[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN116239603A - 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用 - Google Patents

一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116239603A
CN116239603A CN202211474427.6A CN202211474427A CN116239603A CN 116239603 A CN116239603 A CN 116239603A CN 202211474427 A CN202211474427 A CN 202211474427A CN 116239603 A CN116239603 A CN 116239603A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrimidin
oxy
phenyl
thiophen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211474427.6A
Other languages
English (en)
Inventor
徐珊
朱五福
郑鹏武
肖珍
周志辉
胡晓晗
褚赐龙
杨飞逸
邱玉凤
甘秋平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangxi Science and Technology Normal University
Original Assignee
Jiangxi Science and Technology Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangxi Science and Technology Normal University filed Critical Jiangxi Science and Technology Normal University
Priority to CN202211474427.6A priority Critical patent/CN116239603A/zh
Publication of CN116239603A publication Critical patent/CN116239603A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种2‑氨基嘧啶杂环类化合物及其应用。本发明提出了一系列结构新颖的含4‑酰胺苯氧基的2‑氨基嘧啶杂环类化合物；其对于肺癌、宫颈癌和乳腺癌具有显著的抑制作用，具有良好的市场前景。

Description

一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
本申请为分案申请，原申请的发明名称为“含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用”，申请号为202010568748.7，申请日为2020.06.20。
技术领域
本发明属于化药合成领域，具体涉及一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用。
背景技术
癌症，即恶性肿瘤，能够使正常细胞的增殖和分化失去控制，进行异常分裂，并且肿瘤具有浸润性和转移性等多种生物学上的病理特征，是一种严重危害人类健康的疾病。
研究发现，EGFR与肿瘤细胞的一系列生命活动如增殖、侵袭、血管生成、肿瘤转移及凋亡的抑制息息相关。EGFR家族成员具有举足轻重的地位，因而己经成为了治疗癌症的首要也是主要的靶标，尤其是针对NSCLC的治疗。通过抑制EGFR酪氨酸的激酶活性，阻断其信号通路传导，可有效抑制肿瘤的生长。
发明内容
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，发明人对氨基杂环嘧啶类化合物进行了广泛研究，在保留氨基嘧啶、迈克尔受体等活性基团的基础上，维持第三代EGFR抑制剂化合物的U型结构支架，在嘧啶环和丙烯酰胺侧链上引入了小分子烷基侧链和卤素等活性基团以调节化合物的反应性，通过分子对接结果改变母核结构，设计并合成了一系列结构新颖的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其结构如下述通式I或Ⅱ所示：
Figure SMS_1
其中，X环所在稠环选自：
Figure SMS_2
R1选自五元或六元的杂环、芳环或芳杂环，含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基或C1～C4烷基的取代基；
R2选自氢、C1～C4烷基或卤素；
R3选自氢、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C4醇羟基、
Figure SMS_3
R4、R5相同或不同，分别独立地选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、羟乙基、巯基乙基；或者，R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；n为0～3。
该化合物能够用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和宫颈癌的药物中。
优选地，R1选自：
Figure SMS_4
其中R6选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；
R7选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基。
更为优选地，R1选自苯环或吡啶，所述的苯环或吡啶含有1个甲氧基的取代基。
优选地，-R2(CH)2R3选自：
Figure SMS_5
更为优选地，R2选自H或F。R3选自甲基、乙基、异丙基、氢或丙基。
优选地，所述通式Ⅰ和Ⅱ的化合物为选自下列化合物中的一种：
N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)己-2-酰胺；
N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
2-氟-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-戊-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
2-氟-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式Ⅰ和Ⅱ的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
以N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
Figure SMS_6
以N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺为例，合成方法如下所示，所有原料均为市售分析纯。
Figure SMS_7
本发明首先合成中间体Ⅶ，再经与不同侧链胺及不同取代的小分子酰氯对接或其他方式得到目标化合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式Ⅰ和Ⅱ的喹唑啉类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上述通式Ⅰ和Ⅱ的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式Ⅰ和Ⅱ的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的有益效果为：本发明提出了一系列结构新颖的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物；其对于肺癌、宫颈癌和乳腺癌具有显著的抑制作用，具有良好的市场前景。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。实施例中，核磁共振氢谱用Bruker ARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/TOF MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
通式Ⅰ和Ⅱ的含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物:
Figure SMS_8
本发明实施例1～28的结构式如下表1所示。
表1实施例1～28的结构式
Figure SMS_9
Figure SMS_10
Figure SMS_11
Figure SMS_12
Figure SMS_13
实施例1 5N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤A：4-氧四氢-2H-硫代吡喃-3-羧酸甲酯(Ⅲ1)的制备
将3,3'-硫代二丙酸二甲酯(Ⅱ)(1130.0g，630.3mmol)和NaH(60％，22.7g，945.5mmol)加入至装有500mL四氢呋喃的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌4h。反应结束后，将上述混合液加入1000mL水中，用二氯甲烷多次萃取。所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得Ⅲ1，黄色液体104.3g，收率95.0％。
步骤B：7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(Ⅳ1)的制备
将化合物Ⅲ1(50.0g，287.0mmol)和尿素(103.5g，1723.3mmol)溶于500mL甲醇钠溶液中。在80℃下搅拌反应大约5h后，反应完成。向反应液中缓慢加入500mL水，在混合过程中，肉眼可见的细小颗粒析出，减压抽滤并干燥后得到化合物Ⅳ1，淡黄色固体40.29g，收率76.2％。
步骤C：2,4-二氯-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶(Ⅴ1)的制备
将化合物Ⅳ1(20.0g，108.5mmol)溶于80mL三氯氧磷溶液中，在120℃下搅拌3h，反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后缓慢加入500mL冰水并剧烈搅拌，固体沉淀。减压抽滤后，用蒸馏水清洗滤饼。干燥滤饼后得到19.8g浅灰色固体，收率为82.6％。
步骤D：(22-氯-4-(3-硝基苯氧基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶(Ⅵ1)的制备
将化合物Ⅴ1(19.0g，85.9mmol)和间硝基苯酚(12.0g，86.3mmol)、碳酸铯(31.0g，95.1mmol)在装有120mL 4-二氧六环的烧瓶中，于室温搅拌6h，反应过程中析出大量固体。反应结束后，将反应混合物倒入250mL水中搅拌30min，过滤干燥后得到白色固体27.0g，收率97.1％。
步骤E：N-(3-甲氧基苯基)-4-(3-硝基苯氧基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-胺(Ⅶ1a)的制备
将化合物Ⅵ1(5g，15.4mmol)用60mL乙腈溶解，然后依次向其中加入对甲苯磺酸(5.6g，32.5mmol)和氨基侧链a(16.5mmol)。在100℃搅拌3h后，反应完成。冷却至室温后减压浓缩，乙腈浓缩约50％。加入两倍量的水后，大量的固体沉淀下来。减压抽滤固体并干燥以获得关键中间体Ⅶ1a。
步骤F：4-(3-氨基苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡拉诺[4,3-d]嘧啶-2-胺(Ⅷ1a)的制备
化合物Ⅶ1a(13.0mmol)溶于60mL乙醇中。依次加入六水三氯化铁(15.6mmol)和活性炭(91.0mmol)。加热至80℃后，将水合肼(130.0mmol)与10mL乙醇混合并加入上述溶液中。将混合物回流搅拌4h，反应结束后过滤除去反应体系中的固体。然后用10mL无水乙醇清洗滤饼，收集滤液，溶剂用真空蒸馏法回收。残余物加入至60mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，剧烈搅拌使固体沉淀。减压抽滤固体并干燥以获得关键中间体Ⅷ1a。
步骤G：N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(Ⅸ1a)的制备
将化合物Ⅷ1a(1.5mmol)溶于30mL二氯甲烷中，并加入DIPEA(3.0mmol)。将溶液在冰浴中搅拌5分钟，然后将用等量二氯甲烷稀释的酰胺(3.0mmol)缓慢滴入上述溶液中。反应在2h内完成，反应完成后，过滤反应混合物，减压蒸馏回收溶剂。用二氯甲烷/甲醇＝70:1-30:1作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱层析法纯化，获得纯度较高的目标化合物Ⅸ1a。
实施例1N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
m.p.:225.9–227.3℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:435.14；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.40(s,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),6.93(s,2H),6.51–6.41(m,1H),6.38(d,J＝6.8Hz,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.54(s,3H),2.97(s,4H)。
按照实例1的方法合成方法，以中间体Ⅷ1a与不同取代基R2反应制得实施例2～7化合物。
实施例2(E)-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
m.p.:198.2–202.7℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:449.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.37(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J＝6.5Hz,1H),7.40–7.31(m,1H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),6.96–6.85(m,2H),6.76(s,1H),6.38(d,J＝5.0Hz,1H),6.25(d,J＝14.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.53(s,3H),2.96(s,4H),1.85(d,J＝5.8Hz,3H)。
实施例3N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-烯酰胺
m.p.:199.7–201.6℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:463.18；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝8.1Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),6.30(s,1H),5.25(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,3H),2.95(s,4H),2.18(s,3H),1,84(s,3H)。
实施例4(E)-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)戊-2-烯酰胺
m.p.:200.7–202.4℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:463.18；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.37(s,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(t,J＝8.1Hz,2H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),6.10(d,J＝15.3Hz,1H),5.95(d,J＝15.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.51(s,3H),2.95(s,4H),2.06–1.89(m,2H),1.22(d,J＝10.0Hz,3H)。
实施例5(E)-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
m.p.:230.5–234.5℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:477.19；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.34(s,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.42–6.34(m,2H),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,3H),2.95(s,4H),1.98(s,1H),1.23(s,6H)。
实施例6(E)-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)己-2-烯酰胺
m.p.:226.7–229.4℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:477.19；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.20(s,1H),7.64(s,1H),7.51(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,2H),6.11(d,J＝15.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.63(s,3H),2.99–2.89(m,4H),2.17(q,J＝6.7Hz,2H),1.44(dt,J＝14.4,7.3Hz,2H),0.94–0.89(m,3H)。
实施例7 2-氟-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
m.p.:215.2–217.4℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:453.14；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.36(s,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.35(s,1H),6.31(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,3H),2.95(s,4H)。
按照实施例1的方法合成Ⅵ1，与氨基侧链b反应制得Ⅶ1b，还原后得Ⅷ1b，以中间体Ⅷ1b与不同取代基R2反应制得实施例8～13化合物。
实施例8N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
m.p.:189.2–190.7℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:436.14；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.32(s,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.78(dt,J＝14.3,7.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(d,J＝15.3Hz,1H),5.53(d,J＝14.3Hz,1H),3.76(s,2H),3.74(s,3H),2.95(s,4H)。
实施例9(E)-N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
m.p.:187.6–190.1℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:450.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.27(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.3Hz,1H),6.83–6.73(m,2H),6.45(s,1H),6.11(d,J＝14.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.72(s,3H),2.95–2.91(m,4H),1.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例10N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-烯酰胺
m.p.:221.1–224.1℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:450.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.83(s,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.29(d,J＝6.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),3.75–3.70(m,5H),2.96(d,J＝21.6Hz,4H),2.10(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例11(E)-N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)戊-2-烯酰胺
m.p.:214.3–216.4℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:464.17；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.31(s,1H),8.21(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–6.81(m,2H),6.49(s,1H),6.09(d,J＝15.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,2H),2.95(s,4H),2.27–2.16(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12(E)-N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
m.p.:226.8–229.2℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:478.19；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.30(s,1H),8.19(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.81–6.73(m,1H),6.46(d,J＝6.5Hz,1H),6.04(d,J＝15.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.72(s,3H),2.94(d,J＝10.9Hz,4H),2.44(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例13(E)-N-(3-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)己-2-烯酰胺
m.p.:230.1–231.7℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:478.19；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.33(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(dt,J＝14.6,6.9Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.12(d,J＝15.3Hz,1H),3.75(s,2H),3.73(s,3H),2.95(s,4H),2.24–2.12(m,2H),1.49–1.42(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤A：2,4-二氯-6-(噻吩-2-基)嘧啶(Ⅴ2)的制备
以1,2-二甲氧基乙烷与水5:1的混合液体作为溶剂，将2,4,6-三氯嘧啶(70.0g，381.6mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯和噻吩-2-基硼酸(25.2g，196.8mmol)装入500mL烧瓶中，使用一锅法将化合物置于90℃下搅拌反应大约1.5h后反应完全，体系呈黑色浑浊。将体系中的溶剂蒸干，使用乙酸乙酯/乙醚＝70:1-50:1作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱层析法纯化，获得21.0g纯度较高的目标化合物Ⅴ2，收率23.6％。
步骤B：2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶(Ⅵ2)的制备
将化合物Ⅴ2(19.0g，82.3mmol)溶于120mL的1，4-二氧六环中，依次加入间硝基苯酚(12.0g，86.3mmol)、碳酸铯(32.0g，99.5mmol)于溶剂中，室温搅拌4h，反应过程中析出大量固体。反应结束后，将反应液倒入250mL水中并搅拌10分钟，减压抽滤出固体并干燥后得到黄色固体24.0g，收率87.4％。
步骤D：3-((4-(3-硝基苯氧基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(Ⅶ2c)的制备
将化合物Ⅵ2(5.3g，16.0mmol)用60mL乙腈溶解，然后依次向上述溶液中加入对甲苯磺酸(5.6g，32.5mmol)和氨基侧链c(16.0mmol)。在100℃条件下搅拌，反应4-5h后完成，冷却至室温后，将反应体系用旋转蒸发仪浓缩。乙腈浓缩至约50％后，加入两倍量的水，析出大量固体。减压抽滤出固体后干燥，获得关键中间体Ⅶ2c。
步骤E：3-((4-(3-氨基苯氧基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(Ⅷ2c)的制备
化合物Ⅶ2c(13.0mmol)溶于60mL乙醇中。依次加入六水三氯化铁(15.6mmol)和活性炭(91.0mmol)。加热至80℃后，将水合肼(130.0mmol)与10mL乙醇混合并加入上述溶液中。将混合物回流搅拌4h，反应结束后过滤除去反应系统中的固体。然后用10mL无水乙醇清洗滤饼，收集滤液。大部分溶剂用真空蒸馏法除去。加入饱和碳酸氢钠水溶液60mL，剧烈搅拌使固体沉淀。化合物Ⅷ2c通过过滤和滤饼干燥得到。
步骤F：N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(Ⅸ2c)的制备
将化合物Ⅷ2c(1.5mmol)溶于30mL二氯甲烷中，并加入N,N二异丙基乙胺(DIPEA)3.0mmol。将溶液在冰浴中搅拌5min，然后将用等量二氯甲烷稀释的酰胺(3.0mmol)缓慢滴入上述溶液中。反应在2h内完成，反应完成后，减压抽滤除去反应体系中的固体，滤液通过减压蒸馏回收。用二氯甲烷/甲醇＝70:1-30:1作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱层析法纯化，获得纯度较高的目标化合物Ⅸ2c。
实施例14N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
m.p.:207.2–208.4℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:440.11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.95(s,1H),8.08–8.05(m,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,2H),7.71(d,J＝6.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,2H),7.33(s,2H),7.28–7.24(m,1H),7.16(s,1H),7.03–6.99(m,1H),6.43(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.79–5.74(m,1H)。
按照实施例14的方法，以中间体Ⅷ2c与不同取代基R2反应制得实施例15～18化合物。
实施例15(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
m.p.:209.9–211.1℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:454.13；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.95(s,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,2H),7.84(d,J＝5.1Hz,2H),7.69(d,J＝10.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(s,2H),7.27–7.24(m,1H),7.16(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),6.11(d,J＝15.3Hz,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-烯酰胺
m.p.:197.2–199.2℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:468.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.95(s,1H),8.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(d,J＝4.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.42(dt,J＝16.2,8.2Hz,3H),7.34(s,2H),7.27–7.24(m,1H),7.15(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.86(s,1H),2.12(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例17(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺
m.p.:210.5.2–211.9℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:482.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.94(s,1H),8.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,2H),7.69(d,J＝4.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,2H),7.25(t,J＝4.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝6.3Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),6.06(d,J＝15.4Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例18(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)己-2-酰胺
m.p.:222.3–223.5℃；TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:482.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.95(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(s,2H),7.26(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.82–6.76(m,1H),6.10(d,J＝15.4Hz,1H),2.18(d,J＝7.0Hz,2H),1.45(d,J＝7.3Hz,2H),0.90(d,J＝3.5Hz,3H)。
实施例19N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:445.13。
实施例20 2-氟-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:463.12。
实施例21(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:476.18。
实施例22(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:516.21。
实施例23N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:395.12。
实施例24(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-戊-2-烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:423.16。
实施例25N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:448.09。
实施例26 2-氟-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:466.08。
实施例27(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:505.14。
实施例28(E)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺
TOF MS ES+(m/z):(M+H)+:545.17。
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的通式Ⅰ和Ⅱ的含嘧啶及吡啶类喹啉衍生物进行了体外抑制肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞Hela及人正常细胞LO2活性筛选，对照品为奥莫替尼。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞Hela及人正常细胞LO2活性结果(见表2)。
EGFR激酶活性试验
以奥莫替尼为阳性对照，利用HTRF技术，测试新合成化合物对各种癌细胞抑制作用的IC50值，并测试部分化合物对EGFR的抑制作用。
具体方法：配制所需浓度的ATP、TK Substrate-biotin(TK-底物生物素)、Kinasebuffer(激酶缓冲液)的工作液，ATP、TK Substrate-biotin、Kinase buffer按体积比例2:2:2取液混匀；用Kinase buffer稀释药物配制为所需浓度；配制EGFR酶工作液。在白色384孔板中，每孔加入6μL混匀液，2μL药物，2μL激酶，混匀，置于37℃下反应30min。然后加入5μL链激酶素标记的XL-665及5μL结合了Eu3+的穴状化合物抗体，混匀。室温放置30min后于酶标仪314nm激发，检测665、620nm波长处的荧光，计算激酶抑制率，根据吸光度用Bliss法计算出每个药物的IC50值。
抑制率(％)＝(Ratio665/620对照孔－Ratio665/620给药孔)/Ratio665/620对照孔×100％。
实验数据均以平均值±标准差表示，计量资料的组间显著性检验采用单因素方差分析，两两比较采用t检验，p<0.05为有显著性差异，p<0.01为有非常显著性差异。
表2部分目标化合物体外抗肿瘤活性
Figure SMS_14
Figure SMS_15
表3部分目标化合物酶活性
Figure SMS_16
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ和Ⅱ的化合物，具有良好的体外抗细胞增殖活性和抗EGFR激酶活性，所有目标化合物对人正常细胞LO2的毒性低于奥莫替尼，部分化合物对L858R/T790M双突变细胞肺癌细胞H1975的抑制活性优于奥莫替尼。从上表的数据可以看出，相对于抗EGFR野生型激酶活性，实例化合物对EGFR双突变激酶具有一定的选择性，这也可证明实例化合物靶向性好，选择性高，如实施例1和6。由此可得出结论，本发明中通式Ⅰ和Ⅱ的化合物可能是潜在的EGFR抑制剂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例1：胶囊剂
以实施例9化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例2：片剂
以实施例3化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例3:软膏剂
以实施例4化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例4：气雾剂
以实施例9化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5:滴丸剂
以实施例12化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例6:外用搽剂
以实施例16化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例7:膜剂
以实施例19化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例14化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例8:栓剂
以实施例24化合物10g，将之研细加入甘油适量，研磨均匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂10颗。

Claims (10)

1.一种2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于，结构如下述通式I或Ⅱ所示：
Figure FDA0003958991770000011
其中，X环所在稠环选自：
Figure FDA0003958991770000012
R1选自五元或六元的杂环、芳环或芳杂环，含有1-3个选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基或C1～C4烷基的取代基；
R2选自氢、C1～C4烷基或卤素；
R3选自氢、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C4醇羟基、
Figure FDA0003958991770000013
R4、R5相同或不同，分别独立地选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、羟乙基、巯基乙基；或者，R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；n为0～3。
2.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于，
R1选自：
Figure FDA0003958991770000014
其中R6选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷、乙烯、丙烯、乙炔、丙炔、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叠氮基；
R7选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基。
3.根据权利要求2所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于，R1选自苯环或吡啶，所述的苯环或吡啶含有1个甲氧基的取代基。
4.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于：
-R2(CH)2R3选自：
Figure FDA0003958991770000021
Figure FDA0003958991770000022
5.根据权利要求4所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于，R2选自H或F。
6.根据权利要求4所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于，R3选自甲基、乙基、异丙基、氢或丙基。
7.根据权利要求1所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ和Ⅱ的化合物为选自下列化合物中的一种：
N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)己-2-酰胺；
N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
2-氟-N-(3-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-戊-2-烯酰胺；
N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
2-氟-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(3-((2-((2-巯基吡啶-4-基)氨基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-丁-2-烯酰胺。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物在制备治疗和/或预防前列腺癌药物中的应用。
9.一种如权利要求1-7任一项所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物在制备治疗和/或预防肺癌药物中的应用。
10.一种如权利要求1-7任一项所述的2-氨基嘧啶杂环类化合物在制备治疗和/或预防宫颈癌药物中的应用。
CN202211474427.6A 2020-06-20 2020-06-20 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用 Pending CN116239603A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211474427.6A CN116239603A (zh) 2020-06-20 2020-06-20 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211474427.6A CN116239603A (zh) 2020-06-20 2020-06-20 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
CN202010568748.7A CN111732597B (zh) 2020-06-20 2020-06-20 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010568748.7A Division CN111732597B (zh) 2020-06-20 2020-06-20 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116239603A true CN116239603A (zh) 2023-06-09

Family

ID=72651879

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211474427.6A Pending CN116239603A (zh) 2020-06-20 2020-06-20 一种2-氨基嘧啶杂环类化合物及其应用
CN202010568748.7A Active CN111732597B (zh) 2020-06-20 2020-06-20 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010568748.7A Active CN111732597B (zh) 2020-06-20 2020-06-20 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN116239603A (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880859B (zh) * 2021-11-16 2022-06-21 江西科技师范大学 2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用
CN118165003B (zh) * 2024-03-13 2024-10-18 江西科技师范大学 含噻喃并嘧啶类化合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX342164B (es) * 2010-06-23 2016-09-19 Hanmi Science Co Ltd Derivados de pirimidina fusionados novedosos para la inhibicion de la actividad de tirosina cinasa.
WO2018139883A1 (ko) * 2017-01-26 2018-08-02 부광약품 주식회사 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
CN110078732A (zh) * 2018-01-26 2019-08-02 沈阳药科大学 嘌呤类化合物及其用途
EP3842435A4 (en) * 2018-09-20 2022-05-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. NEW SULFONAMIDE DERIVATIVE PRESENTING A FUSED PYRIMIDINE SKELETON, HAVING AN INHIBITOR EFFECT OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR MUTATION
CN109280048A (zh) * 2018-11-16 2019-01-29 江西科技师范大学 一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111732597B (zh) 2022-11-01
CN111732597A (zh) 2020-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101723936B (zh) 激酶抑制剂及其在药学中的用途
CN103588792B (zh) 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN107759600A (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN107827875B (zh) 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用
CN101624376B (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
CN116322697A (zh) 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
CN111732597B (zh) 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN102108078B (zh) 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
CN113880772B (zh) 一类cdk激酶抑制剂及其应用
CN113880859B (zh) 2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用
CN110467616B (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用
CN108456214B (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN106866642B (zh) 含芳基酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
KR102606167B1 (ko) 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용
CN106892907B (zh) 含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN105646448B (zh) 吡啶类化合物及其用途
CN109879887B (zh) 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用
CN110407839B (zh) 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
WO2021078141A1 (zh) 新型嘌呤衍生物及其中间体与制备抗癌症药物的应用
WO2019149090A1 (zh) 一种尿酸转运体1抑制剂的晶体及其制备方法和用途
CN110590807B (zh) 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用
CN114031561B (zh) 含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用
CN111675647A (zh) 2-吲哚酮类pak1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用
CN107266468A (zh) 含吡唑啉结构的噻喃并嘧啶类化合物的制备及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination