CN116133663A - 具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物 - Google Patents
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Abstract
描述具有高前列腺酰胺化合物负载量的能生物降解的眼内植入物，所述眼内植入物用于立即和持续降低患者的眼睛的眼内压并且治疗青光眼。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年7月21日提交的美国临时专利申请号63/054,620的优先权，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本文所述的为具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物。特别地，本文所述的为治疗患者的眼睛的装置和方法，并且更具体地为眼内植入物，所述眼内植入物为其中放置植入物的眼睛提供治疗剂的延长释放，以如通过降低或至少维持眼内压(IOP)来治疗高眼压症，以及制造和使用此类植入物的方法。
背景技术
降眼压剂可用于治疗许多不同的高眼压病状，如手术后和激光小梁切除术后的高眼压发作、青光眼，并且适用作术前辅助药物。
青光眼为通常以眼内压增加为特征的眼病。基于其病因学，青光眼被分为原发性或继发性。举例来说，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或急性或慢性闭角型。继发性青光眼由如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩张型白内障的预先存在的眼部疾病引起。
青光眼的眼压增加是由于房水流出阻塞造成的。在慢性开角型青光眼中，前房以及其解剖结构看上去基本上正常，但房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞处于巩膜静脉窦入口处的小梁网。瞳孔的扩张可能将虹膜根向前推向所述角，并且可能造成瞳孔阻滞，并且因此促成急性发作。具有狭窄前房角的眼睛易患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼是由于房水从后房流入前房并且随后流入巩膜静脉窦的任何干扰而引起的。眼前段的炎症性疾病可能通过在虹膜隆起处引起完全的后粘连来阻止房水逸出，并且可能用渗出物堵塞排出通道。其它常见原因为眼内肿瘤、扩张型白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术程序和眼内出血。
降低眼内压可有助于预防青光眼或由于青光眼而引起的视力丧失。目前，向许多患者给予用于降低眼内压的含有治疗活性剂的滴眼剂，他们可每天一次或多次使用滴眼剂以降低与青光眼相关联的升高的眼内压。
将有利的是提供眼睛可植入型药物递送系统，如眼内植入物以及使用这类系统的方法，所述系统能够以持续或受控的速率持续延长的时间段并且以很少或不存在负面副作用的量(即，延长释放而不是突发释放)释放治疗剂，如降压(或IOP降低)剂，从而降低患者，包括但不限于患有青光眼或有发展出青光眼的风险的患者的眼睛的眼内压。治疗剂可在前房内空间或玻璃体液中递送，在那里它可在人眼的前段或后段处有效。获得持续延长的时间段的线性药物释放曲线也将为有利的。具有相对高负载量的植入物递送系统将为期望的，因为可减小植入物的大小而不降低递送药物的有效量。
当配制植入物递送系统时要考虑的额外参数包括药物从持续释放植入物中释放的速率和程度、持续释放植入物在放置在水性介质中时溶胀的程度(与初始大小相比)，以及在药物释放完成之后植入物的生物降解时间。
为了使植入物质量、尺寸和注射频率降到最低，需要同时将药物负载量、聚合物侵蚀速率和药物释放时间的持续时间增到最大。这在实践中通常很难实现，因为典型地优化一个组件/因素损害其它组件/因素。
发明内容
本公开涉及通过眼内施用可生物降解的眼内植入物中的一种或多种而提供的眼睛的眼内压的延长、长期降低。可生物降解的眼内植入物包含以下或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和与可生物降解的聚合物材料缔合的治疗剂。一种或多种植入物可作为单一疗法施用于眼睛并且可以在延长的时段内有效降低眼睛中升高的眼内压(高眼压症)的量直接向眼睛的眼部区域提供治疗剂。植入物还可用于治疗或预防青光眼或与升高的眼内压相关联的眼睛的其它医学病状。
由本公开的眼内植入物含有的治疗剂可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：有效降低高血压眼中的眼内压的化合物。在一些实施例中，治疗剂包含以下或由以下组成：化合物1：
因此，本公开描述一种可生物降解的眼内植入物，其在延长的时段内有效降低患者的眼睛的眼内压，其中植入物包含以下或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和化合物1或其药学上可接受的盐，并且其中化合物1以大于植入物的8wt％，如在8和20wt％之间(包括20wt％，如9至18％、9至17％、9至16％、9至15％和10至15％)、11wt％、12wt％，或15wt％的量存在。
在一些实施例中，可生物降解的眼内植入物包含可生物降解的聚合物材料和作为药物活性剂的化合物1，其中眼内植入物不包含除化合物1之外的药物活性剂或IOP降低剂。
化合物1可与可生物降解的聚合物材料缔合。因此，化合物可与可生物降解的聚合物材料混合、溶解和/或分散在其中、由其包封或与其偶联。化合物1可均匀或不均匀地分散在或分布在整个可生物降解的聚合物材料中。在植入物放置在眼睛中后，化合物1从植入物中的释放可通过化合物1的扩散、聚合物材料的侵蚀或降解、溶解、渗透或其任何组合发生。
本文所述的可生物降解的眼内植入物的大小可被特别设计成并且被配制成用于放置在眼睛的眼部区域，例如眼睛的玻璃体或前房中，以治疗青光眼和降低眼内压，包括例如，眼睛中的升高的眼内压(或高眼压症)。
在一些实施例中，眼内可生物降解的植入物可在放置在患者的眼睛中后在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1或其药学上可接受的盐持续超过一个月，如在约1和约3个月之间或更长时间，约3至约6个月，或约6个月或更长时间。
本公开的植入物被设计成以受控方式释放化合物1。在一些形式中，植入物将持续超过1个月，例如超过2个月、在1和3个月之间、3至6个月，或6至12个月或更长时间提供化合物1的线性或接近恒定的释放速率。
一个实施例为挤出的前房内可生物降解的植入物，其包含在约8重量％和约20重量％之间(包括20重量％，如约9至约18重量％、约9至约17重量％、约9至约16重量％、约9至约15重量％，以及约10至约15重量％)，如约11重量％、约12重量％或约15重量％的化合物1，和任选地约2重量％至约6重量％的十六烷-1-醇(十六醇)，其中植入物在37℃下在磷酸盐缓冲盐水中在体外连续释放化合物1持续2至5个月。
可生物降解的眼内植入物可包含可生物降解的聚合物材料和化合物1，其中i)化合物1呈在植入物的约8和约20重量％之间(包括20重量％，如约9至约18重量％、约9至约17重量％、约9至约16重量％、约9至约15重量％，以及约10至约15重量％)的量，ii)植入物在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1持续超过一个月，并且iii)植入物不包含聚乙二醇。
在此植入物的一些形式中，可生物降解的聚合物材料包含具有酸端基并且特性粘度为0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)(聚合物1)和具有酯端基并且特性粘度为0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)(聚合物2)，以及具有酯端基、D,L-丙交酯与乙交酯摩尔比为约75:25(例如73:27至77:23)并且特性粘度为0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(聚合物3)，其中每种聚合物和共聚物的特性粘度为在25℃下针对聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的。在此植入物的一些形式中，聚合物1以约0至约20wt％(如约4至约10wt％或约4至约20wt％，例如约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18或约20wt％)的量存在。在此植入物的一些形式中，聚合物2的量小于聚合物3的量，其以约20至约40wt％(如约20至约30wt％，例如约20、约25、约30、约35或约40wt％)的量存在。在此植入物的一些形式中，聚合物3以约30至约70wt％(如约35至约50wt％，例如约30、约35、约40、约45wt％)的量存在。在此植入物的一些形式中，聚合物2与聚合物3的重量比为2:5至4:3，如1:2至1:1、1:2、5:9、5:8、2:3、3:4、6:7或1:1。
可生物降解的植入物可被配制成在约100至约200μm直径的植入物(例如，约150μm直径的植入物)中包含至少约3至约10μg(例如，约5或约7.5μg)的化合物1。
一个实施例提供一种降低有需要的患者的眼内压的方法，其包含向患者的眼睛施用药物组合物，组合物包含治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。一些实施例提供一种降低有需要的患者的眼内压的方法，其包含向患者的眼睛施用包含治疗有效量的化合物1的药物组合物。用于降低眼内压的药物组合物通常将与眼睛生物相容并且将含有治疗有效量的化合物1和药学上可接受的赋形剂。生物相容性植入物和聚合物产生很少或不产生毒性作用、为无害的或无生理反应的，并且不引起免疫反应。
其它实施例提供一种制造有效降低患者的眼内压的可生物降解的眼内植入物的方法，植入物包含以下或由以下组成：治疗剂、可生物降解的聚合物材料和任选的一种或多种赋形剂，方法按顺序包含a)将治疗剂与可生物降解的聚合物或两种或更多种可生物降解的聚合物和如果存在的话一种或多种赋形剂共混以形成混合物，b)挤出混合物以形成长丝，和c)将长丝切割成适合于放置在患有升高的眼内的患者的眼睛中的长度，从而形成眼内植入物。在特定实施例中，长丝被切割成适合于放置在眼睛的前房中的长度。治疗剂可包含如本文所定义的化合物1。在一些情况下，用于与一种或多种聚合物共混(步骤a)的治疗剂可呈固体形式。混合物可在约60℃至约150℃的温度下挤出。
另外其它实施例提供一种用于将根据本文所述的实施例中的任一个的可生物降解的眼内植入物植入或注射到患有青光眼或高眼压症(即升高的眼内压)的患者的眼睛的眼部区域中的设备，设备包含具有纵向轴线的细长外壳和从外壳纵向延伸的插管，插管具有延伸穿过其中的腔，腔被配置成接收眼内植入物，设备另外包含根据本文所述的实施例中的任一个的眼内植入物。植入物可位于插管腔内或在插管腔的近侧的位置。在具体形式的设备中，插管的尺寸等于或不大于21、22、25、27、28或30号针的尺寸，并且插管将具有斜面或尖锐的尖端以促进眼部组织的穿透。在一些形式中，插管的外径和内径不大于25或27号针的外径和内径。
用于使用如上所述的设备将眼内植入物递送到患有青光眼或升高的眼内压的患者的眼睛中的方法也在本公开的范围内，设备包含具有近侧端部、远侧尖锐端部和延伸穿过其中的腔的插管，选自本文所述的眼内植入物中的任一种的眼内植入物，以及致动器，其移动导致植入物从设备中射出，插管腔的大小被设计成接收眼内植入物并且允许植入物平移穿过其中，方法包含以下步骤：将插管插入患者眼睛的眼部区域中，并且按压或启动致动器，从而将植入物从插管射入患者眼睛中。在一些实施例中，注入植入物的眼睛的眼部区域可为眼睛的前房或玻璃体。
下面给出一些非限制性示例实施例。
示例实施例1：一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在体外连续释放化合物1持续2至6个月。
示例实施例2：一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
示例实施例3：根据示例实施例2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于35％的化合物1。
示例实施例4：根据示例实施例2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
示例实施例5：根据示例实施例2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
示例实施例6：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1的所述体外释放为在pH为7.4±0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，并且其中所述PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05的PBS溶液。
示例实施例7：一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，ii)所述植入物在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1持续超过一个月，并且iii)所述植入物不包含聚乙二醇。
示例实施例8：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的。
示例实施例9：一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物的量小于或等于所述第三聚合物的量，所述第二聚合物以20至40wt％的量存在。
示例实施例10：一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物与所述第三聚合物的重量比为2:5至4:3。
示例实施例11：根据示例实施例10所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第三聚合物以约30至70wt％的量存在。
示例实施例12：根据示例实施例10或11所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第一聚合物以约4至20wt％的量存在。
示例实施例13：根据示例实施例9至12中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
示例实施例14：根据示例实施例13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于25％的化合物1。
示例实施例15：根据示例实施例13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
示例实施例16：根据示例实施例13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
示例实施例17：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含鲸蜡醇。
示例实施例18：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含丁基化羟基苯甲醚。
示例实施例19：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1以所述植入物的11、12或15wt％的量存在。
示例实施例20：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：
约16重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例21：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：
约6重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例22：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约15重量％的化合物1：
约15重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例23：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约15重量％的化合物1：
约5重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例24：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约11重量％的化合物1：
约14重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例25：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约11重量％的化合物1：
约12重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
示例实施例26：根据示例实施例20至25中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
示例实施例27：根据示例实施例26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于25％的化合物1。
示例实施例28：根据示例实施例26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
示例实施例29：根据示例实施例26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
示例实施例30：根据示例实施例7、13至16和26至29中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1的所述体外释放为在pH为7.4±0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，并且其中所述PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05的PBS溶液。
示例实施例31：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物的大小被设计成用于放置在眼睛的前房中。
示例实施例32：根据前述示例实施例中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物的直径为约150μm并且所述植入物含有约5μg或约7.5μg的化合物1。
示例实施例33：一种用于降低患者的眼内压的方法，其包含将根据示例实施例1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
示例实施例34：根据示例实施例33所述的方法，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
示例实施例35：根据示例实施例33或34所述的方法，其中将所述眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的前房中。
示例实施例36：根据示例实施例33至35中任一项所述的方法，其中所述患者为人类。
示例实施例37：根据示例实施例1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其用于降低患者的眼内压的方法，所述方法包含将所述眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
示例实施例38：根据示例实施例37所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
示例实施例39：根据示例实施例37或38所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中将所述眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的所述前房中。
示例实施例40：根据示例实施例37至39中任一项所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中所述患者为人类。
示例实施例41：一种根据示例实施例1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物的用途，其用于制造用于降低患者的眼内压的药剂中。
示例实施例42：根据示例实施例41所述的用途，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
示例实施例43：根据示例实施例41或42所述的用途，其中所述能生物降解的眼内植入物在施用于所述患者时被放置在所述患者的眼睛的前房中。
示例实施例44：根据示例实施例41至43中任一项所述的用途，其中所述患者为人类。
示例实施例45：一种根据示例实施例1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物的用途，其用于降低患者的眼内压的方法中，所述方法包含将所述眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
示例实施例46：根据示例实施例45所述的用途，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
示例实施例47：根据示例实施例45或46所述的用途，其中将所述能生物降解的眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的前房中。
示例实施例48：根据示例实施例45至47中任一项所述的用途，其中所述患者为人类。
示例实施例49：一种能生物降解的眼内植入物，其基本上如本文所述。
示例实施例50：一种能生物降解的眼内植入物，其包含基本上如本文所述的化合物1：
附图说明
图1示出哺乳动物眼睛的横截面。
图2示出对于六(6)个单独植入物(植入物1-6)随时间推移在37℃下的化合物1向磷酸盐缓冲盐水(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。每种植入物的组成描述于表2中。
图3示出对于植入物1、2 4和7随时间推移在37℃下的化合物1向磷酸盐缓冲盐水(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。每种植入物的组成阐述于表2中。
图4示出对于植入物1和5随时间推移在37℃下的化合物1向磷酸盐缓冲盐水(0.01M；pH 7.4)中释放的体外累积总百分比。每种植入物的组成阐述于表2中。
图5示出对于植入物1和5随时间推移在37℃下的化合物1向磷酸盐缓冲盐水(0.01M；pH 7.4)中的体外每日释放速率。每种植入物的组成阐述于表2中。
图6示出化合物1(API)在化合物1的不同负载量(wt％)下在R202H植入物中释放的体外累积总百分比。
图7通过图像示出植入物1和5的溶胀研究结果。
图8通过图表示出植入物1和5的溶胀研究结果。
具体实施方式
定义
“累积释放曲线”是指化合物1随时间推移在体内从植入物释放到眼部区域或随时间推移在体外释放到特定释放介质(例如，PBS)中的累积总百分比。
“前药”意指在体内转变以产生化合物的活性形式的化合物(例如，药物前体)。转变可通过不同机制(例如，通过新陈代谢或化学工艺)，例如通过水解发生。
“眼内植入物”是指被配置成放置在眼睛中的装置或元件。示例包括挤出长丝，其包含可生物降解的聚合物材料和与聚合物材料缔合的药物活性剂，如化合物1，并且将长丝切割成适合于放置在眼睛中的长度。眼内植入物通常与眼睛的生理条件生物相容，并且不在眼睛中引起不良反应。在本文所述的某些实施例中，眼内植入物的大小可被设计成并且被配制成用于放置在眼睛的前房或玻璃体中。眼内植入物可放置在眼睛中而不显著破坏眼睛的视力。包含一种或多种可生物降解的聚合物和化合物1或其药学上可接受的盐的眼内植入物为在本公开的范围内的眼内植入物(药物递送系统)的示例。
“前房内”植入物为大小被设计成并且被配制成用于放置在眼睛的前房中的眼内植入物。非限制性示例包括表2中描述的植入物2-6。
“玻璃体内”植入物为大小被设计成并且被配制成用于放置在眼睛的玻璃体中的眼内植入物。
关于植入物，“适合于或被配置成用于、大小被设计成用于或结构化成用于插入、植入或放置在(或到)眼部区域或部位中”意指植入物具有一定大小(例如，尺寸和重量)使得它可插入、植入或放置在眼部区域，如眼睛的前房或玻璃体，而不对植入或插入植入物的患者造成过度的组织损伤或显著损害所述患者的现有视力。
如本文所用，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括由本发明方法产生的对患者的眼睛的任何有益效果。治疗眼部病状，如高眼压症或升高的眼内压，或青光眼，可减轻或解决眼部病状，或者可降低或延缓眼部病状的一种或多种体征、症状或危险因素或与所述眼部病状相关联的一种或多种体征、症状或危险因素的进展。受治疗积极影响的一种或多种体征或者一种或多种症状将取决于具体病状。由本发明方法产生的有益(并且因此为积极的)效果的示例可包括降低眼内压、眼部疼痛(即眼睛疼痛)、眼部肿胀和/或眼部炎症。在一些情况下，使用本文所述的眼内植入物中的一种或多种通过本文所述的方法中的任一种进行的治疗还可改进眼睛的总体健康、舒适度和/或视觉性能。
“活性剂”、“药物”、“治疗剂”、“治疗活性剂”和“药物活性剂”是指化合物1。
“患者”可为需要治疗的人类或非人类哺乳动物。
“眼睛”为视觉的感觉器官，并且包括眼球或球，其为接收光线并且将视觉信息传输到中枢神经系统的眼眶感觉器官。从广义上讲，眼睛包括眼球和构成眼球的眼部区域、组织和流体、眼周肌(如斜肌和直肌)以及在眼球内或附近的视神经部分。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指通常在不对施用试剂的眼睛或眼睛区域造成显著负面或不良副作用的情况下治疗眼部病状所需的活性剂的水平或量。
术语“可生物降解的聚合物”是指在体内降解的一种或多种聚合物，并且其中一种或多种聚合物随时间推移的降解与治疗剂的释放同时发生或随后发生。可生物降解的聚合物可为均聚物、共聚物或包含超过两种不同结构重复单元的聚合物。
术语“眼部区域”或“眼部部位”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后段，并且通常包括但不限于在眼球中发现的任何功能性(例如视觉)或结构组织，或部分或完全排列在眼球内部或外部的组织或细胞层。眼睛中眼部区域的具体示例包括前房、后房、玻璃体腔(玻璃体或玻璃体)、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、眼球囊下腔、巩膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、巩膜、睫状体平坦部、手术造成的无血管区域、黄斑和视网膜。
如本文所用，“眼部病状”为影响或涉及眼睛或眼睛的一个部分或区域的疾病、病痛或病状。从广义上讲，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和流体、眼周肌(如斜肌和直肌)以及在眼球内或附近的视神经部分。
除非本文另外指示，否则术语“约”在用于提及值(例如，重量百分比)时旨在包括与所列举的值(和/或值的范围)相近的值，所述值在单个成分(例如，活性成分或赋形剂)、组合物或实施例的功能性方面是等效的(例如，生物等效的)。此外，如本领域技术人员将理解的，所有数字，包括那些表达成分的量、特性(如分子量、反应条件等)的数字都是近似值，并且被理解为在所有情况下任选地被术语“约”修改这些值可以根据本领域技术人员利用本文所描述的教导寻求获得的期望的特性而变化。还应理解，此类值固有地含有由在其各自的测试测量中发现的标准偏差必然导致的可变性，并且一些值和数量可以向上取整或向下取整，使得其将与另一个值或量“大约相同”。
前眼部病状为影响或涉及前眼部区域或部位(即眼前)的疾病、病痛或病状，所述区域或部位为如眼周肌、眼睑或位于晶状体囊或睫状肌的后壁前部的眼球组织或流体。因此，前眼部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜后面但在晶状体囊后壁前面)、晶状体或晶状体囊和使前眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼可被视为前眼部病状，这是因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼睛的前房中的房水的高压(即降低眼内压)。
后眼部病状为主要影响或涉及后眼部区域或部位(即眼睛后部)的疾病、病痛或病状，所述区域或部位为如脉络膜或巩膜(位于穿过晶状体囊的后壁的平面后方的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)，以及使后眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼也可被视为后眼部病状，这是因为治疗目标为防止由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或损失而导致的视力丧失或减少视力丧失的发生(即神经保护)。
可生物降解的眼内植入物的大小和配置
大小被设计成并且被配制成用于放置在患者的眼睛中(眼内植入物)并且包含分散在可生物降解的聚合物材料(或基质)中的化合物1的可生物降解的植入物可用于降低眼内压并且治疗青光眼。化合物1在直接施用于眼睛的前房时对于降低眼睛的眼内压特别有效。可生物降解的植入物可为安全、无毒和有效的手段，通过所述手段可将此化合物施用于前房。
与此递送部位一致，本文所述的植入物的大小可被设计成并且被配制成接收在眼睛(例如，人眼)的前房中，并且特别是在眼睛的前房角内，对眼睛，特别是角膜内皮几乎没有或没有不利影响，并且不阻碍或显著损害患者的视力。接收植入物的患者将接收治疗有效量的化合物1，并且理想地在将植入物放置在眼睛中后将经历很少或不经历眼睛的充血或炎症。然后，在这方面，本文公开眼内植入物，其大小被设计成并且被配制成用于放置在眼睛的前房中，与眼睛生物相容，在眼睛中引起很少或不引起免疫反应或炎症，并且可有效持续延长的时间段降低眼睛的眼内压。举例来说，化合物1用于降低IOP的卓越效力使得可以减小将治疗有效剂量的IOP降低剂递送至眼睛中的目标组织和部位如前房所需的眼内植入物的大小，可以使对眼睛中的组织的潜在刺激或伤害降到最低，并且更通常地为患者提供增加的安全性和更大的整体利益和舒适度。此外，使用较小的植入物可减少药物释放后植入物在眼睛中完全降解所需的时间。此外，在不具有在具有化合物1的其它植入物中看到的化合物1的初始突发释放的情况下，用更大量的化合物1(例如，15wt％，而不是像8wt％或更少的较低量)负载植入物的能力也可导致更有益的较小的植入物。
植入物可具有适合于插入、放置或植入眼部区域或部位，如眼睛的前房、后房或玻璃体中的大小。植入物的大小可影响化合物1在治疗的组织中的释放速率、治疗时段和浓度。在相同的活性剂负载量下，较大的植入物可递送比例较大的剂量。
大小被设计成用于放置在前房中的植入物(前房内植入物)通常可具有约100至约400μm的直径(或适合于非圆柱形长丝的其它尺寸)和约0.5至约6mm的长度。植入物通常可通过单次或双次挤出工艺形成，可为圆柱形或非圆柱形的，并且可具有在约10μg至约500μg范围内的总重量。重量可部分地取决于期望的剂量。在一些实施例中，适合于放置在眼睛的前房中并且适合于根据本公开使用的植入物可具有在约100μm和约300μm之间的直径、在约0.5mm和约3mm之间(例如约2mm)的长度，以及在约10μg和约200μg之间或在约10μg和约100μg之间的总重量。在一些情况下，用于降低IOP的前房内植入物的总重量为约10μg至约100μg，或更具体地为约30至约100μg，其中活性化合物(例如，化合物1)的剂量取决于如本文所述的活性化合物的重量百分比(例如，化合物1的重量百分比为约15％，大约33.3μg的植入物将含有大约5μg量的化合物1，并且大约50μg的植入物将含有大约7.5μg量的化合物1)。一个实施例为挤出的可生物降解的眼内植入物，其适合于放置在眼睛的前房中并且其直径为约200μm或约150μm并且长度为约1.5mm或约2mm。
患有青光眼或更通常的高眼压症的一些患者的眼睛可更容易接受将可生物降解的植入物放置在眼睛的玻璃体中。玻璃体可接受相同的通用配制物的较大植入物。举例来说，玻璃体内植入物可具有约1mm至约10mm的长度、约0.5mm至约1.5mm的直径和约50μg至约5000μg的总重量。植入物可根据眼睛中的施用部位和患者的大小或玻璃体体积按比例放大或缩小。虽然在大多数情况下可发现单个植入物可在持续的时段内降低眼睛的眼内压，但在一些情况下，医师可发现将本发明描述的植入物中的两个或更多个放置在眼睛的眼部区域以改进治疗效果为有用的。
关于配置，眼内植入物可呈挤出杆的形式或呈非圆柱形长丝的形式，其具有上述尺寸。根据本公开，晶片、片材或膜以及在一些情况下压缩的片剂也可找到用途。
可生物降解的聚合物材料和其它植入物组件
通常，根据本公开的植入物将包含以下或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和化合物1或其药学上可接受的盐。聚合物材料可包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：一种、两种、三种或更多种可生物降解的聚合物和任选的一种或多种赋形剂，以另外改进植入物的稳定性和/或释放特性。
有用的可生物降解的聚合物的示例包括聚丙交酯(乳酸)和聚乙交酯(乙醇酸)聚合物以及其共聚物(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物)。在一些实施例中，可生物降解的聚合物材料可包含聚丙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、两种或更多种聚丙交酯聚合物(例如，第一和第二聚丙交酯聚合物)的混合物、两种或更多种聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的混合物，或聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物在这些植入物中的任一种的特定形式中，聚丙交酯聚合物可为聚(D,L-丙交酯)并且聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物可为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。在上述组合中的任一种中，两种或更多种聚合物可基于它们的端基(例如酸和酯端基)、重复单元、特性粘度或其任何组合而彼此不同。本植入物中使用的聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可具有羧基(-COOH)或酯端基。此外，两种或更多种聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物可由于每种聚合物中的丙交酯:乙交酯比率而彼此不同，取决于聚合物，所述比率可在约85:15至约50:50至约75:25之间变化。
聚(D,L-丙交酯)或PLA可通过CAS编号26680-10-4识别，并且可表示为：
聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或PLGA可通过CAS编号26780-50-7识别，并且可表示为：
其中x为D,L-丙交酯重复单元的数量，并且y为乙交酯重复单元的数量并且n为D,L-丙交酯-共-乙交酯重复单元的数量。因此，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)包含D,L-丙交酯重复单元的一个或多个嵌段和乙交酯重复单元的一个或多个嵌段，其中各个嵌段的大小和数量可变化。
PLGA共聚物中每个单体或重复单元的摩尔百分比可为0-100％、约15-85％、约25-75％或约35-65％。在一些实施例中，D,L-丙交酯以摩尔计可为PLGA聚合物的约50％至约75％、约48％至约52％或约50％；约73％至约77％，或约75％。聚合物的其余部分可基本上为乙交酯重复单元。举例来说，乙交酯以摩尔计可为PLGA聚合物的约25％至约50％、约23％至约27％或约25％；约48％至约52％，或约50％。其它基团如末端或封端基团(端基)可以少量存在。如上所述，在一些实施例中，PLGA共聚物与PLA聚合物结合使用。在一些植入物中，使用具有酯端基的75/25PLGA聚合物。
端基的亲水或疏水特性在不同聚合物材料降解中可为有用的。具有亲水性端基的聚合物可比具有疏水性端基的聚合物降解得更快，因为亲水性基团可吸水。合适的亲水性端基的示例包括但不限于羧基(酸端基)、羟基和聚乙二醇。这些基团可通过使用合适的引发剂引入。也可在聚合完成后引入端基，以将末端羟基转化为其它端基。举例来说，环氧乙烷可将羟基转化为聚乙二醇。疏水性末端(也称为封端的或封末端的)聚合物在聚合物末端具有本质上疏水性的酯键。
感兴趣的其它聚合物包括或可选自羟基脂肪族羧酸、均聚物或共聚物、透明质酸、透明质酸钠、聚己内酯、多糖、聚醚、海藻酸钙、纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酯以及其组合。
有用的多糖可包括但不限于海藻酸钙和功能化纤维素，如特征在于例如不溶于水并且具有约5kD至约500kD的分子量的羧甲基纤维素酯。
药物从可生物降解的聚合物材料中的释放为几种机制或各种机制的组合的结果。这些机制中的一些包括从植入物表面解吸、溶解、通过水合聚合物的多孔通道扩散以及构成基质的一种或多种聚合物的侵蚀。侵蚀可为整体侵蚀或表面侵蚀或两者的组合。聚合物基质可在植入眼睛中之后以有效持续超过一个月、2-3个月、3-6个月或6个月或更长时间持续释放一定量的试剂(例如，化合物1)的速率释放治疗剂。举例来说，植入物可包含化合物1，并且植入物的聚合物材料(或基质)可在体外或在放置在眼睛中之后或更具体地在放置在眼睛前房中之后以有效持续超过一个月，如两、三、四、五或六个月持续释放治疗有效量的化合物1的速率降解。
用于形成基质的一种或多种可生物降解的聚合物(植入物的聚合物材料)期望地经受酶不稳定性或水解不稳定性影响。一种或多种聚合物的额外特性包括生物相容性、与治疗组分的相容性、聚合物容易用于制造本公开的植入物、在生理环境中至少约6小时例如超过约一天的半衰期，以及水不溶性。
可生物降解的聚合物材料以持续显著地长于试剂以滴眼剂配制物施用时的体内寿命的时段提供治疗有效量的治疗剂的释放的方式在体内降解。如先前讨论的，聚合物材料可为单一的聚合物或共聚物，或者在一些情况下，为可生物降解的聚合物和/或共聚物的组合或共混物。
除了一种或多种可生物降解的聚合物和化合物1或其药学上可接受的盐之外，根据本公开的眼内植入物可包含一种或多种赋形剂以改进治疗剂在最终植入物中的稳定性(例如，保质期)、植入物的制造和处理的容易性和/或植入物的释放特性。举例来说，化合物1在不同制造、配制和储存条件下容易氧化降解。本发明人认为主要的降解产物为C-15酮。
用于这些目的中的任一个的赋形剂的示例可包括防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、电解质或其它赋形剂。通常，当存在时，赋形剂可构成植入物的0.001至10重量％或至多15重量％，并且可选自以下提到的赋形剂中的任一种。
有用的水溶性防腐剂可包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、苄醇、聚乙烯醇和苯乙醇。
合适的电解质可包括氯化钠、氯化钾等，包括MgCl2。锌盐也可为感兴趣的。
抗氧化剂的示例包括抗坏血酸盐、抗坏血酸、L-抗坏血酸、褪黑激素、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、硫醇、多酚、生育酚如α-生育酚、甘露醇、还原型谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化物歧化酶、叶黄素、玉米黄质、隐黄质、虾青素、番茄红素、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、维生素E或维生素E的酯、棕榈酸视黄酯以及其衍生物。
有用的螯合剂可选自例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺、卟啉和维生素B-12。
其它赋形剂可包括醇类，例如十六醇(也称为鲸蜡醇和十六烷-1-醇，并且有时表示为C16-OH)。在一些实施例中，植入物可包含长度大于10个碳的直链或支链醇。
本文所述的植入物可包括以上提到的赋形剂中的两种或更多种的组合。
氧气可为如化合物1等治疗剂的降解途径中的重要元素。用于延长植入物的保质期并且一旦制造出来就保持植入物的效力的其它或额外手段可包含将植入物储存在缺氧或贫氧气氛中，如在包含氧气吸附剂包的密封袋(例如，铝袋)中的步骤。额外步骤可包括在密封袋之前用氮气或氩气或一些其它惰性气体填充袋以另外从袋中去除氧气。
一个实施例为根据本公开的眼内植入物，其包含在包含氧气吸附剂和/或惰性气体的密封袋中在25℃下在挤出植入物储存一个月或三个月之后保持其初始效力的至少约85％、至少约90％或大于约95％，或至少约98％(或损失不超过其初始效力的约5％或不超过约2％)的抗氧化剂。初始效力可基于在植入物制造后立即存在于植入物中的以重量比重量(w/w)计的活性剂化合物1的实际或理论量。在一些实施例中，植入物可另外包含在袋中的针尖端眼部植入物递送装置中，并且袋可另外含有干燥剂。
在一个实施例中，可生物降解的聚合物材料包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：第一、第二和第三可生物降解的聚合物。第一和第二聚合物可为聚(D,L-丙交酯)聚合物，它们由于它们的端基(酯或酸)和/或它们的特性粘度(如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测定的)而彼此不同，并且第三聚合物可为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。植入物可任选地另外包含十六醇和/或丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
在一个实施例中，第一聚合物为具有酯端基并且特性粘度为0.25-0.35dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203S)；第二聚合物为具有酸端基(即，羧基端基)并且特性粘度为0.25-0.35dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203H)；并且第三聚合物为具有酯端基、特性粘度为0.16-0.24dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(例如，RG752S)。
在一些实施例中，第一、第二和第三可生物降解的聚合物独立地选自以下组成的组：
R202H，其为具有酸端基并且如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测量的特性粘度为0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；
R202S，其为具有酯端基并且如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测量的特性粘度为0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；
R203H，其为具有酸端基并且如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测量的特性粘度为0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；
R203S，其为具有酯端基并且如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测量的特性粘度为0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和
RG752S，其为具有酯端基并且特性粘度为0.16-0.24dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％溶液测量的)并且D,L-丙交酯:乙交酯摩尔比为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
上文提到的R202H、R202S、R203H、R203S和RG752S PLA和PLGA聚合物来自由德国的赢创工业公司(Evonik Industries AG,Germany)生产的
聚合物产品线并且可从如西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)/密理博西格玛(Millipore Sigma)的化学品供应商以及技术人员在阅读本公开后可识别的其他供应商处获得。
在一个实施例中，第一聚合物为具有酯端基并且特性粘度为0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)，第二聚合物为具有酸端基并且特性粘度为0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)，并且第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物或共聚物的特性粘度为在25℃下针对聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的。
在一个具体实施例中，第一聚合物为R203S，第二聚合物为R202H，并且第三聚合物为RG752S，并且植入物另外包含赋形剂十六烷-1-醇和/或BHA。在具体形式中，植入物包含0.001重量％至10重量％的十六烷-1-醇。
在另一个实施例中，可生物降解的聚合物材料包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：第一和第二可生物降解的聚合物，其中第一聚合物为具有酯端基并且特性粘度为0.25-0.35dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203S)，并且第二聚合物为具有酸端基(即，羧基)并且特性粘度为0.25-0.35dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203H)。
在另一个实施例中，可生物降解的聚合物材料包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：具有酸端基(即，羧基端基)并且特性粘度为0.16-0.24dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R202H)。
在另一个实施例中，可生物降解的聚合物材料包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：具有酸端基(即，羧基端基)并且特性粘度为0.25-0.35dl/g(如在25℃下针对氯仿中的0.1％w/v溶液测量的)的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203H)。
一个实施例为挤出的可生物降解的前房内植入物，其包含化合物1、十六烷-1-醇(十六醇)和可生物降解的聚合物材料，其中可生物降解的聚合物材料包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：第一、第二和第三聚合物，其中第一聚合物为R203S，第二聚合物为R202H并且第三聚合物为RG752S。植入物可另外包含抗氧化剂。非限制性示例包括植入物2-7，其配制物在下表2中列出。
一个实施例为可生物降解的眼内植入物，其包含可生物降解的聚合物材料、十六烷-1-醇、BHA和约15重量％的化合物1：
其中可生物降解的聚合物材料包含i)具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)(例如，R203S)，ii)具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)(例如，R202H)，并且iii)具有酯端基、特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(例如，R752S)，其中如上给出的每种聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)的特性粘度为在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的。在一些实施例中，植入物为挤出植入物。
在一个实施例中，植入物另外包含抗氧化剂、螯合剂，或者抗氧化剂和螯合剂两者。在具体形式中，抗氧化剂为丁基化羟基苯甲醚或抗坏血酸，并且螯合剂为EDTA。眼内植入物的大小可被设计成放置在眼睛的前房中。
根据上面列出的实施例中的任一个的植入物可包含超过约8重量％但不超过约20重量％的化合物1。举例来说，化合物1可以植入物的约11、约12或约15重量％的量存在于植入物中。植入物可含有约15重量％的化合物1。
一个示例实施例为包含以下的眼内植入物：约12重量％的化合物1；约16重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
另一个示例实施例为包含以下的植入物：约12重量％的化合物1；约6重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
另一个示例实施例为包含以下的植入物：约15重量％的化合物1；约15重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
另一个示例实施例为包含以下的植入物：约15重量％的化合物1；约5重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
另一个示例实施例为包含以下的植入物：约11重量％的化合物1；约14重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
另一个示例实施例为包含以下的植入物：约11重量％的化合物1；约12重量％的第一聚合物，其为具有酸端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.25-0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，其为具有酯端基并且特性粘度为约0.16-0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中第一、第二和第三聚合物的特性粘度对应于在25℃下针对聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
治疗剂
化合物1可通过本领域已知的方法制备。举例来说，参见美国专利号6,602,900、6,124,344、5,741,810和5,834,498。
本公开包括通过挤出工艺制成的可生物降解的眼内植入物，其可在延长的时间段内有效降低患者的眼睛的眼内压。通常，植入物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和包含化合物1的治疗剂，并且眼内植入物适合于放置在眼睛的前房中。眼内植入物可持续至少一个月每天在体外释放约10至约50ng治疗剂。
通常，植入物的治疗剂可构成植入物的总重量的1％至约90％。在一些实施例中，治疗剂可占植入物的总重量的超过8％至20％。在一些实施例中，化合物1在植入物中以重量比重量(w/w)计的量不超过植入物的总重量的15％。因此，在包含化合物1的植入物中，化合物1可构成植入物的大于8重量％至15重量％，并且其特定形式构成植入物的11、12或15重量％。化合物1在植入物中的在这些规定水平(例如15％)下的重量百分比可避免在将植入物放置在液体环境如眼睛中之后药物的不期望的快速或突发状释放。
在根据本公开的植入物中，化合物1可分散或分布在可生物降解的聚合物材料中和/或覆盖和/或被可生物降解的聚合物材料围绕。当植入物在体内接触生理流体，如眼内液(例如房水)时，生理流体可接触植入物的表面上的化合物1的部分，但可不接触分散在聚合物材料内部的化合物的部分。一旦植入，可生物降解的聚合物就可开始水合。植入物的水合作用可改进化合物1的扩散和释放。此外，植入物可开始随时间推移降解或腐蚀。降解可增加水合作用，增加聚合物链的流动性，并且产生更快扩散的孔隙。因此，植入物可被配置成使得当聚合物材料在体内水合和/或降解时化合物从聚合物材料中释放。由于植入物的水合作用分解和/或降解可花费大量时间--并且可比当施用正常滴眼剂配制物时化合物的正常衰变期显著更长--因此植入物可提供持续释放。只要含有化合物1的至少一部分的可生物降解的聚合物材料中的至少一些保持完整，那么持续释放可继续。
化合物1从植入物中释放的速率和植入物释放化合物1的持续时间可取决于多种因素，包括但不限于植入物大小和形状、化合物的粒径、化合物的溶解度、化合物与聚合物材料的比率、使用的一种或多种聚合物(包括使用的聚合物中的单体比率、聚合物端基和聚合物分子量)、聚合物结晶度、制造方法、暴露的表面积、聚合物材料侵蚀速率，以及植入物在给药后所处的生物环境等。
包含上述类型的可生物降解的聚合物材料的植入物可提供化合物1的持续延长的时段如超过1个月，如2、3个月、4-5个月或6个月的恒定稳定释放。特别地，本发明人已经惊奇地发现，本文所述的植入物配制物提供具有例如15％(w/w)的药物负载量的化合物1的控制释放和低爆发。
特别地，可生物降解的眼内植入物包含可生物降解的聚合物材料和化合物1，其中化合物1呈在植入物的约8和约20重量％之间(如约9至约18重量％、约9至约17重量％、约9至约16重量％、约9至约15重量％，以及约10至约15重量％)的量，并且其中植入物在第1天(例如在植入后的第一个24小时)在体外释放的药物负载量小于约30％，例如小于约1％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％、小于约10％、小于约11％、小于约12％、小于约13％、小于约14％、小于约15％、小于约16％、小于约17％、小于约18％、小于约19％、小于约20％、小于约21％、小于约22％、小于约23％、小于约24％、小于约25％、小于约26％、小于约27％、小于约28％、小于约29％，并且在这些量之间的范围内。在第1天大于约30％的药物负载量的体外释放将被视为突发释放。
因此，在一些实施例中，在第1天的药物负载量的体外释放速率可在约1％和约30％之间、在约2％和约30％之间、在约3％和约30％之间、在约4％和约30％之间、在约5％和约30％之间、在约6％和约30％之间、在约7％和约30％之间、在约8％和约30％之间、在约9％和约30％之间、在约10％和约30％之间、在约11％和约30％之间、在约12％和约30％之间、在约13％和约30％之间、在约14％和约30％之间、在约15％和约30％之间、在约16％和约30％之间、在约17％和约30％之间、在约18％和约30％之间、在约19％和约30％之间、在约20％和约30％之间、在约21％和约30％之间、在约22％和约30％之间、在约23％和约30％之间、在约24％和约30％之间、在约25％和约30％之间、在约26％和约30％之间、在约27％和约30％之间、在约28％和约30％之间、在约29％和约30％之间，以及在两者之间的范围内。
在其它实施例中，在第1天的药物负载量的体外释放速率可在约1％和约25％之间、在约2％和约25％之间、在约3％和约25％之间、在约4％和约25％之间、在约5％和约25％之间、在约6％和约25％之间、在约7％和约25％之间、在约8％和约25％之间、在约9％和约25％之间、在约10％和约25％之间、在约11％和约25％之间、在约12％和约25％之间、在约13％和约25％之间、在约14％和约25％之间、在约15％和约25％之间、在约16％和约25％之间、在约17％和约25％之间、在约18％和约25％之间、在约19％和约25％之间、在约20％和约25％之间、在约21％和约25％之间、在约22％和约25％之间、在约23％和约25％之间、在约24％和约25％之间，以及在两者之间的范围内。
在其它实施例中，在第1天的药物负载量的体外释放速率可在约1％和约20％之间、在约2％和约20％之间、在约3％和约20％之间、在约4％和约20％之间、在约5％和约20％之间、在约6％和约20％之间、在约7％和约20％之间、在约8％和约20％之间、在约9％和约20％之间、在约10％和约20％之间、在约11％和约20％之间、在约12％和约20％之间、在约13％和约20％之间、在约14％和约20％之间、在约15％和约20％之间、在约16％和约20％之间、在约17％和约20％之间、在约18％和约20％之间、在约19％和约20％之间，以及在两者之间的范围内。
在其它实施例中，在第1天的药物负载量的体外释放速率可在约1％和约15％之间、在约2％和约15％之间、在约3％和约15％之间、在约4％和约15％之间、在约5％和约15％之间、在约6％和约15％之间、在约7％和约15％之间、在约8％和约15％之间、在约9％和约15％之间、在约10％和约15％之间、在约11％和约15％之间、在约12％和约15％之间、在约13％和约15％之间、在约14％和约15％之间，以及在两者之间的范围内。
美国专利号9,889,142('142专利)描述通过眼内施用包含化合物1的可生物降解的眼内植入物中的一种或多种而提供的眼睛的眼内压的延长、长期降低。然而，'142专利描述，与包含呈小于或等于8.0wt％的量的化合物1的植入物相比，包含呈大于8.0wt％的量的治疗剂以及在'142专利中描述的可生物降解的聚合物量的植入物示出化合物1的显著的初始突发释放和/或提供非常快的释放速率(例如，对于具有12％药物负载量的植入物，在第1天释放约55％)，这通常被视为不适合于预期治疗用途。即使在超过8wt％(例如15wt％)的药物负载量下，在本文所述的植入物配制物中也令人惊讶地没有看到这类初始突发释放。
化合物1从植入物的体外释放速率可通过遵循用于溶解或释放测试(USP 23；NF18(1995)第1790-1798页)的USP批准的方法来测量。举例来说，使用无限沉降法，将称重的植入物样品添加到含有0.9％ NaCl(水溶液)或磷酸盐缓冲盐水的测量体积的溶液(释放介质)中，其中溶液体积将使得在释放后的治疗活性剂浓度小于饱和度的20％，并且在一些实施例中小于饱和度的5％。将混合物维持在37℃下并且缓慢搅拌或摇动以确保治疗活性剂从植入物中扩散。治疗活性剂在溶液或释放介质中随着时间变化的出现可通过本领域已知的各种方法如分光光度法、HPLC、质谱法等来确认。
特别地，在一些实施例中，化合物1的体外释放速率为在pH为7.4±0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，其中PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05的PBS溶液。对于本领域技术人员显而易见的是，磷酸盐缓冲盐水(PBS)为含有磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾和磷酸二氢钾的缓冲盐水溶液。除了上述氯化钠和氯化钾之外，PBS还可制备成含有氯化钙和氯化镁，或者可制备成不含氯化钙和氯化镁(即不含镁和钙)。PBS为缓冲液，其可模拟约7.4(例如7.4±0.05)的近似生理pH以及模拟许多生理流体，包括眼睛中的流体的近似渗透压和离子浓度。因此，用于测量化合物1的体外释放速率的PBS为含有磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾和磷酸二氢钾的PBS，其不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05，并且可根据已知配方如冷泉港(Cold Spring Harbor)配方制备(参见例如，wwwweb page cshprotocols.cshlp.org/content/2006/1/pdb.rec8247)，或者它可作为粉末(或非水成分的其它固体混合物)购买，其可根据制造商的说明在水中重构(参见例如，西格玛-奥德里奇公司/密理博西格玛目录号P5368)。
化合物的体外释放速率可通过在温和搅拌(50rpm)下在37℃下在玻璃闪烁瓶中在pH 7.4下的约1mL至约3mL的上述PBS中温育植入物来测量。在指定的时间点，可完全去除释放介质并且用新鲜的PBS替换。回收的释放介质中的药物量可通过例如HPLC进行分析，如果需要，那么可一式三份进行分析。
根据本公开的眼内植入物可每天释放约5至约100纳克、约5至约200纳克的化合物1、每天释放约10至约200纳克的化合物1、每天释放约5至约100纳克的化合物1、每天释放约10至约100纳克的化合物1、每天释放约10至约50纳克的化合物1、每天释放至少约10ng但不超过约50ng的化合物1、每天释放约10至约35ng的化合物1，或每天释放约20至约35纳克的化合物1持续超过约1个月、超过约2个月、在约1和约3个月之间、约3至约6个月，或约6至约12个月或更长时间。
具体实施例包括但不限于挤出的眼内植入物，其大小被设计成用于放置在眼睛的前房中并且包含表2中为植入物编号2至7给出的配制物中的任一种。
制造方法
可采用各种技术来制造本文所述的眼内植入物。有用的技术可包括用于生产杆状植入物(或纤维)的挤出方法(例如，热熔挤出)，用于生产片剂、晶片或粒料的压缩方法，以及用于生产可生物降解的片材、膜和干粉的溶剂浇铸方法。用于生产多个微球体的乳液方法也可用于制备可生物降解的眼内药物递送系统，其用于将化合物1持续释放到患者的眼睛中。因此，一个实施例提供一种药物组合物，其适合于放置在眼睛的眼部区域并且包含包封化合物1或其药学上可接受的盐的多个可生物降解的微球体。
挤出植入物可通过单挤出或双挤出方法制成，并且可例如用活塞或双螺杆挤出机制成。用于生产植入物的技术的选择和技术参数的操作可影响药物的释放速率。随着生产温度的升高，挤出方法可允许大规模制造植入物，并且导致植入物在连续聚合物基质内逐渐更均匀地分散药物。挤出方法可使用约50℃至约150℃，或约70℃至约100℃或必要时更低的温度。
在一个实施例中，根据本公开的眼内植入物通过挤出工艺生产。如果存在的话，聚合物和赋形剂通常与治疗剂共混，并且然后在选择的温度下共挤出以形成包含可生物降解的聚合物基质(或材料)和分散在和/或分布在整个基质(或材料)中的治疗剂的长丝。如果需要，那么可将长丝粉碎并且重新挤出以形成双挤出植入物。
在通过挤出工艺生产植入物的一种变型中，治疗剂、一种或多种可生物降解的聚合物和任选的一种或多种赋形剂首先在室温下混合(在容器中共混)，并且然后加热到50℃至150℃的温度范围持续在1和60分钟之间，如1至30分钟、5分钟至15分钟或10分钟的时间段。然后在60℃至130℃或80℃的温度下通过喷嘴挤出混合物。然后将挤出长丝切割成期望长度以生产具有特定重量的眼内植入物。混合物从其中挤出通过的喷嘴的孔口通常将具有适合于植入物的期望直径的直径，但如果需要，那么可从喷嘴中拉出挤出长丝以另外减小植入物的直径。挤出植入物通常可为具有适合于放置在眼睛的眼部区域如前房或玻璃体中的长度和直径(或适合于非圆柱形纤维的其它尺寸)的圆柱形或非圆柱形。
用于生产本公开的眼内植入物的一种可以的方法使用溶剂浇铸和热熔挤出的组合。参见例如US 2010/0278897。在此方法中，首先通过将所有材料(活性剂、一种或多种聚合物和赋形剂，如果存在的话)溶解在合适的溶剂如乙酸乙酯中以形成溶液来制备干粉或膜。然后将溶液浇铸到合适的容器(例如，TEFLON.RTM.盘)中，并且然后在真空烘箱中干燥过夜以形成干膜。然后将膜研磨成颗粒，收集颗粒并且通过热熔挤出来挤出颗粒以制备含有活性剂和一种或多种可生物降解的聚合物的长丝。可将长丝切割成适合于放置在眼睛中的长度和因此重量。用于此工艺的挤出温度可在50℃至150℃的范围内。
因此，本公开涵盖用于制造和使用适合于放置在患者的眼睛中的挤出的可生物降解的植入物(其通常可被称为挤出杆或纤维)以降低眼内压，包括眼睛中升高的眼内压的方法。
施用方式和部位以及治疗方法
为了在患者、包括患有青光眼的患者中提供预期的治疗效果(例如，长期降低眼内压)，可将根据本公开的植入物放置在眼睛的前房中。前房是指在虹膜和最内层角膜表面(内皮)之间的眼睛内部空间。然而，在一些患者中，可需要将植入物放置在眼睛的玻璃体中。后房是指在虹膜后部和玻璃体前面之间的眼睛内部空间。后房包括晶状体和睫状突之间的空间，所述睫状突产生滋养角膜、虹膜和晶状体并且维持眼内压的房水。参考图1，眼睛(100)的这些和其它眼部区域以横截面示出。眼睛(100)的具体区域包括围绕前房(106)的角膜(102)和虹膜(104)。在虹膜(104)后面为后房(108)和晶状体(110)。在前房内为前房角(112)和小梁网(114)。还示出角膜上皮(118)、巩膜(116)、玻璃体(119)、睫状小带(120)和睫状突(121)。眼睛的后段为眼球的后三分之二(在晶状体后面)，并且包括玻璃体、视网膜和视神经。
为了降低患者的眼内压并且治疗青光眼，可将本文所述的植入物植入到哺乳动物的眼睛的前房(或其它眼部区域)中作为单一疗法，以将治疗剂(如化合物1)递送到眼睛的前房中而不需要滴眼剂。可替代地，植入物可与滴眼剂一起使用作为辅助疗法。在一些实施例中，与基线IOP相比，将本文所述的植入物插入眼睛的前房中可将眼睛的眼内压降低至少约例如20％或30％或更多。患者可为患有升高的眼内压或青光眼并且因此需要治疗的人类或非人类哺乳动物。在一些实施例中，植入物可在将植入物放置在眼睛中之后根据线性或伪零级动力学释放化合物1持续至少一个月。
可生物降解的植入物可通过多种方法插入眼睛中，所述方法包括通过镊子、通过套管针或通过手持式配备针(或针尖端)的递送装置(施用器)放置。一些手持式施用器可用于将一种或多种可生物降解的植入物插入眼睛中。手持式施用器可包含18-30GA(规格)不锈钢针、杠杆、致动器和柱塞或推杆以促进植入物的射出。可通过巩膜、角膜缘或角膜途径插入植入物以进入前房。可替代地，可使用适当的施用器将植入物插入玻璃体中，所述施用器具有适合于进入目标部位和递送植入物的长度的针或插管。用于插入植入物的一些方法包括使用针、套管针或植入装置进入眼部区域内的目标区域。一旦在目标区域例如前房或玻璃体内，可按压手持式装置上的杠杆以引起致动器向前驱动柱塞或推杆。随着柱塞向前移动，它可将装置或植入物推入目标区域(如玻璃体或前房)。眼部植入物递送装置的一个示例在美国专利申请公开2004/0054374中公开。另一个示例可见于美国专利6,899,717中。
因此，如本文讨论的用于治疗青光眼和降低患者的眼睛的眼内压的方法可包含通过注射到眼睛的前房(前房内注射)或玻璃体(玻璃体内注射)中来向眼睛施用目前公开的类型的可生物降解的眼内植入物。包括适当大小的针(例如，22、25、27、28或30号针)的注射器设备可用于将一个或多个植入物注射到眼睛的这些区域中。因此，可选择植入物的宽度或直径，以便允许植入物被接收在选择的针规的腔中并且平移通过所述腔。
在受试者中使用之前，可用合适剂量的例如β-辐射对植入物进行灭菌。优选地，灭菌方法基本上不降低植入物中治疗剂的治疗活性或保持初始活性的至少50或80％或更多。
化合物1在直接递送或释放到前房中时在约5至约100纳克、约5至约200、约10至约100纳克或甚至约5至约50纳克的范围内的每日剂量可为用于降低患者的眼睛的眼内压的治疗有效量。
患者典型地为一只或两只眼睛中经历或被诊断患有升高的眼内压或高眼压症的人类或非人类哺乳动物。患者可另外定义为患有青光眼的患者，因为青光眼通常包括升高的眼内压。因此，本文所述的植入物可通常用于降低眼睛中升高的眼内压和治疗患者的青光眼。在这方面，一个实施例为降低有需要的患者的高眼压症或升高的眼内压的方法，方法包含将根据本公开的可生物降解的眼内植入物放置在患者的眼睛中。
可使用包含化合物1或其药学上可接受的盐的可生物降解的前房内植入物有效治疗的患者可包括具有、患有或被诊断患有青光眼、开角型青光眼、闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、开放性虹膜切开术、高眼压症、升高的眼内压、假性剥脱性青光眼或色素性青光眼的患者。根据本公开的植入物可有效降低具有低、正常或升高的眼内压的眼睛的眼内压。因此，根据本公开的植入物可有效治疗其所有形式的青光眼，包括以升高的眼内压为特征的青光眼，以及低眼压或正常眼压的青光眼，因为这些患者也可潜在地受益于眼内压的另外降低。由于它们在持续的时段内释放治疗有效量的强效眼内压降低剂如化合物1的能力，因此预期本公开的植入物能够在长时段内降低这些患者的眼内压，而不需要如局部疗法所必需的向视角面频繁眼内注射或定期滴入滴眼剂。此外，相对于一些其它前列腺酰胺和抗青光眼试剂，用于降低IOP的化合物1的更大效力使得可以在较长的施用时段内产生较小的植入物，这对眼睛并且因此患者来说更安全和更好。
因此，本公开的一个实施例为一种用于降低眼睛的眼内压(IOP)的方法，方法包含将如本文公开的可生物降解的眼内植入物放置在眼睛中，其中植入物在延长的时间段内降低眼睛的眼内压。植入物可放置在眼睛的眼部区域中，并且因此大小可被设计成用于放置在眼睛的眼部区域中。患者可具有低或正常眼内压，或者可患有升高的眼内压，有时称为高眼压症，或者患者可患有青光眼。在更具体的形式中，患者患有或被诊断患有青光眼或升高的眼内压，并且将植入物放置在受影响眼睛的前房或玻璃体中。在具体实施例中，将植入物放置在受影响眼睛的前房角(或虹膜角膜角)中，并且甚至更具体地放置在下虹膜角膜角中。在这些方法中的任一种中，植入物中的化合物(即治疗剂)可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：化合物1、化合物1的药学上可接受的盐或其任何混合物，并且可将植入物经由前房内或玻璃体内注射放置在眼睛的前房或玻璃体中。在特定实施例中，将植入物放置在眼睛的前房角(或虹膜角膜角)中。植入物还可放置在眼睛的结膜下区域中。
因此，本公开提供一种治疗患者中的青光眼的方法，其包含将如本文所述的可生物降解的眼内植入物放置在患者的眼睛中的步骤。植入物可放置在眼睛的前房或眼睛的其它眼部区域，从而治疗青光眼。
一些实施例包括在没有滴眼剂的情况下施用化合物1的方法，方法包含将本文所述的植入物插入有需要的患者的眼睛中。植入物可放置在眼睛的前房中。
在治疗方法的具体形式中，可将包含化合物1或其药学上可接受的盐的一种或多种眼内植入物放置或更具体地注射到眼睛的前房中，从而降低眼睛的眼内压和高眼压症。因此，眼内植入物的大小可例如被设计成并且被配制成用于放置在眼睛前房中。这类植入物可称为“前房内”植入物。
本公开的植入物被设计成通过将持续的、连续释放的治疗有效量的化合物1或其任何药学上可接受的盐直接提供到眼睛的受影响区域如眼睛的前房中来提供升高的眼内压(或高眼压症)的持久性缓解。在本上下文中，化合物1的治疗有效量可为在约5至约100纳克/天、约5至约200纳克/天、约10至约200纳克/天、约5至约50纳克/天，或更具体地约10至约50纳克/天之间，或甚至更具体地约15纳克/天、约20纳克/天、约30纳克/天、约40纳克/天或约50纳克/天的剂量。患者可为需要治疗高眼压症(升高的眼内压)或青光眼的人类或非人类哺乳动物。植入物可呈挤出长丝或压缩片剂的形式。其它形式可包括晶片、膜或片材。挤出长丝可为圆柱形或非圆柱形杆，其具有一定的直径并且切割成适合于放置在眼睛如眼睛的前房或玻璃体中的长度。
实例
以下实例仅旨在说明本公开的方法并且绝不应解释为限制本公开的方法。
实例1
植入物的制造
表2中的植入物1-6的制造如下。将原料药、聚合物和添加剂添加到含有两个10mmSS球的不锈钢(SS)容器中。将粉末在Turbula混合器中共混15分钟，使用抹刀手动混合，并且然后再次在Turbula混合器中再共混15分钟。然后使用双螺杆微混合机/挤出机将所得粉末共混物加工成长丝。挤出在表1中总结的工艺设置下进行。
表2中总结配制物组成和笔记本参考。
挤出长丝被随机选择并且使用自动切割机切割以生产特定重量的植入物。每个植入物编号共切割50个植入物。150μm直径长丝的目标植入物重量为50±2.5μg(5％)。植入物储存在玻璃瓶中，密封在带有干燥剂的箔袋中，并且在测试前以25±10％kGy进行电子束灭菌。
实例2
体外药物释放速率测定
通过将每个植入物放置在10ml玻璃瓶中的2ml水性温育缓冲液(释放介质)中执行体外药物释放研究。将小瓶维持在37℃和50rpm下的摇动水浴中。此温育缓冲液由pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(137mM NaCl、2.7mM KCl和10mM磷酸盐缓冲液)组成。在每个指定的时间点，对每个小瓶中的所有2ml释放介质进行取样，并且用等体积的新鲜释放介质替换。在整个研究期间维持释放介质中的沉降条件。
在表1中规定的条件下挤出的表2的植入物的药物释放曲线在图2和3中示出。所述图还包括包含8wt％化合物1的植入物1配制物作为比较植入物。数据点表示3个复制植入物样品的平均释放，这些样品没有归一化到它们的相对重量。药物负载量为15％的植入物5具有与植入物1相似的释放曲线(图4)，并且每日释放速率类似于或高于植入物1的释放速率(图5)，其中化合物1在第1天的释放少于30％。然而，植入物5示出这种突发释放的缺乏，同时能够在植入物中含有几乎两倍量的化合物1。与仅使用R202H作为聚合物制成的植入物相比可以看出(图6)，表2的植入物示出更好的释放曲线，因为它们没有示出在R202H植入物中的药物负载量大于8％(w/w)时所见的初始突发释放。举例来说，如图6中所见，当在具有15％药物负载量的植入物中仅使用R202H而不是表2的聚合物混合物时，在第1天的释放速率为大约28％；另一方面，如图3和4可看出，植入物4和5(均也具有15％的药物负载量)在第1天示出约12％的释放速率。此外，另外参见美国专利号9,889,142，其还示出负载量高于8％的植入物中的突发释放，其在第1天的药物释放可高达约55％)。
基于上文，可以看出，对于本文所述的植入物配制物，可以看到与8wt％植入物相似的可接受的药物释放曲线(例如，没有初始突发释放的相当稳定的释放)，但本发明的植入物在显著高于8wt％(例如15wt％)的药物负载量下示出这种可接受的释放。
实例3
植入物溶胀
根据聚合物植入物溶胀工作指引指南进行溶胀研究。使用Keyence数字显微镜(型号VHX-600)研究植入物的样品的物理外观和尺寸测量。以100X和150X的放大率获取挤出植入物的图像。用于本研究的培养基为0.01M PBS，pH 7.4，37℃。所有植入物的溶胀行为总结在图7中。植入物1和植入物5的最大溶胀直径的比较在图8中示出。植入物5的最大溶胀直径小于植入物1的最大溶胀直径，其中植入物5的最大溶胀直径为植入物1的最大溶胀直径的约75％至约85％。
实例4
体外聚合物降解
将植入物2至6的体外聚合物寿命与植入物1进行比较。研究在37℃下的缓冲水溶液(0.01M PBS，pH 7.4)中执行24周。降解速率常数为通过将聚合物基质的平均分子量(MW峰)随时间推移的降低拟合为一级动力学来估计的。表3中总结基于总动力学速率常数和估计的体外寿命(t1000，这是达到1000g/mol的MW峰的时间)的配制物的等级顺序。报告的分子量数据为相对于聚苯乙烯标准的。
贯穿本说明书，参考了如美国和外国专利申请、期刊文章、书籍章节等出版物。除非另有说明，否则出于所有目的，所有此类出版物均明确通过全文引用并入，包括与对应参考文献一起公开的补充/支持信息部分。
尽管上文已讨论许多示例性方面和实施例，但本领域的技术人员将识别某些修改、排列、添加和其子组合。因此，预期以下所附权利要求书以及下文引入的权利要求书解释为包括在它们的真实精神和范围内的所有这类修改、排列、添加和子组合。
Claims (50)
1.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在体外连续释放化合物1持续2至6个月。
2.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
3.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于35％的化合物1。
4.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
5.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
6.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1的所述体外释放为在pH为7.4±0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，并且其中所述PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05的PBS溶液。
7.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，ii)所述植入物在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1持续超过一个月，并且iii)所述植入物不包含聚乙二醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的。
9.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中(i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，(ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物的量小于或等于所述第三聚合物的量，所述第二聚合物以20至40wt％的量存在。
10.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：
其中(i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，(ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物与所述第三聚合物的重量比为2:5至4:3。
11.根据权利要求10所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第三聚合物以约30至70wt％的量存在。
12.根据权利要求10或11所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第一聚合物以约4至20wt％的量存在。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
14.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于25％的化合物1。
15.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
16.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
17.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含鲸蜡醇。
18.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含丁基化羟基苯甲醚。
19.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1以所述植入物的11、12或15wt％的量存在。
20.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：
约16重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
21.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：
约6重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
22.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约15重量％的化合物1：
约15重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
23.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约15重量％的化合物1：
约5重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
24.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约11重量％的化合物1：
约14重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约35重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约3重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
25.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约11重量％的化合物1：
约12重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L-丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L-丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。
27.根据权利要求26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于25％的化合物1。
28.根据权利要求26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。
29.根据权利要求26所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。
30.根据权利要求7、13至16和26至29中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1的所述体外释放为在pH为7.4±0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，并且其中所述PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4±0.05的PBS溶液。
31.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物的大小被设计成用于放置在眼睛的前房中。
32.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物的直径为约150μm并且所述植入物含有约5μg或约7.5μg的化合物1。
33.一种用于降低患者的眼内压的方法，其包含将根据权利要求1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中将所述眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的前房中。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述患者为人类。
37.根据权利要求1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其用于降低患者的眼内压的方法，所述方法包含将所述眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
38.根据权利要求37所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
39.根据权利要求37或38所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中将所述眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的所述前房中。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的供使用的能生物降解的眼内植入物，其中所述患者为人类。
41.一种根据权利要求1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物的用途，其用于制造用于降低患者的眼内压的药剂中。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
43.根据权利要求41或42所述的用途，其中所述能生物降解的眼内植入物在施用于所述患者时被放置在所述患者的眼睛的前房中。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的用途，其中所述患者为人类。
45.一种根据权利要求1至32中任一项所述的能生物降解的眼内植入物的用途，其用于降低患者的眼内压的方法中，所述方法包含将所述眼内植入物放置在所述患者的眼睛中。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述患者患有、被诊断患有升高的眼内压或青光眼或有发展出升高的眼内压或青光眼的风险。
47.根据权利要求45或46所述的用途，其中将所述能生物降解的眼内植入物放置在所述患者的所述眼睛的前房中。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的用途，其中所述患者为人类。
49.一种能生物降解的眼内植入物，其基本上如本文所述。
50.一种能生物降解的眼内植入物，其包含基本上如本文所述的化合物1：
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