头。参见Hazra等人,Cell Biophys.24-25:1-7(1994)。银放射性同位素的键联可涉及用抗坏血酸还原免疫球蛋白。对于放射性同位素如111In和90Y，替伊莫单抗可被使用并且将与此类同位素反应，以分别形成111In-替伊莫单抗和90Y-替伊莫单抗。参见Witzig,Cancer Chemother.Pharmacol.,48增刊1:S91-S95(2001)。
一些此类抗体可以与其它治疗性部分连接。此类治疗性部分可为例如细胞毒性、细胞抑制性、神经营养性、或神经保护性。例如，抗体可以与毒性化疗药物如美登素(maytansine)、格尔德霉素(geldanamycin)、微管蛋白抑制剂如微管蛋白结合剂(例如奥瑞他汀类(auristatins))、或小沟区结合剂如卡奇霉素(calicheamicin)缀合。其它代表性的治疗性部分包括已知可用于治疗、管理、或改良与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的试剂。
抗体也可以与其它蛋白质偶联。例如，抗体可以与Fynomer偶联。Fynomer是源自人Fyn Sh3结构域的小结合蛋白(例如7kDa)。它们可为稳定和可溶的，并且它们可缺乏半胱氨酸残基和二硫键。Fynomer可被工程化成以与抗体相同的亲和力和特异性结合靶分子。它们适用于产生基于抗体的多特异性融合蛋白。例如，Fynomer可与抗体的N末端和/或C末端融合以产生具有不同构造的双特异性和三特异性FynomAb。Fynomer可以使用Fynomer文库通过筛选技术使用FACS、Biacore和基于细胞的测定进行选择，该筛选技术允许有效选择具有最佳特性的Fynomer。Fynomer的实例公开于Grabulovski等人,J.Biol.Chem.282:3196-3204(2007)；Bertschinger等人,Protein Eng.Des.Sel.20:57-68(2007)；Schlatter等人,MAbs.4:497-508(2011)；Banner等人,Acta.Crystallogr.D.Biol.Crystallogr.69(Pt6):1124-1137(2013)；和Brack等人,Mol.Cancer Ther.13:2030-2039(2014)。
本文所公开的抗体还可以与一种或多种其它抗体偶联或缀合(例如，以形成抗体异源缀合物)。此类其它抗体可结合分拣蛋白内的不同表位或者可结合不同的靶抗原。
抗体还可以与可检测标记物偶联。此类抗体可用于例如检测患有或正在治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的受试者中的分拣蛋白，和/或用于评估治疗功效。此类抗体尤其可用于在患有或易患与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的受试者中，或者在获自此类受试者的适当生物样品中进行此类测定。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。可与抗体偶联或连接的代表性可检测标记物包括各种酶，如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、或乙酰胆碱酯酶；辅基，如链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光材料，如伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料，如鲁米诺；生物发光材料，如萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白；放射性材料，如放射性银-111、放射性银-199、铋213、碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(5S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In、111In)、锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Tin；使用各种正电子发射断层摄影术的正电子发射金属；非放射性顺磁性金属离子；以及经放射性标记或缀合到特定放射性同位素的分子。
放射性同位素与抗体的键联可以用常规双功能螯合物进行。对于放射性银-111和放射性银-199键联，可以使用硫基接头。参见Hazra等人,Cell Biophys.24-25:1-7(1994)。银放射性同位素的键联可涉及用抗坏血酸还原免疫球蛋白。对于放射性同位素如111In和90Y，替伊莫单抗可被使用并且将与此类同位素反应，以分别形成111In-替伊莫单抗和90Y-替伊莫单抗。参见Witzig,Cancer Chemother.Pharmacol.,48增刊1:S91-S95(2001)。
治疗性部分、其它蛋白质、其它抗体和/或可检测标记物可直接地或通过中间体(例如接头)间接地偶联或缀合至本发明的抗体。参见例如Arnon等人,"MonoclonalAntibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy,"载于MonoclonalAntibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(编辑),第243-56页(Alan R.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人,"Antibodies For Drug Delivery,"载于Controlled DrugDelivery(第2版),Robinson等人(编辑),第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:AReview,"载于Monoclonal Antibodies 84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(编辑),第475-506页(1985)；"Analysis,Results,And Future Prospective Of TheTherapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy,"载于MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等人(编辑),第303-16页(Academic Press 1985)；和Thorpe等人,Immunol.Rev.,62:119-58(1982)。合适的接头包括例如可切割和不可切割的接头。可以采用在酸性或还原条件下在暴露于特定蛋白酶时或在其它限定条件下释放偶联的治疗性部分、蛋白质、抗体和/或可检测标记物的不同接头。
VI.药物组合物和使用方法
在预防性应用中，将抗体或用于诱导抗体的试剂或其药物组合物以有效降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度、或延迟疾病的至少一种体征或症状发作的方案(给药的剂量、频率和途径)给药于易患疾病(例如额颞叶痴呆)、或以其它方式处于疾病(例如额颞叶痴呆)风险中的患者。特别地，该方案优选地有效增加脑或血浆中的细胞外颗粒蛋白前体水平，和/或抑制/或延迟行为缺陷的发展。在治疗性应用中，将抗体或诱导抗体的试剂以有效改良或至少抑制疾病的至少一种体征或症状的进一步恶化的方案(给药的剂量、频率和途径)给药于疑似或已经患有疾病(例如额颞叶痴呆)的患者。特别地，该方案优选地有效增加或至少正常化颗粒蛋白前体水平和/或行为缺陷。
如果与未用本发明的方法治疗的可比较患者的对照群体中的平均结果相比，单独治疗的患者实现了更有利的结果，或者如果与处于p<0.05或0.01或甚至0.001水平下的对照临床试验(例如，II期、II/III期或III期试验)中的对照患者相比，在所治疗的患者中展示出更有利的结果，则认为方案是治疗或预防有效的。
有效剂量取决于许多不同的因素而变化，如给药手段、靶位点、患者的生理状态、患者是否为FTD-GRN携带者、患者是人还是动物、所给药的其它药物，以及治疗是预防性还是治疗性的。
抗体的示例性剂量范围为约0.01至60mg/kg、或约0.1至3mg/kg或0.15-2mg/kg或0.15-1.5mg/kg患者体重。抗体可以每日、隔日、每周、每两周、每月、每季度、或根据经验分析确定的任何其它计划表以此类剂量进行给药。示例性治疗需要在例如至少六个月的延长时间段内以多剂量进行给药。额外的示例性治疗方案需要每两周一次或每月一次或每3至6个月一次给药。
供主动给药的试剂的量对于每个患者而言自0.1-500μg变化，并且更通常地对于人给药而言每次注射1-100或1-10μg。注射的时机可以自每天一次到每年一次到每十年一次显著变化。典型的方案由免疫，继之以按一定时间间隔(如6周间隔或两个月)加强注射组成。另一种方案由免疫，继之以1、2和12个月后加强注射组成。另一种方案需要两个月持续终身进行注射。或者，加强注射可以不定期进行，如通过监测免疫应答所指示。非人灵长类的示例性剂量和给予方案在实施例21-22和图14-21中。
抗体或用于诱导抗体的试剂优选地经由外周途径(即，给药或诱导的抗体穿过血脑屏障到达脑中的预期部位的途径)给药。给药途径包括局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、鼻内、眼内、皮内、或肌内。抗体的一些给药途径为静脉内和皮下。主动免疫的一些途径为皮下和肌内。这种类型的注射最典型地在臂部或腿部肌肉中进行。在一些方法中，将试剂直接注射到已积累沉积物的特定组织中，例如颅内注射。
用于肠胃外给药的药物组合物优选地为无菌和基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物能够以单位剂型(即，单次给药的剂量)提供。药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。制剂取决于所选择的给药途径。对于注射，抗体可以在水溶液中配制，优选地在生理学上相容的缓冲液如汉克氏液、林格氏液、或生理盐水或乙酸盐缓冲液中配制(以减少注射部位处的不适)。该溶液可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，抗体可以是冻干形式，以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原水)构建。
本发明方案可以与有效治疗或预防所治疗疾病的另一种试剂组合给药。例如，在额颞叶痴呆的情况下，本发明方案可以与抗抑郁剂组合，如曲唑酮和选择性血清素(serotonin)再摄取抑制剂(例如，西酞普兰(citalopram)(Celexa)、帕罗西汀(paroxetine)(Paxil)或舍曲林(sertraline)(Zoloft))；和/或抗精神病药物(例如，如奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)或喹硫平(quetiapine)(Seroquel)、Alector的AL001、或公布的美国专利申请US20170267761A1中所述的抗体)。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
抗体以有效方案给药，该有效方案意指剂量、给药途径和给药频率延迟所治疗病症的发作、降低所治疗病症的严重程度、抑制所治疗病症的进一步恶化、和/或改善所治疗病症的至少一种体征或症状。如果患者已经患有病症，则该方案可称为治疗有效方案。如果患者相对于一般群体处于升高的病症风险中但尚未经历症状，则该方案可称为预防有效方案。在一些情况下，相对于历史对照或相同患者的过去经验，可在单独患者中观察到治疗或预防功效。在其它情况下，相对于未治疗的患者的对照群体，可在治疗患者群体中在临床前或临床试验中展示治疗或预防功效。
抗体的示例性剂量为0.1-60mg/kg(例如0.5、3、10、30、或60mg/kg)、或0.5-5mg/kg体重(例如0.5、1、2、3、4或5mg/kg)或10-4000mg或10-1500mg作为固定剂量。剂量取决于患者的病症和对既往治疗的应答(如果有的话)、治疗是预防性还是治疗性的，以及病症是急性还是慢性的等因素。
给药可为肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。一些抗体可以通过静脉内或皮下给药而给药到体循环中。静脉内给药可以例如通过在如30-90分钟的时段内输注进行。
给药频率取决于循环中抗体的半衰期、患者的病症和给药途径等因素。响应于患者的病症的变化或所治疗病症的进展，频率可以是每日、每周、每月、每季度，或按不规则的间隔。静脉内给药的示例性频率在连续治疗原因内处于每周与每季度之间，尽管或多或少的频繁给药也是可能的。对于皮下给药，示例性给予频率为每日至每月，尽管或多或少的给药频率也是可能的。
所给药的剂量数目取决于病症是急性还是慢性的以及病症对治疗的应答。对于急性病症或慢性病症的急性恶化，1至10个剂量通常是足够的。有时，任选地呈分开形式的单次推注剂量足以用于急性病症或慢性病症的急性恶化。针对急性病症或急性恶化的复发，可将治疗重复。对于慢性病症，抗体能够以规则的间隔(例如每周、每两周、每月、每季度、每六个月)给药，持续至少1、5或10年、或患者的终生。
A.诊断和监测方法
还提供了检测受试者中的分拣蛋白的方法，例如通过测量来自受试者的样品中的分拣蛋白或者通过对受试者中的分拣蛋白进行体内成像来进行。此类方法可用于诊断或确诊与分拣蛋白或颗粒蛋白前体相关联的疾病或其易感性。该方法也可用于无症状受试者。该方法还可用于监测先前已诊断患有与分拣蛋白和颗粒蛋白前体相关联的疾病(诸如例如，额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症)的受试者的疾病进展和/或对治疗的应答。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
该方法通过将试剂如本申请中所述的结合分拣蛋白的任何抗体(例如，小鼠、人源化、嵌合或饰面的5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18和4N2抗体)给药于受试者，然后在试剂结合后检测试剂来进行。可以使用与分拣蛋白的氨基酸残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ ID NO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、或E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:207)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)内的表位处，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557限定的表位，或者与由SEQ ID NO:215的分拣蛋白ECD的残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560限定的表位，或者与由SEQID NO:215的分拣蛋白ECD的残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535限定的表位特异性结合的抗体。在一些方法中，抗体结合由氨基酸残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)、ESFL(SEQ IDNO:203)、DGCILGYKEQFL)(SEQ ID NO:204)、PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)、E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:207)、RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)、或WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)内的表位组成的肽。抗体典型地结合分拣蛋白的表位。如果需要，清除应答可以通过使用缺乏全长恒定区的抗体片段(如Fab)来避免。在一些方法中，相同的抗体可充当治疗和诊断试剂两者。
诊断试剂可通过静脉内注射给药到患者体内，或者通过颅内注射或者通过钻孔穿过颅骨而直接给药到脑中。试剂的剂量应处于与治疗方法相同的范围内。典型地，试剂被标记，尽管在一些方法中，对分拣蛋白具有亲和力的第一试剂未经标记，并且第二标记试剂用于结合第一试剂。标记物的选择取决于检测手段。例如，荧光标记物适用于光学检测。顺磁性标记物的使用适用于无需手术干预的断层扫描检测。还可以使用正电子发射断层扫描术(tomography)(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)来检测放射性标记物。
诊断通过将标记座位的数目、大小和/或强度与相应的基线值进行比较来进行。基线值可代表未患病个体的群体的平均水平。基线值还可代表在同一受试者中确定的先前水平。例如，基线值可在开始治疗之前在受试者中确定，并此后将测量值与基线值进行比较。如果患者的细胞表面分拣蛋白减少，则可以调整疗法以使细胞表面分拣蛋白增加至正常水平。
分拣蛋白的体内成像方法可用于监测用增加细胞外颗粒蛋白前体的试剂治疗的患者中，例如，要治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的患者中，或者对此类疾病有易感性的患者中的细胞表面分拣蛋白。例如，该方法可用于要治疗额颞叶痴呆的患者。如果患者的细胞表面分拣蛋白减少，则可以调整疗法以使细胞表面分拣蛋白增加至正常水平。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
在一些患者中，与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的诊断可以通过进行PET扫描来辅助。PET扫描可以使用例如常规PET成像器和辅助设备来进行。扫描典型地包括已知通常与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症相关联的脑的一个或多个区域，以及充当对照的一个或多个区域。
在PET扫描中检测到的信号可以表示为多维图像。多维图像可为二维的，代表穿过脑部的横截面；三维的，代表三维脑部；或者四维的，代表三维脑部随时间推移的变化。色标可以与不同的颜色一起使用，这些颜色指示标记物和优先地检测到的分拣蛋白的不同量。扫描的结果也可以用数字呈现，其中数字与检测到的标记物的量并因此与分拣蛋白的量相关。将存在于已知与颗粒蛋白前体水平变化相关联的特定疾病或病症(例如额颞叶痴呆)相关联的脑区域中的标记物可以与存在于已知不与该疾病或病症相关联的区域中的标记物进行比较，以提供指示前者区域中沉积物程度的比率。对于相同的放射性标记的配体，此类比率提供了不同患者之间分拣蛋白及其变化的可比较量度。
在一些方法中，PET扫描与MRI或CAT扫描同时进行或者在同一患者访视中进行。MRI或CAT扫描提供了比PET扫描更多的脑解剖学细节。然而，来自PET扫描的图像可以叠加在MRI或CAT扫描图像上，从而更精确地指示相对于脑解剖学结构，PET配体以及推论地分拣蛋白的位置。一些机器可以进行PET扫描和MRI或CAT扫描两者，而不需要患者在扫描之间改变位置来有利于图像的叠加。
合适的PET配体包括本发明的放射性标记抗体(例如，小鼠、人源化、嵌合或饰面5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2抗体)。使用的放射性同位素可为例如C11、N13、O15、F18、或I123。给药PET配体与进行扫描之间的间隔可以取决于PET配体，特别是其在脑中摄取和清除的速率，以及其放射性标记物的半衰期。
在无症状患者中或者在具有轻度认知病症症状但尚未诊断患有与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症但处于发展出与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的升高风险的患者中，PET扫描还可作为预防性措施进行。对于无症状患者，扫描特别可用于由于家族史、遗传或生化风险因素、或成熟年龄而被认为处于与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的升高风险的个体。预防性扫描可以在例如45至75岁的患者年龄开始。在一些患者中，在50岁龄时进行第一次扫描。
预防性扫描能够以例如六个月至十年，优选地1-5年的间隔进行。在一些患者中，每年进行预防性扫描。
对与分拣蛋白和颗粒蛋白前体相关联的疾病和病症的诊断、监测和调整治疗的前述描述主要致力于使用PET扫描。然而，适于使用本发明的分拣蛋白抗体(例如，小鼠、人源化、嵌合或饰面5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2抗体)来可视化和/或测量分拣蛋白的任何其它技术可用于代替PET扫描以进行此类方法。
还提供了在患有或易患与分拣蛋白和颗粒蛋白前体相关联的疾病和病症的患者中检测针对分拣蛋白的免疫应答的方法。该方法可用于监测采用本文所提供的试剂进行的治疗性和预防性治疗的过程。被动免疫后的抗体谱(profile)典型地显示抗体浓度的即时峰值，随后是指数衰减。在没有另外剂量的情况下，取决于所给药的抗体的半衰期，衰减在数天至数月的时段内接近治疗前水平。例如，一些人抗体的半衰期约为20天。
在一些方法中，在给药前进行受试者中分拣蛋白抗体的基线测量，不久以后进行第二测量以确定峰值抗体水平，并且按一定间隔进行一次或多次另外测量以监测抗体水平的衰减。当抗体水平降至基线或扣除基线的峰值的预定百分比(例如，50％、25％或10％)时，给药另外剂量的抗体。在一些方法中，将扣除背景的峰值或后续测量的水平与先前确定为构成其它受试者的有益的预防性或治疗性治疗方案的参考水平进行比较。如果所测量的抗体水平显著小于参考水平(例如，受益于治疗的受试者群体中的参考值的小于平均值减去一个或优选地为两个标准偏差)，则指示额外剂量的抗体的给药。
可以将从患有、疑似患有、或有风险患有与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的受试者获得的生物样品与本文所公开的抗体进行接触以评估分拣蛋白的存在。例如，可以将此类受试者中的分拣蛋白水平与健康受试者中存在的那些进行比较。或者，可以将接受该疾病治疗的此类受试者中的分拣蛋白的水平与未接受与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症治疗的受试者的那些进行比较。一些此类测试涉及从此类受试者获得的组织的生检。ELISA测定也可为例如用于评估流体样品中的分拣蛋白的有用方法。
VII.试剂盒
本发明还提供了包含本文所公开的抗体和相关材料如使用说明书(例如包装插页)的试剂盒(例如容器)。使用说明书可含有例如用于给药抗体和任选的一种或多种额外试剂的说明书。抗体的容器可为单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。
包装插页是指习惯上包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于涉及此类治疗产品使用的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或警告的信息。
试剂盒还可以包括第二容器，该第二容器包含药学上可接受的缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏液和右旋糖溶液。它还可以包括从商业和用户立场来看期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。
VIII.其它应用
在临床诊断或治疗或研究的情况下，抗体可用于检测分拣蛋白或其片段。例如，抗体可用于检测生物样品中分拣蛋白的存在。可以将抗体与生物样品的结合与抗体与对照样品的结合进行比较。对照样品和生物样品可以包含相同组织来源的细胞。对照样品和生物样品可以从相同的个体或不同的个体以及在相同的时机或在不同的时机获得。如果需要，在多个时机评价多个生物样品和多个对照样品，以防止独立于样品之间差异的随机变化。然后可以在生物样品与对照样品之间进行直接比较，以确定抗体与生物样品的结合(即，分拣蛋白的存在)相对于抗体与对照样品的结合是否增加、减少、或相同。抗体与生物样品的结合相对于对照样品的增加指示生物样品中分拣蛋白的存在。在一些情况下，增加的抗体结合是统计学显著的。任选地，抗体与生物样品的结合比抗体与对照样品的结合高至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、或100倍。
此外，抗体可用于检测生物样品中分拣蛋白的存在，以监测和评价用于治疗诊断患有与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的患者的治疗剂的功效。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。评价来自被诊断患有与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的患者的生物样品，以建立抗体与样品的结合的基线(即，样品中分拣蛋白存在的基线)，之后开始用治疗剂进行的疗法。在一些情况下，对来自患者的多个生物样品在多个时机进行评价，以建立独立于治疗的随机变化的基线和量度。然后在一个方案中给药治疗剂。该方案可包括在一段时间内多次给药试剂。任选地，在来自患者的多个生物样品中在多个时机评价抗体的结合(即，分拣蛋白的存在)，以建立随机变化的量度并显示对免疫疗法的应答的趋势。然后，比较抗体与生物样品的结合的各种评估。如果仅进行两次评估，则可在两次评估之间进行直接比较，以确定抗体结合(即，分拣蛋白的存在)在两次评估之间是否增加、减少、或保持相同。如果进行两次以上的测量，则可以将测量值分析为在用治疗剂治疗前开始并贯穿疗程进行的时程。在抗体与生物样品的结合已减少(即，细胞表面分拣蛋白减少)的患者中，然后可以调整疗法以使细胞表面分拣蛋白增加至正常水平。抗体结合的评估可以与评估与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症的其它体征和症状结合进行。在一些实施方案中，该方法还包括检测、测量和/或监测颗粒蛋白前体水平，例如，如实施例8中。
抗体还可用作检测分拣蛋白或其片段的实验室研究的研究试剂。在此类用途中，抗体可以用荧光分子、自旋标记分子、酶、或放射性同位素来标记，并且能够以具有进行检测测定的所有必需试剂的试剂盒的形式来提供。抗体还可用于例如通过亲和层析来纯化分拣蛋白、或分拣蛋白的结合配偶体。
以上和以下所引用的所有专利文件、网站、其它出版物、登录号等出于所有目的全文以引用方式并入，其程度如同每个单独项目被明确且单独地指示以引用的方式如此并入。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关联，则意指与本申请的有效申请日的登录号相关联的版本。有效申请日意指提及登录号的优先权申请的实际申请日或申请日的较早者，如果适用的话。同样，除非另外指明，否则如果不同版本的出版物、网站等在不同时间公开，则最近在本申请的有效申请日公布的版本是有意义的。除非另外特别指明，否则本发明的任何特征、步骤、要素、实施方案、或方面可以与任何其它组合使用。尽管出于清楚和理解的目的，已经通过例示和实施例的方式在一些细节上描述了本发明，但是显而易见的是，某些改变和修改可以在所附权利要求的范围内实践。
实施例
实施例1.小鼠抗人分拣蛋白抗体的生成
A.免疫
如下表5所示，用具有C末端HIS标签的重组人分拣蛋白的胞外结构域(ECD)(ECD-huSortilin-HIS)，对八只大约6周龄的各种品系(2xSwiss webster，2xNZB/w，2xAJ，1xSJL和1xBalb/C)的雌性小鼠在Hock(踝正上方的侧跗骨区)中皮下免疫。将含免疫原的PBS与适当佐剂(参见下表)以1:1混合用于前8次注射，然后接受不含任何佐剂的最终注射。然后，将小鼠针对ECD-huSortilin-HIS(R&D Systems)和有HIS标签的无关蛋白进行滴定，以确保在28天免疫计划表的第17天和第24天对分拣蛋白的特异性。
表5：免疫计划表
B.融合和筛选
所有小鼠显示抗原特异性滴度并被处死。收集腘(popliteal)淋巴结、腹股沟淋巴结和肠系膜淋巴结以及脾(汇集来自所有小鼠的脾并汇集来自所有小鼠的淋巴结)并处理。将脾细胞冷冻保存，并根据制造商的方案对汇集的淋巴细胞进行B细胞富集(Stem CellTechnologies)。通过电融合，使大约8千万个B细胞以1:1的比率与SP2/0小鼠骨髓瘤细胞(ATCC)融合。将1/3的融合细胞在11x384孔板中在融合培养基(80ul/孔)中分配，并在37℃-5％ CO2中孵育，并且将剩余的细胞冷冻保存。
在8-10天后，通过ELISA筛选上清液。对于初级筛选，将384孔ELISA板(化学发光相容的)用1ug/mL重组ECD-huSortilin-HIS(20uL/孔)包被并在4℃下孵育过夜。将所有板在室温下用含3％ BSA的PBS封闭1小时。然后，将板用含有0.1％ Tween20的Tris缓冲盐水(TBST)洗涤三次。将20uL上清液添加到ELISA板中的类似孔中，孵育并然后如上洗涤。然后，将用含1％ BSA的TBST以1:7000稀释的山羊抗小鼠IgG特异性HRP(JacksonImmunoresearch)按20uL/孔添加以与结合的抗体反应，并孵育1小时，然后如上洗涤。使用Super signal Pico化学发光ELISA底物(ThermoFisher)用于检测。向各孔中添加20uL底物，并立即使用SpectraMax Paradigm(Molecular Devices)来测量相对光单位(RLU)。将前576个孔(基于RLU信号)转移到96孔板中并培养2天。然后使用ECD-huSortilin-HIS和无关的His蛋白进行确认筛选，以确定抗体是否是分拣蛋白特异性的。从确认筛选中选择105种非克隆杂交瘤，并且进一步培养用于冷冻保存和产生饱和上清液供进一步测试。通过ELISA(如实施例4中的方法)测试105种饱和上清液对颗粒体蛋白前体(分拣蛋白的配体)与分拣蛋白的结合的阻断。结果示于图7中。29种抗体阻断颗粒蛋白前体与分拣蛋白的结合。将29种阻断杂交瘤和2种非阻断(阴性对照)杂交瘤解冻并且克隆以产生单克隆抗体。
实施例2：克隆和单克隆抗体纯化
杂交瘤的克隆通过连续稀释或使用clonepix 2(molecular Devices)进行。使用Clonepix2克隆的杂交瘤按照制造商的方案进行。对于连续稀释克隆，对细胞进行计数，并以0.5个细胞/孔的密度分配到384孔板的1/2中在克隆培养基中，并在37℃-5％ CO2下孵育。次日，在显微镜下目视检查每个孔，并将具有单个细胞集落的孔标记为单克隆。在培养7-8天后，通过ELISA筛选上清液与ECD-huSortilin-HIS的结合。成功克隆了28种单克隆抗体。对28种杂交瘤扩增用于冷冻保存和抗体纯化。利用标准方法，使用蛋白A层析法来纯化抗体。在纯化后，将抗体更换到1xPBS中，并且通过280nm处的吸光度测定蛋白质浓度。然后，将纯化的单克隆抗体(mAb)继续用于进一步筛选。
实施例3：分拣蛋白结合ELISA
使用mAb浓度的12点滴定，通过ELISA(如实施例1中的ELISA方案)来表征纯化的huSortilin mAb与huSortilin的结合。将mAb从67nM的起始浓度起稀释2倍，然后添加到ECD-huSortilin-HIS包被的板中。分析数据并使用graphed Prism计算EC50(nM)。市售山羊抗huSortilin(R&D Biosystems)用作阳性对照。结果示于图8中。
实施例4颗粒蛋白前体阻断ELISA
使用非克隆饱和上清液的阻断ELISA
为了选择克隆哪些杂交瘤，检查饱和上清液对颗粒蛋白前体与分拣蛋白的结合的阻断。首先，按照制造商的方案，使用EZ-Link NHS-PEG4-生物素(Thermo Fisher)和ZebaSpin柱，将无加标签的人颗粒蛋白前体(huPGRN，Adipogen)以5:1的比率生物素化。结果示于图7中。
将384孔ELISA板用2ug/mL重组ECD-huSortilin-HIS(20uL/孔)包被并在4℃下孵育过夜。将所有板在室温下用含3％ BSA的PBS封闭1小时。然后将板用TBST洗涤三次。将饱和上清液用含1％ BSA的TBST稀释4倍。将20uL的稀释上清液添加到孔中并在室温下孵育1小时。然后，将板用TBST洗涤，并向各孔中添加20uL的2ug/mL huPGRN-生物素，并在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。然后，将用含1％ BSA的TBST以1:10,000稀释的链霉亲合素-HRP(GE Life Sciences)按20uL/孔添加以与结合的huPGRN-生物素反应，并孵育1小时，然后洗涤，并如上使用Super signal Pico化学发光ELISA底物(ThermoFisher)进行检测。选择与无Ab对照相比使huPGRN与huSortilin的结合阻断至少30％的(相应上清液的)杂交瘤进行克隆。
使用纯化的mAb的阻断ELISA
进一步表征28种纯化抗huSortilin mAb阻断PGRN与分拣蛋白结合的能力。使用mAb在含1％BSA的TBST中以134nM起始的6点3倍稀释液，如上进行阻断ELISA。分析数据并使用Microsoft Excel和GraphPad Prism计算％阻断。结果示于图8中。
实施例5：神经降压素竞争Biacore测定
已知PGRN和神经降压素(NT)结合分拣蛋白上的类似区域。使用表面等离振子共振(SPR)(Biacore T200仪器)检查抗huSortilin mAb是否阻断NT与分拣蛋白的结合。简而言之，使25nM抗huSortilin mAb捕获在CM5抗小鼠Fc芯片上(60秒缔合)。然后，使与0nm、100nM、500nM或1000nM NT(Tocris)一起预孵育的100nM重组ECD-huSortilin-HIS(60秒缔合，30秒解离)流过捕获的mAb表面。在循环之间，使用10nM甘氨酸pH 1.5来再生芯片表面。使用Biacore T200评价软件2.0.15.12933来分析和绘制数据。18种抗Sortilin mAb不与NT竞争对分拣蛋白的结合，6种显示一些竞争，且3种显然地与NT竞争对分拣蛋白的结合。结果示于图9中。
实施例6：基于细胞的分拣蛋白结合测定
然后，检查纯化的抗分拣蛋白mAb结合在HEK 293细胞表面上表达的重组huSortilin以及结合在其细胞表面上内源性表达分拣蛋白的U251MG细胞(人胶质母细胞瘤细胞系)的能力。亲本HEK 293细胞用作阴性对照。将所有28种纯化的抗分拣蛋白mAb以单一浓度(67nM)测试。将细胞收获并以20K个细胞/孔分配在96孔板中。将稀释于PBS+2％ FBS中的mAb添加到孔中(50uL/孔)，并将细胞在冰上孵育1小时。然后，将细胞在PBS+2％FBS中洗涤两次，并在冰上与每孔50uL的5ug/mL Alexa-Fluor647山羊-抗小鼠IgG(JacksonImmunoresearch)的PBS+2％FBS一起孵育30分钟。然后，将细胞如上洗涤两次并重悬于100uL PBS+2％FBS中。使用BD LSR II获取数据，并使用FlowJo软件版本10.6进行分析。中值荧光强度(MFI)值的计算显示，所有28种抗分拣蛋白mAb均结合表达huSortilin的HEK293细胞。其中3种也显示与亲本HEK细胞的背景结合。22种mAb显示与U251MG细胞表面上的分拣蛋白的不同程度结合。6种mAb显示与U251细胞无结合。结果示于图10中。
实施例7：基于细胞的颗粒蛋白前体阻断滴定测定
将所有28种纯化的抗分拣蛋白mAb以单一浓度(67nM)测试，以确定它们阻断huPGRN-生物素与细胞表面huSortilin表达性HEK293细胞结合的能力。使用标准方法培养细胞。将细胞收获并以20K个细胞/孔分配在96孔板中。将稀释于含有30nM huPGRN-生物素的PBS+2％ FBS中的mAb添加到孔中(50uL/孔)，并将细胞在冰上孵育1小时。然后，将细胞在PBS+2％FBS中洗涤两次，并在冰上与每孔50uL的1:200链霉亲和素-APC(BD biosciences)的PBS+2％FBS一起孵育30分钟。然后，将细胞如上洗涤并重悬于100uL PBS+2％FBS中。使用BD LSR II获取数据，并使用FlowJo软件版本10.6和Microsoft excel进行分析。12种抗分拣蛋白mAb显示huPGRN的％阻断大于30％，并且被选择用于进一步表征。结果示于图11中。
使用67nM至0.4nM的剂量滴定，用前12种阻断性mAb对基于细胞的阻断测定进行重复。如上进行阻断测定。数据使用FlowJo软件版本10.6.和GraphPad Prism软件进行分析。结果示于图12中。
12种mAb分成三个层级。第1层级包含对huPGRN阻断而言显示高效力的mAb(8H24、5E20、2C14)，7种mAb(第2层级)显示中等阻断效力(2F18、6B15、11M14、11H24、6M23、2P22和9N18)。最后2种mAb(7A22和5L16)显示低huPGRN阻断效力。
实施例8：细胞外颗粒蛋白前体水平和表面分拣蛋白水平
将U251MG细胞接种在96孔板中并在37℃-5％ CO2下孵育过夜。次日，移除培养基，并且向孔中添加含有50nM抗分拣蛋白mAb、市售山羊抗hSortilin(阳性阻断抗体，R&DBiosystems)或同种型对照抗体的新鲜培养基。然后将细胞培养72小时。然后，将上清液用于测定细胞外huPGRN水平，并收获细胞以检查细胞表面分拣蛋白水平。
使用Meso Scale Discovery(MSD)，通过基于板的电化学发光来测量PGRN水平的增加。将标准结合96孔MSD板用含1ug/mL小鼠抗huPGRN(R&D Biosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％ MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将50uL细胞上清液添加到孔中并在室温下孵育1小时。然后如上洗涤板，并将50uL的1ug/mL处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的生物素化山羊抗huPGRN(R&D Biosystems)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时。如上洗涤板，并且将05.ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的SULFO-TAG-链霉亲合素(MSD)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。将150uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以100ng/mL的重组huPGRN(R&DBiosystems)起始的3倍系列稀释液，针对标准曲线进行定量。使用Microsoft excel计算相对于对照的PGRN水平的倍数。在测试的25种小鼠抗huSortilin mAb中，19种显示huPGRN相对于无mAb对照或同种型对照孔增加>1.5倍。结果示于图13中。
通过流式细胞术来测定表面分拣蛋白水平的降低百分比。将U251MG细胞收获并分配到96孔未处理的板中。向孔中添加2.5ug/mL山羊抗人分拣蛋白抗体(R&D Biosystems)(50uL/孔)，并将细胞在冰上孵育1小时。然后，将细胞在PBS+2％FBS中洗涤两次，并在冰上与每孔50uL的5ug/mL Alexa-fluor647-驴抗山羊(Jackson Immunoresearch)第二抗体的PBS+2％FBS一起孵育30分钟。然后，将细胞如上洗涤两次并重悬于100uL PBS+2％FBS中。使用BD LSR II获取数据，并使用FlowJo软件版本10.6分析以确定中值荧光强度(MFI)。使用Microsoft excel来计算使用MFI值得到的细胞表面huSortilin相比于无mAb对照孔的百分比。大多数mAb显示U251细胞中细胞表面分拣蛋白水平在不同程度上降低。13/25小鼠抗huSortilin mAb使细胞外huPGRN水平增加>1.5倍，并使细胞表面分拣蛋白降低最大60％。结果示于图13中。
实施例9：通过BIAcore表征鼠mAb
使用Biacore T200进行分析，以比较鼠抗huSortilin抗体与重组人分拣蛋白的结合亲和力。将抗小鼠抗体经由胺偶联固定在传感器芯片CM5(GE Healthcare LifeSciences)上，并将小鼠抗体(配体)捕获至确保分析物的最大结合为50RU(大约100RU的配体结合)的水平。在运行缓冲液(HBS+0.05％ P-20，1mg/mL BSA)中，使各种浓度的分拣蛋白(范围为0.1nM至300nM)以50μL/min经过捕获的配体，持续180-300秒缔合时间和300-900秒解离时间。在pH 1.7下，通过2次短注射10mM甘氨酸-HCl来实现芯片表面的再生。针对不含配体的传感器和0nM分析物浓度两者，对数据扣除空白。用Biacore Insight Evaluation软件(v2.0)，使用1:1全局拟合进行分析，其中本体折射率(bulk refractive index)设定为零RU。结合数据显示于表6中。
表6.mAb对人分拣蛋白的结合数据.
| mAb | ka 1/Ms | kd 1/s | KD nM |
| 5E20 | 8.77e+4 | 1.39e-4 | 1.59 |
| 8H24 | 9.66e+4 | 4.40e-4 | 4.56 |
| 11M14 | 9.11e+4 | 5.69e-4 | 6.24 |
| 5M13 | 1.79e+5 | 4.11e-4 | 2.29 |
| 2C14 | 2.08e+5 | 2.45e-3 | 11.8 |
| 2F18 | 5.76e+4 | 1.62e-4 | 2.81 |
| 2P22 | 1.08e+5 | 2.37e-4 | 2.21 |
| 6B15 | 1.27e+5 | 1.30e-4 | 1.02 |
| 9N18 | 1.91e+5 | 1.50e-4 | 11.7 |
| 4N2 | 1.68e+5 | 5.56e-4 | 3.2 |
实施例10：鼠5E20的表位作图
通过PEPperPrint GmbH进行PEPperMAP线性表位作图。5E20的表位分析通过肽微阵列分析进行。将人分拣蛋白的胞外结构域的序列(756个氨基酸，SEQ ID NO:1)用中性GSGSGSG(SEQ ID NO:207)接头在C和N末端延长以避免截短肽。将连接和延长的抗原序列翻译成线性15个氨基酸肽，具有14个氨基酸的肽-肽重叠。所得的人分拣蛋白肽微阵列含有756个不同的肽，一式两份打印(1,512个斑点)，并用额外的HA(YPYDVPDYAG，SEQ ID NO:200，46个斑点)和c-Myc(EQKLISEEDL，SEQ ID NO:201，46个斑点)对照肽框定。
合成后，封闭微阵列以防止非特异性结合(Rockland目录#MB-070)。然后，在4℃和140rpm振荡下，将鼠5E20以1μg/mL的浓度与阳性对照小鼠单克隆抗HA(12CA5)DyLight800(0.5μg/mL)一起施加至微阵列维持16小时。洗涤微阵列，并在室温下施加第二抗体(山羊抗小鼠IgG(H+L)DyLight680)(0.2μg/mL)维持45分钟。在进一步洗涤后，用Licor Odyssey成像系统对微阵列进行成像。
斑点强度的定量和肽注释基于7/7的扫描强度下的16位灰度tiff文件，其表现出比24位彩色tiff文件更高的动态范围；用
分析仪进行微阵列图像分析。软件算法将各斑点的荧光强度分成原始、前景和背景信号，并计算平均中值前景强度和斑点重复的斑点与斑点偏差(参见“原始数据”标号)。基于平均中值前景强度，生成强度图，并且肽图中的相互作用通过强度色码突出显示，其中红色表示高斑点强度，且白色表示低斑点强度。容许40％的最大斑点与斑点偏差，否则将相应的强度值归零。
对针对由具有共有基序FTESFLT(SEQ ID NO:202)的相邻肽形成的表位样斑点图案的小鼠5E20观察到非常强的单克隆抗体应答；我们还观察到针对具有共有基序DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)和PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)的肽的两种非常弱的额外应答，推测是由于基于较小序列相似性的交叉反应(参见加下划线的氨基酸位置)。
实施例11：人源化mAb的表征：huSortilin结合ELISA
将384孔ELISA板用1ug/mL重组ECD-huSortilin-HIS包被(20uL/孔)并在4℃下孵育过夜。将所有板在室温下用含3％ BSA的PBS封闭1小时。然后，将板用含有0.1％ Tween20的Tris缓冲盐水(TBST)洗涤三次。将20uL的以含1％ BSA的TBST从20ug/mL稀释3倍至0.3ng/mL的人源化抗分拣蛋白mAb添加到孔中，在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。然后，将用含1％BSA的TBST以1:7000稀释的山羊抗人IgG特异性HRP(Jackson Immunoresearch)按20uL/孔添加以与结合的抗体反应，并将板孵育1小时，然后如上洗涤。使用Super signalPico化学发光ELISA底物(ThermoFisher)检测。向各孔中添加20uL底物，并立即使用SpectraMax Paradigm(Molecular Devices)来测量相对光单位(RLU)。分析数据并使用graphed Prism计算EC50。人源化5E20变体的所选组合的结果在表7中。人源化8H24变体的所选组合的结果在表8中。人源化11M14变体的所选组合的结果在表8中。
表7：人源化5E20 EC50
| mAb | EC50(ug/mL) |
| 5E20H1L1 | 0.12 |
| 5E20H1L2 | 0.12 |
| 5E20H1L3 | 0.09 |
| 5E20H2L1 | 0.12 |
| 5E20H2L2 | 0.08 |
| 5E20H2L3 | 0.10 |
| 5E20H3L3 | 0.09 |
| 5E20H3L4 | 0.07 |
| 5E20H4L3 | 0.07 |
| 5E20H4L4 | 0.04 |
| 5E20H5L3 | 0.07 |
| 5E20H5L4 | 0.05 |
| 5E20H7L3 | 0.06 |
| 5E20H7L4 | 0.04 |
| 嵌合5E20 | 0.07 |
表8：人源化8H24 EC50
| mAb | EC50(ug/mL) |
| 8H24H1L1 | 0.14 |
| 8H24H1L2 | 0.10 |
| 8H24H2L1 | 0.06 |
| 8H24H2L2 | 0.07 |
表9：人源化11M14 EC50
| mAb | EC50(ug/mL) |
| 11M14H1bL2b | 0.08 |
| 11M14H1bL3b | 0.07 |
| 11M14H1bL4b | 0.08 |
| 11M14H2bL2b | 0.07 |
| 11M14H2bL3b | 0.13 |
| 11M14H2bL4b | 0.10 |
| 11M14H3bL2b | 0.19 |
| 11M14H3bL3b | 0.23 |
| 11M14H3bL4b | 0.10 |
| 嵌合11M14 | 0.06 |
实施例12：人源化mAb的表征：功能测定
将U251MG细胞接种在96孔板中并在37℃-5％ CO2下孵育过夜。次日，移除培养基，向孔中添加新鲜培养基，该新鲜培养基含有从50nM到0.5nM的10倍稀释液(5E20第2轮和11M14第2轮)或从50nM到5.6nM的3倍稀释液(5E20第1轮和8H24)的抗分拣蛋白mAb的人源化、鼠和嵌合变体或同种型对照抗体。将细胞培养72小时。然后，将上清液用于测定细胞外huPGRN水平，并收获细胞以检查细胞表面分拣蛋白水平。
使用Meso Scale Discovery(MSD)，通过基于板的电化学发光来测量PGRN水平的增加。将标准结合96孔MSD板用含1ug/mL小鼠抗huPGRN(R&D Biosystems)的PBS在4℃下包被过夜。然后，在室温下，将板在含3％MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将50uL上清液添加到孔中并在室温下孵育1小时。然后如上洗涤板，并将50uL的1ug/mL处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的生物素化山羊抗huPGRN(R&D Biosystems)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时。如上洗涤板，并且将05.ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的SULFO-TAG-链霉亲合素(MSD)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。将150uL的2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以100ng/mL的重组huPGRN(R&DBiosystems)起始的3倍系列稀释液，针对标准曲线进行定量。使用Microsoft excel计算相对于对照的PGRN水平的倍数。人源化5E20变体的所选组合的结果在表10中。人源化8H24变体的所选组合的结果在表8中。人源化11M14变体的所选组合的结果在表12中。
通过流式细胞术来测定表面分拣蛋白水平的降低百分比。将U251MG细胞收获并分配到未处理的96孔板中。向孔中添加2.5ug/mL山羊抗人分拣蛋白抗体(R&D Biosystems)(50uL/孔)，并将细胞在冰上孵育1小时。然后，将细胞在PBS+2％FBS中洗涤两次，并在冰上与每孔50uL的5ug/mL Alexa-fluor647-驴抗山羊(Jackson Immunoresearch)第二抗体的PBS+2％FBS一起孵育30分钟。然后，将细胞如上洗涤两次并重悬于100uL PBS+2％FBS中。使用BD LSRII获取数据，并使用FlowJo软件版本10.6分析以确定中值荧光强度(MFI)。使用Microsoft excel来计算使用MFI值得到的细胞表面huSortilin相比于无mAb对照孔的百分比。人源化5E20变体的所选组合的结果在表10中。人源化8H24变体的所选组合的结果在表8中。人源化11M14变体的所选组合的结果在表12中。
表10：人源化5E20变体：PGRN水平的增大和表面分拣蛋白水平的减小
5E20第1轮
5E20第2轮
表11：人源化8H24变体：PGRN水平的增大和表面分拣蛋白水平的减小8H24
表12：人源化11M14变体：PGRN水平的增大和表面分拣蛋白水平的减小11M14第2轮
实施例13：通过BIAcore表征人源化mAb
使用Biacore T200进行分析，以比较嵌合和人源化抗体与重组人分拣蛋白的结合亲和力。将抗人抗体经由胺偶联固定在传感器芯片CM5(GE Healthcare Life Sciences)上，并将人源化抗体(配体)捕获至确保分析物的最大结合为50Ru(大约100RU的配体结合)的水平。在运行缓冲液(HBS+0.05％ P-20，1mg/mL BSA)中，使各种浓度的分拣蛋白(范围为0.1nM至300nM)以50μL/min经过捕获的配体，持续300秒缔合时间和1200秒解离时间。通过2次短注射的3M MgCl来实现芯片表面的再生。相对于不含配体的传感器和0nM分析物浓度两者，将数据扣除空白。使用Biacore Insight Evaluation软件(v2.0)，使用1:1全局拟合进行分析，其中本体折射率设定为零RU。8H24人源化变体、5E20人源化变体、嵌合5E20、11M14人源化变体和嵌合11M14的所选组合的结合数据显示于表13中。
表13.8H24、5E20和11M14人源化变体对人分拣蛋白的结合数据.
| mAb | ka 1/Ms | kd 1/s | KD nM |
| 8H24H1L1 | 6.37e+5 | 1.41e-3 | 2.22 |
| 8H24H1L2 | 4.50e+5 | 1.34e-3 | 2.98 |
| 8H24H2L1 | 6.84e+5 | 2.57e-3 | 2.29 |
| 8H24H2L2 | 4.66e+5 | 2.50e-3 | 3.22 |
| 嵌合5E20 | 5.97e+5 | 3.96e-4 | 0.66 |
| 5E20H3L3 | 1.83e+5 | 2.80e-3 | 15.3 |
| 5E20H3L4 | 1.74e+5 | 2.57e-3 | 14.8 |
| 5E20H4L3 | 2.28e+5 | 1.45e-3 | 6.36 |
| 5E20H4L4 | 2.09e+5 | 1.17e-3 | 5.57 |
| 5E20H5L3 | 2.33e+5 | 1.40e-3 | 6.01 |
| 5E20H5L4 | 2.11e+5 | 1.15e-3 | 5.46 |
| 5E20H7L3 | 2.59e+5 | 1.08e-3 | 4.18 |
| 5E20H7L4 | 2.18e+5 | 1.10e-3 | 5.02 |
| 嵌合11M14 | 3.84e+05 | 9.69e-04 | 2.52 |
| 11M14H1bL2b | 3.60e+05 | 1.93e-03 | 5.37 |
| 11M14H1bL3b | 3.77e+05 | 2.00e-03 | 5.30 |
| 11M14H1bL4b | 3.57e+05 | 1.90e-03 | 5.32 |
| 11M14H2bL2b | 4.21e+05 | 1.20e-03 | 2.86 |
| 11M14H2bL3b | 3.98e+05 | 1.19e-03 | 2.99 |
| 11M14H2bL4b | 4.13e+05 | 1.17e-03 | 2.84 |
| 11M14H3bL2b | 3.19e+05 | 2.25e-03 | 7.07 |
| 11M14H3bL3b | 3.74e+05 | 3.43e-03 | 9.17 |
| 11M14H3bL4b | 4.35e+05 | 3.44e-03 | 7.91 |
实施例14.人源化5E20抗体的设计
用于人源化的起始点或供体抗体为小鼠抗体5E20。成熟m5E20的重链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:4。成熟m5E20的轻链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:10。重链Kabat/Chothia复合体CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:5-7。轻链KabatCDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:11-13。全篇使用Kabat编号。
5E20的可变κ(Vk)属于小鼠Vk亚组1b，其对应于人Vk亚组1，且可变重链(Vh)属于小鼠Vh亚组3d，其对应于人Vh亚组1[Kabat E.A.等人,(1991),Sequences of ProteinsofImmunological Interest,第五版.NIH公开No.91-3242]。11残基Chothia CDR-L1类似于Chothia标准类2，7残基Chothia CDR-L2为Chothia标准类1，9残基Chothia CDR-L3类似于Chothia标准类1[Martin ACR.(2010)Protein sequence and structure analysis ofantibody variable domains.载于：Kontermann R和Dübel S(编辑).AntibodyEngineering.Heidelberg,Germany:Springer International PublishingAG..[Martin,2010]。10残基Chothia CDR-H1类似于Chothia标准类1，17残基Chothia CDR-H2类似于Chothia标准类3[Martin,2010]。5残基CDR-H3不具有标准类。对PDB数据库中的蛋白质序列进行检索[Deshpande N等人,(2005)Nucleic Acids Res.33:D233-7]，以发现提供5E20的粗略结构模型的结构。抗体fab PDB代码3V6F[Dimattia,M.A.等人,Structure 21:133-142,2013]的晶体结构用于Vh和Vk结构，由于其具有良好的分辨率(2.52A°)以及与5E20 Vh和Vk的总体序列相似性，保留了环的相同的标准结构。
5E20 VH的框架与Bowers,E.等人(PLoS ONE 9(1),E81913(2014))克隆的人抗体AEX29086 VH的相应区域共享高度的序列相似性。5E20和AEX29086的可变重链结构域对于CDR-H1、H2环也共享相同的长度。类似地，5E20 VL的框架与Kurosawa,Y.等人(Directsubmission 2016)克隆的人抗体BAH04687 VL的相应区域共享高度的序列相似性。5E20和BAH04687抗体的可变轻链结构域对于CDR-L1、L2和L3环也共享相同的长度。因此，选择AEX29086 VH和BAH04687 VL的框架区作为5E20的CDR的受体序列。构建移植到VH和VL的相应人框架上的5E20 CDR的模型，并用作进一步回复突变的指导。
使用IMGT Domain GapAlign工具，将抗体人源化过程产生的重链和轻链变体序列与人种系序列进一步比对，以评估如由WHO INN委员会指南所概述的重链和轻链的人源性(WHO-INN:International nonproprietary names(INN)for biological andbiotechnological substances(a review)(互联网)2014.可得自：http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)。在可能的情况下，将残基变更为与相应的人种系序列比对，以增强人源性并降低潜在的免疫原性。对于人源化VLv2、VLv3、VLv4和VLv5变体，引入突变以使序列更类似于人种系基因IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)。对于人源化VHv2、VHv3、VHv4、VHv5、VHv6和VHv7变体，引入突变以使序列更类似于人种系基因IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)。
额外形式的hu5E20-VH和hu5E20-VL被设计成使得能够评估各种框架残基对抗原结合、热稳定性、可开发性(脱氨基、氧化、N-糖基化、蛋白水解和聚集)和免疫原性的贡献。考虑突变的位置包括以下那些：
-定义标准CDR构象(概述于Martin中)，
-在微调区内(Foote和Winter)，
-定位到VH/VL结构域界面(概述于Léger和Saldanha中)，
-易受翻译后修饰的影响，如糖基化或焦谷氨酰胺化，
-根据移植到VH和VL框架上的5E20 CDR模型，由预计与CDR发生冲突的残基占据，或者
由测序的人抗体中罕见的残基占据，其中亲本小鼠5E20残基或一些其它残基在人抗体全集中普遍得多得多。
显示了鼠5E20和各种人源化抗体的轻链可变区(表15和图2)和重链可变区(表14和图1)的比对。
构建含有不同置换排列的7种人源化重链可变区变体和4种人源化轻链可变区变体：hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6、或hu5E20VHv7(分别为SEQ ID NO:163-169)；以及hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3、或hu5E20VLv4(分别为SEQ ID NO:173-176)(表14和15)。示例性人源化Vk和Vh设计以及基于所选人框架的回复突变和其它突变分别显示于表14和15中。表14和15中的粗体区域表示由Kabat/Chothia复合体定义的CDR。表14和15的列中的“-”指示在指定位置没有残基。SEQ IDNO:163-169和SEQ ID NO:173-176含有如表16所显示的回复突变和其它突变。hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6和hu5E20VHv7中各位置处的氨基酸列于表17中。hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3和hu5E20VLv4中各位置处的氨基酸列于表18中。
人源化VH链hu5E20VHv1、hu5E20VHv2、hu5E20VHv3、hu5E20VHv4、hu5E20VHv5、hu5E20VHv6和hu5E20VHv7(分别为SEQ ID NO:163-169)相对于最类似的人种系基因IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)以及人源化VL链hu5E20VLv1、hu5E20VLv2、hu5E20VLv3和hu5E20VLv4(分别为SEQ ID NO:173-176)相对于最类似的人种系基因IGKV1-12*01(SEQ IDNO:172)的人源性百分比显示于表19中。
表14VH序列
表15 5E20 VL序列
表17：人源化5E20抗体的重链中回复突变和其它突变的框架(或CDR)残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表18：人源化5E20抗体的轻链中回复突变和其它突变的框架残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表19人源化5E20抗体的重链和轻链的人源性百分比
| VH或VL变体 | ％人源性 |
| Hu5E20VHv1 | 87.8％ |
| Hu5E20VHv2 | 89.8％ |
| Hu5E20VHv3 | 86.7％ |
| Hu5E20VHv4 | 85.7％ |
| Hu5E20VHv5 | 84.7％ |
| Hu5E20VHv6 | 85.7％ |
| Hu5E20VHv7 | 84.7％ |
| Hu5E20VLv1 | 78.9％ |
| Hu5E20VLv2 | 80.0％ |
| Hu5E20VLv3 | 80.0％ |
| Hu5E20VLv4 | 78.9％ |
在小鼠和人受体序列之间标准、微调、或界面残基有所不同的位置是置换的候选者。标准/CDR相互作用残基的实例包括表14中的Kabat残基H94。微调残基的实例包括表14中的Kabat残基H49、H93和H94以及表15中的L36、L46和L69。界面/包装(VH+VL)残基的实例包括表15中的Kabat残基L36、L44、L46和L87。
在重链可变区中表14中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
重链可变区
hu5E20-VH_v1
-由移植到AEX29086框架上的5E20-VH的CDR-H1、H2和H3环组成，并且在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置处复原所有框架置换Hu5E20-VH_v2至Hu5E20-VH_v7
-在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置或有助于结构稳定性的位置处复原所有框架置换，而且还在给定位置引入回复突变或用最常见的残基的置换。
L5V：是基于频率的和种系比对的突变。Leu在该位置处罕见，而Val是最常见的。种系基因IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)在该位置处具有Val。
A40T：是回复突变。该位置处的Thr与K43重链成键以稳定化环，该环继而维持CDR-H2的构象。
G42D：Asp通过与重链中的K43和T40键合来稳定化环。该四环桥连维持环的构象。该位置处的Gly使构象扭曲，所述构象不允许R44重链与F98轻链之间的键合。进行该回复突变以保存构象。
G44R：Arg 44与轻链Phe 98形成链间键。该位置处的Gly不与轻链Phe98形成链间键，并且可能使抗体不稳定。在位置44处用Arg稳定化可保持CDR构象。进行回复突变以保持构象和稳定性。
S49A：微调区残基的回复突变。
T77S：是种系比对突变。种系基因IGHV3-21*01(SEQ ID NO:162)在该位置处具有Ser。
R83K：由于Arg和Lys是非常类似的残基，因此进行Lys突变以增强稳定性。
A93S：微调区和VH/VL结构域界面残基的回复突变
K94R：标准和微调区残基的回复突变
在轻链可变区中表15中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
κ轻链可变区
hu5E20-VL_v1
-由移植到BAH04687 VL框架上的5E20-VL的CDR-L1、L2和L3环组成，以及在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置处复原所有框架置换。
Hu5E20-VL_v2、hu5E20-VL_v3和hu5E20-VL_v4
-由移植到BAH04687 VL框架上的5E20-VL的CDR-L1、L2和L3环组成，以及在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置处复原所有框架置换。
-而且还包括有助于结构稳定性或增加抗体的人源性的置换。
L11V：是种系比对突变。种系基因序列IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)在该位置具有Val。
Y36L：微调区和VH/VL结构域界面残基的回复突变
P44F：VH/VL结构域界面残基的回复突变
L46G：微调区和VH/VL结构域界面残基的回复突变
T69A：微调区残基的回复突变
T85D：是增强链间键合的突变，
Y87F：VH/VL结构域界面残基的回复突变
G100Q：是种系比对和基于频率的突变。种系基因序列IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)在该位置具有Gln。Gln在该位置是最常见的。
I106K：是种系比对和基于频率的突变。种系基因序列IGKV1-12*01(SEQ ID NO:172)在该位置具有Lys。Lys在该位置是更常见的。
重链可变区的序列
SEQ ID NO:163>h5E20VH形式1(87.8.％人)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMSWVRQAPGKGLEWVAIISSGGSYTYYSDTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRSSSHWYFDVWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:164>h5E20VH形式2(89.8％人)
SEQ ID NO:165>h5E20VH形式3(86.7％人)
SEQ ID NO:166>h5E20VH形式4(85.7％人)
SEQ ID NO:167>h5E20VH形式5(84.7％人)
SEQ ID NO:168>h5E20VH形式6(85.7％人)
SEQ ID NO:169>h5E20VH形式7(84.7％人)
κ轻链可变区的序列
SEQ ID NO:174>h5E20VL形式2(80.0％人)
SEQ ID NO:175>h5E20VL形式3(80.0％人)
SEQ ID NO:176>h5E20VL形式4(78.9％人)
实施例15.人源化8H24抗体的设计
用于人源化的起始点或供体抗体为小鼠抗体8H24。成熟m8H24的重链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:28。成熟m8H24的轻链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:34。重链Kabat/Chothia复合体CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:29-31。轻链Kabat CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:35-37。全篇使用Kabat编号。
8H24的可变κ(Vk)属于小鼠Vk亚组1b，其对应于人Vk亚组1，且可变重链(Vh)属于小鼠Vh亚组3d，其对应于人Vh亚组1[Kabat E.A.等人,(1991),Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版.NIH公开No.91-3242]。16残基Chothia CDR-L1类似于Chothia标准类4，7残基Chothia CDR-L2为Chothia标准类1，9残基Chothia CDR-L3类似于Chothia标准类1[Martin ACR.(2010)Protein sequence and structure analysis ofantibody variable domains.载于：Kontermann R和Dübel S(编辑).AntibodyEngineering.Heidelberg,Germany:Springer International Publishing AG..[Martin,2010]。10残基Chothia CDR-H1类似于Chothia标准类1，17残基Chothia CDR-H2类似于Chothia标准类2[Martin,2010]。3残基CDR-H3不具有标准类。对PDB数据库中的蛋白质序列进行检索[Deshpande N等人,(2005)Nucleic Acids Res.33:D233-7]，以发现提供8H24的粗略结构模型的结构。抗体fab PDB代码1MRC[Pokkuluri,P.R.,等人(1994)J Mol Biol243:283-297]的晶体结构用于Vh和Vk结构，由于其具有良好的分辨率
以及与8H24Vh和Vk的总体序列相似性，保留了环的相同的标准结构。
8H24 VH的框架与Johnson,T.A.等人(J.Immunol.158(1),235-246,1997)克隆的人抗体AAC51714 VH的相应区域共享高度的序列相似性。8H24和AAC51714的可变重链结构域对于CDR-H1、H2环也共享相同的长度。类似地，8H24 VL的框架与Shriner A.K.等人(Vaccine 24(49-50),7159-7166(2006))克隆的人抗体ABC66914 VL的相应区域共享高度的序列相似性。8H24和ABC66914抗体的可变轻链结构域对于CDR-L1、L2和L3环也共享相同的长度。因此，选择AAC51714 VH和ABC66914 VL的框架区作为8H24的CDR的受体序列。构建移植到VH和VL的相应人框架上的8H24 CDR的模型，并用作进一步回复突变的指导。
使用IMGT Domain GapAlign工具，将抗体人源化过程产生的重链和轻链变体序列与人种系序列进一步比对，以评估如由WHO INN委员会指南所概述的重链和轻链的人源性(WHO-INN:International nonproprietary names(INN)for biological andbiotechnological substances(a review)(互联网)2014.可得自：http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)。在可能的情况下，将残基变更为与相应的人种系序列比对，以增强人源性并降低潜在的免疫原性。
由AAC51714VH人框架和8H24 CDR组成的氨基酸序列命名为hu8H24VHv1，且由ABC66914 VL人框架和8H24 CDR组成的氨基酸序列命名为hu8H24VLv1。额外形式的hu8H24-VH和hu8H24-VL被设计成使得能够评估各种框架残基对抗原结合、热稳定性、可开发性(脱氨基、氧化、N-糖基化、蛋白水解和聚集)和免疫原性的贡献。考虑突变的位置包括以下那些：
-定义标准CDR构象(概述于Martin中)，
-在微调区内(Foote和Winter)，
-定位到VH/VL结构域界面(概述于Léger和Saldanha中)，
-易受翻译后修饰的影响，如糖基化或焦谷氨酰胺化，
-根据移植到VH和VL框架上的8H24 CDR模型，由预计与CDR发生冲突的残基占据，或者
-由测序的人抗体中罕见的残基占据，其中亲本小鼠8H24残基或一些其它残基在人抗体谱中普遍得多得多。
显示了鼠8H24和各种人源化抗体的轻链可变区(表21和图4)和重链可变区(表20和图3)的比对。
构建含有不同置换排列的2种人源化重链可变区变体和2种人源化轻链可变区变体：hu8H24VHv1或hu8H24VHv2(分别为SEQ ID NO:180-181)；以及hu8H24VLv1或hu8H24VLv2(分别为SEQ ID NO:185-186)(表20和21)。示例性人源化Vk和Vh设计以及基于所选人框架的回复突变和其它突变分别显示于表21和20中。表20和21中的粗体区域表示由Kabat/Chothia复合体定义的CDR。表20和21的列中的“-”指示在指定位置没有残基。SEQ ID NO:180-181和SEQ ID NO:185-186含有如表22所显示的回复突变和其它突变。hu8H24VHv1和hu8H24VHv2中各位置处的氨基酸列于表23中。hu8H24VLv1和hu8H24VLv2中各位置处的氨基酸列于表24中。
人源化VH链hu8H24VHv1和hu8H24VHv2(分别为SEQ ID NO:180-181)相对于最类似的人种系基因IMGT#IGHV1-69*08_IGHJ1*01(SEQ ID NO:179)以及人源化VL链hu8H24VLv1和hu8H24VLv2(分别为SEQ ID NO:185-186)相对于最类似的人种系基因IMGT#IGKV2-40*01(SEQ ID NO:184)的人源性百分比显示于表25中。
表20：8H24 VH序列
表21：8H24 VL序列
表23：人源化8H24抗体的重链中回复突变和其它突变的框架(或CDR)残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表24：人源化8H24抗体的轻链中回复突变和其它突变的框架残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表25
人源化8H24抗体的重链和轻链的人源性百分比
| VH或VL变体 | ％人源性 |
| Hu8H24VHv1 | 81.6％ |
| Hu8H24VHv2 | 80.6％ |
| Hu8H24VLv1 | 88.4％ |
| Hu8H24VLv2 | 86.3％ |
在小鼠和人受体序列之间标准、微调、或界面残基有所不同的位置是置换的候选者。标准/CDR相互作用残基的实例包括表20中的Kabat残基H71和表21中的L2。微调残基的实例包括表20中的Kabat残基H2、H48、H67和H71以及表21中的L2。界面/包装(VH+VL)残基的实例包括表20中的Kabat残基H91。
在重链可变区中表20中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
重链可变区
hu8H24-VH_v1
-由移植到AAC51714 VH框架上的8H24-VH的CDR-H1、H2和H3环组成，并且在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置复原所有框架置换Hu8H24-VH_v2
-在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置或有助于结构稳定性的位置复原所有框架置换。H824-VH_v2在给定位置引入回复突变或用最常见的残基置换。
V2A：微调区残基的回复突变
K12V：Lys的侧链与Val18发生冲突，该位置的鼠序列为Val，Val为该位置最常见的残基。回复突变还增加序列的人源性。
M48I：微调区残基的回复突变
V67A：微调区残基的回复突变
A71V：标准和微调区残基的回复突变
Y91F：VH/VL结构域界面残基的回复突变
L108T：进行该回复突变以降低免疫原性
在轻链可变区中表21中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
κ轻链可变区
hu8H24-VL_v1
-由移植到ABC66914 VL框架上的8H24-VL的CDR-L1、L2和L3环组成，以及在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置复原所有框架置换。
Hu8H24-VL_v2
-Hu8H24-VLv2包括有助于结构稳定性或增加抗体的人源性的置换。
I2V：标准和微调区残基的回复突变
L9S：相应的种系序列在该位置具有Leu，但Ser在该位置最常见。鉴于这是表面暴露的残基并且Leu是疏水性的，而Ser是亲水性的，在该位置具有亲水性残基可以增加可开发性(脱氨基、氧化、N-糖基化、蛋白水解和聚集的优化)。
K74T：鼠和种系在该位置具有Lys，但Thr是该位置最常见的残基。表面暴露的Lys可导致表面电荷斑的增加。该位置处的Thr可以增加可开发性(脱氨基、氧化、N-糖基化、蛋白水解和聚集的优化)。
重链可变区的序列
>h8H24VH形式1(81.6.％人)
>h8H24VH形式2(80.6％人)
κ轻链可变区的序列
>h8H24VL形式1(88.4％人)
>h8H24VL形式2(86.3％人)
实施例16.人源化11M14抗体的设计
用于人源化的起始点或供体抗体为小鼠抗体11M14。成熟m11M14的重链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:52。成熟m11M14的轻链可变氨基酸序列提供为SEQ ID NO:58。重链Kabat/Chothia复合体CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:53-55。轻链Kabat CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列分别提供为SEQ ID NO:59-61。全篇使用Kabat编号。
11M14的可变κ(Vk)属于小鼠Vk亚组5，其对应于人Vk亚组1，且可变重链(Vh)属于小鼠Vh亚组3d，其对应于人Vh亚组3[Kabat E.A.等人,(1991),Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版.NIH公开No.91-3242]。11残基Chothia CDR-L1类似于Chothia标准类2，7残基Chothia CDR-L2为Chothia标准类1，10残基Chothia CDR-L3不类似于任何Chothia标准类[Martin ACR.(2010)Protein sequence and structure analysisof antibody variable domains.载于：Kontermann R和Dübel S(编辑).AntibodyEngineering.Heidelberg,Germany:Springer International PublishingAG..[Martin,2010]。10残基Chothia CDR-H1类似于Chothia标准类1，17残基Chothia CDR-H2类似于Chothia标准类3[Martin,2010]。8残基CDR-H3不具有标准类。对PDB数据库中的蛋白质序列进行检索[Deshpande N等人,(2005)Nucleic Acids Res.33:D233-7]，以发现提供11M14的粗略结构模型的结构。抗体fab PDB代码1MQK[Essen,L.O.等人,2003,Acta Crystallogr.,Sect.D59:677-687]的晶体结构用于Vh和Vk结构，由于其具有良好的分辨率
以及与11M14 Vh和Vk的总体序列相似性，保留了环的相同的标准结构。
来自NCBI的非冗余蛋白质序列数据库的搜索允许选择鼠11M14 CDR移植到其中的合适人框架。对于Vk，选择具有NCBI登代码CBZ39892(EMBL登录：FR820882)的人κ轻链[Colombo,M.等人,Direct Submission2011]。这对于CDR-L1和L2具有相同的标准类，并且根据IMGT惯例属于人种系IGKV1D-39’01。它是Kabat人κ亚组1的成员。对于Vh，选择人Ig重链ACS96198(DBSOURCE:FJ489037)[Jimenz-Gomez,G.等人,2010,J.Leukoc.Biol.87(3),523-530]，同样具有相同的标准类，并且属于人种系IGHV3-48’03。它是Kabat人重链亚组3的成员。因此，选择ACS96198 VH和CBZ39892 VL的框架区作为11M14的CDR的受体序列。构建移植到VH和VL的相应人框架上的11M14 CDR的模型，并用作进一步回复突变的指导。
使用IMGT Domain GapAlign工具，将抗体人源化过程产生的重链和轻链变体序列与人种系序列进一步比对，以评估如由WHO INN委员会指南所概述的重链和轻链的人源性(WHO-INN:International nonproprietary names(INN)for biological andbiotechnological substances(a review)(互联网)2014.可得自：http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)。在可能的情况下，将残基变更为与相应的人种系序列比对，以增强人源性并降低潜在的免疫原性。对于人源化VLv2b、VL3b和VL4b变体，引入突变以使序列更类似于人种系IGKV1-39*01(SEQ ID NO:195)。
额外形式的hu11M14-VH和hu11M14-VL被设计成使得能够评估各种框架残基对抗原结合、热稳定性、可开发性(脱氨基、氧化、N-糖基化、蛋白水解和聚集)和免疫原性的贡献。考虑突变的位置包括以下那些…
-定义标准CDR构象(概述于Martin ACR.(2010)Protein sequence andstructure analysis of antibody variable domains.载于：Kontermann R和Dübel S(编辑).Antibody Engineering.Heidelberg,Germany:Springer International PublishingAG)。
-在微调区内(Foote J和Winter G.(1992)Antibody framework residuesaffecting the conformation of the hypervariable loops.J Mol Biol.224(2):487-99)。
-定位于VH/VL结构域界面(概述于Léger OJP和Saldanha J.(2000)Preparationof recombinant antibodies from immune rodent spleens and the design of theirhumanisation by CDR grafting.载于：Shepherd P和Dean C(编辑).MonoclonalAntibodies:A Practical Approach.Oxford,UK:Oxford University Press)。
易受翻译后修饰的影响，如糖基化或焦谷氨酰胺化，
根据移植到VH和VL框架上的11M14 CDR模型，由预计与CDR发生冲突的残基占据，或者
-由测序的人抗体中罕见的残基占据，其中亲本小鼠11M14残基或一些其它残基在人抗体谱中普遍得多得多。
显示了鼠11M14和各种人源化抗体的轻链可变区(表27和图6)和重链可变区(表26和图5)的比对。
构建含有不同置换排列的3种人源化重链可变区变体和4种人源化轻链可变区变体：hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b、或hu11M14VHv3b(分别为SEQ ID NO:190-192)；以及hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b、或hu11M14VLv4b(分别为SEQ ID NO:196-199)(表26和27)。示例性人源化Vk和Vh设计以及基于所选人框架的回复突变和其它突变分别显示于表27和26中。表26和27中的粗体区域表示由Kabat/Chothia复合体定义的CDR。表26和27的列中的“-”指示在指定位置没有残基。SEQ ID NO:190-192和SEQ ID NO:196-199含有如表28所显示的回复突变和其它突变。hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b和hu11M14VHv3b中各位置处的氨基酸列于表29中。hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b和hu11M14VLv4b中各位置处的氨基酸列于表30中。
人源化VH链hu11M14VHv1b、hu11M14VHv2b和hu11M14VHv3b(分别为SEQ ID NO:190-192)相对于最类似的人种系基因IGHV3-48*03(SEQ ID NO:189)以及人源化VL链hu11M14VLv1b、hu11M14VLv2b、hu11M14VLv3b和hu11M14VLv4b(分别为SEQ ID NO:196-199)相对于最类似的人种系基因IGKV1-39*01(SEQ ID NO:195)的人源性百分比显示于表31中。
表26 11M14 VH序列
表27：11M14 VL序列
表29：人源化11M14抗体的重链中回复突变和其它突变的框架(或CDR)残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表30：人源化11M14抗体的轻链中回复突变和其它突变的框架残基的Kabat编号(基于Kabat/Chothia复合体CDR)
表31人源化11M14抗体的重链和轻链的人源性百分比
在小鼠和人受体序列之间标准、微调、或界面残基有所不同的位置是置换的候选者。标准/CDR相互作用残基的实例包括表27中的Kabat残基L71。微调残基的实例包括表26中的Kabat残基H49以及表27中的L48和L71。
在重链可变区中表26中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
重链可变区
hu11M14-VH_v1b
-由移植到ACS96198 VH的框架上的11M14-VH的CDR-H1、H2和H3环组成。并且在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置或有助于结构稳定性的位置复原所有框架置换
hu11M14-VH_v2b和hu11M14-VH_v3b
-在给定位置引入回复突变或用最常见的残基置换，并且在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置、或降低免疫原性的位置复原所有框架置换。
S49A：微调区残基的回复突变。
L80G：如由IEDB分析所指示，该位置处的Leu是免疫原性的。去免疫分析预测通过Gly置换使免疫原性降低。位置80和82c处减轻免疫原性的Gly置换是互斥的，并且在不同的VH形式中进行尝试。
L82cG：如由IEDB分析所指示，该位置处的Leu是免疫原性的。去免疫分析预测通过Gly置换使免疫原性降低。
在轻链可变区中表27中所指示的位置作为置换候选者的选择原理如下。
κ轻链可变区
hu11M14-VL_v1b
-由移植到CBZ39892 VL框架上的11M14-VL的CDR-L1、L2和L3环组成，并且在作为定义Chothia标准类的关键的位置、作为微调区的一部分的位置、或定位于VH/VL结构域界面的位置复原所有框架置换。
hu11M14-VL_v2b、hu11M14-VL_v3b、hu11M14-VL_v4b
包括有助于结构稳定性或增加抗体的人源性或降低免疫原性的置换。
A43S：稳定性增强突变。Ser通过与重链中的Tyr 91和Gly 104形成链间键而稳定化该结构。进行该回复突变维持构象并保持抗体结构稳定。
I48V：微调区残基的回复突变。
L54G：如由IEDB分析所指示，该位置处的Leu是免疫原性的；去免疫分析预测通过Gly置换使免疫原性降低。预测位置54处的Gly置换减轻免疫原性。
L54I：如由IEDB分析所指示，该位置处的Leu是免疫原性的；去免疫分析预测通过Ile置换使免疫原性降低。预测位置54处的Ile置换减轻免疫原性。
F71Y：标准和微调区残基的回复突变。
N76S：种系比对突变。种系基因IGKV1-39*01(SEQ ID NO:195)在该位置具有Ser。
基于这些人框架的设计为：
重链可变区的序列
SEQ ID NO:190>h11M14VH形式1b(86.7％人)
SEQ ID NO:191>h11M14VH形式2b(85.7％人)
SEQ ID NO:192>h11M14VH形式3b(85.7％人)
κ轻链可变区的序列
SEQ ID NO:196>h11M14VL形式1b(83.2％人)
SEQ ID NO:197>h11M14VL形式2b(83.2％人)
SEQ ID NO:198>h11M14VL形式3b(82.1％人)
SEQ ID NO:199>h11M14VL形式4b(82.1％人)
实施例17. 通过肽微阵列分析的抗体表位作图
PEPperMAP构象表位作图通过PEPperPrint GmbH进行。11M14和8H24的表位分析通过肽微阵列分析进行。将人分拣蛋白的胞外结构域的序列(756个氨基酸；SEQ ID NO:1)用中性GSGSGSG(SEQ ID NO:207)接头在C和N末端延长以避免截短肽。将连接和延长的抗原序列翻译成7、10和13个氨基酸肽，具有6、9和12个氨基酸的肽-肽重叠。在肽合成后，所有肽经由C末端半胱氨酸和适当修饰的N末端之间的硫醚连接环化。所得的构象肽微阵列含有2,283个不同的肽，一式两份打印(4,566个肽斑点)，并用额外的HA(YPYDVPDYAG，SEQ ID NO:200；70个斑点)和c-Myc(EQKLISEEDL，SEQ ID NO:201；70个斑点)对照肽、具有14个氨基酸的肽-肽重叠的线性15个氨基酸肽框定。所得的人分拣蛋白肽微阵列含有756个不同的肽，一式两份打印(1,512个斑点)，并用额外的HA(YPYDVPDYAG，SEQ ID NO:200；46个斑点)和c-Myc(EQKLISEEDL，SEQ ID NO:201；46个斑点)对照肽框定。
合成后，封闭微阵列以防止非特异性结合(Rockland目录#MB-070)。然后，在4℃和140rpm振荡下，将鼠11M14或8H24以10μg/mL至100μg/mL范围内的浓度与阳性对照小鼠单克隆抗HA(12CA5)DyLight800(0.5μg/mL)一起施加至微阵列维持16小时。洗涤微阵列，并在室温下施加第二抗体(山羊抗小鼠IgG(H+L)DyLight680)(0.2μg/mL)维持45分钟。在进一步洗涤后，用Licor Odyssey成像系统对微阵列进行成像。
斑点强度的定量和肽注释基于16位灰度tiff文件，其表现出比24位彩色tiff文件更高的动态范围。用PepSlide”进行微阵列图像分析。软件算法将各斑点的荧光强度分解成原始、前景和背景信号，并计算平均中值前景强度和斑点重复的斑点与斑点偏差。基于平均中值前景强度，生成强度图，肽图中的相互作用通过强度色码突出显示，其中红色表示高斑点强度，且白色表示低斑点强度。我们容许40％的最大斑点与斑点偏差，否则将相应的强度值归零。
结果
对于8H24，针对由具有共有基序RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)的肽形成的表位样斑点图案的抗体应答。
对于11M14，针对由具有共有基序WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)的相邻肽所形成的表位样斑点图案观察到非常弱的抗体应答。
实施例18.经由结构引导的诱变进行的抗体表位作图
基本原理：
5E20抗体的粗略表位先前在PEPperPrint GmbH使用肽阵列确定处于SEQ ID NO:215的氨基酸557-560(ESFL；SEQ ID NO:203)内；参见实施例10。类似地，SORT1-颗粒蛋白前体相互作用实验数据指示，颗粒蛋白前体与分拣蛋白的结合被5E20 mAb阻断(参见实施例7)。8H24和11M24抗体的SORT1-PRGN相互作用数据显示，它们也阻断PGRN与分拣蛋白的结合(参见实施例7)。因此，有理由认为8H24和11M14也必须与在3D结构的类似平面中突出的SORT1环/结构域结合。
在第一轮诱变期间，在与5E20表位在结构上相邻的环/结构域内进行hSORT1中的多个氨基酸突变。在第一轮诱变期间，在Atum Bio(CRO)从头DNA合成期间生成十四种在靶环区中具有多个氨基酸突变的hSORT1突变体(表32)。环区域和突变的编号基于不含33个氨基酸的信号肽的分拣蛋白ECD(SEQ ID NO:215)。将这些突变体亚克隆到表达载体中，并将Hisx8标签连接到所有突变体的C末端。通过将质粒瞬时转染到HEK293细胞中生成突变蛋白。将条件培养基直接用于ELISA测定以测量抗体结合，野生型SORT1蛋白用作对照。
表32：分拣蛋白抗体表位诱变第1轮突变体：
确定抗SORT1抗体表位的人分拣蛋白胞外结构域突变体的氨基酸序列——第2轮诱变：
显示任何抗体(5E20、8H24或11M14)的结合下降的hSORT1 ECD环结构域突变体被考虑用于第二轮诱变以进一步细化抗体表位。在表位细化第2轮期间生成十三种单氨基酸突变体和一种双重突变体(表33)。突变的编号基于不含33个氨基酸的信号肽的分拣蛋白ECD(SEQ ID NO:215)。使用ELISA测定和Biacore来测量突变体与抗体的结合。显示出使结合下降或消除的突变体被认为构成相应的抗体。这些突变体在hSORT1 3D模型上作图。
表33SORT1表位诱变第2轮
结果：
在两轮诱变和结构分析之后，将8H24和11M14的表位作图到以下列出的氨基酸。另外，诱变允许5E20表位的进一步细化，也在以下列出。以下表位中残基的编号基于不含33个氨基酸的信号肽的分拣蛋白ECD(SEQ ID NO:215)。
8H24表位：D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557
11M14表位：K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560
5E20表位(细化)：E557、S558、F559、L560、P510和Y535
实施例19.Fc LALA和YTE突变体生成
人IgG抗体(hIgG)的Fc区与多种Fcγ受体(FcγR)和补体蛋白相互作用并且介导免疫效应子功能，这对于许多治疗性应用是重要的，例如，经由抗体依赖性-细胞毒性(ADCC)、-吞噬作用(ADCP)或补体-依赖性细胞毒性(CDC)消除靶细胞。
为了开发出免疫效应子功能降低的抗体，采用不同的Fc突变。所谓的“LALA”双重突变(Leu234Ala连同Leu235Ala)首先描述为效应子功能减弱的分子(Lund,J.等人(1992)Mol.Immunol.,29,53-59；Tamm和Schmidt,1997,Int Rev Immunol 16(1-2):57-85)。Fc变体L234A/L235A(LALA)(根据EU命名法编号)突变体已显示消除或降低与FcγR(FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIa和FcγRIIIa)的相互作用，并且表现出显著降低的效应子功能。另外，FcLALA突变体还显示减弱与补体蛋白的相互作用，导致补体依赖性细胞毒性(CDC)降低。
hu11M14 H1b重链(SEQ ID NO:250)、hu8H24 H1重链(SEQ ID NO:251)和hu5E20H7重链(SEQ ID NO:252)在人IgG1重链恒定区中引入LALA突变。
表34：具有LALA突变的抗体
| 名称 | 重链的SEQ ID NO： | 轻链的SEQ ID NO |
| hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_ | 250 | 245 |
| hu8H24 H1L2_IgG1 LALA_ | 251 | 247 |
| hu5E20 H7L4_IgG1 LALA_ | 252 | 249 |
另外，为了使这些抗体工程化成具有改善的药代动力学，在Fc区中引入YTE(M252T/S254T/T256E)(根据EU命名法编号)突变(W.F.Dall’Acqua等人,2006J.Biol.Chem.281:23514-23)。YTE突变体已显示增强的与新生儿Fc受体(FcRn)的结合/相互作用；由此导致循环中抗体半衰期延长。在Atum CRO的DNA从头合成期间，YTE突变连同LALA突变同时生成。将修饰的Fc区亚克隆到表达载体中，使修饰的Fc区置于可变重结构域的3’，以表达引入LALA和YTE突变的全长重链。
hu11M14 H1b重链(SEQ ID NO:244)、hu8H24 H1重链(SEQ ID NO:246)和hu5E20H7重链(SEQ ID NO:248)在人IgG1重链恒定区中引入LALA和YTE突变。
表35：具有LALA/YTE突变的抗体
| 名称 | 重链的SEQ ID NO： | 轻链的SEQ ID NO |
| hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE | 244 | 245 |
| hu8H24 H1L2_IgG1 LALA_YTE | 246 | 247 |
| hu5E20 H7L4_IgG1 LALA_YTE | 248 | 249 |
实施例21.非人灵长类中的多剂量药代动力学和药效学研究
多剂量药代动力学和药效学研究在非人灵长类中进行。根据以下方案向食蟹猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))[雄性：36-42月龄，体重2.6-3.1kg；雌性：32-47月龄，体重2.1-3.2kg]给药测试化合物。将食蟹猴用hu8H24H1L2_IgG1_LALA、hu5E20 H7L4_IgG1_LALA和hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA以30mg/kg和60mg/kg的剂量进行处理。
A.多剂量研究：给予
表36：多剂量药代动力学和药效学研究中的给予
a基于最近的体重测量。
剂量途径：静脉内(缓慢推注)注射
频率和持续时间：第1天和第50天一次
方法：给予的第一天指定为第1天。动物暂时被限制剂量给药，并且不镇静。将供试品经由适当的外周静脉给药于适当的动物。用于每只动物的剂量体积基于最近的体重测量。
B.多剂量研究：药代动力学评价
在给予后的多个时间点从动物抽取血液和CSF(参见表37-38)，以获得血浆和脑脊液(CSF)中的抗分拣蛋白抗体浓度，这是抗分拣蛋白抗体药代动力学的测量。样品收集如表37所示，并且方法、目标体积和抗凝剂如表38所示。
表37：用于多剂量研究、药代动力学的生物分析样品收集
表38：多剂量研究、药代动力学的方法、目标体积、抗凝剂
| 方法/注释： | 静脉穿刺 |
| 目标体积(mL) | 0.5 |
| 抗凝剂： | K3EDTA |
1.药代动力学分析、多剂量研究
使用Meso Scale Discovery(MSD)，使用基于板的电化学发光来测定抗分拣蛋白抗体浓度。将标准结合96孔MSD板用2ug/mL人分拣蛋白(R&DBiosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％ MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将50uL的适当稀释的CSF或血浆添加到孔中，并在室温下孵育2小时。然后如上洗涤板，并且将50uL的1ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的山羊抗人IgG-ST(Bethyl labs)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。将140uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以0.5 ug/mL的研究中所用的各抗分拣蛋白抗体起始的4倍系列稀释液，针对标准曲线来定量抗体水平。
2.药代动力学分析、多剂量研究的结果
采用所有三种抗体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA、hu8H24 H1L2_IgG1_LALA和hu5E20 H7L4_IgG1_LALA以30mg/kg的单剂量观察到快速抗体清除。60mg/kg仅略微增加暴露(表39和图14)。
表39
食蟹猴中血浆抗分拣蛋白抗体水平
数据表示平均值±SD，n＝3/组
ND＝无数据
BLQ＝低于定量限
C.多剂量研究：药效学评价
还从血浆和脑脊液(CSF)测定作为药效学量度的颗粒蛋白前体(PGRN)水平。样品收集如表40所示，并且方法、目标体积和抗凝剂如表41所示。
1.用于多剂量研究的药效学样品收集，血浆
表40用于多剂量研究的药效学样品收集，血浆
表41：用于多剂量研究、药效学的方法、目标体积、抗凝剂，血浆
| 方法/注释： | 静脉穿刺 |
| 目标体积(mL)： | 1周至第29天：0.5mL，第48天至第78天：1.0mL |
| 抗凝剂： | K3EDTA |
2.用于多剂量研究的药效学样品收集，CSF
时间点：所有动物：1周
组1至3：第15、29、48、57、64和78天
目标体积：大约0.5mL
程序：术前给予动物丁丙诺啡(Buprenorphine)SR(0.20mg/kg)SQ SID和美洛昔康(Meloxicam)SR(0.60mg/kg)SQ SID。
动物用盐酸氯胺酮(Ketamine HCl)(10-15mg/kg)IM预麻醉。给药盐酸右美托咪啶(Dexdomitor)0.06mg/kg IM用于额外麻醉。
3.药效学样品分析、多剂量研究
使用Meso Scale Discovery(MSD)通过基于板的电化学发光来测量颗粒蛋白前体水平。将标准结合384孔MSD板用1ug/mL山羊抗huPGRN(R&D Biosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％ MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将20uL的适当稀释的CSF或血浆添加到孔中，并在室温下孵育2小时。然后如上洗涤板，并将20uL的1ug/mL处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的生物素化山羊抗huPGRN(R&D Biosystems)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时。如上洗涤板，并且将05.ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的SULFO-TAG-链霉亲合素(MSD)添加到孔中，并将板在室温下孵育30min至1小时，然后如上洗涤。将40uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以200ng/mL的重组huPGRN(R&D Biosystems)起始的3倍系列稀释液，针对标准曲线进行定量。使用Microsoft Excel计算相对于对照的PGRN水平的倍数。
4.药效学分析、多剂量研究的结果
对于所有三种抗体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA、hu8H24 H1L2_IgG1_LALA和hu5E20 H7L4_IgG1_LALA，血浆中的PGRN水平(表42和图15)以剂量依赖性方式增加，并且在给予后第7天显示出在60mg/kg剂量下的PGRN水平增加大于2倍。CSF中的PGRN水平(表43和图16)显示出60mg/kg剂量下在第7天增加≥1.5倍。
表42
食蟹猴中血浆颗粒蛋白前体自给予前基线的变化
数据表示相对于颗粒蛋白前体的给予前基线水平的平均值±SD倍数变化，
n＝3/组
表43
食蟹猴中CSF颗粒蛋白前体自给予前基线的变化
数据表示相对于颗粒蛋白前体的给予前基线水平的平均值±SD倍数变化，
n＝3/组
ND＝无数据
实施例22.非人灵长类中的重复剂量药代动力学和药效学研究
重复剂量药代动力学和药效学研究在非人灵长类中进行。根据以下方案向食蟹猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))[雄性：36-42月龄，体重2.6-3.1kg；雌性：32-47月龄，体重2.1-3.2kg]给药测试化合物。食蟹猴用hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA或hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE以每周一次4次重复60mg/kg剂量进行处理。
A.重复剂量研究：给予
表44重复剂量药代动力学和药效学研究
TBD＝待测定。
a基于最近的体重测量。
B.药代动力学评价、重复剂量研究
在给予后的多个时间点从动物抽取血液和CSF(参见表45-46)，以获得血浆和脑脊液(CSF)中的抗分拣蛋白抗体浓度，这是抗分拣蛋白抗体药代动力学的测量
1.用于重复剂量研究的药代动力学样品收集，血浆
表45：用于重复剂量研究、药代动力学的生物分析样品收集
表46；用于重复剂量研究、药代动力学的方法、目标体积、抗凝剂
2.药代动力学分析、重复剂量研究
使用Meso Scale Discovery(MSD)，使用基于板的电化学发光来测定抗分拣蛋白抗体(hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA_YTE)浓度。将标准结合96孔MSD板用2ug/mL人分拣蛋白(R&DBiosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％ MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将50uL的适当稀释的CSF或血浆添加到孔中，并在室温下孵育2小时。然后如上洗涤板，并且将50uL的1ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的山羊抗人IgG-ST(Bethyl labs)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时，然后如上洗涤。将140uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用MesoSector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以0.5ug/mL的研究中所用的各抗分拣蛋白抗体起始的4倍系列稀释液，针对标准曲线来定量抗体水平。
表47和图17显示在每周一次4次重复的60mg/kg剂量的hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE下，血浆中的hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE水平。
表47食蟹猴中每周一次4次剂量后的血浆抗分拣蛋白抗体水平
数据表示平均值±SD，n＝4/组
在0.25、168、336和504小时向动物给予60 mg/kg抗体
表48包括测试的各抗体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA_YTE的第一和第四次给予后的血浆平均Cmax、平均AUC0-168hr以及总AUC0-840hr。对于各Ab，N＝4。
表48
表49和图18显示出在每周一次4次重复的60mg/kg剂量的hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE下，hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE CSF水平。
表49
食蟹猴中每周一次4次剂量后的CSF抗分拣蛋白抗体水平
数据表示平均值±SD，n＝3-4/组
在0.25、168、336和504小时向动物给予60mg/kg抗体
3.药代动力学分析、重复剂量研究的结果
结果：hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE的重复给予显示血浆和CSF中的抗体暴露增加。hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE变体显示抗体随时间推移的较大积聚和略微更持久的应答。
C.重复剂量研究：药效学评价
还从血浆和CSF测定作为药效学量度的颗粒蛋白前体(PGRN)水平。收集样品，如表50中。
1.用于重复剂量研究的药效学样品收集，血浆和CSF
表50 用于重复剂量研究、药效学的生物分析样品收集，血浆和CSF
2.药效学样品分析重复剂量研究，CSF&血浆PGRN水平
使用Meso Scale Discovery(MSD)通过基于板的电化学发光来测量颗粒蛋白前体水平。将标准结合384孔MSD板用1ug/mL山羊抗huPGRN(R&DBiosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％ MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将20uL的适当稀释的CSF或血浆添加到孔中，并在室温下孵育2小时。然后如上洗涤板，并将20uL的1ug/mL处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的生物素化山羊抗huPGRN(R&D Biosystems)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时。如上洗涤板，并且将05.ug/mL的处于含1％ MSD缓冲液A的PBS中的SULFO-TAG-链霉亲合素(MSD)添加到孔中，并将板在室温下孵育30min至1小时，然后如上洗涤。将40uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以200ng/mL的重组huPGRN(R&D Biosystems)起始的3倍系列稀释液，针对标准曲线进行定量。使用Microsoft Excel计算相对于对照的PGRN水平的倍数。
3.用于血浆和CSF颗粒蛋白前体的药效学分析、重复剂量研究的结果：
在用hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA或hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA_YTE处理的动物中，血浆中的血浆PGRN水平增加超过基线的2倍(表51和图19)。两个抗体组(hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA或hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE)在最终剂量后两周显示出大于基线的持续PGRN水平。hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE的总体血浆PGRN水平较高。如表52和图20中所见，CSF PGRN水平显示≥1.5倍增加，其在最终剂量后2周没有下降至基线水平。
表51
食蟹猴中每周一次4次剂量的抗分拣蛋白抗体后血浆颗粒蛋白前体水平的变化
| 11M14-H1bL3b_LALA | 11M14-H1bL3b_LALA_YTE | |
| 时间(天) | 相对于给予前的倍数变化 | 相对于给予前的倍数变化 |
| 1 | 1.54±0.09 | 1.76±0.30 |
| 3 | 1.77±0.24 | 1.92±0.23 |
| 5 | 1.89±0.40 | 2.12±0.35 |
| 7 | 1.86±0.45 | 2.19±0.36 |
| 8 | 1.80±0.41 | 2.27±0.40 |
| 10 | 1.96±0.54 | 2.28±0.28 |
| 12 | 1.91±0.53 | 2.10±0.19 |
| 14 | 1.83±0.50 | 2.06±0.25 |
| 15 | 1.65±0.36 | 2.12±0.22 |
| 17 | 1.74±0.23 | 2.10±0.26 |
| 19 | 1.70±0.43 | 1.92±0.15 |
| 21 | 1.69±0.37 | 2.07±0.26 |
| 22 | 1.61±0.22 | 2.15±0.18 |
| 24 | 1.66±0.27 | 2.16±0.17 |
| 26 | 1.57±0.31 | 1.92±0.17 |
| 28 | 1.58±0.24 | 2.04±0.28 |
| 31 | 1.53±0.23 | 1.95±0.31 |
| 35 | 1.56±0.24 | 1.79±0.20 |
数据表示平均值±SD，n＝4/组
在第0、7、14和21天向动物给予60mg/kg抗体
表52
食蟹猴中每周一次4次剂量的抗分拣蛋白抗体后CSF颗粒蛋白前体水平的变化
数据表示平均值±SD，n＝3/组
在第0、7、14和21天向动物给予60 mg/kg抗体
4.药效学样品分析重复剂量研究、白细胞中的分拣蛋白水平
使从全血分离的外周血单个核细胞(PBMC)在细胞裂解缓冲液中裂解。使用MesoScale Discovery(MSD)，通过基于板的电化学发光来测量分拣蛋白水平。将标准结合384孔MSD板用1ug/mL山羊抗huSortilin(R&D Biosystems)的PBS在4℃下包被过夜。在室温下，将板在含3％MSD缓冲液A的PBS中封闭1小时。然后将板在TBST中洗涤3次。将20 uL稀释的裂解物添加到孔中，并在室温下孵育2小时。然后如上洗涤板，并将20uL的1ug/mL处于含1％MSD缓冲液A的PBS中的生物素化山羊抗huSortilin(R&D Biosystems)添加到孔中，并将板在室温下孵育1小时。如上洗涤板，并且将0.5ug/mL的处于含1％MSD缓冲液A的PBS中的SULFO-TAG-链霉亲合素(MSD)添加到孔中，并将板在室温下孵育30min至1小时，然后如上洗涤。将40uL 2x MSD读取缓冲液T添加到孔中，并使用Meso Sector S 600读取电化学发光信号。使用Discovery工作台软件(MSD)分析数据，并使用以100ng/mL的重组huSortilin起始的3倍系列稀释液，针对标准曲线进行定量。
5.白细胞中分拣蛋白水平的药效学分析结果
如表53和图21所显示，在用两种抗体hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA和hu11M14H1bL3b_IgG1 LALA_YTE处理后，PBMC中的分拣蛋白水平降低。
表53
用抗分拣蛋白抗体处理的食蟹猴的PBMC中分拣蛋白水平的变化
数据表示平均值±SD，n＝4/组
在第0、7、14和21天向动物给予60 mg/kg抗体将分拣蛋白水平相对于总蛋白归一化，并表示为给予前基线值的百分比。
6.重复剂量研究的总体结果：
总之，体内非人灵长类结果显示出持续应答。每周一次60mg.kg剂量增加抗体暴露，并导致相对于基线的PGRN水平增加。在首次给予后开始，在PMBC中观察到分拣蛋白水平持续降低大致75％。hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE变体显示比hu11M14 H1bL3b_IgG1LALA稍好的PK和血浆PD概况，这可能是由于hu11M14 H1bL3b_IgG1 LALA_YTE变体的Ab半衰期延长特性。
序列表
SEQ ID NO:1>人分拣蛋白胞外结构域的氨基酸序列
SEQ ID NO:2>鼠5E20VH核苷酸序列(mIgG1)：
SEQ ID NO:3>鼠5E20VH的信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:4>鼠>5E20VH氨基酸序列
SEQ ID NO:5>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:6>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:7>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:8>鼠5E20VL核苷酸序列(κ)：
SEQ ID NO:9>鼠5E20VL的信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:10>鼠5E20VL Vk氨基酸序列
SEQ ID NO:11>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列
SEQ ID NO:12>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列
SEQ ID NO:13>鼠5E20_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列
SEQ ID NO:14>小鼠5E20抗体的Kabat CDR-H1
SEQ ID NO:15>小鼠5E20抗体的Chothia CDR-H1
SEQ ID NO:16>小鼠5E20抗体的Chothia CDR-H2
SEQ ID NO:17>小鼠5E20抗体的AbM CDR-H2
SEQ ID NO:18>小鼠5E20抗体的Contact CDR-H1
SEQ ID NO:19>小鼠5E20抗体的Contact CDR-H2
SEQ ID NO:20>小鼠5E20抗体的Contact CDR-H3
SEQ ID NO:21>小鼠5E20抗体的Contact CDR-L1
SEQ ID NO:22>小鼠5E20抗体的Contact CDR-L2
SEQ ID NO:23>小鼠5E20抗体的Contact CDR-L3
SEQ ID NO:24>嵌合5E20重链的氨基酸序列
SEQ ID NO:25>嵌合5E20轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO:26>鼠8H24VH核苷酸序列(IgG2c)：
SEQ ID NO:27>鼠>鼠8H24VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:28>鼠8H24Vh氨基酸序列
SEQ ID NO:29>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:30>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:31>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:32>鼠8H24VL核苷酸序列(κ)：
SEQ ID NO:33>鼠8H24VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:34>鼠8H24Vk氨基酸序列
SEQ ID NO:35>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:36>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:37>鼠8H24_ Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:38>小鼠8H24抗体的Kabat CDR-H1
SEQ ID NO:39>小鼠8H24抗体的Chothia CDR-H1
SEQ ID NO:40>小鼠8H24抗体的Chothia CDR-H2
SEQ ID NO:41>小鼠8H24抗体的AbM CDR-H2
SEQ ID NO:42>小鼠8H24抗体的Contact CDR-H1
SEQ ID NO:43>小鼠8H24抗体的Contact CDR-H2
SEQ ID NO:44>小鼠8H24抗体的Contact CDR-H3
SEQ ID NO:45>小鼠8H24抗体的Contact CDR-L1
SEQ ID NO:46>小鼠8H24抗体的Contact CDR-L2
SEQ ID NO:47>小鼠8H24抗体的Contact CDR-L3
SEQ ID NO:48>嵌合8H24重链的氨基酸序列
SEQ ID NO:49>嵌合8H24轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO:50>鼠11M14VH核苷酸序列(IgG1)：
SEQ ID NO:51>鼠11M14VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:52>鼠11M14Vh氨基酸序列
SEQ ID NO:53>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:54>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:55>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:56>鼠11M14Vk核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:57>鼠11M14Vk信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:58>鼠11M14Vk氨基酸序列
SEQ ID NO:59>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:60>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:61>鼠11M14_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:62>小鼠11M14抗体的Kabat CDR-H1
SEQ ID NO:63：小鼠11M14抗体的Chothia CDR-H1
SEQ ID NO:64：小鼠11M14抗体的Chothia CDR-H2
SEQ ID NO:65：小鼠11M14抗体的AbM CDR-H2
SEQ ID NO:66：小鼠11M14抗体的Contact CDR-H1
SEQ ID NO:67：小鼠11M14抗体的Contact CDR-H2
SEQ ID NO:68：小鼠11M14抗体的Contact CDR-H3
SEQ ID NO:69：小鼠11M14抗体的Contact CDR-L1
SEQ ID NO:70：小鼠11M14抗体的Contact CDR-L2
SEQ ID NO:71：小鼠11M14抗体的Contact CDR-L3
SEQ ID NO:72：替代的Kabat-Chothia CDR-L2(存在于Hu11M14VLv3b中，SEQ IDNO:198)
SEQ ID NO:73：替代的Kabat-Chothia CDR-L2(存在于Hu11M14VLv4b中，SEQ IDNO:199)
SEQ ID NO:74：替代的Contact CDR-L2(存在于Hu11M14VLv3b中，SEQ ID NO:198)
SEQ ID NO:75：替代的Contact CDR-L2(存在于Hu11M14VLv4b中，SEQ ID NO:199)
SEQ ID NO:76>鼠5M13VH核苷酸序列(IgG1)：
SEQ ID NO:77>鼠5M13VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:78>鼠5M13VH氨基酸序列
SEQ ID NO:79>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:80>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:81>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:82>鼠5M13VL核苷酸序列(κ)：
SEQ ID NO:83>鼠5M13VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:84>鼠5M13VL Vk氨基酸序列：
SEQ ID NO:85>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:86>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:87>鼠5M13_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:88>鼠2F18VH核苷酸序列(mIgG1)：
SEQ ID NO:89>鼠2F18VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:90>鼠>氨基酸序列2F18VH
SEQ ID NO:91>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:92>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:93>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:94>鼠2F18VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:95>鼠2F18VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:96>鼠Vk_2F18VL氨基酸序列
SEQ ID NO:97>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:98>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:99>鼠2F18_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:100>鼠2P22VH核苷酸序列(IgG2b)：
SEQ ID NO:101>鼠2P22VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:102>鼠2P22VH氨基酸序列
SEQ ID NO:103>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列
SEQ ID NO:104>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列
SEQ ID NO:105>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列
SEQ ID NO:106>鼠2P22VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:107>2P22VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:108>鼠>Vk_2P22VL氨基酸序列
SEQ ID NO:109>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:110>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:111>鼠2P22_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:112>鼠6B15VH核苷酸序列(IgG1)：
SEQ ID NO:113>6B15VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:114>鼠6B15VH氨基酸序列
SEQ ID NO:115>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:116>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:117>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:118>鼠6B15VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:119>6B15VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:120>鼠6B15VL Vk_6B15氨基酸序列
SEQ ID NO:121>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:122>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:123>鼠6B15_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:124>鼠2C14VH核苷酸序列(IgG1)：
SEQ ID NO:125>2C14VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:126>鼠2C14VH氨基酸序列
SEQ ID NO:127>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:128>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:129>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:130>鼠2C14VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:131>2C14VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:132>鼠2C14VL Vk_2C14氨基酸序列
SEQ ID NO:133>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:134>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:135>鼠2C14_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:136>鼠9N18VH核苷酸序列(IgG2b)：
SEQ ID NO:137>9N18VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:138>鼠9N18VH氨基酸序列
SEQ ID NO:139>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:140>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:141>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:142>鼠9N18VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:143>9N18VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:144>鼠9N18VL Vk_9N18氨基酸序列
SEQ ID NO:145>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:146>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:147>鼠9N18_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:148>鼠4N2VH核苷酸序列(IgG3)：
SEQ ID NO:149>鼠4N2VH信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:150>鼠4N2VH Vh_4N2氨基酸序列
SEQ ID NO:151>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H1氨基酸序列：
SEQ ID NO:152>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H2氨基酸序列：
SEQ ID NO:153>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-H3氨基酸序列：
SEQ ID NO:154>鼠4N2VL核苷酸序列(κ)
SEQ ID NO:155>鼠4N2VL信号肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:156>鼠>鼠4N2VL Vk_4N2氨基酸序列
SEQ ID NO:157>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L1氨基酸序列：
SEQ ID NO:158>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L2氨基酸序列：
SEQ ID NO:159>鼠4N2_Kabat Chothia复合体CDR-L3氨基酸序列：
SEQ ID NO:160>3V6F-VH_mSt
SEQ ID NO:161>AEX29086-VH_huFrwk
SEQ ID NO:162>IGHV3-21*01
SEQ ID NO:163>h5E20VH形式1(87.8.％人)
SEQ ID NO:164>h5E20VH形式2(89.8％人)
SEQ ID NO:165>h5E20VH形式3(86.7％人)
SEQ ID NO:166>h5E20VH形式4(85.7％人)
SEQ ID NO:167>h5E20VH形式5(84.7％人)
SEQ ID NO:168>h5E20VH形式6(85.7％人)
SEQ ID NO:169>h5E20VH形式7(84.7％人)
SEQ ID NO:170>3V6F-VL_mSt
SEQ ID NO:171>BAH04687-VL_huFrwk
SEQ ID NO:172>IGKV1-12*01
SEQ ID NO:173>h5E20VL形式1(针对IGKV2-29*02测量的78.9％人)
SEQ ID NO:174>h5E20VL形式2(80.0％人)
SEQ ID NO:175>h5E20VL形式3(80.0％人)
SEQ ID NO:176>h5E20VL形式4(78.9％人)
SEQ ID NO:177>1MRC-VH_mSt
SEQ ID NO:178>AAC51714-VH_huFrwk
SEQ ID NO:179>IGHV1-69*08_IGHJ1*01
SEQ ID NO:180>h8H24VH形式1(81.6.％人)
SEQ ID NO:181>h8H24VH形式2(80.6％人)
SEQ ID NO:182>1MRC-VL_mSt
SEQ ID NO:183>ABC66914-VL_huFrwk
SEQ ID NO:184>IGKV2-40*01
SEQ ID NO:185>h8H24VL形式1(88.4％人)
SEQ ID NO:186>h8H24VL形式2(86.3％人)
SEQ ID NO:187>1MQK-VH_mSt
SEQ ID NO:188> ACS96198-VH_huFrwk
SEQ ID NO:189>IGHV3-48*03
SEQ ID NO:190>h11M14VH形式1b(86.7％人)
SEQ ID NO:191>h11M14VH形式2b(85.7％人)
SEQ ID NO:192>h11M14VH形式3b(85.7％人)
SEQ ID NO:193>1MQK -VL_mSt
SEQ ID NO:194>CBZ39892-VL_huFrwk
SEQ ID NO:195>IGKV1-39*01
SEQ ID NO:196>h11M14VL形式1b(83.2％人)
SEQ ID NO:197>h11M14VL形式2b(83.2％人)
SEQ ID NO:198>h11M14VL形式3b(82.1％人)
SEQ ID NO:199>h11M14VL形式4b(82.1％人)
SEQ ID NO:200 HA肽
SEQ ID NO:201 c-Myc肽
SEQ ID NO:202 抗体5E20结合的肽的共有基序
SEQ ID NO:203：抗体5E20结合的肽的共有基序
SEQ ID NO:204 抗体5E20结合的肽
SEQ ID NO:205 抗体5E20结合的肽
SEQ ID NO:206 抗体5E20结合的序列基序
SEQ ID NO:207 接头序列
SEQ ID NO:208 嵌合11M14重链的氨基酸序列
SEQ ID NO:209 嵌合11M14轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO:210 分拣蛋白的残基523-610的氨基酸序列
SEQ ID NO:211分拣蛋白肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:212分拣蛋白肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:213抗体8H24结合的肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:214抗体11M14结合的肽的氨基酸序列
SEQ ID NO:215：不具有信号肽的人分拣蛋白胞外结构域的氨基酸序列
SEQ ID NO:216 hSORT1_ECD_Emut1的氨基酸序列：
SEQ ID NO:217 hSORT1_ECD_Emut2a的氨基酸序列：
SEQ ID NO:218 hSORT1_ECD_Emut2b的氨基酸序列：
SEQ ID NO:219 hSORT1_ECD_Emut3的氨基酸序列：
SEQ ID NO:220 hSORT1_ECD_Emut4的氨基酸序列：
SEQ ID NO:221 hSORT1_ECD_Emut5的氨基酸序列：
SEQ ID NO:222 hSORT1_ECD_Emut6N的氨基酸序列：
SEQ ID NO:223 hSORT1_ECD_Emut8N的氨基酸序列：
SEQ ID NO:224 hSORT1_ECD_Emut11N的氨基酸序列：
SEQ ID NO:225 hSORT1_ECD_Emut14N的氨基酸序列：
SEQ ID NO:226 hSORT1_ECD_Emut16的氨基酸序列：
SEQ ID NO:227 hSORT1_ECD_Emut17的氨基酸序列：
SEQ ID NO:228 hSORT1_ECD_Emut18的氨基酸序列：
SEQ ID NO:229 hSORT1_ECD_Emut19的氨基酸序列：
SEQ ID NO:230 hSORT1_ECD_Emut20的氨基酸序列：
SEQ ID NO:231 hSORT1_ECD_Emut21的氨基酸序列：
SEQ ID NO:232 hSORT1_ECD_Emut22的氨基酸序列：
SEQ ID NO:233 hSORT1_ECD_Emut23的氨基酸序列：
SEQ ID NO:234 hSORT1_ECD_Emut24的氨基酸序列：
SEQ ID NO:235 hSORT1_ECD_Emut25的氨基酸序列：
SEQ ID NO:236 hSORT1_ECD_Emut26的氨基酸序列：
SEQ ID NO:237 hSORT1_ECD_Emut27的氨基酸序列：
SEQ ID NO:238 hSORT1_ECD_Emut28的氨基酸序列：
SEQ ID NO:239 hSORT1_ECD_Emut29的氨基酸序列：
SEQ ID NO:240 hSORT1_ECD_Emut30的氨基酸序列：
SEQ ID NO:241 hSORT1_ECD_Emut31的氨基酸序列：
SEQ ID NO:242 hSORT1_ECD_Emut32的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 243 hSORT1_ECD_Emut33的氨基酸序列：
SEQ ID NO:244 hu11M14_H1b_IgG1 LALA_YTE–重链氨基酸序列：
SEQ ID NO:245 hu11M14_L3b_–轻链氨基酸序列：
SEQ ID NO:246 hu 8H24_H1 IgG1 LALA_YTE–重链氨基酸序列：
SEQ ID NO:247 hu8H24_L2_–轻链氨基酸序列：
SEQ ID NO:248 hu5E20_H7_IgG1 LALA_YTE–重链氨基酸序列：
SEQ ID NO:249 hu5E20_L4_–轻链氨基酸序列：
SEQ ID NO:250 hu11M14VHv1b_IgG1_LALA重链氨基酸序列
SEQ ID NO:251 hu8H24 H1_IgG1_LALA重链氨基酸序列
SEQ ID NO:252 hu5E20 H7_IgG1_LALA重链氨基酸序列
序列表
<110> PROTHENA BIOSCIENCES LIMITED
IOANNOU, ANDRIANI
NIJJAR, TARLOCHAN S.
<120> 识别分拣蛋白的抗体
<130> 057450-561308
<150> US 63/043,481
<151> 2020/6/24
<160> 252
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 756
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser
755
<210> 2
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagccc ctggattcac tttcagtact tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaggc tggagtgggt cgcaatcatt agtagtggtg gtagttacac ctactattca 240
gacactgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt attgttcaag gagtagtagc 360
cactggtatt tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc a 411
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 3
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 5
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 6
Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 7
Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 8
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 8
atggtccttg ctcagtttct tgcattcttg ttgctttggt ttccaggtgc aagatgtgac 60
atcctgatga cccaatctcc atcctccatg tctgtatctc tgggagacac agtcagcatc 120
acttgccatg caagtcaggg cattagcagt aatatagggt ggttgcagca gaaaccaggg 180
aaatcattta agggcctgat ctatcatgga accaacttga aagatggagt tccatcaagg 240
ttcagtggca gtggatctgg agcagatttt tctctcacca tcagcagcct ggaatctgaa 300
gattttgcag actatttctg tgttcagtat gctcagtttc cgtacacgtt cggagggggg 360
accaagctgg aaaaaaga 378
<210> 9
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 9
Met Val Leu Ala Gln Phe Leu Ala Phe Leu Leu Leu Trp Phe Pro Gly
1 5 10 15
Ala Arg Cys
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 10
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Lys Arg
100 105
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 11
His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 12
His Gly Thr Asn Leu Lys Asp
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 13
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 14
Thr Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 15
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 16
Ser Ser Gly Gly Ser Tyr
1 5
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 17
Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 18
Ser Thr Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 19
Trp Val Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 20
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 21
Ser Ser Asn Ile Gly Trp Leu
1 5
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 22
Gly Leu Ile Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys
1 5 10
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 23
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
1 5
<210> 24
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 25
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 26
<211> 426
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 26
atgggattca gcaggatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag 60
gcttatctac agcagtctgg gactgagctg gtgaggcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac atttaccagt tacagtatgc actgggtaaa gcagacacct 180
agacagggcc tggaatggat tggagctatt tatccaggaa atgatgctac ttcctacaat 240
cagaagttca agggcaaggc cacactgact gtagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaagactct gcggtctatt tctgtgcaag agagggctac 360
tacggtagta gcttcgaagc ctggtttgct tcttggggcc aagggactct ggtcactgtc 420
tctgca 426
<210> 27
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 27
Met Gly Phe Ser Arg Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 28
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 28
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 29
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ser Met His
1 5 10
<210> 30
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 30
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 31
Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
1 5 10
<210> 32
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 32
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctggttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actttccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttcttccg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 393
<210> 33
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 33
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser
<210> 34
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 34
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 35
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 36
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 37
Phe Gln Gly Ser His Val Leu Pro Thr
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 38
Ser Tyr Ser Met His
1 5
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 39
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 40
Tyr Pro Gly Asn Asp Ala
1 5
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 41
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser
1 5 10
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 42
Thr Ser Tyr Ser Met His
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 43
Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 44
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala
1 5 10 15
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 45
Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr
1 5
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 46
Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 47
Phe Gln Gly Ser His Val Leu Pro
1 5
<210> 48
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 48
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 49
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 49
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 50
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 50
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtacagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcaatatc tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agttctggtg gtatttatac ctactatcca 240
gacattttga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag acatccgggt 360
ggggctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 408
<210> 51
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 51
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 52
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 53
Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 54
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 55
His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 56
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 56
atgagtgtgc ccactcaggt cctggggttg ctgctgctgt ggcttacaga tgccagatgt 60
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc gagtaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc ctcacctcct ggtctatgct gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag tattccctca agatcaacag cctgcagtct 300
gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggggta ctcctccgtg gacgttcggt 360
ggaggcacca agctggaaat caaa 384
<210> 57
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 57
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys
20
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 59
Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 60
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 61
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 62
Ile Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 63
Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
1 5
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 64
Ser Ser Gly Gly Ile Tyr
1 5
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 65
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 66
Asn Ile Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 67
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 67
Trp Val Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 68
Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp
1 5
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 69
Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 70
Leu Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 71
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro Trp
1 5
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 72
Ala Ala Thr Asn Gly Ala Asp
1 5
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 73
Ala Ala Thr Asn Ile Ala Asp
1 5
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 74
Leu Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Gly Ala
1 5 10
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 75
Leu Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Ile Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 76
gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60
acctgcactg tcactggcta ttcaatcacc agtgattatg cctggaactg gatccggcag 120
tttccaggaa acaaactgga gtggatgggc tacataagct ccagtggtag cactagctac 180
aacccatctc tcaaaagtcg aatctctgtc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240
ctgcagttga attttgtgac tgctgaggac acagccacat attactgtgc atttgtcact 300
acgactatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348
<210> 77
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 77
Met Arg Val Leu Ile Leu Leu Trp Leu Phe Thr Ala Phe Pro Gly Ile
1 5 10 15
Leu Ser
<210> 78
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 78
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Val Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Phe Val Thr Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Phe Val Thr Thr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 79
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
1 5 10
<210> 80
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 80
Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 81
Val Thr Thr Thr Met Asp Tyr
1 5
<210> 82
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 82
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttgtgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag ccttgtacac agtaatggaa acacctattt acattggtac 180
ctgcagaagc caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca cagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat ttctgctctc aaagtacaca tgttccattc 360
acgttcggct cggggacaaa gttggaaata aaa 393
<210> 83
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 83
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser
<210> 84
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 84
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 85
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 85
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 86
Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 87
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 88
<211> 555
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 88
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt tacaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcaatatc tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtactggtg gtatttacac ctactatcca 240
gacagtgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt attgtgcaag acatccggtt 360
ggggctctgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcagc caaaacgaca 420
cccccatctg tctatccact ggcccctgga tctgctgccc aaactaactc catggtgacc 480
ctgggatgcc tggtcaaggg ctatttccct gagccagtga cagtgacctg gaactctgga 540
tccctgtcca gcggt 555
<210> 89
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 89
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Gln Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 90
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Val Gly Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 91
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 91
Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 92
Thr Ile Ser Thr Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 93
His Pro Val Gly Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 94
<211> 561
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 94
atgagtgtgc ccactcaggt cctggggttg ctgctgctgt ggcttacaga tgccagatgt 60
gacatccagg tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc ctcacctcct ggtctatact gcaacaacct tagcagatgg tgtgccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag tattccctca agatcaacag cctgcagtct 300
gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggggta ctcctccgtg gacgttcggt 360
ggaggcacca agctggaaat caaacgggct gatgctgcac caactgtatc catcttccca 420
ccatccagtg agcagttaac atctggaggt gcctcagtcg tgtgcttctt gaacaacttc 480
taccccagag acatcaatgt caagtggaag attgatggca gtgaacgaca aaatggcgtc 540
ctgaacagtt ggactgatca g 561
<210> 95
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 95
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys
20
<210> 96
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 96
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 97
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 98
Thr Ala Thr Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 99
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 100
<211> 513
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 100
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtatc tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaagc tggagtgggt cgcagccatt agtagtggtg gtatttatac ctattatcca 240
gacagtgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac cctgtacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgcggacaca gccatgtatt actgtacaag aaatgattac 360
gactggtttg cttactgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgcagc caaaacaaca 420
cccccatcag tctatccact ggcccctggg tgtggagata caactggttc ctctgtgact 480
ctgggatgcc tggtcaaggg ctacttccct gag 513
<210> 101
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 101
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 102
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Lys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Asp Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 103
Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 104
Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 105
Asn Asp Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 106
<211> 558
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 106
atgagggctc ctgcacagat ttttggcttc ttgttgctct tgtttccagg taccagatgt 60
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 120
ctcacttgtc gggcaagtca ggacattggt agtagcttaa actggcttca gcaggaacca 180
gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc acatccagtt tagattctgg tgtccccaaa 240
aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcagcag ccttgagtct 300
gaagattttg tagactatta ctgtctacaa tatgctagtt ctccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaataaa gcgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 420
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 480
cccagagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 540
aacagttgga ctgatcag 558
<210> 107
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 107
Met Arg Ala Pro Ala Gln Ile Phe Gly Phe Leu Leu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys
20
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu Asn
1 5 10
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 110
Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 111
Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 112
<211> 558
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 112
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagccc ctggattcac tttcagtact tatggcatgt cttgggttcg ccagactcca 180
gacaagaggc tggagtgggt cgcaatcatt agtagtggtg gtagttacac ctactattca 240
gacactgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgaacctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtact tttgttcaag gagtagtagc 360
cactggtatt tcgatgtctg gggcacgggg accacggtca ccgtctcctc agccaaaacg 420
acacccccat ctgtctatcc actggcccct ggatctgctg cccaaactaa ctccatggtg 480
accctgggat gcctggtcaa gggctatttc cctgagccag tgacagtgac ctggaactct 540
ggatccctgt ccagcggt 558
<210> 113
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 113
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 114
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 115
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 116
Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 117
Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 118
<211> 555
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 118
atggtccttg ctcagtttct tgcattcttg ttgctttggt ttccaggtgc aagatgtgac 60
atcctgatga cccaatttcc atcctccatg tctgtatctc tgggagacac agtcagcatc 120
acttgccatg caagtcaggg cattagcagt aatatagggt ggttgcagca gaaaccaggg 180
aaatcattta agggcctgat ctatcatgga accaacttga aagatggagt tccatcaagg 240
ttcagtggca gtggatctgg aacagatttt tctctcacca tcagcagcct ggaatctgaa 300
gattttgcag actattactg tgtacagtat gctcagtttc cgtacacgtt cggagggggg 360
accaagctgg aaaaaagacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 420
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 480
agagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 540
agttggactg atcag 555
<210> 119
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 119
Met Val Leu Ala Gln Phe Leu Ala Phe Leu Leu Leu Trp Phe Pro Gly
1 5 10 15
Ala Arg Cys
<210> 120
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 120
Asp Ile Leu Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Lys Arg
100 105
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 121
His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly
1 5 10
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 122
His Gly Thr Asn Leu Lys Asp
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 123
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 124
<211> 558
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 124
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gcccttattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggagactta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcaatacc catggcatgt cttgggttcg ccagactccg 180
gacaagagtc tggagtgggt cgcaaccatt agtactggtg gtttttacac ctcctatcca 240
gacagtgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacac cctgttcctg 300
caaatgagca gtctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaaa gagtagtagc 360
cactggtact tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc agccaaaacg 420
acacccccat ctgtctatcc actggcccct ggatctgctg cccaaactaa ctccatggtg 480
accctgggat gcctggtcaa gggctatttc cctgagccag tgacagtgac ctggaactct 540
ggatccctgt ccagcggt 558
<210> 125
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 125
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Ala Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 126
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Phe Tyr Thr Ser Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 127
Gly Phe Thr Phe Asn Thr His Gly Met Ser
1 5 10
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 128
Thr Ile Ser Thr Gly Gly Phe Tyr Thr Ser Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 129
Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 130
<211> 555
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 130
atggtccttg ctcagtttct tgcattcttg ttgctttggt ttccaggtgc aagatgtgac 60
atcctgatga cccaatctcc atcctccatg tctgtatctc tgggagacac agtcagcatc 120
acttgccatg caagtcaggg catcagtagt aatatagggt ggttgcagca gaaaccaggg 180
aaatcattta agggcctgat ctatcatgga accaacttgg aagatggagt tccatcaagg 240
ttcagtggca gtggatctgg agcagattat tctctcacca tcagtagcct ggaatatgaa 300
gattttgcag actattactg tgtacagtat gctcactttc cgtacacgtt cggagggggg 360
accaagctgg aaataaaacg ggctgatgct gcaccaactg tatccatctt cccaccatcc 420
agtgagcagt taacatctgg aggtgcctca gtcgtgtgct tcttgaacaa cttctacccc 480
agagacatca atgtcaagtg gaagattgat ggcagtgaac gacaaaatgg cgtcctgaac 540
agttggactg atcag 555
<210> 131
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 131
Met Val Leu Ala Gln Phe Leu Ala Phe Leu Leu Leu Trp Phe Pro Gly
1 5 10 15
Ala Arg Cys
<210> 132
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 132
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala His Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 133
His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly
1 5 10
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 134
His Gly Thr Asn Leu Glu Asp
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 135
Val Gln Tyr Ala His Phe Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 522
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 136
atgggatgga actggatctt tattttaatc ctgtcagtaa ctacaggagt ccactctgag 60
atccagctgc agcagtctgg acctgagctg gtgaagcctg gggcttcagt gaagatatcc 120
tgcaaggctt ctggttactc attcactggc tactacatga actgggtgaa gcaaagtcct 180
gaaaagagcc ttgagtggat tggagagatt aatcctatca ctggtggtac tacctacaac 240
cagaatttca aggccaaggc cacattgact gtagacaaat cctccagcac agcctacctg 300
cagctcagga gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcatc cgattacttc 360
ggtagtaact cctggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgcagcc 420
aaaacaacac ccccatcagt ctatccactg gcccctgggt gtggagatac aactggttcc 480
tctgtgactc tgggatgcct ggtcaagggc tacttccctg ag 522
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<211> 19
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 137
Met Gly Trp Asn Trp Ile Phe Ile Leu Ile Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 138
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 138
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ile Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Asp Tyr Phe Gly Ser Asn Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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<211> 10
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<220>
<223> 合成
<400> 139
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 140
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 140
Glu Ile Asn Pro Ile Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 141
Asp Tyr Phe Gly Ser Asn Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 570
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 142
atgaagttgc ctgttaggct gttggtggtg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agaaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caggatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420
atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 480
aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 540
aatggcgtcc tgaacagttg gactgatcag 570
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 143
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Val Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser
<210> 144
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 144
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Arg
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 146
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 147
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 148
atgaacttcg ggctcagctt gattttcctt gtcctaattt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60
gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtggagcct ctggattcac tttcagtaac tatgtcatgt cttgggttcg ccagactccg 180
gagaggaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtggtggtg gtcgttactc ctactatcca 240
gacagtgtga aggggcgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtaccta 300
caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccttatatt actgtggaag acaggatgat 360
tacgactctt ttccttactg tggccaaggg actctggtca ctgtctctgt agctacaaca 420
acagccccat ctgtctatcc cttggtccct ggctgcggtg acaca 465
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 149
Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Ile Phe Leu Val Leu Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 150
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Gln Asp Asp Tyr Asp Ser Phe Pro Tyr Cys Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Val
115
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 151
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Val Met Ser
1 5 10
<210> 152
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 152
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Tyr Ser Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 153
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 153
Gln Asp Asp Tyr Asp Ser Phe Pro Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 154
atggtatcca cacctcagtt ccttgtattt ttgcttttct ggattccagc ctccagaggt 60
gacatcttgc tgactcagtc tccagccatc ctgtctgtga gtctaggaga aagagtcagt 120
ttctcctgca gggccagtca gagcattggc acaagcatac actggtttca gctaagaaca 180
aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagc ccatctctgg gatcccttcc 240
aggtttagtg gcagtggatc agggacagat tttactctta gcatcaatag tgtggaatct 300
gaagatattg cagattattt ctgtcaacaa agtaagagct ggccaatcac gttcggtact 360
gggaccaagc tggagctgaa acgggctgat gctgcaccaa ctgtatccat cttcccacca 420
tccagtgagc agttaacatc tggaggtgcc tcagtcgtgt gcttcttgaa caacttctac 480
cccagagaca tcaatgtcaa gtggaagatt gatggcagtg aacgacaaaa tggcgtcctg 540
aacagttgga ctgatcag 558
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 155
Met Val Ser Thr Pro Gln Phe Leu Val Phe Leu Leu Phe Trp Ile Pro
1 5 10 15
Ala Ser Arg Gly
20
<210> 156
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 156
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Phe Gln Leu Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Pro Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys Ser Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 157
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 158
Tyr Ala Ser Glu Pro Ile Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 159
Gln Gln Ser Lys Ser Trp Pro Ile Thr
1 5
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 160
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Ala Tyr Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Pro Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 161
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 161
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Thr Pro Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 162
<211> 114
<212> PRT
<213> 智人
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 163
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 163
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 164
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 165
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val
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Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 166
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
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115
<210> 167
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
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115
<210> 168
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 168
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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100 105 110
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115
<210> 169
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
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85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 170
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 170
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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Tyr Leu Ser Ser Tyr Met Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu
100 105 110
Ile Lys
<210> 171
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 171
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
100 105
<210> 172
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 172
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Lys Arg
100 105
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<220>
<223> 合成
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
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Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
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<220>
<223> 合成
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Ile
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Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
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<220>
<223> 合成
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> 合成
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> 合成
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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Gln Ala Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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<213> 人工序列
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<223> 合成
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<213> 智人
<400> 183
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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<213> 智人
<400> 184
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 187
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> 智人
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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<220>
<223> 合成
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 192
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 193
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<213> 智人
<400> 194
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<213> 智人
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<223> 合成
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 197
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 198
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1 5 10 15
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<210> 199
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
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50 55 60
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100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 200
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 201
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<220>
<223> 合成
<400> 202
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1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成
<400> 203
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1
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<400> 204
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 205
Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu
1 5 10
<210> 206
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_特征
<222> (2)..(2)
<223> X = Ser、Gln、或Asp
<400> 206
Glu Xaa Phe Leu
1
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 207
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 208
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 209
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 209
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 210
<211> 88
<212> PRT
<213> 智人
<400> 210
His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu
1 5 10 15
His Ser Ser Arg Pro Ile Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly
20 25 30
Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr
35 40 45
Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp
50 55 60
Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu Arg
85
<210> 211
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 211
Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser Gln Trp
1 5 10
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 212
Leu Thr Ser Gln Trp
1 5
<210> 213
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 213
Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
1 5 10
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 214
Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr Ser
1 5 10
<210> 215
<211> 723
<212> PRT
<213> 智人
<400> 215
Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro Arg
1 5 10 15
Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro Gly
35 40 45
Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu Ala
50 55 60
Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val Ser
65 70 75 80
Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr Thr
85 90 95
Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr
100 105 110
Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu Ile
115 120 125
Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu
130 135 140
Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg
145 150 155 160
Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln
165 170 175
Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln
180 185 190
Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val
195 200 205
Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys
210 215 220
Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr Ala
225 230 235 240
Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr
245 250 255
Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser
260 265 270
Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys
275 280 285
Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp
290 295 300
Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile
305 310 315 320
Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly
325 330 335
Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val
340 345 350
Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu
355 360 365
Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser
370 375 380
Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp Gln
385 390 395 400
Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys Asp
405 410 415
Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser
420 425 430
Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu
435 440 445
Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala
450 455 460
Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr
465 470 475 480
Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp
485 490 495
Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile Asn
500 505 510
Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr Thr
515 520 525
Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly
530 535 540
Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu
545 550 555 560
Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu
565 570 575
Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser Thr
580 585 590
Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln
595 600 605
Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr
610 615 620
Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp Phe
625 630 635 640
Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys Val
645 650 655
Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly
660 665 670
Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp
675 680 685
Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys
690 695 700
Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser Lys
705 710 715 720
Ser Asn Ser
<210> 216
<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 216
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln Ala Val Phe Asp Ala Ala Ala Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
755 760 765
His His His His His
770
<210> 217
<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 217
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Ala Ala Val Pro Leu Ala Ile Ala Thr Phe Gly Gln Ser Lys Leu
130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
755 760 765
His His His His His
770
<210> 218
<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 218
Met Glu Arg Pro Trp Gly Ala Ala Asp Gly Leu Ser Arg Trp Pro His
1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
20 25 30
Ser Gln Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Leu Pro
35 40 45
Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Gly Gly Ala Phe Pro Arg Gly Gly Arg Trp Arg Arg Ser Ala Pro
65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
85 90 95
Ala Asn Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
115 120 125
Thr Phe His Val Pro Leu Val Ile Met Thr Ala Gly Ala Ser Ala Leu
130 135 140
Ala Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Glu Asn Ser Gly Lys Val Val Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser
180 185 190
Arg Gly Gly Arg Ile Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val
195 200 205
Gln Thr Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro
210 215 220
Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
225 230 235 240
Val Ser Lys Asn Phe Gly Gly Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val
245 250 255
Cys Leu Ala Lys Trp Gly Ser Asp Asn Thr Ile Phe Phe Thr Thr Tyr
260 265 270
Ala Asn Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg
275 280 285
Thr Ser Asp Leu Gly Lys Ser Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr
290 295 300
Ser Phe Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp
305 310 315 320
Lys Asp Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr
325 330 335
Trp Ser Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser
340 345 350
Ile Leu Ala Ala Asn Asp Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro
355 360 365
Gly Asp Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile
370 375 380
Val Tyr Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly
385 390 395 400
Glu Thr Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr
405 410 415
Ser Val Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Thr Met Ile Thr Phe Asp
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Trp Thr His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Glu Cys
435 440 445
Asp Ala Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala
450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
Glu Pro Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp
485 490 495
Ala Ile Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly
500 505 510
Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
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Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
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Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
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Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
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Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
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Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
755 760 765
His His His His His
770
<210> 224
<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 224
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1 5 10 15
Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
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Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Leu Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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260 265 270
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405 410 415
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545 550 555 560
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565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
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<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 773
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 773
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 227
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770
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<211> 773
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 228
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545 550 555 560
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Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
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Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
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Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
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Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
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Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
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Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
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530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Ala Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
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Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
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Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
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Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
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Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
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Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
755 760 765
His His His His His
770
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<211> 773
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ser Thr Leu
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Arg Trp Ser Gly Pro Ile Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Glu Asp Glu Glu Cys Gly Arg Val Arg Asp Phe Val Ala Lys Leu
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115 120 125
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130 135 140
Tyr Arg Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asp Leu
145 150 155 160
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165 170 175
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Gln Asn Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp
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515 520 525
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545 550 555 560
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565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
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Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
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<220>
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<220>
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Tyr Ser Trp Thr Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Ser Arg Pro Ile
530 535 540
Asn Val Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Thr Tyr
545 550 555 560
Thr Phe Thr Arg Asp Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro
565 570 575
Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
Leu Thr Ser Gln Trp Val Ser Tyr Thr Ile Asp Phe Lys Asp Ile Leu
595 600 605
Glu Arg Asn Cys Glu Glu Lys Asp Tyr Thr Ile Trp Leu Ala His Ser
610 615 620
Thr Asp Pro Glu Asp Tyr Glu Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu
625 630 635 640
Gln Phe Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp
645 650 655
Tyr Val Val Thr Lys Gln Pro Ser Ile Cys Leu Cys Ser Leu Glu Asp
660 665 670
Phe Leu Cys Asp Phe Gly Tyr Tyr Arg Pro Glu Asn Asp Ser Lys Cys
675 680 685
Val Glu Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Asp Leu Glu Phe Cys Leu Tyr
690 695 700
Gly Arg Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly
705 710 715 720
Asp Lys Cys Gln Gly Gly Val Asn Pro Val Arg Glu Val Lys Asp Leu
725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser His His His
755 760 765
His His His His His
770
<210> 244
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 245
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 245
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Gly Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 246
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 246
Gln Ala Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 247
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 247
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 248
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 248
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg
245 250 255
Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 249
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 249
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Lys Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Lys Arg Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 250
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Gly Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 251
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 251
Gln Ala Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Glu Ala Trp Phe Ala Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 252
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
Claims (162)
1.一种分离的单克隆抗体，其与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2竞争对人分拣蛋白的结合。
2.根据权利要求1所述的抗体，其与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2结合人分拣蛋白上相同的表位。
3.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体5E20的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中5E20是以具有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
5.根据权利要求4所述的人源化抗体，其中所述CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。
6.根据权利要求5所述的人源化抗体，其中人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:5-7)，并且人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。
7.根据权利要求5所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。
8.根据权利要求5所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:7)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。
9.根据权利要求5所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含5E20的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:7)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:11-13)。
10.根据权利要求5所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含5E20的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:18-20)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含5E20的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:21-23)。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:163-169中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
12.根据权利要求11所述的人源化抗体，其中所述VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H5被L或V占据，H40被A或T占据，H42被G或D占据，H44被G或R占据，H49被A占据，H77被T或S占据，H83被R或K占据，H93被S占据，H94被R占据。
13.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H49、H93和H94分别被A、S和R占据。
14.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H49、H77、H93和H94分别被V、A、S、S和R占据。
15.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、R、A、S、S和R占据。
16.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、D、R、A、S、S和R占据。
17.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H42、H44、H49、H77、H83、H93和H94分别被V、D、R、A、S、K、S和R占据。
18.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H40、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、R、A、S、S和R占据。
19.根据权利要求12所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H5、H40、H42、H44、H49、H77、H93和H94分别被V、T、D、R、A、S、S和R占据。
20.根据权利要求11所述的人源化抗体，其中所述VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L11为L或V，L36为L，L44为F，L46为G，L69为A，L85为T或D，L87为F，L100为G或Q，L106为I或K。
21.根据权利要求26所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L36、L44、L46、L69和L87分别被L、F、G、A和F占据。
22.根据权利要求26所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69和L87分别被V、L、F、G、A和F占据。
23.根据权利要求26所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、F、Q和K占据。
24.根据权利要求26所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L11、L36、L44、L46、L69、L85、L87、L100和L106分别被V、L、F、G、A、D、F、Q和K占据。
25.根据权利要求11所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:163-169中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
26.根据权利要求25所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:163-169至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:173-176至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
27.根据权利要求26所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163-169中的任一者的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173-176中的任一者的氨基酸序列。
28.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
29.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
30.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
31.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
32.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
33.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
34.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:173的氨基酸序列。
35.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
36.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
37.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
38.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
39.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
40.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
41.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
42.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
43.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
44.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
45.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
46.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
47.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
48.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:175的氨基酸序列。
49.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
50.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:164的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
51.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:165的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
52.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:166的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
53.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
54.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
55.根据权利要求27所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:176的氨基酸序列。
56.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体8H24的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中8H24是以具有包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
57.根据权利要求56所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
58.根据权利要求57所述的人源化抗体，其中所述CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。
59.根据权利要求58所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:29-31)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。
60.根据权利要求58所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:31)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。
61.根据权利要求58所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:31)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。
62.根据权利要求58所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含8H24的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:31)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:35-37)。
63.根据权利要求58所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含8H24的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:42-44)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含8H24的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:45-47)。
64.根据权利要求57-63中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:180-181中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ IDNO:185-186中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
65.根据权利要求64所述的人源化抗体，其中所述VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H2被A占据，H12被K或V占据，H48被I占据，H67被A占据，H71被V占据，H91被F占据，H108被T占据。
66.根据权利要求65所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H2、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、I、A、V、F和T占据。
67.根据权利要求65所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的H2、H12、H48、H67、H71、H91和H108分别被A、V、I、A、V、F和T占据。
68.根据权利要求64所述的人源化抗体，其中所述VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L2为V，L9为L或S，L74为K或T。
69.根据权利要求68所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L2被V占据。
70.根据权利要求68所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L2、L9和L74分别被V、S和T占据。
71.根据权利要求64所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:180-181中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:185-186中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
72.根据权利要求71所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:180-181至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:185-186至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
73.根据权利要求72所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180-181中的任一者的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185-186中的任一者的氨基酸序列。
74.根据权利要求73所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列。
75.根据权利要求73所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:180的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列。
76.根据权利要求73所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:181的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:185的氨基酸序列。
77.根据权利要求73所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:181的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:186的氨基酸序列。
78.一种特异性结合分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体11M14的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中11M14是小鼠抗体，其特征为具有包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的重链可变区以及具有包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区，只是位置L54可为L、G、或I。
79.根据权利要求78所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
80.根据权利要求79所述的人源化抗体，其中所述CDR为选自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia复合体、AbM和Contact的定义的。
81.根据权利要求80所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Kabat/Chothia复合体重链CDR(SEQ ID NO:53-55)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Kabat/Chothia复合体轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。
82.根据权利要求80所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Kabat重链CDR(SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:55)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Kabat轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。
83.根据权利要求80所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Chothia重链CDR(SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:55)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Chothia轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。
84.根据权利要求80所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含11M14的三个AbM重链CDR(SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:55)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个AbM轻链CDR(SEQ ID NO:59-61)，只是位置L54可为L、G、或I。
85.根据权利要求80所述的人源化抗体，其中所述人源化成熟重链可变区包含11M14的三个Contact重链CDR(SEQ ID NO:66-68)，并且所述人源化成熟轻链可变区包含11M14的三个Contact轻链CDR(SEQ ID NO:69-71)，只是位置L54可为L、G、或I。
86.根据权利要求79-85中任一项所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:190-192中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟重链可变区，以及具有与SEQ IDNO:196-199中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的人源化成熟轻链可变区。
87.根据权利要求86所述的人源化抗体，其中所述VH区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：H49被A占据，H80被L或G占据，H82c被L或G占据。
88.根据权利要求87所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H49被A占据。
89.根据权利要求87所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H49和H82c分别被A和G占据。
90.根据权利要求87所述的人源化抗体，条件是所述VH区中的位置H49和H80分别被A和G占据。
91.根据权利要求86所述的人源化抗体，其中所述VL区中的以下位置中的至少一者被如指定的氨基酸占据：L43为A或S，L48为V，L54为L、G、或I，L71为Y，L76为N或S。
92.根据权利要求91所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L48和L71分别被V和Y占据。
93.根据权利要求91所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L43、L48、L71和L76分别被S、V、Y和S占据。
94.根据权利要求91所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、G、Y和S占据。
95.根据权利要求91所述的人源化抗体，条件是所述VL区中的位置L43、L48、L54、L71和L76分别被S、V、I、Y和S占据。
96.根据权利要求86所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:190-192中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:196-199中的至少一者至少95％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
97.根据权利要求96所述的人源化抗体，其包含具有与SEQ ID NO:190-192至少98％相同的氨基酸序列的成熟重链可变区，以及具有与SEQ ID NO:196-199至少98％相同的氨基酸序列的成熟轻链可变区。
98.根据权利要求97所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190-192中的任一者的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196-199中的任一者的氨基酸序列。
99.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。
100.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
101.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。
102.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:190的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
103.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。
104.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
105.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。
106.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:191的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
107.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:196的氨基酸序列。
108.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
109.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:198的氨基酸序列。
110.根据权利要求98所述的人源化抗体，其中所述成熟重链可变区具有SEQ ID NO:192的氨基酸序列，并且所述成熟轻链可变区具有SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
111.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体5M13的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中5M13是以具有包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
112.根据权利要求111所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:79-81)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQID NO:85-87)。
113.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体2F18的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2F18是以具有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
114.根据权利要求113所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:91-93)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQID NO:97-99)。
115.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体2P22的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2P22是以具有包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
116.根据权利要求115所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:103-105)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:109-111)。
117.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体6B15的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中6B15是以具有包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
118.根据权利要求117所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:115-117)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:121-123)。
119.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体2C14的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中2C14是以具有包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
120.根据权利要求119所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:127-129)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:133-135)。
121.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体9N18的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中9N18是以具有包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
122.根据权利要求121所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:139-141)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:145-147)。
123.一种特异性结合人分拣蛋白的抗体，其包含单克隆抗体4N2的三个轻链CDR和三个重链CDR，其中4N2是以具有包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列的重链可变区和具有包含SEQID NO:156的氨基酸序列的轻链可变区为特征的小鼠抗体。
124.根据权利要求123所述的抗体，其中所述三个重链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:151-153)，并且所述三个轻链CDR如由Kabat-Chothia复合体所定义(SEQ ID NO:157-159)。
125.根据权利要求111-124中任一项所述的抗体，其是人源化抗体。
126.根据权利要求1-125中任一项所述的抗体，其是完整抗体。
127.根据权利要求1-125中任一项所述的抗体，其是结合片段。
128.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述同种型是人IgG1。
129.根据权利要求1-125中任一项所述的抗体，其中所述成熟轻链可变区与轻链恒定区融合，并且所述成熟重链可变区与重链恒定区融合。
130.根据权利要求129所述的抗体，其中所述重链恒定区是天然人重链恒定区的突变体形式，其相对于天然人重链恒定区与Fcγ受体的结合下降。
131.根据权利要求129所述的抗体，其中所述重链恒定区是天然人重链恒定区的突变体形式，其相对于天然人重链恒定区与新生儿Fcγ受体的结合提高。
132.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:244的重链以及SEQ ID NO:245的轻链。
133.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:246的重链以及SEQ ID NO:247的轻链。
134.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:248的重链以及SEQ ID NO:249的轻链。
135.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:250的重链以及SEQ ID NO:245的轻链。
136.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:251的重链以及SEQ ID NO:247的轻链。
137.根据权利要求129所述的抗体，其包含SEQ ID NO:252的重链以及SEQ ID NO:249的轻链。
138.根据权利要求1-127和129-137中任一项所述的抗体，其中所述同种型为人IgG2或IgG4同种型的。
139.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-138中任一项所述的抗体以及药学上可接受的载剂。
140.一种核酸，其编码根据权利要求1-139中任一项所述的抗体的重链和/或轻链。
141.一种使小鼠抗体人源化的方法，所述方法包括：
(a)选择一种或多种受体抗体序列；
(b)鉴定待保留的小鼠抗体的氨基酸残基；
(c)合成编码包含所述小鼠抗体重链的CDR的人源化重链的核酸以及编码包含所述小鼠抗体轻链的CDR的人源化轻链的核酸；以及
(d)在宿主细胞中表达所述核酸以产生人源化抗体；
其中所述小鼠抗体是5E20，其中5E20以SEQ ID NO:4的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:10的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是8H24，其中8H24以SEQ ID NO:28的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:34的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是11M14，其中11M14以SEQ ID NO:52的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:58的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是5M13，其中5M13以SEQ ID NO:78的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:84的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是2F18，其中2F18以SEQ ID NO:90的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:96的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是2P22，其中2P22以SEQ ID NO:102的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:108的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是6B15，其中6B15以SEQ ID NO:114的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:120的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是2C14，其中2C14以SEQ ID NO:126的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:132的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是9N18，其中9N18以SEQ ID NO:138的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:144的成熟轻链可变区为特征，
其中所述小鼠抗体是4N2，其中4N2以SEQ ID NO:150的成熟重链可变区以及SEQ IDNO:156的成熟轻链可变区为特征。
142.一种生产人源化、嵌合、或饰面抗体的方法，所述方法包括：
(a)对用编码所述抗体的重链和轻链的核酸转化的细胞进行培养，使得所述细胞分泌所述抗体；以及
(b)从细胞培养基中纯化所述抗体；
其中所述抗体是5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的人源化、嵌合、或饰面形式。
143.一种生产细胞系的方法，所述细胞系产生人源化、嵌合、或饰面抗体，所述方法包括：
(a)将编码抗体的重链和轻链和选择标志物的载体引入细胞中；
(b)在选择所述载体的拷贝数增加的细胞的条件下使所述细胞增殖；
(c)从所述选择的细胞中分离单细胞；以及
(d)将从基于抗体产率选择的单细胞克隆的细胞入库；
其中所述抗体是5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2的人源化、嵌合、或饰面形式。
144.根据权利要求143所述的方法，其还包括在选择性条件下使所述细胞增殖，以及筛选天然表达并分泌至少100mg/L/106个细胞/24h的细胞系。
145.一种在患有或者有风险形成与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的受试者中增加颗粒蛋白前体水平的方法，其包括向所述受试者给药有效剂量的根据权利要求1-140中任一项所述的抗体，由此增加所述受试者中的颗粒蛋白前体水平。
146.一种在受试者中治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症或实现与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的预防的方法，其包括给药有效剂量的如权利要求1-140中任一项限定的抗体，并由此治疗所述疾病或病症或实现所述疾病或病症的预防。
147.根据权利要求146所述的方法，其还包括检测受试者中的颗粒蛋白前体水平。
148.根据权利要求147所述的方法，其还包括监测受试者中的颗粒蛋白前体水平。
149.根据权利要求146所述的方法，其中所述与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症是额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、Batten病、神经变性性病症、或与衰老相关联的神经变性性病症。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症是额颞叶痴呆。
151.一种在患有或者有风险形成与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症相关联的疾病的受试者中检测分拣蛋白的方法，其包括向受试者给药由权利要求1-140中任一项限定的抗体，并且检测所述受试者中与分拣蛋白结合的抗体。
152.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基FTESFLT(SEQ ID NO:202)组成的肽。
153.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基ESFL(SEQ ID NO:203)组成的肽。
154.一种分离的单克隆抗体，其在式E(S/Q/D)FL(SEQ ID NO:206)的基序内的表位处特异性结合人分拣蛋白。
155.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基DGCILGYKEQFL(SEQ ID NO:204)组成的肽。
156.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基PSICLCSLEDFL(SEQ ID NO:205)组成的肽。
157.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基RTEFGMAIGP(SEQ ID NO:213)组成的肽。
158.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由残基WGFTESFLTS(SEQ ID NO:214)组成的肽。
159.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由SEQ ID NO:215的氨基酸残基D74、R76、F97、K110、Y535、L560和E557所定义的表位。
160.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由SEQ ID NO:215的氨基酸残基K110、Y535、E557、T561、Q563、D74、P510、S558、F559和L560所定义的表位。
161.一种分离的单克隆抗体，其特异性结合由SEQ ID NO:215的氨基酸残基E557、S558、F559、L560、P510和Y535所定义的表位。
162.一种在受试者中治疗与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症或实现与颗粒蛋白前体水平变化相关联的疾病或病症的预防的方法，其包括给药免疫原，所述免疫原包含与抗体5E20、8H24、11M14、5M13、2F18、2P22、6B15、2C14、9N18、或4N2特异性结合的SEQID NO:1的多至20个连续氨基酸的分拣蛋白肽，其中所述肽在所述受试者中诱导与分拣蛋白特异性结合的抗体的形成。
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