CN116157404A

CN116157404A - 杂芳基取代的螺哌啶基衍生物及其药物用途

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Publication number: CN116157404A
Application number: CN202180060257.4A
Authority: CN
Inventors: M·布沙博伊纳; 陈昕; A·K·张; A·J·卡尚; T·B·赫尔利; N·拉比-吉盖尔; W·米尔茨; D·奥兰; T·帕特尔; S·拉亚果帕兰; T·罗恩; D·A·桑达姆; G·托马; R·B·提库尔; R·瓦尔奇利
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2021-08-12
Publication date: 2023-05-23
Also published as: CA3185469A1; AR123241A1; KR20230051227A; AU2021325431A1; BR112023002031A2; US11708366B2; EP4196478A1; CR20230125A; CL2023000418A1; MX2023001725A; PE20230855A1; WO2022034529A1; AU2024200054A1; UY39377A; US20220048909A1; CO2023002940A2; IL299091A; DOP2023000028A; TW202220990A; JP2024123025A

Abstract

本发明提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；(I)其中R¹、R²、R⁴和X¹是本文定义的，一种制造本发明的化合物的方法，及所述化合物的治疗用途。本发明进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。

Description

杂芳基取代的螺哌啶基衍生物及其药物用途

本发明涉及用作白三烯C4合酶(LTC4S)抑制剂的新颖的杂芳基取代的螺哌啶基化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，在各种疾病和障碍的治疗中使用所述化合物的方法以及制备所述新颖化合物的工艺。

技术领域

本发明涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐，及其抑制LTC4S的用途。因此，本发明的化合物可以用于治疗涉及LTC4S的疾病和/或障碍。此类疾病和/或障碍典型地包括呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍。本发明进一步涉及包含具有式(I)的杂芳基取代的螺哌啶基化合物的药物组合物，在各种疾病和障碍的治疗中使用所述化合物的方法以及制备所述新颖化合物的工艺。

背景技术

半胱氨酰白三烯(cys-LT)、白三烯C4(LTC4)及其代谢物LTD4和LTE4是哮喘和其他炎性疾病中的促炎脂质介质。它们通过5-脂氧合酶/LTC4合酶(LTC4S)途径产生并且经由至少两种不同的G蛋白偶联受体起作用。白三烯(LT)C₄合酶(LTC4S)催化脂肪酸LTA₄和GSH之间的缀合反应以形成促炎性LTC₄(哮喘的重要介质)。

有许多疾病/障碍本质上是炎症性的或具有炎症成分。与炎性病症的现有治疗相关的主要问题之一是缺乏疗效和/或普遍存在副作用。

哮喘是影响工业化世界6％至8％的成年人群的慢性炎性疾病。儿童中发病率甚至更高，在大多数国家接近10％。哮喘是十五岁以下的儿童住院的最常见原因。哮喘的治疗方案取决于病症的严重程度。轻度病例未经治疗，或仅用吸入的P-激动剂治疗。典型地定期用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。

而哮喘的治疗严重不足，这至少部分是由于察觉到现有维持疗法(主要是吸入性皮质类固醇)的风险。这些包括儿童生长迟缓和骨矿物质密度减小的风险，导致不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了LTRA。这些药物可以口服给药，但有效性远远小于吸入式类固醇，并且通常不能令人满意地控制气道炎症。这些因素的组合导致所有哮喘患者的至少50％得不到充分治疗。

类似的治疗不足模式也与过敏性障碍相关地存在，其中药物可用于治疗许多常见病症，但鉴于明显的副作用而未充分利用。例如，鼻炎、结膜炎和皮炎可能有过敏成分，但也可能在没有潜在过敏的情况下出现。实际上，此类非过敏性病症在许多情况下更难治疗。

可能提到的其他炎性障碍包括：慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见疾病，影响着世界6％至8％的人群。该疾病是潜在致死的，并且该病症的发病率和死亡率相当可观。目前，没有已知的药物治疗能改变以下的病程：COPD；肺纤维化(比COPD少见，但是一种预后极差的严重障碍)；炎性肠病(一组发病率高的障碍——当前仅对此类障碍的对症治疗可用)；类风湿性关节炎和骨关节炎(关节的常见致残炎性障碍——目前无治愈性，并且仅中等有效的对症治疗可用于管理此类病症)；糖尿病(影响超过3％的世界人群的疾病并且正在增长，导致相当大的发病率和死亡率)；和心血管疾病。

炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可能由多种原因(如感染、手术或其他创伤)引起。此外，几种恶性肿瘤具有增加患者症状的炎性成分。炎症也可能在癌症中发挥作用，其中白三烯参与癌细胞增殖和延长癌细胞寿命。因此，呼吸和/或炎性障碍的新的和/或替代的治疗将有益于所有上述患者组。特别地，对能治疗炎性障碍，特别是哮喘和特应性皮炎，无实际或觉察到的副作用的有效抗炎药，存在真实且大量未满足的临床需求。

因此，LTC4S的抑制可以用于治疗cys-LT相关炎性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病。

半胱氨酰白三烯和LTC4的综述参见B.Lam等人Clinical and ExperimentalAllergy Reviews[临床和实验过敏学综述]，2004，4，89-95；B.Lam等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators[前列腺素和其他脂质介质]，2002，68-69，511-520；H.-E.Claesson等人，Journal of Internal Medicine[内科医学杂志]1999，245，205-277

发明内容

仍然需要用于与LTC4S相关的疾病或障碍的新治疗或疗法。本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是LTC4S抑制剂。本发明进一步提供了治疗、预防或改善与LTC4S相关的疾病和/或障碍的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的LTC4S抑制剂。

本文描述了本发明的多个实施例。

在某些方面中，本文提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是任选地被一个或多个卤代取代基取代的苯基；

R²是H或氟；

X¹是CH₂或O；

R⁴是单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个R3取代基取代；

每个R³独立地选自C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C_3-7环烷基、C3-7环烷氧基、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-S-C_1-6烷基；-S-(卤代C₁-₆烷基)、卤代、卤代C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

R⁵是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、烷氧基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、苯基、苄基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基；

其中苯基、杂环基和C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_3-7环烷基C_1-6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基取代的杂环基；

条件是当R²是F时，则X¹是CH₂。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其子式和一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物可用于治疗与LTC4S活性相关的疾病和/或障碍。

在另一方面，本发明提供了组合，特别是药物组合，该组合包含治疗有效量的根据式(I)所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其子式和一种或多种治疗剂。

本发明的另一方面涉及调节LTC4S活性的方法，更特别地是抑制LTC4S活性的方法。该方法包括向有需要的受试者施用具有式(I)或其子式的化合物，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及治疗选自以下的疾病或障碍的方法：呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍，例如过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(aspirin exacerbated respiratory disease)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia)、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病(scleroderma lung disease)、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎(rhinosinusitis)、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征(Loffler′s syndrome)和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinofilic syndrome)、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症(mastocytos)、真性红细胞增多症(polycytemi vera)、和卵巢癌)。

特别地，本发明的化合物在以下的治疗中是有用的：过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病。在一个特定实施例中，本发明的化合物在哮喘的治疗中是有用的。在另一个特定实施例中，本发明的化合物在特应性皮炎或慢性荨麻疹的治疗中是有用的。

本发明的另一方面涉及具有式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，该疾病或障碍选自呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍，例如过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病、支气管肺发育不良、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症、真性红细胞增多症、和卵巢癌)。

本披露还提供了具有式(I)或其子式的化合物或其药学上可接受的盐用于在选自以下的疾病或障碍的治疗中使用：呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍，例如过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病、支气管肺发育不良、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症、真性红细胞增多症、和卵巢癌)。

具体实施方式

因此，本发明提供了具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是任选地被一个或多个卤代取代基取代的苯基；

R²是H或氟；

X¹是CH₂或O；

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C_3-7环烷基、C3-7环烷氧基、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-S-C_1-6烷基；-S-(卤代C_1-6烷基)、卤代、卤代C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

条件是当R²是F时，则X¹是CH₂。

除非另有指明，否则术语“本发明化合物”是指具有式(I)及其子式的化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。

出于解释本说明书的目的，除非另有指明，否则将应用下面的定义，并且不论适当，以单数形式使用的术语还包括复数形式，反之亦然。

必须注意的是，如本文和所附权利要求所用，单数形式“一种”、“一个”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“该化合物”包括提及一种或多种化合物；等等。

定义

如本文所用，术语“C_1-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，该基团中不存在不饱和，具有从一至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。术语“C_1-2烷基”应相应地解释。C_1-6烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。

如本文所用，术语“C_1-6烷氧基”是指具有式-OR_a的基团，其中R_a是如以上通常所定义的C_1-6烷基基团。C_1-6烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本文所用，术语“C_3-7环烷基”是指稳定的单环或双环饱和烃基，该烃基仅由碳原子和氢原子组成、具有从三至十个碳原子。应以相同方式理解C_3-6环烷基。环烷基基团可以包括桥连的环以及螺环。C_3-7环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

如本文所用，术语“卤代C_1-6烷基”是指被一个或多个如以上所定义的卤代基团取代的如以上所定义的C_1-6烷基基团。卤素C_1-6烷基的实例包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1，3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基、和1，4，4-三氟丁-2-基。

如本文所用，术语“卤代C_1-6烷氧基”是指被一个或多个如以上所定义的卤代基团取代的如以上所定义的C_1-6烷氧基。卤代C_1-6烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、和2，2，2-三氟乙氧基。

如本文所用，术语“杂环基”是指饱和的或部分饱和的杂环基团，并优选是单环或多环(在多环情况下，特别是双环、三环或螺环)；并且具有3至24个、更优选4至16个、最优选5至10个且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、尤其是一个或两个环原子是杂原子(因此剩余环原子是碳)。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基团可以附接在杂原子或碳原子上。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。

在一个实施例中，杂环基是含有1或2个杂原子的5-7单环。在另一个实施例中，杂环基是6-10螺杂环基。

杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、二哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫戊环、氧硫杂环戊基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、吖丙啶基、环氧丙烷基、氧杂环庚基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂炔基(oxapinyl)、氮杂环庚烷基、氧硫杂环戊基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚基、和二氮杂卓基。螺杂环基的非限制性实例是氮杂螺[2.3]己烷基。桥接杂环的非限制性实例是二环[1.1.1]戊烷基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指5-14元单环或双环芳族环系统，其具有1至8个杂原子。每个杂原子独立地选自：O、N或S，其中S和N可以被氧化成各种氧化态。典型地，杂芳基是5-10元环系统(例如5或6元单环或8-10元二环)。

典型地，单环杂芳基含有选自碳原子和1至4个杂原子的5或6个环成员，并且典型的单环杂芳基基团包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂-2，3-二唑基，氧杂-2，4-二唑基，氧杂-2，5-二唑基，氧杂-3，4-二唑基，硫杂-2,3-二唑基，硫杂-2，4-二唑基，硫杂-2，5-二唑基，硫杂-3，4-二唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5一噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1，2，4-三唑基，4-或5-1，2，3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基。

当杂芳基被羟基基团取代时，化合物可以以各种互变异构形式存在。互变异构化(tautomerisation)的一个非限制性实例是以下：

如本文所用，术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。非限制性实例包括苯基、萘基。在优选的实施例中，芳基是苯基。

本文描述了本发明的多个实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。

在实施例1中，本发明提供了如上所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在实施例2中，本发明提供了如实施例1所述的具有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自由以下组成的组嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、吡啶基、吡啶氧化物、嘧啶氧化物、吡嗪氧化物、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、三唑并哒嗪基、苯并噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噁唑基、和噻唑基，其各自任选地被一个或多个R³取代基取代；

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C_3-7环烷基、C3-7环烷氧基、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-S-C_1-6烷基；-S-(卤代C_1-6烷基)、卤代、卤代C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-7环烷基；并且其中

其中苯基、杂环基和C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_3-7环烷基C_1-6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基取代的杂环基。

在实施例3中，本发明提供了如实施例1或2所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自

其中*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点；并且

其中n是1与3之间的整数；p是1或2，s是1与4之间的整数；并且R^3a、R^3b和R^3c独立地选自由以下组成的组：H、C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-S-C_1-6烷基；-S-(卤代C_1-6烷基)、卤代、卤代C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-7环烷基；

其中苯基、杂环基和C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_3-7环烷基C_1-6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基取代的杂环基；并且其中

R^3d选自H、C_6-10芳基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-6环烷基、5或6元杂芳基；并且其中所述芳基、环烷基、杂芳基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C₃-₆环烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；或其药学上可接受的盐。

在实施例4中，本发明涉及如实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：

其中R^3a、R^3b和R^3c独立地选自由以下组成的组：H、C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

其中苯基、杂环基和C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、C_3-7环烷基C_1-6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基取代的杂环基；或其药学上可接受的盐。

在此实施例的特定方面，R^3a、R^3b和R^3c中的至少一个不是氢。

在实施例5中，本发明涉及具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H；NH₂或羟基C_1-3烷基；

R^3b选自由以下组成的组：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、OR⁵、4-10元杂环基、5至10元杂芳基、苯基，并且其中所述杂环基、杂芳基、苯基和环烷基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；其中

R⁵是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基、苄基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基；

其中苯基、杂环基或C_3-7环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代；并且

R^3c是H或卤代。

在实施例5的另一方面，本发明涉及具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4a是H或NH₂，-CH₂OH；

R^3b选自由以下组成的组：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、OR⁵、4-10元杂环基，该杂环基选自：

其中R^3’是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

或R^3b是选自以下的5至10元杂芳基：

或

R^3b是苯基；

其中上述杂环基、杂芳基、苯基和环烷基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；

R⁵是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基、苄基、4-10元杂环基，该杂环基选自：

或R⁵是苯基、苄基或吡啶基；

其中环烷基、杂环基、苯基、苄基和吡啶基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和C_3-7烷氧基；并且

并且R^4c是H或卤代。

在实施例6中，本发明涉及如实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)：

其中

其中Y¹是N或CR^3c；并且其中R^3a、R^3b和R^3c独立地选自由以下组成的组：H、C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

在实施例6的一个特定方面；本发明涉及具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a、R^3b和R^3c独立地选自H、C_6-10芳基、C_3-6环烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、OH、C_3-6环烷基、5或6元杂芳基、5-10元杂环基和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基或a；并且

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_3-6环烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；或其药学上可接受的盐。在此实施例的特定方面，当Y¹是CR^3c时；R^3a、R^3b和R^3c中的至少一个不是氢。在此实施例的又另一方面，当Y¹是N时，R^3a和R^3b中的至少一个不是氢。

在实施例6的另一方面，本发明涉及具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是CR^3c；R^3b和R^3c是H；R^3a选自由以下组成的组：H、卤代、卤代C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷氧基、5-10元杂环基、NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；并且其中所述环烷基、杂环基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基。

在实施例6的另一方面，本发明涉及如子实施例6中任一项所述的根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是CR^3c。

在实施例6的另一方面，本发明涉及如子实施例6中任一项所述的根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是N。

在实施例7中，本发明涉及如实施例1至3中任一项所述的化合物(其中所述化合物具有式(IV))或其药学上可接受的盐；

并且其中

R¹如式I中所定义，

Y²是N或CR^3b；并且其中

R^3a、R^3b、R^3c和R^3e独立地选自：H、C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

在实施例7的一方面，本发明涉及根据式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a、R^3b、R^3c和R^3e独立地选自H、C_6-10芳基、C_3-6环烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、OH、C_3-6环烷基、5或6元杂芳基、5-10元杂环基和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；并且

其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C_3-6环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_3-6环烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；或其药学上可接受的盐。在此实施例的特定方面，当Y²是CR^3b时；R^3a、R^3b、R^3c和R^3e中的至少一个不是氢。在此实施例的又另一方面，当Y²是N时，R^3a、R^3c和R^3d中的至少一个不是氢。优选地，在R^3b位置(即间位)处取代吡啶或吡嗪环。

在实施例7的一方面，和实施例6的子实施例中，本发明涉及根据式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y²是CR^3b。

在实施例7的另一方面，和实施例6的子实施例中，本发明涉及根据式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y²是N。

在实施例8中，本发明涉及如实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)：

其中

Y³是N、NR^3d或CR^3a；

Y⁴是N、NR^3f或CR^3b；

Y⁵是N、NR^3g或CR^3c；

Y⁶是N、NR^3h或CR^3e；

其中R^3a、R^3b、R^3c、R^3e独立地选自H、C_6-10芳基、苄基、C_1-6烷基、C_3-7环烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代、卤代C_1-6烷基、OR⁵、CN、C(O)OC_1-6烷基、OH、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、5至10元杂芳基、4-10元杂环基、-C(O)NH₂、和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

其中R^3d、R^3f、R^3g、R^3h独立地选自H、C_6-10芳基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-6环烷基、5或6元杂芳基；

并且其中所述芳基、杂芳基、C_3-6环烷基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_3-6环烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；或其药学上可接受的盐。

式(V)所示的5元环中的内环意指该环是芳族环，并且因此必须相应地选择成员Y³、Y⁴、Y⁵和/或Y⁶以不破坏芳香性。

在实施例9中，本发明涉及如实施例8所述的化合物；或其药学上可接受的盐，其中部分

选自以下：

其中*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点并且R^3a、R^3b、R^3c、R^4e和R^4f是如实施例8中所定义的并且*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点。

在实施例9的一些方面，R^3a是H；R^3b或R^3c选自任选地被一个或多个卤代取代的苯基；C_1-6烷基；CN、卤代C_1-6烷基；C_3-6环烷基、5-10元杂环基；和NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地是H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或卤代C_1-6烷基；其中杂环基任选地被卤代C_1-6烷基或C_1-6烷基取代；并且R^3f是任选地被一个或多个卤代取代的苯基。

在实施例10中，本发明涉及前述实施例和子实施例中任一项所述的化合物(例如根据式(I)至(V)中的任一种的化合物)或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选地被独立地选自F和Cl的一个或两个取代基取代的苯基。

在实施例10的一方面，本发明涉及如实施例10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

其中*描绘了苯基与螺哌啶基部分的内酰胺氮的附接点。

在实施例11中，本发明涉及如前述实施例和子实施例中任一项所述的化合物(其中X¹是CH₂并且R²是F或H)或其药学上可接受的盐。在实施例11的一方面，R²是H。在实施例11的另一方面，R²是F；或其药学上可接受的盐。

在实施例12中，本发明涉及如前述实施例和子实施例中任一项所述的化合物(其中X¹是O并且R²是H)或其药学上可接受的盐。

在实施例13中，本发明如实施例1所述的及具有式(I)的化合物，其中所述化合物选自：

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2，2-二氟乙氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物；

9-(2-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(4-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R，2R/1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-环戊基-1，2，4-三嗪-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-环己基噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

4-(3-氯苯氧基)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶1-氧化物；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-氟-6-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(4-(4-氨基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(4-(4-羟基_4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-5-氟-6-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-氨基-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲腈；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-吗啉代-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(二甲基氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-5-氟-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(4-氨基-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-氨基-2-(吡啶-2-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

合成1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(1-羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺；

9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氯-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氯-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(4-氯-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(4-氟苯基-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(2，2-二氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(4-丙氧基嘧啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(3，3-二氟环丁氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基-1，1-d2)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-异丙氧基嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((4，4-二氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(((3S，4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-(羟基甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(羟基甲基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S，4S)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-9-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；并且

1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。

在实施例14中，本发明涉及具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，

9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；以及

9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例1所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例1所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例1所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例1所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例14所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学上可接受的盐。

在实施例14的另一方面，本发明涉及如实施例14所述的具有式(I)的化合物，其中所述化合物是9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；或其药学上可接受的盐。

根据起始材料和程序的选择，化合物可以呈可能的立体异构体之一的形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。

如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且通常不是生物学上或其他方面不合需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。

可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。

可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)至(V)中的任一种的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。

在另一方面，本发明提供了呈以下形式的式(I)至(V)中任一种的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。

本文中给出的任何式还旨在代表化合物的非标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替换以外，同位素标记的化合物具有本文中给出的式所描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素包括例如氢的同位素。

此外，掺入某些同位素，特别是氘(即²H或D)可以提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基指示为氘，则这种化合物具有的针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。

可以掺入本发明的化合物的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中的一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素如³H和¹⁴C，或其中存在非放射性同位素如²H和¹³C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的工艺，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。

药物组合物

如本文所用，术语“药物组合物”是指呈适于口服或肠胃外施用的形式的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药剂学科学与实践]，第22版，Pharmaceutical Press[药物出版社]，2013，第1049-1070页)。

术语“治疗有效量”的本发明的化合物是指将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的以下量，当向受试者施用时，该量有效地：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由LTC4S介导、或(ii)与LTC4S活性相关、或(iii)以LTC4S的活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病；或(2)降低或抑制LTC4S活性；或(3)降低或抑制LTC4S表达的量。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指当被施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时，有效地至少部分降低或抑制LTC4S活性；或至少部分地降低或抑制LTC4S的表达。

如本文所用，术语“受试者”是指灵长类(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。

如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或生物活性或过程的基础活性的显著降低。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与该疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的。

如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。

在本文描述的所有方法能够以任何合适顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。

本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所用，本发明的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。

可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。

可以通过已知方法将任何所得的最终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，该光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可以通过手性色谱法分离，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。

合成本发明的螺哌啶基衍生物的方法。

可以通过以下反应方案1和2的反应次序制备本发明的药剂(例如根据式(I)的定义的化合物，其中X1是CH₂并且R²是H)：

方案1

其中PG是氮保护基团(例如，苄基(Bn)，苄氧羰基(Cbz)，叔丁基氧基羰基(BOC)和其他熟知的氮保护基团)，并且R¹如实施例1中式I所定义的，并且其中R是羧酸保护基团，例如C_1-6烷基或苄基。

在方法A中，通过以下来形成中间体9：使N-保护的哌啶酮(1)与适当取代的苯胺(2)(通常是可商购的)反应以形成中间体3，该中间体3与格氏试剂(例如烯丙基溴化镁)反应以形成中间体4。4与合适的丙烯酸酯的交叉复分解反应提供5。在合适的催化剂(如钯碳或亚当士催化剂)存在下氢化5产生中间体6，随后使用合适的试剂(如SOCl₂)来羧酸脱保护(7)和脱水环化。由此形成的螺环内酰胺(8)可以被脱保护以形成中间体9。

取决于对哌啶的氨基基团和对羧酸的保护基团的选择，必须根据众所周知的方法(例如氢化、酸或碱性脱保护方法)来调整脱保护方法。例如，可以通过皂化除去羧酸的甲酯或乙酯保护，并且可以通过在合适的溶剂(如二噁烷或二乙醚)中用盐酸处理来除去哌啶氮的叔丁基氧基羰基(Boc)保护基团。

对于某些苯胺(2)，可以遵循替代路线(方法B)，其中中间体4与丙烯酰氯进行N-酰化，随后使用Grubb’s II催化剂进行闭环复分解反应，以提供不饱和内酰胺11。在合适的条件(如氢化，或通过与原位生成的硼化镍共轭还原)下，中间体11可以是饱和。在如以上所述的合适的条件下，将哌啶氮脱保护提供中间体9。

中间体9可以方便地与多种底物反应以形成

本发明的化合物，如例如带有杂芳族环的化合物(方案2)。

方案2

其中R¹和R⁴如实施例1式I中所定义的。

根据方案3和4来制备具有式(I)的化合物(其中X1是O并且R²是H)：

方案3

中间体4进行二羟基化，随后使用高碘酸钠氧化裂解所得二醇，来提供不稳定的醛13，使用硼氢化钠将其还原为醇14。通过使用光气等效的羰基二咪唑(CDI)以形成咪唑基氨基甲酸酯15，随后用吡啶盐酸盐处理，来分两步实现中间体16的环化。通过在适当条件(取决于如方案1中对中间体9所述的保护基团的性质)下哌啶氮的脱保护来获得中间体17。

中间体17可以方便地与多种底物反应以形成

本发明的化合物，如例如带有杂芳族环的化合物(方案4)。

方案4

可以根据方案5和6来制备具有式(I)的化合物(其中X¹是CH₂并且R²是F)：

方案5

不饱和内酰胺11的铜催化共轭硼化提供硼酸酯18。在合适的条件(如用过硼酸钠)下氧化硼酸酯，导致形成β-羟基内酰胺，随后如上所述的哌啶氮脱保护提供中间体20。

可以通过中间体20与多种底物(如例如携带杂芳族环的化合物)反应，然后用DAST或类似试剂脱氧氟化来方便地形成本发明的具有式(I)的化合物(方案6)。

方案6.

在另外的实施例中，提供了选自由以下组成的组的化合物或其盐：

其中PG是氮保护基团(例如苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(BOC)等)；并且pG²是羧酸保护基团(例如C_1-6烷基或苄基；PG³是苄氧羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基(BOC)；每个R^1a是卤代，每个R^1b独立地选自F和Cl；v是1-3，并且R¹是任选地被一个、两个或三个卤代取代基取代的苯基。

在又另一个实施例中，提供了选自由以下组成的组的化合物或其盐：

其中PG和PG²如以上所述。

此实施例的化合物可用于制备本发明的化合物，例如，具有式(I)或式(II)至(V)中的任一个的化合物。

本发明进一步包括本发明工艺的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始材料在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在另一个实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所述的那些)。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用还可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；并且

e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。

本发明的使用方法

呈游离形式或药学上可接受的盐形式的具有式(I)至(V)中任一种的化合物显示出有价值的药理学特性，例如，LTC4S调节特性，例如，如在下面部分中提供的体外测试所示，并且因此指示用于治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物。

本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍，例如过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(aspirin exacerbated respiratory disease)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia)、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病(scleroderma lung disease)、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎(rhinosinusitis)、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征(Loffler′s syndrome)和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinofilic syndrome)、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症(mastocytos)、真性红细胞增多症(polycytemi vera)、和卵巢癌)。

因此，作为另外的方面，本发明提供了具有式(I)或式(II)至(V)中任一个的化合物在疗法中的用途。在另外的实施例中，该疗法选自可以通过抑制LTC4S而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地是哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

因此，作为另外的方面，本发明提供了具有式(I)至(V)中任一个的化合物，用于在疗法中使用。在另外的实施例中，该疗法选自可以通过抑制LTC4S而治疗的疾病。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地是哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在另一方面，本发明提供了对通过抑制LTC4S来治疗的疾病进行治疗的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有式(I)至(V)中任一个的化合物。在另外的实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地是哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

因此，作为另外的方面，本发明提供了具有式(I)至(V)中任一个的化合物在制备药物中的用途。在进一步的实施例中，药物用于可以通过抑制LTC4S来治疗的疾病的治疗。在另一个实施例中，该疾病选自前述列表，合适地是过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地是哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在本发明的另一个实施例中，提供了9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，用于在选自前述列表的疾病的治疗中使用，合适地用于治疗过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在本发明的另一个实施例中，提供了(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，用于在选自前述列表的疾病的治疗中使用，合适地用于治疗过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在本发明的另一个实施例中，提供了(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，用于在选自前述列表的疾病的治疗中使用，合适地用于治疗过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地用于治疗哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在本发明的另一个实施例中，提供了1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2，2一三氟乙氧基)嘧啶-4-基)一1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，用于在选自前述列表的疾病的治疗中使用，或用于治疗过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地用于治疗哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

在本发明的另一个实施例中，提供了9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，用于在疾病的治疗中使用，该疾病选自前述列表，合适地是过敏性障碍、哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)、COPD、囊性纤维化、皮炎、荨麻疹、鼻炎(过敏性鼻炎)、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、结膜炎、嗜酸性胃肠病和炎性肠病，以及更合适地用于治疗哮喘、特应性皮炎或慢性荨麻疹。

对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000mg一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg的活性成分。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。

使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，和例如以悬浮液或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以在约10^-3摩尔浓度与10^-9摩尔浓度之间的范围内。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间的范围内。

本发明的组合产品和组合疗法：

“组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用(其中本发明化合物与组合配偶体(partner)(例如下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作(例如协同)效应的情况下)。单独组分可以包装在试剂盒中或分开包装。可以在施用之前将一种或两种组分(例如，粉末或液体)重构或稀释至所希望的剂量。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合配偶体)以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本发明的化合物和组合配偶体)作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。

如本文所用，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或成套试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。

术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比例的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，片剂、胶囊、粉末、和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所期望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。

本发明化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明化合物可以与其他药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将所述治疗剂与本发明的化合物组合施用患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。

在一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，疗法是治疗由LTC4S介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含具有式(I)至(V)中任一种的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有式(I)至(V)中任一种的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。

在一个实施例中，本发明提供了药物组合，该药物组合包含具有式(I)至(V)中任一种的化合物和一种或多种另外的治疗剂。任选地，该药物组合可以包含如上所述的药学上可接受的载体。

在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物包含具有式(I)至(V)中任一种的化合物。在一个实施例中，该试剂盒包含用于分开保存所述组合物的装置(如容器、分开的瓶子、或分开的箔包)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊等的包装。

本发明的试剂盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物或用于相互滴定单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。

在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以以下述方式将本发明化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如在包括本发明化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久，由医师自己(或在医师的指导下)进行；(iii)由患者自己，例如在依序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。

因此，本发明提供了具有式(I)至(V)中任一种的化合物用于治疗由LTC4S介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备成与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由LTC4S介导的疾病或病症的用途，其中该药物与具有式(I)至(V)中任一种的化合物一起施用。

本发明还提供了具有式(I)至(V)中任一个的化合物，用于在治疗由LTC4S介导的疾病或病症的方法中使用，其中制备具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物以用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于在治疗由LTC4S介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中制备该另一种治疗剂以用于与具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物一起施用。本发明还提供了具有式(I)的化合物，用于在治疗由LTC4S介导的疾病或病症的方法中使用，其中将具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于在治疗由LTC4S介导的疾病或病症的方法中使用的另一种治疗剂，其中将另一种治疗剂与具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物一起施用。

本发明还提供具有式(I)至(V)中任一个的化合物用于治疗由LTC4S介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24h内)已经用另一种治疗剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由LTC4S介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24h内)已经用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物治疗。

在一个实施例中，另一种治疗剂是用于治疗呼吸障碍的治疗剂和/或用于治疗炎症和具有炎症成分的障碍的治疗剂(抗炎药)。

在一个实施例中，可用于组合疗法的其他治疗剂选自类固醇；皮质类固醇；糖皮质类固醇；非甾体类糖皮质激素受体激动剂；包括以下的白三烯受体拮抗剂(LTRA)：LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂、半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂(包括孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特)；前列腺素途径的调节剂(例如CRTH2/DP2受体拮抗剂)；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；PDE4抑制剂；抗组胺药；组胺H4受体拮抗剂；H1受体拮抗剂；β-肾上腺素能药物，例如β(beta)-2-肾上腺素能受体激动剂；抗胆碱能药物或和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂(例如M2和/或M3拮抗剂)；非甾体类抗炎药(“NSAID”)；镇痛药；5-脂氧合酶的抑制剂；FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)的抑制剂；COX-2选择性抑制剂和他汀。

合适的类固醇特别地是糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或非甾体类糖皮质激素受体激动剂，如velsecorat(AZD7594)

合适的PDE4抑制剂包括，例如罗氟司特、aprelimast、克利保洛、lotamilast、ensifentrine(RPL554)和CHF 6001。

合适的β(beta)-2-肾上腺素能受体激动剂，例如舒喘宁(沙丁胺醇)、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐，以及WO 00/75114(将此文件通过引用并入本文)的具有式(I)的化合物(呈游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，优选其实例的化合物，尤其是具有下式的化合物：

及其药学上可接受盐，以及WO 04/16601的具有式(I)的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。β-2-肾上腺素能受体激动剂进一步包括维兰特罗、奥达特罗和阿贝特罗。

合适的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐、格隆溴铵、芜地溴铵和阿利溴铵，

合适的抗组胺药(H1拮抗剂)原料药包括盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索非那定。

用于在本发明中使用的合适的β₂-激动剂包括，但不限于阿福特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、己双肾上腺素、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特、美卢君、间羟异丙基肾上腺素(metaprotenerol)、诺洛米罗(nolomirole)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利托君(ritodrine)、利米特罗(rimoterol)、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特罗、西贝奈迪(sibenadet)、索特罗特(sotenerot)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林、噻拉米特、妥洛特罗(tulobuterol)、卡莫特罗、QAB-149(也称为茚达特罗)、奥达特罗、阿贝特罗和维兰特罗和1、及其组合，其各自任选地呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式，并且还任选地呈药理学上相容的酸加成盐的形式。

用于在本发明中使用的合适的皮质类固醇和糖皮质激素包括，但不限于，泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、丙炎松、肤轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙特戊酸酯、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈酸酯、替泼尼旦、醋丙氢化可的松、泼尼卡酯、双丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫米松、利美索龙、泼尼松龙法呢酸酯、环索奈德、丙酸地泼罗酮，丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松、丙酸卤倍他松、依碳酸氯替泼诺、丙丁倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、去炎松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、双丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、强的松龙磷酸钠、丁丙氢化可的松、及其组合。

用于在本发明中使用的合适的LTD4拮抗剂包括，但不限于，托鲁司特、异丁司特、泊比司特、泊比司特水合物、扎鲁司特、利托司特、维鲁司特、硫鲁司特、西那司特、伊拉司特钠、孟鲁司特钠、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫代]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4，6-二硫杂辛酸钠盐；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-l-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基硫烷基]甲基硫烷基]丙酸钠盐、6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1H-酮、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫代)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4,4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯基磺酰基)苯甲酰胺、(R)-3-[2-甲氧基_4-[N-(2-甲基苯基磺酰基)氨基甲酰基]苄基]-1-甲基-N-(4,4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺、(+)-4(S)-(4-羧苯基硫代)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸、化合物国际申请号PCT/EP03/12581、及其组合。

用于在本发明中使用的合适的NSAID包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛(acemetacin)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、安妥汀哌(Antolmetinguacil)、阿尼罗酸(Anirolac)、安曲非宁、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(bindarit)、溴芬酸、布氯酸、布可龙(Bucolom)、丁苯羟酸、布马地宗(Bumadizon)、布替布芬(butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(carprofen)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate)、塞来昔布(celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、氯环茚酸(clidanac)、氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、屈唵昔康(droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸(Enfenaminsaure)、依特柳酯(Etersalat)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、依托考昔(etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非宁(floctafenine)、氟芬那酸(flufenamicacid)、氟苯柳(flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、呋洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯苯扎利(lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、罗美考昔(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalazine)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(nabumeton)、萘普生(naproxen)、尼氟灭酸、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥昔平酸(Oxipinac)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力诺莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗(Proquazon)、丙替嗪酸(Protizininsaure)、罗非考昔(rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酰胺(salicylamide)、水杨酸(salicylic acid)、沙米司坦(Salmi Stein)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(salsalate)、苏灵大(sulindac)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他尼氟酯(Talniflumate)、替尼达普(tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塔罗米德(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(timegadine)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、瓦德考昔(valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、唑利洛芬(Zoliprofen)及其组合。

合适的白三烯A4水解酶抑制剂包括以下中所述的化合物：WO 2015/092740、WO2014/164658、WO 2014/152536、WO 2014/152518、WO 2014/152229、WO 2012/125598、WO2013/012844、WO 2014/014874、WO 2013/134226、WO 2015/009609、WO 2015/009611、WO2013/131901。

特别感兴趣的是WO 2015/092740中所述的化合物；例如，选自以下的化合物：(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其药学上可接受的盐)。

其他特别感兴趣的LTA4H抑制剂包括阿比司他、CTX-3397或WO 2014/164658中披露的化合物，以及更特别地以下化合物：4-(((1S，4S)-5-(4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苄基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯甲酸：

或其药学上可接受的盐。

合适的组胺H4受体拮抗剂包括，例如US 7,943,628中所述的化合物；和优选地实例9的化合物，其是N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺：

或其药学上可接受的盐，优选地其L-滴定盐。

合适的BTK抑制剂包括例如依鲁替尼(Ibrutinib)、阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)(ACP-196)、依沃卢替尼(Evobrutinib)；Fenebrutinib；替卢替尼(Tirabrutinib)(ONO-4059、GS_4059)；泽布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111)、司培卢替尼(Spebrutinib)(CC-292、AVL-292)、珀舍替尼(Poseltinib)(HM-71224、LY3337641)、维卡布瑞替尼(Vecabrutinib)(SNS-062)、BMS-986142；BMS986195；PRN2246；PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或以下中所述的化合物：WO 2015/079417、WO 2015/083008、WO 2015/110923、WO 2014/173289、WO 2012/021444、WO 2013/081016、WO 2013/067274、WO 2012/170976、WO 2011/162515、US 2017/119766、WO 2016/065226、US 9，688，676、WO 2016/201280、WO 2017/059702、US 9,630,968、US2014/0256734、WO 2017118277、WO 2014/039899、WO/16/105531、WO 2018/005849、WO 2013/185082或Journal of Medicinal Chemistry[医药化学杂志]201659(19)9173-9200。

在特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO 2014/039899中所述的实例31的化合物、具有以下结构的化合物：

如Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，2016，59(19)，9173-9200中作为化合物14f所述的；US 2017/119766中所述的实例2的化合物、WO 2016/065226中所述的实例223的为以下的化合物：

或WO 2016/201280中所述的化合物1、WO 2017/059702中所述的化合物1、或WO 2017/118277中所述的化合物1；或其药学上可接受的盐。

在其他特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO2015/079417中所述的化合物，例如选自以下的化合物：N-(3-(5-((1-丙烯酰氮杂环丁-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。

合适的CRTH2/DP2受体拮抗剂包括菲维匹仑、替玛匹仑或[8-氯-3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸L-赖氨酸盐(GB001)或其药学上可接受的盐。

在优选的实施例中，第二治疗剂选自：

1.前列腺素途径的调节剂(例如CRTH2/DP2受体拮抗剂，例如菲维匹仑)；

2.白三烯A4水解酶抑制剂(更特别地，WO 2015/092740中所述的化合物；优选地选自以下的化合物：(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶一2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其药学上可接受的盐)；

3.组胺H4受体拮抗剂(例如US 7,943,628中所述的化合物；和优选地实例9的化合物，其是N⁴_(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺：

或其药学上可接受的盐，优选地其L-滴定盐；以及

4.BTK抑制剂(例如WO 2015/079417中所述的化合物，和优选地选自以下的化合物：N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基一2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5一(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2,4-三唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学盐和选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。

在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学盐和选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴_(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基1-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。

在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学盐和选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基1-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。

在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或其药学盐和选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。

在本发明的一个实施例中，提供了产品，该产品包含(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；或其药学上可接受的盐，和选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，作为组合制剂用于在疗法中同时地、分开地或顺序地使用。

在本发明的一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或其药学盐；选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4一(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基_4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴_(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

在本发明的一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或其药学盐；选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基_4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴_(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

在本发明的一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或其药学盐；选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)一2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基_4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基_4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴_(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基1-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

在本发明的一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或其药学盐；选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基_4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

在本发明的一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包含1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或其药学盐；选自以下的第二治疗剂：菲维匹仑，(S)-3-氨基_4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；N⁴-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，N-(3-(5-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶_4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙炔酰酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基1-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰基酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)_4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰基酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

生物学测定和数据

根据本发明化合物的活性可以通过以下体外方法进行评估。具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐展现出有价值的药理学特性，例如对LTC4S敏感的特性(例如如下面章节中提供的测试中所指出的)，并且因此被指定用于与LTC4S相关的疗法。

A.人LTC4S酶测定：

在还原型谷胱甘肽(GSH)(作为共底物)存在下，LTC4合酶催化白三烯A₄(LTA₄)向白三烯C₄(LTC₄)的转化。对于化合物测试，在基质管中化合物以90％DMSO中的10mM储备溶液递送。由此，以30μM至0.1nM的起始浓度制备1∶3稀释剂量响应系列。对于酶测定，将97.5nL的化合物/DMSO溶液转移到每个孔中并将5μL的酶溶液(测定缓冲液：50mM双-三丙烷pH 7.3，250mM NaCl，10mM MgCl₂，0.001％MGN3)添加至孔中。测定中最终的酶浓度是0.75nM。在添加5μL底物溶液前，将酶化合物混合物在室温下孵育15分钟。由于主要底物LTA₄是花生四烯酸途径的高度不稳定中间体，因此为了筛选目的，LTA₄被更稳定的LTA₄甲酯形式(LTA₄-Me)取代。选择400μM GSH和5μM LTA₄-Me的最终底物浓度。

LTA₄-Me是商业获得的(在2％三乙胺/己烷溶剂中)。由于此溶剂与HTRF测定不兼容，因此必须按照以下程序与DMSO交换：将50μL的100％DMSO添加到在2mL Eppendorf管中的50μL LTA₄-Me(3mM)中并通过颠倒管轻轻混合。在室温下在恒定的氩气流下蒸发三乙胺/己烷。将DMSO-LTA₄-Me(3mM)等分并在-20℃下储存不超过4周，因为其在DMSO中不稳定(由于其氧化特性)。

添加底物后，在室温下立即将板置于振荡器上5min。孵育5min后，立即将5μL的H₂O₂溶液添加至所有孔中以停止反应。在添加检测试剂前混合板内容物。使用范围从1.5μM至0.08nM的LTC₄-Me标准曲线量化从LTA₄-Me和GSH到LTC₄-Me的转化。对于酶反应LTC₄-Me的产物的检测，使用Cisbio LTC₄-HTRF试剂盒，因为该测定与LTC₄-Me的检测兼容。将5μL的稀释LTC₄-d2缀合物(根据制造商方案)添加到测定板的所有孔中，并将内容物轻轻混合且在室温下孵育5分钟。将5μL的稀释LTC₄-Eu3+穴状化合物(根据制造商方案)添加到所有孔中，并将板的内容物轻轻混合且在室温下孵育60min，然后在Spectramax Paradigm(分子仪器公司(Molecular Devices))上在使用比率计分析(665/616nM)和以下设置读取板：30次闪光/孔，0.3ms的积分时间，0.05ms的激发时间，0.03ms的定位延迟，和10000的比率乘数。在使用LTC₄-Me标准曲线进行数据内插以将HTRF信号转换为每个板上LTC₄S催化反应内产生的LTC₄-Me量后，计算抑制曲线每个点的抑制百分比。使用参数曲线拟合来分析数据以确定LTC₄S抑制剂的IC₅₀值。由于测定设置，化合物的最大可检测效力约为2-4nM。因此，从稀释的储备溶液(通常在测定中用1μM起始浓度)中测量理论上可能导致IC₅₀值低于2nM的化合物。

B.人全血HTRF测定

在还原型谷胱甘肽(GSH)(作为共底物)存在下，LTC4合酶催化白三烯A₄(LTA₄)向白三烯C₄(LTC₄)的转化。为了测试LTC₄S的抑制作用，在384孔Labcyte低死体积(loW deadvolume)(LDV)板中制备用于八点或十六点剂量响应研究的化合物。对于八点剂量响应研究，将化合物在90％DMSO中从1μM浓度开始以1∶5稀释。对于十六点剂量响应研究，将化合物在90％DMSO中从10μM浓度开始以1∶3.333稀释。一式两份地研究化合物。用90％DMSO填充十个孔，其对应于受刺激和未受刺激的对照孔。在运行测定的前一天，将来自每个孔的100nL(即每个浓度的每种化合物)从Labcyte LDV板印到测定板(Greiner BioOne#784201)上的每个相应孔中(使用Labcyte Echo 650声学液体处理器)并在4℃下储存。测定的早晨，从三个人供体中收集全血。供体必须是非吸烟者并且必须在血液采集前48小时内未服用NSAID。每个供体收集的血液量取决于要测试的化合物的量和剂量响应格式(以该剂量响应格式研究化合物)(对于8点剂量响应格式的22种化合物或16点剂量响应格式的11种化合物，为约8mL的全血)。将来自三个供体的全血在RPMI 1640培养基(Gibco#72400-047)中以1∶3稀释。然后将50μL稀释的血液使用Thermo Scientific^TM Multidrop^TM Combi试剂分配器分配到有预分配的化合物和DMSO(用于刺激和未刺激对照)的每个测定板孔中，并在37℃下孵育4小时。将钙离子载体A23187用于诱导细胞内Ca²⁺水平的快速增加。Ca²⁺在各种免疫细胞(如T细胞、B细胞和肥大细胞)中用作通用第二信使，并用于诱导通过全血样本中含有的细胞的脱粒和类二十烷酸(包括LTC₄)的释放。在4小时孵育完成前不久，通过混合(1mL)在950μL的温热(37℃)RPMI 1640培养基中的20μL的25mg/mL钙离子载体A23187储备溶液(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)#C-7522)和30μL的二甲基亚砜(DMSO)来制备0.5mg/mL钙离子载体A23187。随后通过使用Thermo Scientific^TM Multidrop^TM Combi试剂分配器分配1μL的0.5mg/mL钙离子载体悬浮液来刺激所有孔(除未受刺激的对照孔之外)。将板在37℃下孵育15分钟。然后将板在室温下以300g离心10分钟以沉淀血细胞并停止反应。最后，使用Beckman Coulter Biomek FX^P自动液体处理器从每个孔中收集25μL的所得上清液，放入空的384孔板(Greiner BioOne#781281)中储存。将板密封并在-80℃下储存。

为了测量钙离子载体刺激过程中人血液样本中细胞释放的LTC₄量，使用CisbioLTC₄均相时间分辨FRET(HTRF)试剂盒(Cisbio#64LC4PEH)分析上清液。将来自人全血的上清液解冻并通过将3.5μL从每个孔中转移到已含有6.5μL的Diluent#3溶液(Cisbio#62DL3DDD)的高基座、低容量白板(Greiner BioOne#784075)中来稀释。按照协议中的说明，还将十个连续稀释的标准曲线溶液一式两份地分配到每个板中。还制备了空白对照和穴状化合物对照孔。然后，将5μL的抗LTC₄-d2工作溶液分配到所有孔中，但穴状化合物对照孔除外。随后，将5μL的抗LTC₄-Eu3+穴状化合物工作溶液分配到所有孔中。然后将板用盖覆盖并在室温下在温和的回转式振荡(约450rpm)下孵育一小时。孵育后，使用BMG LABTECH

测量665和620nm的时间分辨荧光(每孔50次闪烁，从60μs开始，积分400μs，12.0mm焦高(focal height))。通过将665nm强度除以620nm强度，并将所得比率乘以10,000来计算每个孔的HTRF比率。将LTC₄标准曲线针对每个板进行内推，并用于将HTRF比率读数转换为每个孔中存在的LTC₄量(ng/mL)。将参数曲线拟合用于获得抑制曲线和IC₅₀值。

表1

本发明的实例

通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文描述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用多种其他实施例、修改及其等效物，本领域技术人员可以想到这些实施例、修改及其等效物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求书的范围。

本披露的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备。在所有方法中，应理解的是，根据一般化学原理，在必要时可使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。

除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。质子核磁共振(NMR)光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告偶联常数J。将四甲基硅烷(TMS)用作内标。相对于二甲基亚砜(δ2.50)、甲醇(δ3.31)、氯仿(δ7.26)或NMR光谱数据中所示的其他溶剂，以ppm报告化学位移。将少量干燥样品(2-5mg)溶于适当的氘代溶剂(1mL)中。化学名称使用来自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成。

温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发都在减压下进行，典型地在约15mmHg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。所使用的缩写是本领域常规的缩写。

用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。

以下实例和本文其他地方使用的缩写词是：

2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

Bn或Bzl 苄基

Boc 叔丁基氧基羰基

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

B₂Pin₂ 4，4，4，4，5，5，5，5-八甲基-2，2-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，双(频哪醇合)二硼

br 宽峰

盐水饱和水性NaCl溶液

cHex 环己烷

d 双重峰

DAST (二乙基氨基)三氟化硫

DBU 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

dd 双二重峰

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAH 氢化二异丁基铝

DIPEA 二异丙基乙胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPEPhos 双[(2-二苯基膦基)苯基]醚

EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

eq 当量

equiv. 当量

Ex 实例

h 小时

HCl 盐酸

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱法

IPA 异丙醇

LC 液相色谱

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

m 多重峰/毫，取决于上下文

mCPBA 3-氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

MS 质谱法

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MTBE 甲基叔丁醚

m/z 质荷比

NMR 核磁共振

ppm 百万分率

PyBrop 溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐

q 四重峰

quint 五重峰

RT 室温

RP 反相

s 单峰

SFC 超临界液相色谱法

t 三重峰

TBME 叔丁基甲基醚

tBu 叔丁基

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物

t_R 保留时间

UPLC 超高效液相色谱法

分析细节

NMR：在Bruker Ultrashield^TM 400(400MHz)、Bruker Ultrashield^TM 600(600MHz)、安捷伦(Agilent)VNMRS-300(300MHz)光谱仪上进行测量，使用或不使用三甲基硅烷作为内标。将化学位移(δ值)以四甲基硅烷的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、五重信号(quint)、多重信号、未解析的或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号中给出。

LC-MS：

LCMS方法a：

系统：带沃特世(Waters)SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity HSS T3，2.1×50mm，1.8μm；柱温：60℃。

梯度：1.4min内从5％到98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸，流速：1.0mL/min。

LCMS方法b：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity CSH C18，2.1×50mm，1.7μm；柱温：50℃。

梯度：1.8min内从5％至98％B，A＝水+0.1％NH₃，B＝乙腈+0.1％NH₃，流速：1.0mL/min。

LCMS方法c：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity BEH C18，2.1×50mm；柱温：50℃。

梯度：4.8min内从3％至98％B，A＝水+0.05％甲酸，B＝乙腈+0.05％甲酸，流速：0.6mL/min。

LCMS方法d：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity BEH C 18，2.1×50mm，1.7μm；柱温：40℃。

梯度：2.8min内从3％至98％B，A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸，流速：0.8mL/min。

LCMS方法e：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity BEH C18，2.1×30mm，1.7μm；柱温：40℃。

梯度：2.8min内从3％至98％B，A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸，流速：1mL/min。

LCMS方法f：

系统：安捷伦(Agilent)LC/MSD

柱：Zorbax C18，4.6×150mm，5μm；柱温：40℃。

梯度：1min内30％至70％B，5min内70％至100％B；A＝水+0.1％TFA，B＝乙腈；流速：1.0mL/min。

LCMS方法g：

系统：安捷伦(Agilent)LC/MSD

柱：Kinetex C18 4.6×100mm，5μm；柱温：40℃。

梯度：2min内0-20％B，8min内20％-70％B，3min内70％-100％B；A＝水，B＝乙腈；流速：0.75mL/min。

LCMS方法h：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity BEH C18，2.1×30mm，1.7μm；柱温：40℃。

梯度：1.5min内从2％至98％B，A＝水+5mM氢氧化铵，B＝乙腈+5mM氢氧化铵，流速：1.0mL/min。

LCMS方法i：

系统：带沃特世SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC

柱：Acquity BEH C18，2.1×30mm，1.7μm

流动相，梯度：A＝水+0.05％甲酸，B＝甲醇+0.04％甲酸；B的时间(min)/％：0.0/2、0.10/2、0.50/80、0.60/95、0.80/95、0.90/2、1.15/2流速：1.0mL/min

LCMS方法j：

系统：Shimadzu LCMS 2020

柱：Synergi max-RP

Mercury，4.0×30mm，2.5μm；柱温：40℃

流动相，梯度：A＝水中的0.1％HCOOH，B＝乙腈；B的时间(min)/％：0/5、0.1/5、0.5/5、1.0/95、1.5/95、2.0/5、3.0/5

流速：2.0mL/min

检测：PDA，210nm

LCMS方法k：

系统：安捷伦(Agilent)LC/MSD

柱：Kinetex EVO，4.6×50mm，2.6μm；柱温：40℃

流动相，梯度：A＝水中的0.1％HCOOH，B＝乙腈；B的时间(min)/％：0.0/20、0.25/20、01.0/95.0、2.5/95、3.0/20、4/20

流速：1.5mL/min

检测：PDA，210nm

LCMS方法1：

系统：Sciex API-2000

柱：Synergi max-RP

Mercury，4.0×30mm，2.5μm；柱温：30℃

流动相，梯度：A＝水中的0.1％HCOOH，B＝乙腈；B的时间(min)/％：0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、2.5/30、3.0/30

流速：2.0mL/min

检测：TWC PDA

LCMS方法m：

系统：安捷伦1200-6120

柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50mm，2.7μm；柱温：40℃

流动相，梯度：A＝水中的0.1％甲酸，B＝乙腈中的0.1％甲酸；B的时间(min)/％：0/5、4.0/95、6.0/95

流速：1.2mL/min

检测：PDA，210nm

制备型方法：

快速色谱系统：

系统：泰里迪尼爱斯科公司(Teledyne ISCO)，CombiFlash Rf。

柱：预装填的RediSep Rf滤筒。

SFC：

系统：沃特世制备型SFC-100-MS系统：

检测：沃特世2998光电二极管阵列检测器

沃特世MS单一四极检测

改性剂：甲醇

ABPR： 120巴

柱温： 40℃

流速： 100g/min。

制备型HPLC(RP)：

系统：沃特世自动纯化-MS系统

检测：沃特世2998光电二极管阵列检测器

沃特世MS单一四极检测

柱温： RT

洗脱液A：水

洗脱液B：乙腈，均含有0.1％TFA或0.1％NH₄OH

这些实例中使用的所有试剂、起始材料和中间体均可以从商业来源获得或通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。

中间体A：1-(3，4-二-氟苯基、)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：叔丁基4-氰基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯)

将TMSCN(20.2ml，151mmol)添加至叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(15g，75mmol)和3，4-二氟苯胺(7.5mL，75mmol)在10ml的AcOH中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌3h，在水和DCM之间分配并萃取三次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物用二乙醚研磨并将产物并滤出呈米色固体的产物(19.25g，55.9mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.27(dd，1H)，6.84(ddd，1H)，6.69(m，1H)，6.29(s，1H)，3.78(m，2H)，3.16(m，2H)，2.27(m，2H)，1.74(m，2H)，1.44(s，9H)ppm；m/z＝382.3[M+HCO₂]^-；t_R＝1.13min(LCMS方法a)。

步骤B：叔丁基4-烯丙基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯

将烯丙基溴化镁(1.0M，在二乙醚中，86mL，86mmol)在氩气气氛下滴加至在冷却至0℃的300mL的THF中的叔丁基4-氰基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯)(19.3g，57.1mmol)的搅拌溶液中。使反应混合物接近RT并搅拌16h。将混合物用2M HCl水溶液酸化，用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-40％MeOH)纯化，提供叔丁基4-烯丙基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(7.38g，20.5mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.07(dt，1H)，6.71(m，1H)，6.54(dt，1H)，5.7(m，1H)，5.34(s，1H)，5.01(m，2H)，3.59(m，2H)，3.09(m，2H)，2.43(m，2H)，1.87(m，2H)，1.42(m，2H)，1.40(s，9H)ppm；m/z＝353.2[M+H]⁺；t_R＝1.32min(LCMS方法a)。

步骤C：叔丁基(E)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)_4-(4-乙氧基_4-氧代丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气下，将丙烯酸乙酯(2.5ml，23.0mmol)和Hoveyda-Grubbs催化剂第二代(Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation)(656mg，1.05mmol)添加至叔丁基4-烯丙基_4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(7.38g，20.9mmol)在200mL的甲苯中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16h，冷却至RT，吸附在Isolute上并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0_45％EtOAc)纯化，提供叔丁基(E)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯(5.00g，11.2mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.09(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.56(m，1H)，5.86(d，1H)，5.50(s，1H)，4.07(q，2H)，3.59(m，2H)，3.08(m，2H)，2.64(d，2H)，1.88(m，2H)，1.48(m，2H)，1.40(s，9H)，1.20(t，3H)ppm；m/z＝425.3[M+H]⁺；t_R＝1.28min(83％，反式)，1.30min(14％顺式)(LCMS方法a)。

步骤D：叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸酯

在氩气气氛下，将PtO₂(1.34g，0.589mmol)添加至叔丁基(E)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(4-乙氧基_4-氧代丁-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸酯(5.0g，11.78mmol)在75mL的MeOH中的溶液中。将反应混合物抽真空并用H₂通风三次。然后将反应混合物在RT下再搅拌1h。添加另外的PtO₂(1.337g，0.589mmol)并将反应混合物在40℃下再搅拌一小时。然后将反应混合物用氩气冲洗并经

助滤剂过滤。将滤液吸附在

上并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-40％EtOAc)纯化，提供叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)_4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸酯(4.42g，9.84mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.06(dd，1H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，5.34(s，1H)，4.07和4.00(q，2H)，3.57(m，2H)，3.06(m，2H)，2.21(t，2H)，1.89(m，2H)，1.64(m，2H)，1.4-1.5(m，4H)，1.40(s，9H)，1.20和1.15(t，3H)ppm；m/z＝427.4[M+H]⁺；t_R＝1.29min(UPLC-MS方法a)。

步骤E：4-(1-(叔丁氧基羰基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-4-基)丁酸

将LiOH(496mg，20.71mmol)添加至叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸酯(4.42g，10.35mmol)在40mL的THF/水(1：1)中的溶液中并将反应混合物在55℃下搅拌16h。将反应混合物用柠檬酸酸化并用DCM稀释。将水层用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得固体真空干燥。将粗4-(1-(叔丁氧基羰基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-4-基)丁酸(3.81g，9.08mmol)不经纯化而用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆1δ＝11.89(br s，1H)，7.06(m，1H)，6.67(m，1H)，6.50(m，1H)，5.33(s，1H)，3.58(m，2H)，3.07(m，2H)，2.13(t，2H)，1.89(m，2H)，1.77(m，2H)，1.63(m，2H)，1.41(m，2H)，1.40(s，9H)ppm；m/z＝399.4[M+H]⁺；t_R＝1.13min(LCMS方法a)。

步骤F：叔丁基1-(3，4-二氟苯基)一2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯

向4-(1-(叔丁氧基羰基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-4-基)丁酸(3.81g，9.56mmol)在100mL的干EtOAc中的溶液中添加SOCl₂(2.4mL，33.5mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过反相柱色谱法(RP C18，在水中的10％-100％MeOH)纯化，提供叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(3.64g，9.57mmol)；m/z＝381.2[M+H]⁺；t_R＝1.00min(LCMS方法a)。

步骤G：1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(3.64g，9.57mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加HCl(4M，在二噁烷中，25mL)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将固体通过过滤收集，并用二噁烷洗涤。将HCl盐在水和DCM中溶解。通过添加2MNa₂CO₃溶液来将pH调节至约10。将水层用DCM反萃取三次。将合并的有机萃取物经Na₂CO₃干燥，过滤，并浓缩以提供1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(3.00g，9.00mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.46(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.90(m，1H)，2.74(m，2H)，2.62(m，2H)，2.38(t，2H)，2.03(m，2H)，1.62-1.81(m，4H)，1.46(m，2H)ppm，未观察到NH；m/z＝281.2[M+H]⁺；t_R＝0.49min(LCMS方法a)。

中间体B：1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：叔丁基4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯)

将TMSCN(5.97g，60.2mmol)添加至叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(10g，50mmol)和4-氯-3-氟苯胺(8.77g，60.2mmol)在100mL的乙酸中的溶液中。将所得反应混合物在RT下搅拌23h。然后将混合物冷却至0℃并添加浓缩的氢氧化铵溶液直至pH 12。将沉淀物用水洗涤并真空干燥以提供叔丁基4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯)(16.23g，45.0mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.35(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.71(d，1H)，6.61(s，1H)，3.77(m，2H)，3.18(m，2H)，2.31(m，2H)，1.77(m，2H)，1.41(s，9H)ppm；m/z＝398.3[M+H]⁺；t_R＝1.22min(LCMS方法a)。

步骤B：叔丁基4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)_4-氰基哌啶-1-甲酸酯)(12g，33.9mmol)溶解于125mL的干THF中并在氩气下冷却至0℃。在0℃下滴加烯丙基溴化镁(1.0M溶液，在二乙醚中，51mL，51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后允许温热至RT。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-10％EtOAc)纯化，提供叔丁基4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(7.76g，19.8mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.15(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.60(d，1H)，5.67(s，1H)，5.63-5.73(m，1H)，4.97-5.04(m，2H)，4.01(m，1H)，3.59(m，2H)，3.30(m，1H)，2.46(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，1.43-1.50(m，2H)，1.39(s，9H)ppm；m/z＝369.4[M+H]⁺；t_R＝1.4min(LCMS方法a)。

步骤C：叔丁基4-烯丙基-4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基4-烯丙基-4-((4-氯-3-氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(8.54g，23.2mmol)和丙烯酰氯(5.6mL，70mmol)在200mL的甲苯中的溶液中加热至回流持续1h。添加三乙胺(16.1mL，116mmol)并将混合物回流4h。在冷却至RT后，将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-60％EtOAc)纯化，提供叔丁基4-烯丙基-4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(5.86g，13.6mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.67(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.17-7.07(m，1H)，6.05(dd，1H)，6.02-5.84(m，1H)，5.67(dd，1H)，5.42(dd，1H)，5.26-5.07(m，2H)，3.66(d，2H)，3.31(s，3H)，3.05(t，1H)，2.09(s，2H)，1.98(s，1H)，1.49-1.36(m，1H)，1.36(s，9H)ppm；m/z＝423.4[M+H]⁺；t_R＝1.36min(LCMS方法a)。

步骤D：叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯

在氩气下，将Grubbs II催化剂(0.859g，1.37mmol)添加至叔丁基4-烯丙基_4-(N-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(5.8g，14mmol)在20mL的甲苯中的溶液中。将溶液加热至110℃并搅拌4h。将反应混合物冷却至RT，吸附在硅胶上，并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)纯化，提供叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯(2.90g，6.98mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.64(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.06(d，1H)，6.73(d，1H)，5.98(d，1H)，2.8-3.3(m，4H)，1.86(m，2H)，1.33(s，9H)，1.40-1.16(m，4H)ppm；m/z＝395.4[M+H]⁺；t_R＝1.09min(LCMS方法a)。

步骤E：叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯

将叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯(2.9g，7.34mmol)溶解于25mL的MeOH中并冷却至0℃。添加NiCl₂·6H₂O(0.476g，3.67mmol)并将所得反应混合物搅拌10min。缓慢添加NaBH₄(0.556g，14.7mmol)并将混合物在0℃下搅拌2hr。将反应混合物在减压下蒸发。将粗产物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，产生粗叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(2.54g，6.27mmol)，将其不经纯化而用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.62(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.96(d，1H)，3.76(m，2H)，2.87(m，2H)，2.41(t，2H)，2.04(m，2H)，1.79(m，4H)，1.42(m，2H)，1.30(s，9H)ppm；m/z＝397.4[M+H]⁺；t_R＝1.08min(LCMS方法a)。

步骤F：1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在氩气下，将三氟乙酸(3.88mL，50.4mmol)添加至叔丁基1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(2.00g，5.04mmol)在冷却至0℃的DCM(20mL)中的溶液中。使反应混合物温热至RT并搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭并用DCM萃取三次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得固体用二乙醚研磨，通过过滤分离，并真空干燥以提供1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.32g，4.36mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.59(br，1H)，7.98(br，1H)，7.67(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.99(dd，1H)，2.95-3.20(m，4H)，2.40(t，2H)，2.07(m，2H)，1.93(m，2H)，1.74-1.83(m，4H)ppm；m/z＝297.3[M+H]⁺；t_R＝0.39min(LCMS方法a)。

中间体C：1-(4-氯苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮的合成

类似于中间体B，用4-氯苯胺开始合成标题化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.5(br，1H)，7.89(br，1H)，7.51(d，2H)，7.11(d，2H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，2.41-2.37(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.72(m，2H)ppm；m/z＝279.2[M+H]⁺；t_R＝0.38min(LCMS方法a)。

中间体D：1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：叔丁基4-烯丙基-4-(N-(3，4-二氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯

在氮气气氛下，将DIEA(193g，1490mmol)添加至叔丁基4-烯丙基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(105g，298mmol)在冷却至0℃的DCM(1.0L)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h。将丙烯酰氯(135g，1490mmol)添加至溶液中并将反应在25℃下搅拌11h。将反应倒入水(1.0L)中，然后将混合物用DCM(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1.0L)，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。硅胶色谱法(10∶1石油醚：EtOAc)，提供呈白色固体的叔丁基4-烯丙基-4-(N-(3，4-二氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(80.1g，197mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.55-7.44(m，1H)，7.44-7.35(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.09-5.99(m，1H)，5.98-5.84(m，1H)，5.71-5.59(m，1H)，5.44-5.34(m，1H)，5.24-5.16(m，1H)，5.15-5.06(m，1H)，3.80-3.53(m，2H)，3.14-2.80(m，4H)，2.18-1.87(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，1.37-1.31(m，9H)。

步骤B：叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯

在25℃下，向叔丁基4-烯丙基-4-(N-(3，4-二氟苯基)丙烯酰基酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(50g，123mmol)在甲苯(500mL)中的溶液中添加Grubbs-II(7.70g，12.3mmol)。在N₂下将混合物在120℃下搅拌12小时。将溶液冷却至RT，在减压下浓缩，并将残余物通过二氧化硅色谱法(在石油醚中的15％-100％EtOAc)纯化以提供呈灰色固体状的叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯(35g，93mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.52-7.41(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.07-6.96(m，1H)，6.76-6.64(m，1H)，6.02-5.90(m，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.01-2.79(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.39-1.25(m，11H)；m/z＝379.1[M+H]⁺

步骤C：叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯。

在氮气气氛下，将在THF(50mL)中的B₂Pin(7.4g，29mmol)滴加至CuCl(130mg，1.32mmol)、NaOt-Bu(7.60g，79.2mmol)和DPEPhos(7.12g，13.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。添加在MeOH(30mL)中的1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸酯(10g，26.4mmol)随后是THF(20mL)。将反应混合物在80℃下加热12h。LCMS分析表明起始材料完全转化为频哪醇硼酸酯(m/z＝507.2[M+H]⁺)。将反应过滤，并将滤液直接用于下一步骤。

步骤D：叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯

向NaBO₃·4H₂O(11.7g，52.8mmol)在H₂O(120mL)中的溶液中添加叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(来自步骤C)的THF溶液。然后将反应混合物在25℃下加热12h。将混合物倾倒入水(100mL)中，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(200mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(DMC/MeOH＝1∶0至10∶1)纯化，提供呈白色固体的叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(6.0g，15mmol)。

步骤E：1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将在二噁烷(4.0M，50mL)中的HCl添加至叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(10.0g，25.2mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在25℃下加热6h。将反应在减压下浓缩并将残余物在MTBE(100mL)中在25℃下浆化1h。将固体通过过滤分离提供呈白色固体的1-(3，4-二氟苯基)_4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，盐酸盐(8.0g，24mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.13-8.81(m，1H)，8.41-8.11(m，1H)，7.62-7.42(m，1H)，7.37-7.20(m，1H)，7.04-6.83(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，3.07-2.90(m，2H)，2.76-2.63(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.01-1.65(m，5H)；m/z＝297.1[M+H]⁺

中间体E：1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2，3-二羟基丙基)哌啶-1-甲酸酯

在-7℃下在氩气气氛下，将N-甲基吗啉N-氧化物(8.043g，68.75mmol)在水(20mL)中的溶液添加至叔丁基4-烯丙基-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(11g，31mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中。在-9℃下，将OsO₄(1.56mmol)在t-BuOH(24mL)中的溶液滴加至反应混合物中。然后允许混合物在-9℃下搅拌12小时，在此之后添加亚硫酸氢钠溶液以淬灭反应。将溶液用EtOAc萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩至棕色粘性固体(12.2g，31.6mmol)。将此粗材料不经纯化用于下一步骤。m/z＝387.15[M+H]⁺

步骤B：叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯

将NaIO₄(2.64g，12.4mmol)在水(20mL)中的溶液添加至叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2，3-二羟基丙基)哌啶-1-甲酸酯(4.0g，10mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。在氩气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以提供呈棕色粘性固体的粗产物(3.17g，8.94mmol)。将粗品不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。

步骤C：叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)_4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯

在0℃下，将硼氢化钠(0.20g，5.4mmol)添加至叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.6g，4.5mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中。在氩气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈棕色粘性物质的粗叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.14g，3.20mmol)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝357.15[M+H]⁺

步骤D：叔丁基4-(2-((1H-咪唑-1-羰基)氧基)乙基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯

在RT下，将1，1′-羰基二咪唑(1.04g，6.40mmol)添加至叔丁基4-((3，4-二氟苯基)氨基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.14g，3.20mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。在氩气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应用水稀释，用DCM萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈棕色粘性固体的粗叔丁基4-(2-((1H-咪唑-1-羰基)氧基)乙基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(1.31g，2.91mmol)。将粗产物不经纯化直接用于下一步骤。m/z＝451.20[M+H]⁺

步骤E：叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯

在RT下，将吡啶盐酸盐(1.00g，8.65mmol)添加至叔丁基4-(2-((1H-咪唑-1-羰基)氧基)-4-((3，4-二氟苯基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(1.29g，2.88mmol)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中。在氩气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌24h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈粘性棕色固体的叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯的粗品(1.07g，2.80mmol))。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝383.1[M+H]⁺

步骤F：1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在0℃下，将在二噁烷(4.0M，6.0mL)中的HCl添加至叔丁基1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸酯(0.600g，1.57mmol)中。在氩气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将固体通过过滤分离，用二乙醚洗涤以提供呈浅棕色固体的标题化合物(盐酸盐)(0.350g，1.24mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.83(s，1H)，8.16(s，1H)，7.54(dt，J＝10.9，9.0Hz，1H)，7.46(ddd，J＝11.6，7.4，2.5Hz，1H)，7.11(ddt，J＝8.4，3.9，2.0Hz，1H)，4.44-4.26(m，2H)，3.17(d，J＝13.2Hz，2H)，3.08-2.91(m，2H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.77(td，J＝13.8，4.5Hz，2H)；m/z＝283.1[M+H]⁺；t_R＝1.32min(LCMS方法m)

实例1∶1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：(E)-氨基(2-(4-氟苯基)亚肼基)甲磺酸

将2-(4-氟苯基)1-硫代氨基脲(hydrazinecarbothiomide)(2.5g，14mmol)、Na₂MoO₄·2H₂O(163mg，0.675mmol)和NaCl(316mg，5.40mmol)在7mL的水中的混合物冷却至0℃。将过氧化氢的30％溶液(6.9mL，68mmol)滴加至冷却的悬浮液中。在添加前一半期间，温度保持低于7℃。然后反应变得放热并且温度达到76℃，同时用冰浴冷却。一旦完成添加，则将悬浮液在冰浴冷却下搅拌1.5h。过滤悬浮液并将固体用10-15mL冷盐水洗涤以给出米色固体(1.76g)，将其不经纯化而用于下一步骤。m/z＝493.3[M+H]⁺；t_R＝0.38min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酰亚胺酰肼(carboximidhydrazide)

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，1.95g，6.58mmol)、(E)-氨基(2-(4-氟苯基)亚肼基)-甲磺酸(1.76g，7.56mmol)和吡啶(1.17mL，14.5mmol)在9mL的乙腈中的混合物在120℃下在微波辐射下搅拌1h。将反应混合物浓缩并不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z＝448.2[M+H]⁺；t_R＝0.67min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在90℃下在微波辐射下，将1-(4-氯-3-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酰亚胺酰肼(2.95g，6.58mmol)和三甲基原甲酸酯(1.5mL，6.58mmol)加热24h。将反应混合物通过短的硅胶垫过滤，通过在DCM中的20％MeOH洗脱并蒸发。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，提供标题化合物(140mg，0.291mmol)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.85(s，1H)，7.74(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.34(dd，2H)，7.24(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.85-3.88(m，2H)，2.99(t，2H)，2.42(m，2H)，2.09(m，2H)1.85-1.88(m，4H)，1.64(td，2H)ppm。m/z＝458.1[M+H]⁺；t_R＝1.06min(LCMS方法a)。

实例2∶1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在160℃下在微波辐射下，将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，80mg，0.27mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑(60mg，0.27mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)溶解于1.5mL的EtOH中并搅拌30min。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-20％MeOH)纯化，提供标题化合物(49mg，0.097mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.73(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.04(m，2H)，3.36(m，2H)2.45(m，2H)，2.15(m，2H)，1.95(br d，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.66(m，2H)ppm；m/z＝482.2[M+H]⁺；t_R＝1.22min(LCMS方法a)。

通过使用与制备实例2所述的类似方法，使用合适的可商购的氯杂环和中间体B，来制备以下化合物：

实例5：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮

将1，3-二甲基尿嘧啶(1.855g，13.24mmol)和乙醇钠(在EtOH中的21％溶液，13.6mL，36.4mmol)添加至3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.00g，6.62mmol)在30mL的EtOH中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌12h。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用1M HCl(40mL)和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的20％-80％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)纯化，提供2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(188mg，0.463mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.47(br s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，6.33-6.11(m，2H)ppm；m/z＝202.1[M-H]-，t_R＝0.65min(LCMS方法a)。

步骤B：5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

在80℃下，将POCl₃(5.0mL，54mmol)和2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(188mg，0.463mmol)的混合物搅拌1h。将混合物冷却至RT并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)纯化，提供5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(98mg，0.44mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝9.34(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.31(s，1H)ppm；t_R＝1.03min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将5-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(95mg，0.43mmol)和TEA(0.16mL，1.1mmol))添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，85mg，0.29mmol)在4mL的EtOH中的溶液中。将反应混合物在150℃下在微波辐射下加热2h，蒸发，用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过SFC(普林斯顿(Princeton)4-乙基吡啶，30×250，5μm；在CO₂中的15％-25％MeOH，10min)纯化，提供标题化合物(122mg，0.248mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.69(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.40(s，1H)，4.31(m，2H)，3.09(t，2H)，2.43(t，2H)，2.15(m，2H)，1.92(m，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，2H)ppm；m/z＝482.3[M+H]⁺；t_R＝1.14min(LCMS方法a)。

实例6a：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，

以及

实例6b：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲腈将溴化氰(3.0M，在DCM中，1.12mL，3.37mmol)滴加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，1.00g，3.37mmol)和DIPEA(0.589mL，3.37mmol)在35mL的DCM中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1h。将盐水添加至反应混合物中。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。m/z＝322.2[M+H]⁺；t_R＝0.77min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羟基-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲脒

将羟胺(50％，在水中，0.89mL，15mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲腈(1.17g，3.64mmol)在30mL的EtOH中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1h，浓缩并不经纯化而用于下一步骤。m/z＝355.3[M+H]⁺；t_R＝0.47min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R，2R/1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将HOBt(926mg，6.05mmol)、EDC.HCl(1160mg，6.05mmol)和DIPEA(1.2mL，7.00mmol)添加至外消旋的(1R，2R)-2-(三氟甲基)环丙烷甲酸(754mg，4.65mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌10min。添加1-(4-氯-3-氟苯基)-N-羟基-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲脒(1.23g，2.67mmol)并将混合物在RT下搅拌72h。将混合物浓缩，用TBME稀释并用水和盐水洗涤两次。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(在EtOA_c中的0-6％MeOH)纯化以提供rac-1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-((1R，2R)-2-(三氟甲基)环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(794mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.61(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.96(m，1H)，3.64(m，2H)，3.05(m，2H)，2.70(m，1H)，2.59(m，1H)，2.4(t，2H)，2.08(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)，1.58-1.46(m，4H)ppm；m/z 473.3[M+H]]⁺；t_R＝1.14min(LCMS方法a)。制备型手性HPLC(Chiralpak AD-H，5μm，20×250mm，流动相庚烷：EtOH：MeOH 70：15：15；流速15mL/min；60min洗脱)提供实例6a(峰1，304mg，t_R＝40.6min)和实例6b(峰2，303mg，t_R＝50.0min)。

实例7：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

类似于实例6a和6b，使用3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸合成此化合物。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝7.61(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.96(dd，1H)，3.65(m，2H)，3.07(dd，2H)，2.41(m，8H)，2.08(m，2H)，1.86-1.81(m，4H)，1.57-1.53(m，2H)ppm；m/z＝499.2[M+H]⁺；t_R＝1.24min(LCMS方法a)。

实例8：1-(4-氨-3-氟苯基)-9-(6-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(6-氯-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，100mg，0.337mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液滴加至三氯-1,2,4-三嗪(93mg，0.505mmol)和TEA(0.094mL，0.674mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中并冷却至0℃。移走冰浴并使反应混合物达到RT并搅拌20min。添加吡咯烷(0.28mL，3.4mmol)并将反应混合物在RT下搅拌20min。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层分离，并且将剩余的水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的10％-100％EtOAc)纯化，提供呈黄色粉末的9-(6-氯-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(98mg，0.20mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.61(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.96(d，1H)，4.21(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.12(t，2H)，2.43(t，2H)，2.13(m，2H)，1.8-1.95(m，8H)，1.7(m，2H)ppm；m/z＝479.2[M+H]⁺；t_R＝0.96min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(6-氯-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-三嗪-5-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(78mg，0.163mmol)溶解于2mL的乙酸/0.1mL的水的混合物中并在120℃下在微波辐射下加热11h。蒸发后，将残余物溶解于DCM中并用三乙胺处理。将所得混合物蒸发并通过SFC(Reprospher PEI

5μm，30×250mm；14％-18％MeOH，在CO₂中，10min)纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝11.7(s，1H)，7.60(t，1H)，7.23(d，1H)，6.96(d，1H)，5.7(br，1H)，4.6(br，1H)，3.18(m，4H)，3.1(br，2H)，2.43(m，2H)，2.15(m，2H)，1.75-1.95(m，8H)，1.6(m，2H)ppm；m/z＝461.2[M+H]⁺；t_R＝0.90min(LCMS方法a)。

实例9：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(6-溴_4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1g，3.73mmol)、1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，1.11g，0.373mmol)和K₂CO₃(1.55g，11.2mmol)在DMF(11mL)中的混合物在微波辐射下在160℃下加热1h。将反应混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，提供9-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(770mg，1.51mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.61(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.97(m，1H)，4.55(m，2H)，3.28(s，3H)，2.94(t，2H)，2.42(t，2H)，2.11(m，2H)，1.64-1.83(m，4H)，1.6-1.63(m，2H)ppm；m/z＝483.0，485.0[M+H]⁺；t_R＝1.02min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)_4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在90℃下，将9-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(150mg，0.31mmol)、(4-氟苯基)硼酸(45mg，0.31mmol)、K₃PO₄(132mg，0.62mmol)和PdCl₂(dtbPf)(20mg，0.031mmol)在3∶1二噁烷/水(2.7mL)中的混合物加热20min。然后将反应混合物冷却，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)纯化，提供1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(34mg，0.065mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.76-7.78(m，2H)，7.72(s，1H)，7.59(t，1H)，7.18-7.26(m，3H)，6.98(m，1H)，4.58(m，2H)，3.4(s，3H)，2.95(t，2H)，2.44(t，2H)，2.15(m，2H)，1.86(m，4H)，1.66-1.73(m，2H)ppm；m/z＝499.1[M+H]⁺；t_R＝1.13min(LCMS方法a)。

实例10：9-(2-苄基-3-氧代-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.673g，2.41mmol)、4-溴-6-氯哒嗪-3(2H)-酮(0.500g，2.41mmol)和DIPEA(1.3mL，7.2mmol)在DMF(8mL)中的混合物在100℃下加热12小时。在冷却至RT后，添加水并将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤后，在减压下浓缩，提供呈浅黄色胶状固体的粗9-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.355g)，将其不经纯化而使用。m/z＝272[M+H]⁺

步骤B：9-(2-苄基-6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将氢化钠(0.070g，2.94mmol)和苄基溴(0.249g，1.47mmol添加至9-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.400g，0.980mmol)在冷却至0℃的THF(8mL)中的搅拌溶液中。允许反应混合物经五小时温热至RT。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(60％-70％EtOAc：己烷)纯化，提供呈胶状白色固体的9-(2-苄基-6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.355g，2.716mmol)。m/z＝499.2[M+H]⁺

步骤C：9-(2-苄基-3-氧代-6-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-(2，3-二氢哒嗪_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-苄基-6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.100g，0.200mmol)和2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(0.053g，0.40mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液用氩气吹扫搅拌十分钟。在氩气吹扫下将Cs₂CO₃(0.195g，0.600mmol)添加至反应混合物，随后添加Pd₂(dba)₃(30mg，0.040mmol)和JohnPhos(10mg，0.040mmol)。将混合物在100℃下加热16h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(60％-70％EtOAc：己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(0.068g，0.12mmol)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46-7.34(m，2H)，7.24-7.09(m，2H)，6.95-6.82(m，1H)，6.82-6.69(m，1H)，5.64(s，1H)，5.09(s，2H)，3.9-4.05(m，3H)，3.8(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.58-2.61(m，2H)，2.14(t，3H)，1.98-2.12(m，4H)，1.8-1.92(m，4H)，1.7-1.78(m，3H)；m/z＝560.3[M+H]⁺；t_R＝1.64min(LCMS方法j)

实例11∶1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在RT下在氩气吹扫下，将9-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.200g，0.489mmol)和4-氟苯基硼酸(0.342g，2.45mmol)在二噁烷(5mL)和H₂O(2mL)中搅拌10min。在氩气吹扫下，将K₃PO₄(0.311g，1.47mmol)添加至反应混合物中，随后添加XPhosPd G2(77mg，0.097mmol)。将混合物在110℃下回流48h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA Phoenomenex，5μm，21.2×250mm，H₂O：MeCN洗脱)纯化提供呈灰白色固体的标题化合物(60mg，0.13mmol)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.19(s，1H)，7.68(dd，2H)，7.09-7.25(m，3H)，6.92(t，1H)，6.82(d，1H)，6.61(s，1H)，4.21(brs，2H)，2.91(t，2H)，2.62(t，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.03(m，2H)，1.93(m2H)，1.83(d，2H)；m/z＝469.1[M+H]⁺；t_R＝1.47min(LCMS方法j)。

实例12∶1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A_：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪-3-胺

将6-氯哒嗪-3-胺(1.0g，0.77mmol)、4-(三氟苯基)-1H-吡唑(0.210g，15.4mmol)和Cs₂CO₃(0.754g，2.32mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在120℃下加热12h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(35％-40％EtOAC：己烷)纯化，提供6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪-3-胺(0.400g，1.73mmol)。m/z＝230.1[M+H]⁺

步骤B：6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3(2H)-酮

将6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪-3-胺(0.020g，0.087mmol)、NaNO₂(0.012g，0.471mmol)和浓缩的H₂SO₄(0.5mL)在AcOH(1mL)中的混合物在80℃下加热16h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(40％-50％EtOAC：己烷)纯化，提供6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(0.010g，0.43mmol)。m/z＝231.0[M+H]⁺

步骤C：4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3(2H)-酮

将6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(0.20g，0.87mmol)、KOAc(0.640g，6.73mmol)和Br₂(7.0mL，7.4mmol)在AcOH(2mL)中的混合物在80℃下加热24h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(170mg)，将其不经纯化而用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.77(s，1H)，8.62(s，1H)，8.06(s，1H)。m/z＝311.0[M+2]⁺。

步骤D：1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

将在DMF(3mL)中的1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.090g，0.32mmol)、4-溴-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-哒嗪-3(2H)-酮(0.170g，0.550mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在80℃下回流12小时。在冷却至RT后，将反应混合物用冷水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩以提供标题化合物(85mg，0.17mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.88(s，1H)，8.22(s，1H)，7.46(m，1H)，7.29(m，1H)，6.9(m，2H)，4.16(d，2H)，2.96(t，2H)，2.41(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.83-1.91(m，4H)，1.61-1.76(m，2H)；m/z＝509.15[M+H]⁺；t_R＝1.50min(LCMS方法j)

实例13：1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

类似于实例12，使用2，2，2-三氟乙-1-醇合成此化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，7.41(m，1H)，7.22(m，1H)，6.92(m，1H)，6.15(s，1H)，4.62-4.78(m，2H)，4.01-4.12(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.41(t，2H)，2.07(brs，2H)，1.78-1.88(m，4H)，1.54-1.7(m，2H)；m/z＝473.4[M+H]⁺；t_R＝0.66min(LCMS方法i)

实例14：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲基-3-氧代-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将碘甲烷(0.018g，0.129mmol)滴加至1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.040g，0.078mmol)和Cs₂CO₃(0.084g，0.259mmol)在冷却至0℃的DMF(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物经4h温热至RT。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以提供标题化合物(25mg，O.48mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.48(m，1H)，7.29(m，1H)，6.92-7(m，2H)，4.12(d，2H)，3.6(s，3H)，2.98(t，2H)，2.42(t，2H)，2.08(brs，2H)，1.7-1.92(m，4H)，1.68(t，2H)；m/z＝523.3[M+H]⁺；t_R＝1.64min(LCMS方法1)。

实例15a：1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

以及

实例15b：9-(1-苄基-6-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-苄基-5-溴-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮和1-苄基-4-溴-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮

将3-溴呋喃-2，5-二酮(5g，28.25mmol)和苄基肼·2HCl(8.20g，42.4mmol)在水(45mL)中的混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至RT并过滤。将澄清的滤液在减压下浓缩以提供位置异构体产物的粗混合物(4.4g，粗品)。m/z＝283[M+2]⁺

步骤B：2-苄基-4-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮和2-苄基-5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮

将1-苄基-5-溴-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮和1-苄基-4-溴-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(2.00g，7.14mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液用4-溴-四氢吡喃(1.70g，10.3mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)处理。将反应混合物在85℃下加热48h。冷却后，将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈白色粘性固体的位置异构体产物的混合物(0.576g，1.58mmol)。m/z＝367.0[M+H]⁺

步骤C：9-(1-苄基-6-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1，6-二氢哒嗪_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮和9-(2-苄基-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-苄基_4-溴-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮和2-苄基-5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg，0.273mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液用1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，77mg，0.27mmol)和DIPEA(72μL，0.41mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热48h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料通过制备型HPLC(YMC，5μm，21.2×150mm；0.02％NH₄OH水溶液：MeCN洗脱)纯化以分离两种位置异构体产物：

实例15a：分离为浅黄色固体的9-(2-苄基-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(115mg，0.203mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.3-7.47(m，1H)，7.22-7.30(m，6H)，6.946.96(m，1H)，6.08(s，1H)，5.03(s，2H)，4.72-4.81(m，1H)，3.9-4.05(brs，2H)，3.74-3.82(m，2H)，3.41(t，2H)，2.78(t，2H)，2.41(t，2H)，2.08(m，2H)，1.82-1.92(m，6H)，1.6-1.71(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)；m/z＝565.2[M+H]+；t_R＝1.71min(LCMS方法1)。

实例15b：9-(1-苄基-6-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1，6-二氢哒嗪_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.4-7.48(m，1H)，7.2-7.34(m，6H)，6.84-6.89(m，1H)，5.92(s，1H)，4.96(s，2H)，4.77-4.84(m，1H)，3.52-3.63(m，4H)，3.38-3.47(m，2H)，2.86(t，2H)，2.40(t，3H)，2.07(m，2H)，1.75-1.9(m，5H)，1.58-1.72(m，2H)，1.4-1.53(m，2H)，m/z＝565.4[M+H]+，t_R＝2.13min(LCMS方法1)

实例16∶1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-苄基-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(100mg，0.177mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液用Pd(OH)₂(200mg)处理并在H₂气氛(1atm)下搅拌48h。将反应混合物用氮气冲洗，通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA OMEGA C18，5.0μm，21.2×250mm；水：MeCN洗脱)纯化，给出呈灰白色固体的标题化合物(40mg，0.084mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.84(s，1H)，7.4-7.46(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.95-7.0(m，1H)，6.02(s，1H)，4.70-4.82(m，1H)，4.01(d，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，2.76(t，2H)，2.01-2.11(m，2H)，1.72-1.98(m，8H)，1.52-1.7(m，5H)；m/z＝475.4[M+H]⁺；t_R＝0.45min(LCMS方法l)。

实例17：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲基-3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-9-(3-氧代-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)-2，3-二氢哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(30mg，0.063mmol)、Cs₂CO₃(61mg，0.19mmol)和碘甲烷(6μL，0.096mmol)在DMF(1mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(ZORBAX，5μm，21.2×150mm；水：ACN洗脱)纯化，给出呈灰白色固体的标题化合物(8mg，0.016mmol)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(dd，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.96-7.0(m，1H)，6.05(s，1H)，4.72_4.84(m，1H)，3.92-4.2(m，2H)，3.38-3.47(m，4H)，2.77(t，2H)，2.4(t，2H)，2.06(d，2H)，1.9-2.0(m，2H)，1.8-1.84(m，4H)，1.52-1.68(m，4H)；m/z＝489.2[M+H]⁺；t_R＝1.3min(LCMS方法k)。

实例18：9-(6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(6-溴-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将在EtOH(10mL)中的1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.870g，3.10mmol)、5-溴-3-氯吡嗪-2(1H)-酮(0.650g，3.10mmol)和DIPEA(1.6mL，9.3mmol)在80℃下加热12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的2％-8％MeOH)纯化，提供呈白色固体的9-(6-溴-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.460g，1.01mmol)。m/z＝455.05[M+H]⁺

步骤B：9-(6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

在RT下在氩气吹扫下，将9-(6-溴-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.050g，0.110mmol)和2-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷(0.081g，0.331mmol)的混合物在DME(1mL)和H₂O(0.5mL)中搅拌10分钟。在氩气吹扫下，将K₂CO₃(0.046g，0.33mmol)添加至反应混合物中，随后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.018g，0.022mmol)。将混合物在100℃下加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA C18，5μm，21.2×250mm；水：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(21mg，0.043mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.72(s，1H)，7.44(m，1H)，7.25(ddd，1H)，6.93(m，1H)，6.75(s，1H)，6.24(s，1H)，4.50(d，2H)，2.85(m，2H)，2.67(m，2H)，2.41(m，4H)，2.09(m，4H)，1.91-1.77(m，4H)，1.63(m，2H)。m/z＝491.2[M+H]⁺；t_R＝1.49min(LCMS方法j)。

实例19：9-(6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.630g，2.24mmol)、3，5-二溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(0.600g，2.24mmol)和DIPEA(1.2mL，6.7mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在80℃下加热12h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的2％-7％MeOH)纯化，提供呈浅棕色固体的9-(6-溴-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1一(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.770g，1.65mmol)。m/z＝469.05[M+2]⁺

步骤B：9-(6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

在RT下在氩气吹扫下，将9-(6-溴_4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.310g，0.660mmol)和2-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4，5，5一四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷(0.200g，0.820mmol)在DME(2.5mL)和水(1mL)中搅拌10min。在氩气吹扫下，将K₂CO₃(0.177g，1.28mmol)添加至反应混合物中，随后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.070g，0.086mmol)。将混合物在100℃下加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世ATLANTIS C18，5μm，21.2×250mm；水/(1∶1 ACN/MeOH)洗脱)纯化，提供呈棕色固体的标题化合物(0.118g，0.233mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.42-7.47(m，1H)，7.2-7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.2(m，1H)，4.46(d，2H)，3.32(s，3H)，2.88(t，2H)，2.68(t，2H)，2.49-2.51(m，1H)，2.39-2.43(m，4H)，2.07-2.18(m，4H)，1.81-1.84(m，3H)，1.58-1.68(m，2H)；m/z＝505.2[M+H]⁺；t_R＝1.59min(LCMS方法k)。

实例20：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-环戊基-1，2，4-三嗪-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-环戊基-2-氧代乙醛

将1-环戊基乙酮(236mg，2.10mmol)和二氧化硒(244mg，2.20mmol)在1mL的二噁烷和0.1mL的水中的混合物在80℃下搅拌过夜。将深棕色反应混合物经脱脂棉过滤并用4mL的水洗涤。将滤液不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤B：5-环戊基-3-(甲基硫代)-1，2，4-三嗪

将碳酸氢钠(168mg，2.00mmol)添加至先前步骤的反应混合物中。将白色悬浮液冷却至0-5℃并添加甲基肼碳酰亚胺硫醇酯氢碘化物(methyl hydrazinecarbimidothioatehydroiodide)(373mg，1.60mmol)在2mL的水中的溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌2h并且然后用DCM和水稀释。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗产物吸附在硅胶上并通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)纯化。m/z＝196.2[M+H]⁺；t_R＝1.02min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-环戊基-1，2，4-三嗪-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将MCPBA(134mg，0.584mmol)添加至5-环戊基-3-(甲基硫代)-1,2，4-三嗪(100mg，0.486mmol)在冷却至0℃的DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物温热至RT并搅拌1.5h。添加三乙胺(340μL，2.43mmol)和1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，144mg，0.486mmol)并将混合物在RT下搅拌两天。将溶液用冰水淬灭，用DCM萃取，并将萃取物浓缩。将粗产物吸附在硅胶上并通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)随后通过SFC(普林斯顿4-乙基吡啶

30×250mm，5μm；在CO₂中的9％-14％MeOH，10min)纯化以提供标题化合物(28mg，0.060mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.54(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.96(d，1H)，4.54(m，1H)，4.08(m，2H)，3.18(m，4H)，3.05(m，3H)，2.45(t，2H)，2.18(m，2H)，1.9(m，4H)，1.5-1.7(m，5H)ppm；m/z＝444.2[M+H]⁺；t_R＝1.16min(LCMS方法a)。

实例21：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：5-(4-氟苯基)噁唑

将甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(787mg，3.95mmol)和K₂CO₃(655mg，4.74mmol)添加至4-氟苯甲醛(0.425mL，3.95mmol)在20mL的MeOH中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后在RT下搅拌16h。将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的10％-60％EtOAc)纯化，提供5-(4-氟苯基)噁唑(539mg，3.14mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.45(s，1H)，7.78(m，2H)，7.68(s，1H)，7.34(m，2H)ppm；m/z＝164.1[M+H]⁺；t_R＝0.88min(LCMS方法d)。

步骤B：2-氯-5-(4-氟苯基)噁唑

将LiHMDS(1.0M，在THF中，1.53mL，1.53mmol)滴加至5-(4-氟苯基)噁唑(200mg，1.23mmol)在冷却至-78℃的10mL THF中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后在-78℃下，将此溶液滴加至六氯乙烷(580mg，2.45mmol)在5mL的THF中的悬浮液中。将反应混合物温热至RT并在此温度下进一步搅拌12h。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(在环己烷中的50％-100％DCM)纯化以提供2-氯-5-(4-氟苯基)噁唑(61mg，0.31mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝7.78(s，1H)，7.75(m，2H)，7.36(m，2H)ppm；m/z＝未检测到分子离子；t_R＝1.09min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(4-氟苯基)噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-氯-5-(4-氟苯基)噁唑(57mg，0.288mmol)、三乙胺(0.11mL，0.81mmol)和1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，80mg，0.27mmol)在4mL的EtOH中的混合物在160℃下搅拌3h。在冷却至RT后，将反应浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过SFC(普林斯顿2-乙基吡啶

5μm，30×250mm；在CO₂中的13％-18％MeOH，13min)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(76mg，0.17mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.61(dd，1H)，7.54(dd，2H)，7.27(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.22(dd，2H)，6.98(dd，1H)，4.89(m，2H)，3.17(m，2H)，2.43(t，2H)，2.11(m，2H)，1.88(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，2H)ppm；m/z＝458.3[M+H]⁺；t_R＝1.12min(LCMS方法a)。

实例22：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将叠氮化钠(515mg，7.92mmol)、三乙胺盐酸盐(1.09g，7.92mmol)和1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲腈(850mg，2.64mmol)在10mL的DMF中的混合物在微波辐射下在130℃下加热2h。将反应混合物过滤，用EtOAc稀释并通过添加4N HCl来将pH调节至5。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-30％MeOH)纯化，提供1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝14.95(br s，1H)，7.60(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.98(dd，1H)，3.67(m，2H)，3.17(t，2H)，2.43(t，2H)，2.09(m，2H)，1.8-1.88(m，4H)，1.62(m，2H)ppm；m/z＝365.2[M+H]⁺；t_R＝0.65min(LCMS方法a)。

步骤C：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在氩气下，将K₂CO₃(62.5mg，0.452mmol)、[Cu(OH)(TMEDA)]₂Cl₂(23mg，0.049mmol)和苯基硼酸(158mg，1.23mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1H-四唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，150mg，0.411mmol)在3mL的DCM中的溶液中。将所得混合物短暂地置于真空下(在添加O₂气球前)并在RT下搅拌48h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)纯化，提供标题化合物(32mg，0.070mmol)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.93(d，2H)，7.58-7.62(m，3H)，7.51(t，1H)，7.26(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.90(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)，2.45(t，2H)，2.13(m，2H)，1.86-1.95(m，4H)，1.6-1.75(m，2H)ppm；m/z＝441.2[M+H]⁺；t_R＝1.19min(LCMS方法a)。

实例23：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑

将3，5-二氯-1，2，4-噻二唑(150mg，0.968mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(167mg，1.16mmol)和三乙胺(0.67mL，4.8mmol)在EtOH(1.5mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将反应用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-15％EtOAc)纯化，提供呈白色结晶固体的3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑(165mg，0.731mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝3.95(t，2H)，3.70(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)ppm；m/z＝226.0[M+H]⁺；t_R＝0.84min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，100mg，0.337mmol)、3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑(114mg，0.505mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在微波辐射下在160℃下加热3h。在冷却至RT后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过SFC(沃特世Atlantis HILIC silica，30×250mm，5μm，在CO₂中的11％-16％MeOH，10min)纯化，提供标题化合物(29mg，0.059mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.60(t，1H)，7.23(dd，1H)，6.95(dd，1H)，4.05(m，2H)，3.8(m，2H)，3.55(t，2H)，3.0(m，2H)，2.55(m，2H)，2.45(t，2H)，2.1(m，2H)，1.8-1.9(m，4H)，1.45-1.6(m，2H)ppm；m/z＝486.2[M+H]⁺；t_R＝1.10min(LCMS方法a)。

通过使用与制备实例23所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例26∶1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷.2-酮

步骤A：双(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲亚胺

将苯并三唑(5.96g，50mmol)溶解于EtOH(100mL)中并在0℃下搅拌。添加BrCN(2.656g，25mmol)在10mL的丙酮中的溶液，随后添加NaOH水溶液(8.0M，3.1mL，25mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌20min。将白色沉淀物滤出，用冰冷EtOH洗涤，并在减压下干燥，以提供粗双(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲亚胺。m/z＝264.2[M+H]⁺；t_R＝0.92min(LCMS方法a)。

步骤B：9-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(亚氨基)甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，100mg，0.337mmol)在THF(1mL)中的悬浮液滴加至双(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲亚胺在干THF(2.5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在RT下搅拌过夜，用DCM稀释，用Na₂CO₃溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物不经纯化而用于下一步骤。m/z＝441.2[M+H]⁺；t_R＝0.65min(LCMS方法a)。

步骤C：(E)-N-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺

将4-氟苯甲酰基氯(37mg，0.23mmol)和TEA(32μL，0.23mmol)添加至9-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(亚氨基)甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(170mg，0.231mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中。将所得混合物在RT下搅拌过夜，用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，随后在DCM中的0-10％MeOH)纯化，提供(E)-N-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)亚甲基)_4-氟苯甲酰胺(31mg，0.05mmol)。m/z＝563.3[M+H]⁺；t_R＝1.10min(LCMS方法a)。

步骤D：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将肼(1.0 M，在THF中，0.06mL，0.06mmol)添加至(E)-N-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)亚甲基)_4-氟苯甲酰胺(34mg，0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中。在RT下搅拌过夜后，添加另外的肼(1.0M，在THF中，0.06mL，0.06mmol)并继续再搅拌一小时。将反应混合物用DCM稀释，用Na₂CO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-20％MeOH)纯化，提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝12.55(s，1H)，7.90(dd，2H)，7.60(t，1H)，7.24(m，3H)，6.98(d，1H)，3.75(m，2H)，3.0(m，2H)，2.43(t，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，4H)，1.63(m，2H)ppm；m/z＝458.2[M+H]⁺；t_R＝0.96min(LCMS方法a)。

实例27：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-环己基噁唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将甲磺酸(0.017mL，0.26mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲腈(140mg，0.435mmol)、2-甲基吡啶N-氧化物(47mg，0.44mmol)、Ph₃PAuNTf₂(2∶1甲苯加合物，17mg，0.019mmol)和乙炔基环己烷(0.028mL，0.218mmol)在2mL的氯苯中的混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16h。在冷却至RT后，将混合物用DCM稀释并用5％K₂CO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)随后通过SFC(Reprospher PEI

5um，30×250mm；在CO₂中的7％-17％MeOH，10min)纯化，提供标题化合物(7mg，0.012mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝7.60(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.33(d，1H)，3.68(m，2H)，3.03(t，2H)，2.41(t，2H)，2.07(m，2H)，1.80-1.84(m，5H)，1.56-1.67(m，6H)，1.15-1.29(m，6H)ppm；m/z＝446.4[M+H]⁺；t_R＝1.23min(LCMS方法a)。

实例28：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(5-苯基-1,3，4-噁二唑-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-硫醇(54mg，0.303mmol)和1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，90mg，0.30mmol)在EtOH(0.8mL)中的溶液在微波辐射下在160℃下加热8h。在冷却至RT后，浓缩反应混合物。通过SFC(Reprosphere PEI

30×250，5um，在CO₂中的11％-16％MeOH，10min)纯化，提供标题化合物(33mg，0.071mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.82-7.86(m，2H)，7.61(t，1H)，7.51(m，3H)，7.26(dd，1H)，6.99(d，1H)，3.83(m，2H)，3.29(m，2H)，2.45(t，2H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，2H)ppm；m/z＝441.2[M+H]⁺；t_R＝0.99min(LCMS方法a)。

实例29：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(4-氟苯基)-1H-1,2，3-三唑

将丙炔酸(0.20mL，3.3mmol)、抗坏血酸钠(174mg，0.875mmol)、DBU(0.17mL，1.1mmol)和碘化铜(I)(83mg，0.44mmol)添加至1-叠氮基-4-氟苯(4.38mL，2.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3h，冷却至RT，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的20％-70％EtOAc)纯化，提供呈黄色固体的1-(4-氟苯基)-1H-1,2，3-三唑(295mg，1.77mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.82(d，1H)，7.98(d，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)ppm；m/z＝164.1[M+H]⁺；t_R＝0.70min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氟苯基)-1H-1,2，3-三唑3-氧化物

将MCPBA(402mg，2.33mmol)添加至1-(4-氟苯基)-1H-1,2，3-三唑(292mg，1.79mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌72h。将混合物用DCM稀释并用1M NaOH洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的80％-100％EtOAc，随后通过DCM中的0-20％MeOH)纯化，提供呈白色固体的1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑3-氧化物(177mg，0.988mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.92(d，1H)，7.94(d，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)ppm；m/z＝180.1[M+H]⁺；t_R＝0.46min(LCMS方法a)。

步骤C：4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑3-氧化物

将溴(0.204mL，3.95mmol)滴加至1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑3-氧化物(177mg，0.988mmol)和Na₂CO₃(209mg，1.98mmol)在CHCl₃(0.6mL)和水(0.8mL)的冷却至0℃的混合物中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12h。添加硫代硫酸钠的10％水溶液并在RT下继续搅拌30min。将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-6％MeOH)纯化，提供呈白色结晶固体的4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑3-氧化物(204mg，0.791mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝9.24(s，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.52-7.43(m，2H)ppm。m/z＝258.1，260.1[M+H]⁺；t_R＝0.59min(LCMS方法a)。

步骤D：4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑

将PCl₃(2.00mL，22.9mmol)添加至4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑3-氧化物(200mg，0.775mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌1h。将混合物用水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将获得的粗4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑(177mg)不经纯化而用于下一步骤。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝9.12(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)ppm；m/z＝242.1，244.1[M+H]⁺；t_R＝0.94min(LCMS方法a)。

步骤E：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1,2，3-三唑(80mg，0.329mmol)、BrettPhosPrecat G1(22.42mg，0.025mmol)和叔丁醇钠(60.7mg，0.632mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，75mg，0.253mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在微波辐射下在120℃下加热2h，冷却至RT，蒸发，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过SFC(普林斯顿4-乙基吡啶

30×250mm，5μm，在CO₂中的5％-25％MeOH，17min)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(8mg，0.02mmol)。¹HNMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.11(s，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.42(dd，2H)，7.27(dd，1H)，7.00(m，1H)，3.55(m，2H)，2.87(m，2H)，2.43(t，2H)，2.08(m，2H)，1.90-1.82(m，4H)，1.72(m，2H)ppm；m/z＝458.1[M+H]⁺；t_R＝1.05min(LCMS方法a)。

实例30∶1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑

将1-氟_4-碘苯(0.476mL，4.08mmol)、CuI(13mg，0.068mmol)、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.043mL，0.27mmol)和K₂CO₃(564mg，4.08mmol)添加至3-溴-1H-吡唑(200mg，1.36mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌72h，冷却至RT，浓缩，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-20％EtOAc)纯化，提供呈浅黄色固体的1-(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑(204mg，0.673mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.40(d，1H)，7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，6.78(d，1H)ppm；m/z＝289.1[M+H]⁺；t_R＝1.13min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1_(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑(93mg，0.323mmol)、BrettPhos Precat G1(24mg，0.027mmol)和叔丁醇钠(78mg，0.81mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，80mg，0.27mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物在微波辐射下在100℃下加热12h，冷却至RT，浓缩，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过SFC(Reprospher PEI，30×205mm，5μm，在CO₂中的10％-15％MeOH，10min)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(39mg，0.083mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.21(s，1H)，7.67(m，2H)，7.61(m，1H)，7.24(m，3H)，6.98(m，1H)，6.01(s，1H)，3.60(m，2H)，2.85(t，2H)，2.42(m，2H)，2.07(m，2H)，1.85(m，4H)，1.67(m，2H)ppm；m/z＝457.4[M+H]⁺；t_R＝1.21min(LCMS方法a)。

实例31∶1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1,2，3-三唑

将(4-氟苯基)硼酸(6.13g，43.8mmol)、乙酸铜(II)(5.97g，32.9mmol)和吡啶(3.6mL，44mm0l)添加至4-硝基-2H-1，2，3-三唑(2.50g，21.9mmol)在DCE(70mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12h，经硅藻土床过滤，用DCM稀释并用水、NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-30％EtOAc)纯化，提供呈白色固体的2-(4-氟苯基)-4-硝基-2H-1，2，3-三唑(930mg，4.47mmol)。m/z＝未检测到分子离子；t_R＝1.05min(LCMS方法a)。

步骤B：2-(4-氟苯基)-2H-1,2，3-三唑-4-胺

将乙酸(2.6mL，45mmol)和铁(1.25g，22.3mmol)添加至2-(4-氟苯基)_4-硝基-2H-1，2，3-三唑(930mg，4.47mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌12h。添加另外的AcOH(2.56mL，44.7mmol)和铁(500mg，8.95mm0l)并将混合物在80℃下搅拌3h。将混合物经硅藻土床过滤，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-56％EtOAc)纯化，提供呈白色固体的2-(4-氟苯基)-2H-1,2，3-三唑-4-胺(690mg，3.37mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝7.80(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，5.52(br s，2H)ppm；m/z＝179.1[M+H]⁺；t_R＝0.80min(LCMS方法a)。

步骤C：4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑

将2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-胺(300mg，1.68mmol)在7mL的乙腈中的溶液滴加至溴化铜(II)(451mg，2.02mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.36mL，2.7mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-24％EtOAc)纯化，提供4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑(330mg，1.27mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝8.35(s，1H)，8.01(m，2H)，7.43(m，2H)ppm；t_R＝0.80min(LCMS方法a)

步骤D：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4-溴-2-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑(73.4mg，0.303mmol)、BrettPhos PrecatG1(29.9mg，0.034mmol)和叔丁醇钠(81mg，0.842mmol)添加至1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，100mg，0.337mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在微波辐射下在120℃下加热3h，冷却至RT，浓缩，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的50％-100％EtOAc，随后在EtOAc中的0-5％MeOH)，然后通过SFC(Reprosil NH2，5μm，30×250mm；在CO₂中的18％-23％MeOH，10min)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(8mg，0.02mmol)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ＝7.83(dd，2H)，7.61(m，2H)，7.32(dd，2H)，7.27(dd，1H)，6.99(d，1H)，3.62(m，2H)，2.98(m，2H)，2.43(t，2H)，2.09(m，2H)，1.82-1.88(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)ppm；m/z＝458.3[M+H]⁺；t_R＝1.27min(LCMS方法a)。

实例32：1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶

将2-溴-6-氯吡啶(1.00g，5.19mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.09g，7.79mmol)和2MNa₂CO₃溶液(2mL，4mmol)溶解于甲苯和EtOH的10mL的混合物中并用氩气吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)₄(300mg，0.25mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌12h。在冷却至RT后，浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法(在石油醚中的1％-2％EtOAc)纯化，提供2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶。m/z＝184.1[M+H]⁺，t_R＝2.23min(LCMS方法a)

步骤B：1-(4-氯苯基)-9-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶(50mg，0.241mmol)、1-(4-氯苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体C，99mg，0.27mmol)和NaOtBu(35mg，0.36mmol)溶解于甲苯和EtOH的10mL的混合物中并用氩气吹扫30min。然后添加Pd₂(dba)₃(12mg，0.012mmol)和Dave-phos(10mg，0.024mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT并浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供呈白色固体的标题化合物(14mg，0.030mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.03(dd，2H)，7.55(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.25(dd，2H)，7.14(d，1H)，7.09(d，2H)，6.70(d，1H)，4.25(m，2H)，2.95(brt，2H)，2.44(t，2H)，2.13(m，2H)，1.85-1.90(m，4H)，1.57-1.64(dt，2H)ppm；m/z＝450.2[M+H]⁺；t_R＝2.38min(LCMS方法d)

实例33：2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物

步骤A：4-溴-2-氯吡啶1-氧化物

将MCPBA(1.569g，9.09mmol)分批添加至4-溴-2-氯吡啶(0.50g，2.6mmol)在DCM(24mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，冷却至RT，用EtOAc稀释并用水、饱和亚硫酸氢钠水溶液、和NaHCO₃溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的50％-75％EtOAc)随后通过SFC(Reprosphere PEI

5μm，30×250mm；在CO₂中的2％-7％MeOH，10min)纯化，提供4-溴-2-氯吡啶1-氧化物(78mg，0.37mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.36(d，1H)，8.19(d，1H)，7.66(dd，1H)ppm；m/z＝208.0、210.0、212.0[M+H]⁺；t_R＝0.45min(LCMS方法a)

步骤B：4-溴-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡匕啶1-氧化物

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，111mg，0.374mmol)和NaHCO₃(29mg，0.34mmol)添加至4-溴-2-氯吡啶1-氧化物(65mg，0.31mmol)在1mL的叔戊醇中的溶液中。将反应混合物在110℃下回流过夜。在冷却至RT后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-10％EtOAc)纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.99(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.01(d，1H)，3.76(m，2H)，2.84(br t，2H)，2.43(t，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.8-1.9(m，4H)，1.7(m，2H)ppm；m/z＝468.2、470.2[M+H]⁺；t_R＝0.80min(LCMS方法a)。

步骤C：2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物

将K₃PO₄(160mg，0.755mmol)和PdCl₂(dtbpf)(16mg，0.025mmol)添加至4-溴-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶1-氧化物(118mg，0.250mmol)和4-氟苯基硼酸频哪醇酯(56mg，0.25mmol)在1.3mL的二噁烷和0.43mL的水中的溶液中。将反应混合物在微波辐射下在110℃下加热45min。在冷却至RT后，浓缩混合物。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-7％MeOH)纯化，提供标题化合物(52mg，0.11mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.12(d，1H)，7.83(d，1H)，7.82(d，1H)，7.66(t，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.03(d，1H)，3.84(m，2H)，2.87(br t，2H)，2.43(t，2H)，2.15(m，2H)，1.8-1.9(m，4H)，1.7-1.8(m，2H)ppm；m/z＝484.3[M+H]⁺；t_R＝0.92min(LCMS方法a)。

实例34：4-(3-氯苯氧基)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)吡啶1-氧化物

类似于实例33，用2-氯-4-(3-氯苯氧基)吡啶开始合成标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，1H)，7.56-7.41(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)，7.07-7.10(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，6.66(d，1H)，6.57(dd，1H)，3.83(d，2H)，2.77(t，2H)，2.41(t，2H)，2.02-2.12(m，2H)，1.62-1.86(m，6H)；m/z＝500.2[M+H]⁺；t_R＝1.34min(LCMS方法1)

实例35a：9-(2-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

以及

实例35b：9-(4-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-氯-4-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷

将2，4-二氯嘧啶(96mg，0.52mmol)、5-氮杂螺[2.3]己烷(60mg，0.47mmol)和三乙胺(65μL，0.47mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在RT下搅拌18h。硅胶色谱法(乙酸乙酯)提供了5-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷的混合物，将其直接用于下一步骤。m/z＝195.9。

步骤B：9-(2-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶_4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮和9-(4-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将来自步骤A的5-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷和5-(4-氯嘧啶-2-基)-5-氮杂螺[2.3]己烷、1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体B，111mg，0.375mmol)和三乙胺(0.16mL，1.1mmol)在1mL的EtOH中的混合物在微波炉中在160℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并将粗产物通过硅胶色谱法(在DCM中的0-15％MeOH)，随后通过制备型HPLC(XBridge Phenyl OBD，5μm，30×100mm；流动相A：0.1％NH4OH，流动相B：ACN；30mL/min；28％-58％ACN经15min)纯化，以提供位置异构体产物：

实例35a：9-(2-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.73(d，J＝6.36Hz，1H)7.51(t，J＝8.38Hz，1H)7.07(dd，J＝9.90，2.20Hz，1H)6.93(dt，J＝8.44，1.04Hz，1H)6.01(d，J＝6.36Hz，1H)4.30(br d，J＝12.35Hz，2H)4.04(s，4H)3.01(br t，J＝12.41Hz，2H)2.57(t，J＝6.79Hz，2H)2.24(br s，2H)1.86-2.02(m，4H)1.62-1.75(m，2H)0.66(s，4H)；m/z＝456.2[M+H]⁺；t_R＝0.77min(LCMS方法a)。

实例35b：9-(4-(5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)嘧啶-2-基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.73(d，J＝5.87Hz，1H)7.49(t，J＝8.15Hz，1H)7.06(dd，J＝9.90，2.20Hz，1H)6.91(d，J＝8.68Hz，1H)5.63(d，J＝5.99Hz，1H)4.41-4.55(m，2H)3.96-4.09(m，4H)2.90-3.00(m，2H)2.57(t，J＝6.79Hz，2H)2.16-2.28(m，2H)1.81-2.04(m，4H)1.67(td，J＝12.65，4.40Hz，2H)0.63-0.71(m，4H)；m/z＝456.3[M+H]⁺；t_R＝0.81min(LCMS方法a)。

通过使用与制备实例35a和35b所述的类似方法，使用合适的螺环哌啶中间体和可商购的胺(针对步骤A)，来制备以下化合物：

实例47：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4，6-二氯嘧啶(0.188g，1.26mmol)和1-(3，4-二氟苯基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐(中间体A，0.564，1.26mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用TEA(0.642g，1.50mmol)处理并将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供呈白色固体的(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.410g，粗品)。m/z＝393.1[M+H]⁺；t_R＝1.43min(LCMS方法j)

步骤B：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将(9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.10g，0.25mmol)、4-三氟甲基吡唑(0.041g mmol，0.30mmol)和Cs₂CO₃(0.165g，0.5mmol)在DMF(1mL)中的混合物在120℃下加热12h。将混合物冷却至RT，在水与EtOAc之间分配。将有机层经Na₂SO₄干燥并且减压浓缩。通过制备型HPLC(沃特世Xbridge，5μm，21.2x150mm；水/ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(24mg，0.048mmol)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.92(s，1H)，8.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.16(s，1H)，7.08-7.14(m1H)，6.92(d，1H)，4.40(brs，2H)，3.16(t，2H)，2.58(t，2H)，2.27(brs，2H)，1.96-2.02(m，4H)，1.68-1.81(m，2H)；m/z＝493.2[M+H]⁺；t_R＝1.25min(LCMS方法j)

通过使用与制备实例47所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例50：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A.4-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶

将碳酸铯(71.8mg，0.220mmol)、1H-吡唑(15mg，0.22mmol)和4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶(39mg，0.22mmol)在DMF(0.9mL)中的混合物在RT下搅拌两小时。LCMS分析表明完全转化为4-氯-2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶，其未被分离。m/z＝211.1[M+H]⁺；t_R＝0.93min(LCMS方法e)

步骤B.1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向步骤A中的反应混合物中添加1-(3，4-二氟苯基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，62mg，0.22mmol)，DIEA(0.13mL，0.74mmol)。将混合物在50℃下加热过夜。在冷却至RT后，将混合物在2∶1EtOAc/庚烷之间分配，用水(5x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-100％MeOH)，随后反相色谱法(

Rf

反相C18 50g柱，在水中的0-100％ACN)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(30mg，0.065mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.6，0.7Hz，1H)，7.42(dt，J＝10.7，8.9Hz，1H)，7.25(ddd，J＝11.5，7.4，2.4Hz，1H)，6.93(dtd，J＝7.0，2.5，1.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.54(dd，J＝2.7，1.6Hz，1H)，4.14(d，J＝100.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.09(t，J＝13.1Hz，2H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.15(s，2H)，1.98-1.80(m，4H)，1.65-1.46(m，2H)；m/z＝455.3[M+H]⁺；t_R＝1.0 1min(LCMS方法e)。

通过使用与制备实例50所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例62：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.15g，0.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液用氩气吹扫并用2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.273g，0.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.080g，0.11mmol)处理。将反应混合物加热至100℃保持16小时。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA 5.0μ，21.2×250mm，0.1％HCOOH水溶液：ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(44mg)。¹HNMR(氯仿-d，600MHz)δ8.64(s，1H)，7.81(s，1H)，7.29(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.25-7.14(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.78-6.77(m，1H)，4.41(brs，2H)，3.1(t，2H)，2.63-2.62(m，2H)，2.17(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)；m/z＝426.2[M+H]⁺；t_R＝1.33min(LCMS方法j)。

实例63：9-(6-氨基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：6-氯-2-)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺

将4，6-二氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶(112mg，0.495mmol)在异丙醇(0.5mL)和氢氧化铵(33％，0.5mL，4.24mmol)中的悬浮液在50℃下搅拌。在3h后，添加另外部分的氢氧化铵溶液(0.25mL)并继续搅拌3h。将溶液冷却至RT，用饱和碳酸氢钠稀释并用DCM萃取。将有机萃取物经硫酸镁干燥并浓缩以提供呈棕褐色固体的6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(85mg，0.41mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(ddd，J＝4.7，1.8，0.9Hz，1H)，8.21(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.93(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.50(ddd，J＝7.5，4.7，1.2Hz，1H)，7.40(s，2H)，6.48(s，1H)；m/z＝207.1[M+H]⁺；t_R＝0.48min(LCMS方法e)。

步骤B：9-(6-氨基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，56mg，0.20mmol)、6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(41mg，0.20mmol)和DIEA(104μL，0.595mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液在100℃下加热过夜。在冷却至RT后，将混合物用DCM稀释并用水，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(在EtOAc中的0-100％MeOH)，随后反相色谱法(

反相C1850g柱，在水中的0-100％ACN)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(16mg，0.034mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.23-8.08(m，1H)，7.83(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51-7.34(m，2H)，7.25(ddd，J＝11.5，7.5，2.4Hz，1H)，7.00-6.88(m，1H)，6.32(s，2H)，5.56(s，1H)，4.18(s，2H)，2.95(t，J＝12.9Hz，2H)，2.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.13(s，2H)，1.88(t，J＝9.5Hz，4H)，1.55(t，J＝11.1Hz，2H)；m/z＝451.3[M+H]⁺；t_R＝1.29min(LCMS方法e)。

实例64：9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺

将4-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.183g，1.35mmol)、2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.200g，1.23mmol)和Cs₂CO₃(0.799g，2.45mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以提供呈白色固体的4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H吡唑-1-基)嘧啶-2-胺。将粗品不经纯化即用于下一步骤。m/z＝264.0[M+H]⁺

步骤B：9-(2-氨基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将在EtOH(3mL)中的1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.150g，0.535mmol)、4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(0.197g，0.749mmol)和DIPEA(0.28mL，1.61mmol)在80℃下搅拌12h。将反应用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(KINETEXEVO C18，5μm，21.2×150mm；水：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(97mg，0.19mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.21(s，1H)，7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，6.91(m，1H)，6.41(d，3H)，4.24(m，2H)，3.01(t，2H)，2.42(t，2H)，2.13(d，2H)，1.85(m，4H)，1.50(m，2H)；m/z＝508.15[M+H]⁺；t_R＝1.50min(LCMS方法j)

实例65：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：甲基4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯

将甲基4，6-二氯嘧啶-2-甲酸酯(0.500g，2.66mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.360g，2.66mmol)和Cs₂CO₃(1.70g，5.31mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在RT下搅拌三小时。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈白色固体的甲基4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.550g)。将粗品不经进一步纯化而使用。

步骤B：甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯。

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.370g，1.35mmol)、甲基-4-氯-6-(4-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.550g，1.79mmol)和DIPEA(0.700g，5.37mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下加热两小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈白色固体的甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.350g，0.636mmol)。m/z＝551.2[M+H]⁺

步骤C：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

将甲基溴化镁(3.0M溶液，在二乙醚中，0.034mL，0.10mmol)添加至甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.050g，0.034mmol)在冷却至0℃的THF(2mL)中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在RT下搅拌三小时。将反应用NH₄Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA Phenomenex，5μm，21.2×250mm；在H₂O中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(3mg，0.006mmol)。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ9.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.04(s，1H)，6.90-6.94(m，1H)，4.45(brs，2H)，3.16(t，2H)，2.58(t，2H)，2.19-2.35(m，2H)，1.88-2.09(m，4H)，1.76(brs，2H)，1.51(s，6H)；m/z＝551.2[M+H]⁺；t_R＝1.80min(LCMS方法1)。

实例66：合成1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑一1-基)嘧啶_4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

向甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(1.100g，1.998mmol)在冷却至0℃的MeOH(15mL)中的搅拌溶液中，分批添加NaBH₄(0.230g，5.99mmol)。将反应混合物在RT下搅拌两小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。用戊烷洗涤所得固体，提供呈灰白色固体的标题化合物(0.950g，1.82mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.30(s，1H)，7.42(m，1H)，7.25(m，1H)，6.9-6.96(m，2H)，4.97(t，1H)，4.37(d，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.40-2.45(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，1.8-1.98(m，4H)，1.49-1.6(m，2H)(2个脂肪族质子与DMSO峰合并)；m/z＝523.2[M+H]⁺；t_R＝1.64min(LCMS方法1)

实例67：rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(1-羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醛(1p)。

将MnO₂(0.230g，2.6mmol)添加至1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.020g，0.038mmol)在冷却至0℃的DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色胶状固体的粗产物(0.025g)，将其不经纯化即使用。m/z＝523.2[M+H]⁺

步骤B：rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(1-羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

将MeMgBr(3.0M，在二乙醚中，170μL，0.52mmol)添加至4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲醛(0.080g，0.172mmol)在冷却至0℃的THF(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应用NH₄Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA Phenomenex，5μm，21.2×250mm；在H₂O中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(2mg，0.004mmol)。¹H NMR(300MHz，甲醇-d₄)δ9.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.28(m，1H)，7.11(m，1H)，7.04(s，1H)，6.92(m，1H)，4.65(q，1H)，4.46(s，2H)，3.15(m，2H)，2.58(t，2H)，2.27(d，2H)，1.98(dd，4H)，1.75(s，2H)，1.46(d，3H)；m/z＝537.3[M+H]⁺；t_R＝1.74min(LCMS方法1)。

实例68：4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺

步骤A：4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺。

将氨(2.0M，在乙醇中，3mL)添加至甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(4-氯-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.085g，0.15mmol)中并将混合物在50℃下加热4小时。将混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世Xbridge，5μm，21.2x150mm；在H₂O中的0.02％NH₃：ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(0.028g，0.052mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(s，1H)，7.74(s，1H)，7.41(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.13(s，1H)，6.9-6.94(m，1H)，3.14(s，2H)，2.44(t，3H)，2.17(m，2H)，2.00-1.86(m，4H)，1.56(t，2H)；m/z＝536.4[M+H]⁺；t_R＝1.47min(LCMS方法1)

实例69：9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2，4-二氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶

将2，4，6-三氯嘧啶(0.50g，2.7mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.27g，2.0mmol)和Cs₂CO₃(1.70g，5.45mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物(0.20g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤B：9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2，4-二氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶(0.20g，0.71mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.197g，0.706mmol)和DIPEA(0.27mL，2.1mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(YMC-ACTUS TRIART，5.0μm，20×150mm；在水中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供标题化合物(85mg，0.16mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.17(s，1H)，8.20(s，1H)，7.41(m，1H)，7.25(m，1H)，6.99-6.83(m，2H)，4.82(s，1H)，3.96(s，1H)，3.10(brs，2H)，2.42(t，2H)，2.14(d，2H)，2.01-1.72(m，4H)，1.53(m，2H)；m/z＝527.1[M+H]⁺；t_R＝1.74min(LCMS方法1)。

通过使用与制备实例69所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例73：1-(3,4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2,4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶

将2,4,6-三氯嘧啶(0.200g，1.09mmol)、Cs₂CO₃(1.42g，2.18mmol)和4-氟-1H-吡唑(0.18g，2.2mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过用1∶1EtOAc/己烷洗脱的制备型TLC纯化，提供呈灰白色固体的2，4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶(60mg，0.26mmol)；m/z＝233.0，[M+H]⁺

步骤B：9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2,4-二氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶(60mg，0.26mmol)在EtOH(5mL)中的溶液用1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，72mg，0.26mmol)和DIPEA(0.10mL，0.77mmol)处理，并在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗固体用戊烷洗涤，以提供呈灰白色固体的9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(110mg，0.231mmol)。m/z＝476.9[M+H]⁺

步骤C：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(100mg，0.209mmol)在正丁醇(2mL)中的溶液用吗啉(91mg，1.0mmol)和DIPEA(80μL，0.45mmol)处理并将反应混合物在120℃下加热12h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将萃取物用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗固体用戊烷洗涤以给出呈棕色固体的标题化合物(34mg，0.064mmol)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.60(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.1-7.26(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，5.76(s，1H)，4.33(brs，2H)，3.63(m，4H)，3.53(m，4H)，2.96(t，2H)，2.43(t，2H)，2.14(brs，2H)，1.95-1.78(m，3H)，1.50(m，2H)；m/z＝528.3[M+H]⁺；t_R＝1.37min(LCMS方法k)。

实例74：9-(2-氨基-6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：9-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.513g，1.83mmol)、2-氨基_4，6-二氯嘧啶(0.300g，1.83mmol)和DIPEA(0.64mL，3.7mmol)在EtOH(7mL)中的混合物在80℃下加热12小时。在冷却至RT后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的2％-5％MeOH)纯化，提供呈白色固体的9-(2-氨基-6-氯嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.520g，1.27mmol)。m/z＝410.3[M+2]

步骤B：9-(2-氨基-6-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.300g，0.735mmol)和2-(4，4-二氟环己-1-烯-1-基))-4,4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷(0.540g，2.21mmol)在DME(6mL)和H2O(2mL)中在RT下伴随氩气吹扫搅拌10min。在氩气吹扫下，将K₂CO₃(0.304g，2.21mmol)添加至反应混合物中，随后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120g，0.147mmol)。将混合物在100℃下加热16h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世Xbridge，5μm，21.2×150mm；在H2O中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(17mg，0.035mmol)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.17(m，1H)，6.72-6.92(m，2H)，6.53(s，1H)，5.88(s，1H)，4.68(s，2H)，4.26(d，2H)，3.53(brs，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.59-2.81(m，6H)，2.1-2.22(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.74-1.92(m，2H)；m/z＝490.25[M+H]⁺；t_R＝1.32min(LCMS方法j)

实例75：9-(2-氨基-6-(4-氟苯基-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.100g，0.245mmol)和4-氟苯基硼酸(0.068g，0.49mmol)在DME(0.9mL)和H2O(2.1mL)中在RT下伴随氩气吹扫搅拌10min。在氩气吹扫下，将K₂CO₃(0.101g，0.735mmol)添加至反应混合物中，随后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.035g，0.049mmol)。将混合物在90℃下加热16h。在冷却至RT后，将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(Gemini，5μm，21.2×250mm；在H₂O中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(50mg，0.11mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(m，2H)，7.36-7.48(m，1H)，7.21-7.35(m，3H)，6.9-6.94(m，1H)，6.926.49(s，1H)，6.05(s，2H)，4.3-4.62(m，2H)，2.93(t，2H)，2.41-2.43(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)，1.79-1.93(m，4H)，1.57-1.35(m，2H)；m/z＝468.25[M+H]⁺；t_R＝1.30min(LCMS方法j)

实例76：9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，50mg，0.18mmol)、4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(49mg，0.25mmol)和碳酸铯(106mg，0.325mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物在50℃下加热三小时。将反应冷却至RT，用水稀释，用DCM萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。通过反相色谱法(

反相C1850g柱，在水中的0-100％ACN)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(55mg，0.125mmol)。1H NMR(400MHz)δ7.38-7.22(m，1H)，7.17-7.03(m，1H)，6.98-6.85(m，1H)，6.65(s，1H)，4.43(s，2H)，3.20(t，J＝13.6Hz，2H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.26(d，J＝7.8Hz，2H)，2.10-1.89(m，4H)，1.75(s，2H)；m/z＝242.3[M+H]⁺；t_R＝0.88min(LCMS方法h)

实例77：9-(2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇

将乙基4，4，5，5，5-五氟-3-氧代戊酸酯(3.00g，12.8mmol)、胍盐酸盐(3.65g，38.4mmol)和NaOMe(1.30g，24.0mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈胶状棕色物质的2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶_4-醇(2.645g)。将粗产物不经纯化进一步使用。m/z＝230.2[M+H]⁺

步骤B：4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺

将POCl₃(39mL，30v)和2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶_4-醇(1.30g，5.67mmol)的混合物在100℃下回流12h。在冷却至RT后，添加NaHCO₃水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的8％-12％EtOAc)纯化，提供呈黄色液体的4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺(0.180g，0.728mmol)。m/z＝248.1[M+H]⁺

步骤C：9-(2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4-氯-6-(全氟乙基)嘧啶-2-胺(0.180g，0.725mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.163g，0.581mmol)和DIPEA(0.38mL，2.2mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世Xbridge，5μm，20×150mm；在H₂O中的0.02％NH₄OH：ACN洗脱)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(16mg，0.033mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.97-6.84(m，1H)，6.55(s，2H)，6.33(s，1H)，2.97(m，2H)，2.42(t，4H)，2.12(m，2H)，1.86(d，4H)，1.49(m，2H)；m/z＝492.4[M+H]⁺；t_R＝2.12min(LCMS方法1)

实例78：9-(2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：乙基4，4，5，5-四氟-3-氧代戊酸酯

将NaH(1.125g，46.88mmol)添加至甲基2，2，3，3-四氟丙酸酯(2.50g，15.6mmol)在EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃下回流12小时。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色液体的粗产物(4.361g)。将粗品不经纯化即用于下一步骤。m/z＝215.1[M+H]⁺

步骤B：2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶_4-醇

将乙基4，4，5，5-四氟-3-氧代戊酸酯(2.00g，9.24mmol)、胍盐酸盐(2.638g，27.77mmol)和NaOMe(0.749g，13.9mmo;)在MeOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。用戊烷和EtOAc洗涤所得固体，提供呈黄色固体的2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶-4-醇(0.728g，3.45mmol)。m/z＝212.05[M+H]⁺

步骤C：9-(2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶-4-醇(0.200g，0.947mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.265g，0.947mmol)、PyBrop(0.485g，1.04mmol)和TEA(0.40mL，2.8mmol)在MeCN(4mL)中的混合物在80℃下加热24h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc洗脱)纯化，提供呈浅黄色固体的标题化合物(0.231g，0.489mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.42-6.7(m，3H)，6.27(s，1H)，4.25(brs，2H)，2.97(t，2H)，2.42(t，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.93-1.75(m，4H)，1.58-1.38(m，2H)；m/z＝474.2[M+H]⁺；t_R＝1.28min(LCMS方法j)

实例79：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇

将乙基4，4,5，5，5-五氟-3-氧代戊酸酯(5.0g，21mmol)、2-氯乙脒盐酸盐(chloroacetimidamide hydrochloride)(5.89g，45.7mmol)和NaOMe(1.73g，32.0mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的35％-40％EtOAc)纯化，提供呈橙色固体的2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶_4-醇(0.254g，0.977mmol)。m/z＝260.95，[M+H]⁺

步骤B：9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-醇(0.100g，0.381mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.106g，0.381mmol)、PyBrop(0.266g，0.571mmol)和TEA(0.16mL，1.1mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在RT下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过用EtOAc洗脱的制备型TLC纯化，提供呈黄色固体的9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.091g，1.91mmol)。m/z＝525.1[M+H]⁺

步骤C：(4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯

将KOAc(0.044g，0.458mmol)添加至9-(2-(氯甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.080g，0.152mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中。允许反应混合物在RT下搅拌12h。将冰水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色粘性固体的(4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(0.045g，0.082mmol)，将其不经纯化即用于下一步骤。m/z＝549.1[M+H]⁺；t_R＝1.55min(LCMS方法j)。

步骤D：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基n乙基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将NaOMe(6mg，0.116mmol)添加至(4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(全氟乙基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(0.080g，0.15mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。允许反应混合物在RT下搅拌12h。将水添加至反应混合物中并将其用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过用EtOAc洗脱的制备型TLC纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(19mg，0.038mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.40(m，1H)，7.24(m，1H)，7.02(s，1H)，6.89-6.92(m，1H)，5.02(t，1H)，4.33(d，2H)，3.06(brs，2H)，2.41(t，2H)，2.10(d，2H)，1.97-1.74(m，4H)，1.4-1.58(m，2H)；m/z＝507.1[M+H]⁺；t_R＝1.48min(LCMS方法j)。

实例80：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶

将6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.00g，27.7mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.260g，25.0mmol)和POCl₃(15.7g，103mmol)在MeCN(25mL)中的混合物在80℃下加热6h。在冷却至RT后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的粗2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(6.0g)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤B：9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，1.50g，5.35mmol)、2，4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1.16g，5.35mmol)和DIPEA(2.8mL，16mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在80℃下加热16h。在冷却至RT后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的4％-12％MeOH)纯化，提供呈灰白色固体的9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.37g)。m/z＝461.00[M+H]⁺

步骤C：9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向9-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.65g，1.4mmol)在二噁烷(4mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中添加苄基氧基甲基三氟硼酸钾(0.97g，4.2mmol)和Cs₂CO₃(1.4g，4.2mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5min。添加CataCXium-

(0.10g，0.28mmol)和Pd(OAc)₂(0.032g，0.14mmol)并继续氩气吹扫5min。将反应混合物在120℃下加热18h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的12％-65％EtOAc)纯化，提供9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.36g)。m/z＝547.2[M+H]⁺

步骤D：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-((苄基氧基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.36g)和Pd(OH)₂(2.72g)在EtOH(40mL)中的混合物置于氢气气氛(1atm，气球)下18h。将反应混合物用氮气吹扫，通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤并将澄清的滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的4％-12％MeOH)纯化，提供呈灰白色固体的1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.61g，1.1mmol)。m/z＝547.1[M+H]⁺

步骤E：4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸

将琼斯(Jones)试剂(1.8mL)添加至1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.33g，0.72mmol)在丙酮(7mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h，随后添加异丙醇(1.5mL)。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供粗4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸(0.230g，0.489mmol)，将其不经纯化而用于下一步骤。

步骤F：乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯

将4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸(0.230g，0.489mmol)、Cs₂CO₃(0.160g，0.489mmol)和乙基碘(0.060mL，0.73mmol)在DMF(6mL)中的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈胶状棕色液体的乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯。(0.21g，0.42mmol)。m/z＝499.1[M+H]⁺步骤G：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸酯(0.21g，0.42mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并用MeMgBr(3.0M，在醚中，4mL，12mmol)处理。将反应温度升至RT并继续搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA OMEGA，5.0μ，21.2×250mm；水/ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(5mg，0.010mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.28-7.45(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，1H)，3.07(brs，2H)，2.43(t，2H)，2.14(brs，2H)，1.84-1.93(m，4H)，1.5-1.62(m，2H)，1.37(s，6H)。2个质子被DMSO峰掩盖；m/z＝485.2[M+H]⁺；t_R＝1.54min(LCMS方法j)。

实例81：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶

将NaOtBu(0.529g，5.50mmol)在DMSO(3mL)中的溶液滴加至2-溴_4-氟吡啶(0.52mL，5mm0l)和2，2，2-三氟乙醇(0.54mL，7.5mmol)在1mL的DMSO中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h，用冰水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物小心地蒸发(产物是挥发性的)。将粗产物通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)纯化，提供呈无色液体的2-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1.02g，3.78mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.28(d，1H)，7.45(d，1H)，7.19(dd，1H)，4.97(q，2H)ppm；m/z＝256.1[M+H]⁺；t_R＝0.96min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(4-氯-3-氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A)(119mg，0.40mmol)和NaOtBu(67mg，0.70mmol)在甲苯(3mL)中搅拌15min。将2-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(138mg，0.540mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(10mg，0.020mmol)添加至白色悬浮液中并将混合物在90℃下加热1h。在冷却至RT后，将反应经硅藻土过滤并浓缩滤液。通过SFC(Reprosphere PEI

5μm，30×250mm；在CO₂中的6％-16％MeOH经10min)纯化，提供呈白色粉末的标题化合物(97mg，0.20mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.91(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.33(m，2H)，4.77(q，2H)，4.07-4.18(m，2H)，2.89(m，2H)，2.44(t，2H)，2.12(m，2H)，1.84-1.88(m，4H)1.51-1.59(m，2H)ppm；m/z＝472.4[M+H]⁺；t_R＝0.98min(LCMS方法a)。

实例82：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：4-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶

在0℃下，将NaH(60％，在矿物油中，831mg，20.8mmol)分批添加至4，6-二氯嘧啶(1.769g，11.88mmol)和2，2，2-三氟乙醇(1.0g，9.9mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。允许将反应混合物温热至RT并搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NH₄C1溶液淬灭，用EtOAc稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(在环己烷中的0-7％EtOAc)纯化，提供4-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(1.51g，6.75mmol)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.77(s，1H)，7.44(s，1H)，5.12(q，2H)ppm；m/z＝213.0[M+H]⁺；t_R＝0.96min(LCMS方法a)。

步骤B：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，750mg，2.68mmol)、4-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(1.137g，3.75mmol)和三乙胺(1.12mL，8.03mmol)溶解EtOH(10mL)并在微波辐射下在160℃下加热30min。在冷却至RT后，浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)纯化，提供标题化合物(667mg，2.26mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.20(s，1H)，7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，6.87-6.94(m，1H)，6.18(s，1H)，4.93(q，2H)，4.11-4.34(m，2H)，2.99(brt，2H)，2.42(t，2H)，2.12(m，2H)，1.80-1.90(m，4H)1.42-1.56(m，2H)ppm；m/z＝457.2[M+H]⁺；t_R＝1.07min(LCMS方法a)。

通过使用与制备实例82所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例89a：(S)-9-(2-氨基-6-(2，2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或(R)-9-(2-氨基-6-(2，2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，

以及

实例89b：(R)-9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或(S)-9-(2-氨基-6-(2，2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2,2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇

将氧杂环丁烷-3-甲醛(1.80g，20.9mmol)在THF(8mL)中的溶液冷却至-70℃并用三甲基(三氟甲基)硅烷(5.94g，41.8mmol)处理，随后用四丁基氟化铵(5.46g，20.9mmol)处理。将反应温热至RT，并搅拌3h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(2.8g，粗品)。

步骤B：4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺

将4，6-二氯嘧啶-2-胺(2.20g，13.4mmol)和2,2,2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(2.72g，17.4mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液用Cs₂CO₃(13.11g，40.24mmol)处理。将反应混合物加热至80℃保持12小时。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的1％MeOH)纯化，提供4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(2.10g，55.2％)。m/z＝284.0，[M-H]⁺；t_R＝1.45min(LCMS方法1)

步骤C：9-(2-氨基-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4-氯-6-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙氧基)嘧啶-2-胺(0.303g，1.07mmol)和1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.300g，1.07mmol)的搅拌溶液用Cs₂CO₃(1.04g，3.21mmol)处理。将反应混合物加热至80℃保持15小时。将混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(GEMINI，5μm，21.2×150mm；水/ACN洗脱)纯化，提供纯的外消旋材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.40(m，1H)，7.21(m，1H)，6.94-6.82(m，1H)，6.22(s，2H)，6.12(m，1H)，5.44(s，1H)，4.69-4.47(m，3H)，4.35(t，1H)，4.13(brs，2H)，3.57(m，1H)，2.87(t，2H)，2.39(t，2H)，2.08(s，2H)，1.72-1.82(m，4H)，1.55-1.34(m，2H)。m/z＝528.1，[M+H]⁺，t_R＝1.53min(LCMS方法1)。手性SFC(CHIRAL PAKIA，10μm，10×250mm；流动相A：CO₂，流动相B：IPA；流速15mL/min；等度洗脱A：B 77：23)提供实例89a(峰1，27mg；SFC t_R＝10.23min)和实例89b(峰2，28mg；SFC t_R＝10.94min)。

通过使用与制备实例89a和89b所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例103：9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：叔丁基(叔丁氧基羰基)(4,6-二氯嘧啶-2-基)氨基甲酸酯

将4，6-二氯嘧啶-2-胺(10.00g，60.97mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液用DMAP(0.744g，6.10mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(29.27g，134.1mmol)处理并在RT下搅拌12h。将反应通过添加冰淬灭并且然后将其用EtOAc萃取。将合并的萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化，提供呈淡棕色液体的叔丁基(叔丁氧基羰基)(4，6-二氯嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(16.23g)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.01(s，1H)，1.4(s，18H)。

步骤B：叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯

将叔丁基(叔丁氧基羰基)(4,6-二氯嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(0.500g，1.37mmol)在二噁烷(7mL)中的搅拌溶液用四氢-2H-吡喃-4-d-4-醇(0.170g，1.65mmol)和Cs₂CO₃(1.342g，4.118mmol)处理。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料(0.56g)不经任何纯化原样用于下一步骤。m/z＝431.1，[M+H]⁺；t_R＝1.68min(LCMS方法j)。

步骤C：叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.300g，1.07mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)添加至叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(0.553g，1.28mmol)在EtOH(7mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃保持12小时。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料(0.788g)不经纯化原样用于下一步骤。m/z＝675.2，[M+H]⁺；t_R＝1.60min(LCMS方法j)。

步骤D：9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基-4-d)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将盐酸溶液(4.0M，在二噁烷中，15mL)添加至叔丁基(叔丁氧基羰基)(4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氢-2H-吡喃_4-基-4-d)氧基)嘧啶-2-基)氨基甲酸酯(0.780g，1.16mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用饱和NaHCO₃水溶液浆化。将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA Phenomenex，5.0μm，21.2×250mm；在水中的0.01％HCOOH：ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(78mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.26(brs，2H)，7.42(m，1H)，7.23(m，1H)，6.91(m，1H)，5.23(s，1H)，4.11(d，2H)，3.80(dt，2H)，3.40(t，2H)，2.83(t，2H)，2.41(t，2H)，2.02-2.12(m，2H)，1.71-1.9(m，6H)，1.35-1.52(m，4H)；m/z＝475.2[M+H]⁺；t_R＝1.31min(LCMS方法j)。

实例104：rac-9-(2-氨基-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：4-氟-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺

在0℃下，将氢化钠(0.183g，7.63mmol)分批添加至3-甲基四氢呋喃-3-醇(0.311g，3.05mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。添加4，6-二氟嘧啶-2-胺(0.200g，1.52mmol)在THF(5mL)中的溶液并将混合物在RT下搅拌16h。添加饱和NH₄Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型TLC(在己烷中的30％EtOAc)纯化，提供呈灰白色固体的4-氟-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(0.163g)。m/z＝214.2[M+H]⁺；t_R＝0.41min(LCMS方法1)。

步骤B：9-(2-氨基-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在RT下，将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.214mg，0.764mmol)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol)添加至4-氟-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-胺(0.163mg，0.764mmol)在EtOH(1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下加热48h。将混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.125mg)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.42(m，1H)，7.23(m，1H)，6.91(ddd，1H)，5.93(s，2H)，5.19(s，1H)，4.09(d，2H)，3.92(d，1H)，3.70-3.78(m，3H)，2.82(t，2H)，2.48-2.27(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，1.72-1.9(m，4H)，1.59(s，3H)，1.32-1.5(m，2H)；m/z＝474.3[M+H]⁺；t_R＝0.50min(LCMS方法i)。

实例105：rac-9-(2-氨基-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇

将4,6-二氯-2(甲基硫代)嘧啶(5.0g，25.6mmol)在2M NaOH(125mL)中的搅拌溶液在120℃下加热5h。将反应混合物冷却至RT并通过缓慢添加AcOH酸化至pH 6。将获得的白色固体通过过滤分离并真空干燥以提供呈灰白色固体的6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇(4.07g，粗品)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.1(brs，1H)，6.22(s，1H)，2.5(s，3H)。

步骤B：4-氯-6-(((3S，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶

将6-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-4-醇(3.40g，32.0mmol)和三苯基膦(11.6g，44.2mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液用(3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-醇(2.00g，11.3mmol)和DIAD(7.67g，37.9mmol)处理。将反应混合物加热至80℃保持12小时。在冷却至RT后，将混合物用戊烷稀释并倾析溶剂。将倾析的溶剂在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化，提供呈灰白色固体的4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶(1.82g)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.96(s，1H)，5.59-5.32(m，2H)，4.11-4.01(m，2H)，3.97-3.78(m，2H)，2.53(s，3H)。

步骤C：4-氯-6-(((3S，4R)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶

将4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基硫代)嘧啶(1.80g，6.80mmol)在THF(30mL)和水(7mL)中的搅拌溶液用

(6.20g，20.4mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌3h，在此之后将其用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机萃取物用NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料(1.86g)不经任何纯化原样用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.68(s，1H)，5.65-5.41(m，2H)，4.14-3.87(m，4H)，3.45(s，3H)。

步骤D：1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3S，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将4-氯-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(1.00g，3.57mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，1.06g，3.57mmol)和DIPEA(1.38g，10.7mmol)在EtOH(8mL)中的混合物在80℃下加热1h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用NaHCO3溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3S，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.643g)。m/z＝541.1[M+H]⁺；t_R＝0.93min(LCMS方法1)。

步骤E：9-(2-叠氮基-6-(((3S,4R)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3S，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.640g，1.18mmol)和叠氮化钠(0.900g，13.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物在50℃下加热24h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将萃取物用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料(0.651g)不经进一步纯化原样用于下一步骤。m/z＝504.4[M+H]⁺；t_R＝2.18min(LCMS方法1)。

步骤F：9-(2-氨基-6-(((3S,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将9-(2-叠氮基-6-(((3S,4R)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(0.651g，1.29mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。添加三甲基膦(0.108g，1.42mmol)并将温度逐渐升至RT。将混合物在RT下搅拌12h，然后在50℃下加热24h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将萃取物用NaHHCO₃溶液、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(AcquityXSelect，5.0μm，21.2×250mm；流动相是在水中的0.02％NH₄OH：ACN)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(0.356g)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.17(m，1H)，6.88(m，1H)，6.77(m，1H)，5.34(m，2H)，5.17(m，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.07(m，3H)，4.06-3.94(m，1H)，3.87-3.76(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，2.60(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.7-1.78(m，4H)；m/z＝478.2[M+H]⁺，t_R＝0.50min(LCMS方法i)。

实例106：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：甲基4-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯

将甲基4，6-二氯嘧啶-2-甲酸酯(300mg，1.45mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(148mg，1.45mmol)和Cs₂CO₃(944mg，2.90mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物加热至80℃持续2h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供甲基4-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(130mg)，将其不经纯化使用。

步骤B：甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯

将甲基4-氯-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(130mg，0.476mm0l)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，133mg，0.476mmol)和DIPEA(0.18mL，1.4mmol)在EtOH中的混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(120mg，粗品)。m/z＝517.2[M+H]⁺；t_R＝1.31min(LCMS方法k)。

步骤C：1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在0℃下，将甲基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(120mg，0.232mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液用硼氢化钠(35mg，0.93mmol)处理。将混合物在RT下搅拌2h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA C 18，5μm，21.2×250mm；0.1％HCOOH：MeCN洗脱)纯化，提供标题化合物(5mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，5.84(s，1H)，5.11-5.2(m，1H)，4.70(t，1H)，4.23(d，3H)，3.78-3.83(m，2H)，3.45(t，2H)，2.92(t，2H)，2.42(t，2H)，2.11(brs，2H)，1.83-1.92(m，5H)，1.57-1.57(m，4H)；m/z＝489.3[M+H]⁺；t_R＝1.1min(LCMS方法k)。

通过使用与制备实例106所述的类似方法，使用合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例110a：(S)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或(R)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

以及

实例110b：(R)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或(S)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

以类似于用于实例106的方式，使用rac-1，1，1-三氟丙-2-醇合成外消旋1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮或(R)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.98-6.84(m，1H)，6.00(s，1H)，5.94(m，1H)，4.84(t，1H)，4.26(d，3H)，2.96(t，2H)，2.42(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.47(t，2H)，1.37(d，3H)；m/z＝501.1[M+H]⁺；t_R＝1.63(LCMS方法1)。将外消旋产物通过手性HPLC(Phenomenex LuxCellulose，4μm，21.2×250mm；流动相A：己烷，流动相B：EtOH；等度洗脱70(A)：30(B)；流速15mL/min)纯化，以提供实例110b(峰1；手性HPLC t_R＝3.57min)，和实例110a(峰2；手性HPLC t_R＝3.94min)。

实例111：rac乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S，4S)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯

步骤A：rac-(3R，4R)_4-氟四氢呋喃-3-醇。

在RT下，将三乙胺三氢氟化物(60mL)添加至3，6-二氧杂二环[3.1.0]己烷(10.00g，116.1mmol)中。然后将混合物在120℃下加热12h。将反应通过冰冷的水淬灭并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(100％EtOAc)纯化，提供呈棕色液体的rac-(3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-醇(8.0g)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(d，1H)，5.21-5.25(m，1H)，3.77-3.9(m，2H)，3.53-3.56(m，1H)，3.34(br s，1H)。

步骤B：rac-甲基4-氯-6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯。

将甲基4，6-二氯嘧啶-2-甲酸酯(0.150g，0.724mmol)、rac-(3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-醇(0.076g，0.72mmol)和Cs₂CO₃(0.472g，1.45mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将反应用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色胶状固体的rac-甲基4-氯-6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(0.160g)，将其不经进一步纯化而使用。m/z＝277.1[M+H]⁺；t_R＝0.47min(LCMS方法1)。

步骤C：rac-乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S，4S)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯。

将1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.045g，0.16mmol)、rac-甲基4-氯-6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯(0.060g，0.22mmol)和DIPEA(110μL，0.65mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(LUNA Phenomenex，5μm，21.2×250mm；在H₂O中的0.1％HCOOH：ACN洗脱)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(3mg)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，6.91(m，1H)，6.07(s，1H)，5.54-5.58(m，1H)，5.2(d，1H)，4.22-4.34(m，4H)，4.17-4.22(m，1H)，4.03(s，1H)，3.92-3.94(m，1H)，3.8(d，1H)，3.07(t，2H)，2.57(t，2H)，2.18-2.3(m，2H)，1.91-2.01(m，4H)，1.7(brs，2H)，1.29(m，3H)；m/z＝535.3[M+H]⁺；t_R＝2.13min(LCMS方法1)。

实例112：(R)-9-(2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

步骤A：(R)-6-氯-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺

将4,6-二氯嘧啶-2-胺(0.300g，1.83mmol)、(R)-四氢呋喃-3-胺(0.120g，1.37mmol)和DIPEA(0.96mL，5.5mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物用戊烷研磨，以给出呈灰白色固体的(R)-6-氯-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺(0.25g，64％)。m/z＝215.0[M+H]⁺；t_R＝0.64min(LCMS方法1)。

步骤B：(R)-6-氟-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺

将(R)-6-氯-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺(0.100g，0.465mmol)和CsF(0.283g，1.86mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在150℃下加热24h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。用戊烷洗涤粗产物，以提供(R)-6-氟-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.15g，粗品)。m/z＝199.2[M+H]⁺；t_R＝0.43min(LCMS方法k)。

步骤C：(R)-9-(2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将(R)-6一氟-N4-(四氢呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(0.100g，0.502mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，0.106g，0.376mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在80℃下加热72h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(沃特世XSelect，5μm，21.2×250mm；流动相是在H₂O中的0.02％NH₄OH：ACN)纯化，提供呈灰白色固体的标题化合物(20 mg)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ7.43(m，1H)，7.24(m，1H)，6.92(s，1H)，6.34(d，1H)，5.46(s，2H)，4.94(s，1H)，4.26(s，1H)，4.01(d，1H)，3.6-3.82(m，2H)，2.87-2.56(m，3H)，2.32-2.54(m，2H)，2.16-1.92(m，3H)，1.6-1.76(m，4H)，1.44(s，3H)，1.32-1.5(m，2H)；m/z＝459.2[M+H]⁺；t_R＝1.30min(LCMS方法j)。

实例113a：(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，

以及

实例113b：(S)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1.(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：raC-4-氯-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺

向4，6-二氯嘧啶-2-胺(5.00g，30.5mmol)在1，4-二噁烷(125mL)中的溶液中添加1，1，1-三氟丙-2-醇(5.20g，45.7mmol)和Cs₂CO₃(29.80g，91.46mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的4-氯-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺(7.40g)。m/z＝242.1[M+H]⁺；t_R＝0.76min(LCMS方法1)。

步骤B：rac-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向rac-4-氯-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-2-胺(7.40g，29.4mmol)在EtOH(200mL)中的悬浮液中添加1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体E，9.40g，29.4mmol))。在25℃下滴加DIEA(26.60g，205.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌24h。在冷却至RT后，将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(100％EtOAc)纯化，提供呈黄色固体的外消旋9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(4.4g)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.49-7.29(m，2H)，7.00-7.03(m，1H)，6.17(s，2H)，5.65-5.78(m，1H)，5.37(s，1H)，4.35(t，2H)，4.15(brs，2H)，2.83(t，2H)，2.30(t，2H)，1.84(d，2H)，1.47-1.35(m，2H)，1.32(d，3H)；m/z＝488.2[M+H]⁺；t_R＝0.64min(LCMS方法i)。手性SFC(沃特世UPCC；Chiralpak IG-3，3μm，4.6×250mm，35℃；流动相A：CO₂，流动相B：在MeOH中的0.1％DEA，等度洗脱：40％B保持7min；流速2.5mL/min；UV检测，210nm)提供实例113a(峰1，0.974g；SFC t_R＝4.41min)，和实例113b(峰2，1.20g；SFC t_R＝5.10min)。

通过使用与制备实例65和66所述的类似方法，使用中间体E，来完成实例114的合成。通过使用与制备实例64所述的类似方法，使用中间体E，来完成实例115的合成。

实例116a：(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(S)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

以及

实例116b：(S)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，或(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：4-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺

将氢化钠(5.48g，137mmol)分批添加至四氢-2H-吡喃-4-醇(11.7g，114mmol)在冷却至0℃的THF(150mL)中的溶液中。添加4，6-二氟嘧啶-2-胺(15g，114mmol)并将混合物在RT下搅拌12h。将混合物倾倒入水并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在石油醚中的0-20％EtOAc)纯化，提供呈白色固体的4-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(10.5g，49mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.18-6.91(m，2H)，5.72-5.57(m，1H)，5.23-5.05(m，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.52-3.37(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)。

步骤B：9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体D，9.3g，28mmol)、DIEA(1.2mL，70mmol)和4-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(6.0g，28mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在80℃下搅拌12h。在冷却至RT后，将混合物用水稀释并用EA萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)纯化，提供呈白色固体的9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(10g，20mmol)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.50-7.37(m，1H)，7.30-7.17(m，1H)，6.97-6.84(m，1H)，6.08-5.90(m，2H)，5.78-5.74(m，2H)，5.29-5.22(m，1H)，5.09(d，1H)，5.07-5.00(m，1H)，4.27-3.97(m，3H)，3.85-3.75(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.94-2.79(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.59(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，1.92-1.82(m，3H)，1.80-1.63(m，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.39-1.20(m，1H)；m/z＝490.2

步骤C：9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在0℃下，将DAST(3.96g，24.6mmol)添加至9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-羟基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(6.0g，12mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中。允许将混合物温热至25℃并搅拌一小时。将反应混合物倾倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)纯化，提供呈黄色固体的外消旋9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(5.8g，11.8mmol)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.25-7.14(m，1H)，7.00-6.87(m，1H)，6.86-6.72(m，1H)，5.32-5.08(m，3H)，4.69-4.44(m，2H)，4.32-4.10(m，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，3.09-2.86(m，4H)，2.66-2.47(m，1H)，2.45-2.21(m，1H)，2.07-1.95(m，3H)，1.81-1.65(m，5H)；m/z＝492.2[M+H]⁺；t_R＝0.48min(LCMS方法i)。手性SFC(Chiralpak AD-3，3um，4.6×50mm，35℃；流动相A：CO₂，流动相B：在EtOH中的0.05％DEA；等度洗脱，在A中的40％B；流速：3mL/min；检测器：DAD)提供实例116a(峰1，6.473g；SFCt_R＝1.54min；m/z＝492.2[M+H]⁺)和实例116b(峰2，5.998g；SFC t_R＝3.55min；m/z＝492.2[M+H]⁺)。

通过使用与制备实例116所述的类似方法，使用本文所述的合适的起始材料，来制备以下化合物：

实例119：1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2,2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

向125mL的表达细胞色素P450 3A4b5¹(80<OD₆₀₀<100)的解冻大肠杆菌中添加375mL的PSE缓冲液、25mL的柠檬酸钠(50g/100mL)和在3mL DMSO中的200mg的1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(2,2，2-三氟乙氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。将混合物在配备有4个挡板和透气密封物的3L塑料锥形瓶中搅拌。将1-辛醇(50μL)作为消泡剂添加。将混合物在HT Multitron振荡器中在30℃下在100rpm下搅拌5h。将混合物用2x1L EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干，以给出600mg的蓝色固体。将粗材料溶解于4mL DMSO中并通过制备型HPLC(Vario-Prep HPLC柱VP 250/21

100-10C18ec；流动相A：水+0.1％HCOOH，流动相B：ACN+0.1％HCOOH；流速：40mL/min；梯度洗脱0-70％B经25min，70％B保持5min)纯化。分离具有82％的UV纯度的1-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-9-(6-(2,2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。使分离的材料进行第二次制备型HPLC纯化(梯度洗脱20％-60％B经20min，60％B保持5min)，其提供1一(3，4-二氟苯基)_4-羟基-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(40.5mg，18.6％产率，>95％UV纯度)。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ8.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.50-7.37(m，1H)，7.24(s，1H)，6.92(s，1H)，6.20(d，J＝0.9Hz，1H)，5.10(d，J＝4.4Hz，1H)，4.93(q，J＝9.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.13(dt，J＝13.9，7.1Hz，1H)，3.00(t，J＝13.2Hz，2H)，2.72(dd，J＝17.1，5.6Hz，1H)，2.61(t，J＝1.9Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，1.93(d，J＝13.3Hz，1H)，1.85(d，1H)，1.75(s，1H)，1.57(t，1H)，1.36(s，1H)；m/z＝473.2[M+H]⁺；t_R＝0.63min(LCMS方法i)

步骤B：1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

在10mL小瓶中，将1-(3，4-二氟苯基)_4-羟基-9-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(19mg，0.040mmol)溶解于DCM(0.40mL)中，并在0℃下，添加在DCM中的DAST(11μL，0.080mmol)。在搅拌10min后，允许将反应混合物温热至RT并搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃淬灭，搅拌20min，并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。通过反相快速色谱法(

Rf

Reversed PhaseC18，在水中的0-90％ACN)纯化。将含有产物的级分合并，冷冻并冻干以提供标题化合物(10mg，0.020mmol)。请注意，未确定步骤A的CYP450氧化过程中可能引入的任何对映体过量。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ7.12(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.93-6.82(m，1H)，6.82-6.69(m，1H)，5.81(d，J＝4.2Hz，1H)，5.20(d，J＝23.9Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.19(dd，J＝27.7，13.5Hz，2H)，3.12-2.66(m，4H)，2.44(dt，J＝15.4，7.8Hz，1H)，2.39-2.25(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.69(ddd，J＝24.1，10.9，4.2Hz，3H)，1.53(d，J＝20.5Hz，1H)；m/z＝475.3[M+H]⁺；t_R＝0.65min(LCMS方法i)。

实例120：9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

步骤A：2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-醇

将乙基4，4-二氟-3-氧代戊酸酯(3.00g，16.6mmol)、胍盐酸盐(3.2g，33mmol)和乙醇钠(2.7g，50mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在80℃下加热5h。将反应混合物在减压下浓缩并用水和EtOAc稀释。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供呈灰白色固体的2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶_4-醇(5.4g)。/z＝176.1[M+H]⁺；t_R＝0.87min(LCMS方法j)。

步骤B：9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮

将2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-醇(1.50g，7.75mmol)、1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(中间体A，1.08g，3.87mmol)、PyBrop(5.40g，11.6mmol)和三乙胺(2.3mL，23mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物倾倒入冰冷的水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化，提供标题化合物(0.42g)。¹H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.09(m，1H)，6.28(s，2H)，6.12(s，1H)，4.31(brs，2H)，2.91(t，2H)，2.41(t，2H)，2.20(br s，2H)，1.71-1.9(m，7H)，1.4-1.52(m，2H)；m/z＝438.2[M+H]⁺；t_R＝0.61min(LCMS方法1)。

Claims

1.一种具有式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是任选地被一个或多个卤代取代基取代的苯基；

R²是H或氟；

X¹是CH₂或O；

R⁴是单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个R³取代基取代；

条件是当R²是F时，则X¹是CH₂。

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自由以下组成的组：嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、吡啶基、吡啶氧化物、嘧啶氧化物、吡嗪氧化物、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、三唑并哒嗪基、苯并噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噁唑基、和噻唑基，其各自任选地被一个或多个R³取代基取代；

3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自：

其中*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点；并且

R^3d选自H、C_6-10芳基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-6环烷基、5或6元杂芳基；并且其中所述芳基、环烷基、杂芳基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_3-6环烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代和卤代C_1-6烷基；或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)；或其药学上可接受的盐：

5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R^3a是H；NH₂或羟基C_1-3烷基；

其中苯基、杂环基或C_3-7环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代；并且

R^3c是H或卤代。

6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)；或其药学上可接受的盐：

其中

7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)；或其药学上可接受的盐：

并且其中

R¹如式I中所定义，

Y²是N或CR^3b；并且其中

8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)；或其药学上可接受的盐：

其中

Y³是N、NR^3d或CR^3a；

Y⁴是N、NR^3f或CR^3b；

Y⁵是N、NR^3g或CR^3c；

Y⁶是N、NR^3h或CR^3e；

9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述部分

选自以下：

其中R^3a、R^3b、R^3c、R^4e和R^4f如权利要求8中所定义的并且其中*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点。

10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选地被独立地选自F和Cl的一个或两个取代基取代的苯基。

11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X¹是CH₂并且R²是F或H。

12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X¹是O并且R²是H。

13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(4-氯-3-氟苯基)-9-(1-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-氨基-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(二甲基氨基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-5-氟-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(6-氨基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氯-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶_4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(全氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(1，1，2，2-四氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(3，3-二氟环丁氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-9-(2-氨基-6-(((3S，4R)_4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3S，4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-(羟基甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-9-(6-(((3R，4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)-2-(羟基甲基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac乙基4-(1-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(((3S，4S)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-甲酸酯；

(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

1-(3，4-二氟苯基)-9-(2-(羟基甲基)-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(S)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

(R)-9-(2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃_4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)_4-氟-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

rac-1-(3，4-二氟苯基)-4-氟-9-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；

14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：

(R)-9-(2-氨基-6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-3-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮，

9-(2-氨基-6-(1，1-二氟乙基)嘧啶-4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；以及

9-(2-氨基-6-(三氟甲基)嘧啶_4-基)-1-(3，4-二氟苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮。

15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物，和一种或多种药学上可接受的载体。

16.一种组合，所述组合包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗剂。

17.如权利要求16所述的组合，其中一种或多种治疗剂独立地选自类固醇；皮质类固醇；糖皮质类固醇；非甾体类糖皮质激素受体激动剂；包括以下的白三烯受体拮抗剂(LTRA)：LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂、半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂(包括孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特)；前列腺素途径的调节剂(例如CRTH2/DP2受体拮抗剂)；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；PDE4抑制剂；抗组胺药；组胺H4受体拮抗剂；H1受体拮抗剂；β-肾上腺素能药物，例如β(beta)-2-肾上腺素能受体激动剂；抗胆碱能药物或和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂(例如M2和/或M3拮抗剂)；非甾体类抗炎药(“NSAID”)；镇痛药；5-脂氧合酶的抑制剂；FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)的抑制剂；COX-2选择性抑制剂和他汀。

18.如权利要求16所述的组合，所述组合包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和选自由以下组成的组的白三烯A4水解酶抑制剂：(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；酸；(R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；和(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；或其药学上可接受的盐。

19.一种调节受试者中LTC4S活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.一种治疗障碍的方法，所述障碍选自：过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病、支气管肺发育不良、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症、真性红细胞增多症、和卵巢癌)，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物，特别是用于抑制LTC4S活性。

22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在选自以下的障碍的治疗中使用：过敏性障碍、哮喘、儿童喘息、慢性阻塞性肺病、阿司匹林加重性呼吸系统疾病、支气管肺发育不良、囊性纤维化、间质性肺病(例如结节病、肺纤维化、硬皮病肺病、和普通型间质性肺炎)、耳鼻喉病(例如鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉病、鼻腔鼻窦炎、中耳炎、和变应性嗜酸性食管炎)、眼疾病(例如结膜炎和巨乳头状结膜炎)、皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、湿疹和慢性荨麻疹)、风湿病(例如类风湿性关节炎、关节病、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症)、血管炎(例如过敏性紫癜、吕弗琉综合征和川崎病)、心血管病(例如动脉粥样硬化、脑血管疾病、急性缺血性心脏病发作和心脏病发作后治疗)、胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、腹腔和胃出血)、泌尿系疾病(例如肾小球肾炎、间质性膀胱炎、肾炎、肾病、肾病综合征、肝肾综合征和肾毒性)、中枢神经系统的疾病(例如脑缺血、脊椎损伤、偏头痛、多发性硬化、和睡眠障碍性呼吸)、内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病相关炎症)、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、水肿型营养不良、痛经、烧伤诱导的氧化损伤、多发性创伤、疼痛(炎性和神经性)、内毒素休克、脓毒症、细菌感染(例如来自幽门螺杆菌、铜绿假单孢菌或痢疾志贺氏菌)、真菌感染(例如外阴阴道念珠菌病)、病毒感染(例如肝炎、脑膜炎、副流感和呼吸道合胞病毒)、嗜酸性粒细胞增多综合征、和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤、白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性髓细胞性白血病)、肥大细胞增多症、真性红细胞增多症、和卵巢癌)。

23.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

其中PG是氮保护基团；并且PG²是羧酸保护基团；PG³是苄氧羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基(BOC)；每个R^1a是卤代，每个R^1b独立地选自F和Cl；v是1-3，并且R¹是任选地被一个、两个或三个卤代取代基取代的苯基。