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CN1161331C - 肼衍生物 - Google Patents

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CN1161331C
CN1161331C CNB988075849A CN98807584A CN1161331C CN 1161331 C CN1161331 C CN 1161331C CN B988075849 A CNB988075849 A CN B988075849A CN 98807584 A CN98807584 A CN 98807584A CN 1161331 C CN1161331 C CN 1161331C
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methyl
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Լ��ѷ
威廉·亨利·约翰逊
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Abstract

通式(i)的肼衍生物其中Y表示CO或SO2；R1表示低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；R2当Y表示SO2时，表示低级烷基，卤代低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基或芳基，当Y表示CO时，表示低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，酰基，低级环烷基，芳基，芳基-低级烷基，芳基-低级烷氧基或NR5R6；和R3表示氢，由氰基，氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，杂环基或杂环基羰基任选取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，芳基，或杂环基；或者R2和R3一起形成5-，6-或7-员环酰胺，环酰亚胺，环磺酰胺或环尿烷基团的残基；R4表示低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式X-芳基，X-杂芳基或-(CH2)1-2-CH＝CR7R8的一个基团；X表示一个间隔基团；R5和R6每一个单独地表示氢，低级烷基或芳基-低级烷基；和R7和R8一起表示一个低级烯基，其中一个亚甲基任选地被一个杂原子取代；和不仅抑制肿瘤坏死因子α(TNG-α)和转化生长因子(TGF-α)从细胞的释放，也抑制角质细胞的增殖的药学上可接受的盐。它们可被用作药品，尤其是用作治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化症或牛皮癣的药品。

Description

肼衍生物
本发明涉及新的肼衍生物，它们的生产方法以及含有它们的药品。本发明也涉及它们的衍生物作为药品的使用和药品的生产。
本发明提供的新的肼衍生物为下述通式的化合物及其药学上可接受的盐
Figure C9880758400061
其中
Y表示CO或SO2；
R1表示低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基或芳基-低级烷基；
R2当Y表示SO2时，表示低级烷基，卤代低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基或芳基，当Y表示CO时，表示低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，酰基，低级环烷基，芳基，芳基-低级烷基，芳基-低级烷氧基或NR5R6；和
R3表示氢，由氰基，氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，杂环基或杂环基羰基任选取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-低级烯基，芳基，或杂环基；或者
R2和R3一起形成5-，6-或7-员环酰胺，环酰亚胺，环磺酰胺或环尿烷基团的残基；
R4表示低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基或式
X-芳基，X-杂芳基或-(CH2)1-2-CH＝CR7R8的一个基团；X表示一个间隔基团；
R5和R6每一个单独地表示氢，低级烷基或芳基-低级烷基；和
R7和R8一起表示一个低级烯基，其中一个亚甲基任选地被一个杂原子取代。
本发明提供的肼衍生物是肿瘤坏死因子α(TNG-α)和转化生长因子(TGF-α)从细胞释放的抑制剂。它们也抑制角质细胞的增殖。因而，本发明的肼衍生物可被用作药品，尤其是用作治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化症和牛皮癣。
与结构相关的异羟肟酸衍生物相比(参见US-A-5304549)，本发明提供的肼衍生物对基质金属蛋白酶(MMP)家族的酶类，例如胶原酶，溶基质素，和明胶酶仅显示出弱的抑制活性。
本文所用的术语“低级烷基”，无论是单独地或者与其它的术语组合例如在“卤代-低级烷基”和“低级环烷基-低级烷基”中，是指具有直至7个，优选直至4个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。三氟甲基是一个卤代低级烷基的例子。
本文所用的术语“低级烷氧基”，无论是单独地或者与其它的术语组合，例如在“低级烷氧基羰基”中，是指通过一个氧原子连接的如上所定义的低级烷基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。甲氧基羰基，乙氧基羰基等是低级烷氧基羰基的例子。
本文所使用的术语“低级环烷基”，无论是单独地或者与其它的术语组合，例如在“低级环烷基-低级烷基”中，是指含有3至7个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环丙基甲基，2-环丁基-乙基和3-环己基-丙基是低级环烷基-低级烷基的例子。
本文所使用的术语“低级烯基”，无论是单独地或者与其它的术语组合，例如在“芳基-低级烯基”中，是指含有2至7个碳原子的烯基，例如，烯丙基，乙烯基和丁烯基，并且术语“低级炔基”是指含有2至7个碳原子的炔基，例如，炔丙基，丁炔基。
术语“低级亚烷基”是指含有2至6个碳原子的亚烷基，例如，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，等。因而，R7和R8与它们相连的碳原子一起可表示，例如，环戊烷，环己烷或四氢吡喃环。
术语“酰基”表示衍生于低级烷羧酸例如含有直至6个碳原子的烷羧酸的酰基，或衍生于芳香羧酸的酰基。这种酰基的例子是乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，苯甲酰基，对氯苯甲酰基，等。
术语“芳基”表示苯基或萘基，它任选地被卤素，即氟、氯、溴或碘，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基羰基，硝基，苯基等取代，例如，苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基-苯乙基等是芳基-低级烷基基团的典型的例子，苄氧基，4-氯-苄氧基和-硝基-苄氧基是芳基-低级烷氧基基团的典型的例子。2-苯基乙烯基和3-苯基烯丙基是芳基-低级烯基基团的例子。
术语“杂环基”是指4-，5-或6-员饱和的或部分不饱和的或者5-或6-员芳香杂环基，它们通过一个C原子或叔N原子(即-NH-)相连，它们含有一个或多个选自氮，硫和氧的杂原子，并且它们可以任选地被例如，卤素，低级烷基，低级烷氧基取代和/或氧代和/或任选地苯-融合。杂环基的例子包括，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，吗啉基，硫代码啉基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，螺[4，4]二氧己烷基(oxetanyl)，咪唑烷基，二氧戊环基(dioxolanyl)，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基和异喹啉基。
术语“杂环羰基”是指一种通过一个仲N原子与C(O)相连的上文定义的杂环基。吗啉代羰基是这种杂环羰基的一个典型的例子。
术语“杂芳基”是指在“杂环基”的定义的范围内的芳香杂环基。
由R2，R3和它们分别相连的原子，即Y的C或S原子，N原子，形成的环酰胺，酰亚胺，磺酰胺或尿烷，可以是，例如，一个下文中的式(a)-(g)表示的基团，其中，n表示3，4或5，Ra和Rb共同形成芳香环或环烷环的剩余部分。
Figure C9880758400091
优选的由X表示的间隔基团是以下各式表示的基团：-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-(CH2)1-5-S-，特别是，-CH2S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)1-5-O-，-O-(CH2)1-5-和-S-。
式I的化合物与诸如碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙，氢氧化钡和氢氧化镁，等的碱形成药学上可接受的盐。式I的碱性的化合物与无机酸，例如，与氢卤酸，如盐酸和氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，与有机酸，例如，与醋酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸和对甲苯磺酸形成药学上可接受的盐。
应当理解的是，虽然本文中的化学式显示的是它们的绝对立体化学中的各个化合物，本发明不仅包括所描述的立体异构体，也包括相应的外消旋体和非对映异构体的混合物。而且，当由X表示的间隔基团含有一种烯双键时，如在-CH2-CH＝CH-中，它可具有(E)或(Z)构型，优选(E)构型。
优选式I的化合物是这样一种化合物，其中，Y表示CO和R2表示低级烷氧基，特别是甲氧基，或者Y表示SO2和R2表示低级烷基，特别是甲基。优选R1表示低级烷基，特别是异丁基。优选R3表示低级烷基，特别是异丁基或2-甲基丁基，低级烯基，特别是2-甲基烯丙基，芳基-低级烷基，特别是没有取代的苄基，或芳基，特别是没有取代的苯基。优选R4表示一种式X-芳基的基团，特别是当X表示式-CH2-CH＝CH-的间隔基团并且芳基表示没有取代的苯基。
特别优选的式I的化合物是：
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2(S)-甲基丁基)戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；和
甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯。
按照本发明提供的方法，上文定义的新的肼衍生物是通过从通式II的化合物中切除由R9表示的保护基团制备的：
其中Y，R1，R2，R3和R4具有上文所述的含义，
R9表示一种保护基团，
并且，如果需要将得到的式I的化合物转化成一种药学上可接受的盐。
式II的化合物中由R9表示的保护基团可以是任何一种常规的保护基团，但优选是四氢吡喃基，4-甲氧苄基，苄基或三(低级烷基)甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。
从式II的化合物中切除由R9表示的保护基团是按照现有技术中已知的方法进行的。例如，四氢吡喃基基团可通过用磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，在一种低级烷醇中，例如甲醇中处理而被切除。4-甲氧基苄基基团的切除可使用例如三氟乙酸来进行。在催化剂，例如钯的存在下，在低级烷醇中，例如甲醇中，的氢解作用可被用来切除苄基保护基团。三(低级烷基)甲硅烷基保护基团可使用水或低pH来切除；这一切除通常发生在式II的各个化合物在制备它们的介质中逐渐形成的过程中(即切除发生在原位)。
得到的式I的化合物转变成药学上可接受的盐是通过用适当的酸或碱以常规的方式进行的。
在上述的方法中被用做初始材料的式II的化合物形成了本发明的另一个方面。它们可通过下述反应程式中所表示的各种途径来制备，其中其中Y，R1，R2，R3，R4和R9具有上文所述的含义，tBu表示叔丁基，Me表示甲基。
             反应程式A
关于反应程式A，在第一步中，将式III的化合物与式IV的肼或取代的肼进行缩合，得到式V的酰肼。这一缩合是在已知的肽偶联反应的条件下并使用本身已知的用于这种偶联的偶联剂进行的。例如，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下的1-羟基苯并三唑。
然后式V的酰肼与式VI的氯化物或者与式VII的酐反应，得到式VIII的化合物。这一反应是以已知的方式进行的，例如，在一种在反应的条件下是惰性的有机溶剂中和在约0℃至室温下在一种有机碱的存在下。适当的溶剂是卤代烃，例如，二氯甲烷。可使用的有机碱的例子是三(低级烷基)胺，例如，三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。当这种碱在反应条件下是液体时，它可过量使用，并且在这种情况下它可充当唯一的溶剂。
随后，在下一个步骤中，将式VIII的化合物用三氟乙酸(TFA)去保护，得到一种式IX的羧酸。该去保护是以已知的方式进行的，例如，在一种在反应条件下是惰性的有机溶剂，例如一种卤代烃，如二氯甲烷中，在约室温下来进行。
最后，将式IX的羧酸通过与式X的O-保护的羟基胺缩合转化成式II的起始材料，这一缩合是以对于肽偶联反应来说本身已知的方式进行的，并使用常规的偶联剂，例如，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下的1-羟基苯并三唑。
如果需要，通过反应程式A制备的或产生的化合物可互相转化或取代。
这样，其中R3表示氢的式V的化合物可以本身已知的方式被转化成式V的相应的化合物，其中R3表示低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基或芳基-低级烷基。例如，其中R3表示氢的式V的化合物可用式R30-CHO的醛，其中，R30表示低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基-低级烷基或芳基，例如，在对甲苯磺酸和在分子筛的存在下缩合，并且可使用碱金属氰基硼氢化物，特别是氰基硼氢化钠，最好在原位，将得到的取代的亚胺还原。或者，其中R3表示氢的式V的化合物，方便地在一种有机碱，例如一种三(低级烷基)胺例如三乙基胺的存在下，在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如一种芳香烃例如苯，甲苯等中，在提高的温度下，适当地在反应混合物的回流温度下与式XI的环酸酐反应：
Figure C9880758400141
其中n具有上文所述的定义，
例如，与戊二酸酐反应。这样得到了式VIII的化合物，其中，R2，R3和与它们相连的原子一起表示一种上文中的式(c)的基团。
其中R3表示氢的式II的化合物可被转化成相应的式II的化合物，其中R30具有上文所述的定义。这是通过与式R30-X表示的已知化合物，其中R30具有上文所述的定义，X表示卤素，方便地在一种碱，例如一种碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾的存在下，在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂例如二甲基甲酰胺中反应来进行的。
并且，其中R4表示苯二酰亚氨基-低级烷基的式VIII的化合物可用肼水合物处理，这是方便地在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如一种低级烷醇例如甲醇或乙醇中，在约室温的温度下进行的，并且得到的产物，一种相应于式VIII的化合物，但是其中R4表示氨基-低级烷基，在一种偶联剂的存在下在一种碱的存在下与适当的(杂)芳香羧酸或磺酸卤化物，(杂)芳香异氰酸酯或(杂)芳香羧酸反应导入所需的R4基团。
反应程式A中的式IX的羧酸是新的，形成了本发明的另一个方面。
在反应程式A中使用的式III的化合物，就它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物而言，可通过下述实施例中描述的方法和其类似的方法制备。而且，也被用于反应程式A中的式IV，VI，VII，和X的化合物以及式R30-CHO和式XI的环酸酐为已知的化合物或已知化合物的类似物。
             反应程式B
关于反应程式B，第一步包括将式III的羧酸转化为相应的式XII的甲基酯。这是用已知的方式进行的，例如，通过在一种叔有机碱例如4-二甲基氨基吡啶和一种缩合剂例如一种二酰亚胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的存在下与甲醇反应进行的。
然后，式XII的甲基酯通过用三氟乙酸处理在叔丁氧基羰基基团处去保护。这一去保护是以一种本身已知的方式进行的，例如，在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如一种卤代烃，例如二氯甲烷，在约室温的温度下进行。
随后将得到的式XIII的化合物与一种式X的O-保护的羟基胺缩合，得到一种式XIV的化合物。这一缩合是以对于肽偶联反应来说本身已知的方式进行的，并在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的存在下使用常规的偶联剂，例如，1-羟基苯并三唑。
在下一个步骤中，将式XIV的化合物与三甲基铝和肼或者式IV的取代的肼反应，得到式XV的化合物。这一反应可方便地在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如卤代烃例如二氯甲烷中，在大约从室温至60℃的温度范围内进行。
最后，通过将式XV的化合物与式VI的氯化物或式VII的酸酐反应得到所需的式II的起始材料。这一反应是以已知的方式进行的，例如，在一种在反应的条件下为惰性的有机溶剂中在一种有机碱的存在下在0℃至约室温的温度下进行。适当的溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷。可使用的碱的例子是三(低级烷基)胺，例如三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。当这种碱在反应条件下为液体时，它可过量使用，在这种情况下，它同时充当溶剂。
             反应程式C
在反应程式C的第一个步骤中，式XVI的羧酸被活化，例如用草酰氯处理，然后与式XVII的取代的肼反应，得到式XVIII的化合物。这一反应可方便地在一种碱，特别是一种叔有机胺例如三乙基胺的存在下，并在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如一种卤代烃例如二氯甲烷，在约0℃下进行。
随后，通过用三甲基铝和一种式X的O-保护的羟基胺反应将式XVIII的化合物转化为所需的式II的起始材料。这一反应可方便地在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如一种卤代烃例如二氯甲烷中，在约室温至约60℃的温度下进行。
反应程式C中使用的式XVI的羧酸和式XVII的取代的肼为已知的化合物或己知化合物的类似物，它可通过与已知的化合物类似的方式制备。
如上所述，本发明提供的肼衍生物能抑制TNF和TGF-α的释放以及角质细胞的增殖。这些活性可使用下文描述的体外测试来证明。
测试A：TGF-α释放的抑制
将THP1细胞培养在添加了抗生素和10％小牛血清的RPMI1640培养基中，离心收集，并以5×105细胞/毫升的浓度在添加了20mM HEPES缓冲液的上述培养基中稀释。将细胞悬液的等份试样(200微升)铺板在96孔培养板上，并在加入测试化合物前在37℃培养0.5小时。将测试化合物稀释在二甲基亚砜(DMSO)中至贮存浓度为1.2mM，将其用磷酸盐缓冲液/10％DMSO溶液稀释，得到终浓度为10-9至10-5M的测试化合物，对每一浓度测试两次。将细胞与测试化合物在37℃温浴0.5小时，然后加入LPS(细菌脂多糖)，浓度为2mg/mg，并在37℃，在含有5％二氧化碳和95％相对湿度下继续培养3小时。在260g下离心10分钟后，取出每一种上清液的等份式样，通过ELISA(R & D系统欧洲公司，Abingdon，England)检测TNF-α的量。从剂量响应曲线计算带来约50％LPS-诱导的TNF-α释放(IC50)的抑制的测试化合物的浓度。
测试B：TGF-α释放的抑制
这一测试方法是对R.J.Coffrey，R.Derynk，J.N.Wilcox，T.S.Bringman，A.S.Goustin，H.L.Moses和M.R.Pittelkow，自然，(1987)，328，816-820的方法的改进。正常的人类表皮角质细胞(NHEK)(新生儿和成人)由Clonetics Corporation，San Diego，California，USA提供，并在第三次传代时铺板在96孔培养板上，浓度为2×103至104细胞/孔，并在具有5％二氧化碳的湿化培养箱中在37℃在无血清角质细胞培养基(KGM；Clonetics Corporation)中生长5天。测试化合物被溶解在DMSO中，然后在角质细胞基础培养基(KBM；Clonetics Corporation)中稀释10倍。将测试化合物在KBM中的10％DMSO中进行系列稀释，得到比最终测试浓度高12倍的浓度。将测试化合物稀释液(或作为对照的载体本身)加入细胞中，并在37℃温浴0.5小时。然后通过加入10ng/ml TPA(氟波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)刺激TGF-α的释放。在37℃继续培养24小时后，通过TGF-α ELISA(Oncogene Science Inc.，Uniondale，New York，USA)或者通过使用抗人类TGF-α(R&D Systems Europe Ltd.)的电化学荧光为基础的检测系统(Igen Inc，Gaithersburg，Maryland，USA)检测培养基中的TGF-α的含量。然后计算相对于对照抑制TGF-α 50％释放的测试化合物的浓度(IC50nMol)。
测试C：角质细胞增殖的抑制
这一测试方法是对T.Karashima，H.Hachisuka和Y.Sasai，J.Dermatol.Sci.，(1996)，12，246-254和A.Olaniran，B.S.Baker，J.J.Garioch，A.V.Powles和L.Fry，Arch.Dermatol.Res.，(1995)，287，231-236的方法的改进。将正常的人类表皮角质细胞(NHEK)(新生儿和成人)铺板在96孔培养板上，浓度为2×103细胞/孔。通过在具有5％二氧化碳的湿化培养箱中在37℃在无血清角质细胞培养基(KGM；Clonetics Corporation)温浴24小时使细胞附着于板上之后，将培养基用KBM(见上文)替换，温浴4天，以阻止细胞的生长。测试化合物被溶解在DMSO中，然后在KBM中稀释10倍。将测试化合物在KBM中的10％DMSO中进行系列稀释，得到比最终测试浓度高11倍的浓度。然后将细胞放回KGM，并立即加入测试化合物稀释液(或作为对照的载体本身)。在细胞被温浴3天之后，在最后16小时在细胞中加入1μCi/孔3H-胸腺嘧啶，比活为5Ci/mmol(Amersham International plc，Little Chalfont，Buckinghamshire，UK)。然后使用胰酶-EDTA解离细胞并收获。通过液闪计数技术确定作为增殖指标的3H-胸腺嘧啶掺入量。然后计算相对于对照抑制3H-胸腺嘧啶50％掺入的测试化合物的浓度(IC50nMol)。
使用式I的代表性化合物进行上述测试得到的结果如下表所示。
                            表
    化合物     测试A IC50(nMol)     测试B IC50(nMol)   测试C IC50(nMol)
    A     437     210     1300
    B     515     255     1100
    C     365     N/T     N/T
    D     408     N/T     N/T
    E     531     N/T     N/T
    F     1516     N/T     N/T
    G     428     N/T     N/T
    H     381     N/T     N/T
    I     881     N/T     N/T
    J     933     N/T     N/T
N/T＝没有测试
A＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；
B＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼；
C＝(E)-2′-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼；
D＝(E)-2′-(环己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼；
E＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼；
F＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰肼；
G＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼；
H＝(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；
I＝甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯。
J＝(E)-2(R)-[(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼；
本发明提供的肼衍生物可被用作药品，例如，药物制剂形式的药品。该药物制剂可口服施用，例如片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬的和软的明胶胶囊，溶液，乳液，或悬液。但是它们也可通过直肠施用，例如栓剂形式，或非肠道施用，例如注射液。
对于制备药物制剂，该肼衍生物可与药学上惰性的，有机的或无机的载体组合。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石粉，硬脂酸或它的盐等均可被用作例如片剂，包衣片剂，包衣糖丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适当的载体为，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，基于活性组分的性质，在软明胶胶囊的情况下一般不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适当的载体为，例如，水，多元醇，多糖，转化糖，葡萄糖等。用于制备注射液的适当的载体为，例如，水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。天然的和硬化的油，蜡，脂肪，半液体多元醇等是制备栓剂的适当的载体。
该药物制剂也可含有防腐剂，稳定剂，湿剂，乳化剂，甜味剂，色素，调味剂，用于调节渗透压力缓冲液包衣剂的盐类或抗氧化剂。
含有上述的肼衍生物和一种药学上可接受的载体的药品以及用于制备这种药品的方法也是本发明的目的。该方法包括将式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种药学上惰性的载体材料和，如果需要，一种或多种其它的治疗活性物质组合成盖伦氏制剂。
本发明的另一个目的包括本发明提供的肼衍生物在治疗疾病，特别是在治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化和牛皮癣中的应用。剂量可在很宽的范围内变化，并且将根据特定的病症和个体的需要进行调整。通常，在成人使用的情况下，日剂量从约5mg至约30mg，优选从约10mg至约15mg是适当的，虽然在适当的时候可以超出这一上限。这一日剂量可一次使用或分开使用。
下述实施例进一步描述本发明。产物的结构和关键的中间体的结构通过NMR分光镜证实。
实施例1
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；
将0.165克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在4ml干燥的二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，同时在氮气下搅拌，并将0.09克的1-羟基苯并三唑和0.09克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐顺序加入。在0℃下搅拌40分钟后，将溶液用0.18克的O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基胺处理，并将混合物放置冷却至室温，然后搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层顺序用水，2M硫酸，水和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发得到一种淡粉红色的胶状物，从醚中结晶之后得到0.05克的灰白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。MS：476(M+H)+
NMR(在353K的d6DMSO)：10.73(1H，s)；10.30(1H，br s)；8.46(1H，brs)；7.50-7.44(2H，m)；7.42-7.34(2H，m)；7.30-7.21(3H，m)；7.18-7.06(3H，m)；3.17(3H，s)；2.64-2.54(1H，m)；2.50-2.30(2H，m)；2.25-2.11(1H，m)；1.59-1.23(6H，m)；1.10-1.02(1H，m)；0.84(1H，d，J＝6.5Hz)；0.76(1H，d，J＝7Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：16.77分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.35克的与实施例2第(i)和(ii)部分相似的方式制备的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酸在5ml二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，并顺序用0.1ml N-甲基吗啉，0.16克的1-羟基苯并三唑，0.16克的苯基肼和0.27克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将溶液放置加热至室温并搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层顺序用水，5％柠檬酸溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将残存物通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.41克的黄色油，将其从己烷/醚中重结晶之后，得到0.225克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：439(M+H)+
(ii)将0.19克的来自第(i)部分的产物在3ml吡啶中的溶液冷却至0℃，并加入0.15克的甲磺酰氯。将溶液在室温下放置并将溶剂蒸发。将残留物在乙酸乙酯和2M硫酸之间分配。将乙酸乙酯层顺序用2M硫酸，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥后溶剂被蒸发，并将残存物通过使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.19克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2-苯基戊酰肼。
MS：517(M+H)+
(iii)将0.19克的来自第(ii)部分的产物溶解在8ml二氯甲烷和4ml三氟乙酸的混合物中，并在室温下放置5小时。将溶剂蒸发并将残存物从甲苯中进行再蒸发。将这一过程再重复两次得到一种残存物。将其用醚研制并将固体滤去。得到0.165克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：461(M+H)+
实施例2
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
将0.095克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基-氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在10ml甲醇和5ml二氯甲烷的混合物中的溶液用0.043mg的4-甲苯磺酸处理。将混合物再室温下搅拌3小时然后将溶剂蒸发掉。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层在无水硫酸镁上干燥后溶剂被蒸发。将残存物用醚研制得到0.051克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：474(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.80(1H，s)；10.30(1H，br s)；8.48(1H，br s)；7.51-7.45(2H，m)；7.42-7.34(2H，m)；7.32-7.23(5H，m)；7.21-7.14(1H，m)；6.22(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.96(1H，m)；3.20(3H，s)；2.70-2.60(1H，m)；2.42-2.12(3H，m)；1.58-1.48(1H，m)；1.46-1.35(2H，m)；1.14-1.05(1H，m)；0.85(3H，d，J＝6.5Hz)；0.76(3H，d，J＝7.5Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：16.76分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将5.19克的4-叔丁基氢2(R)-异丁基-琥珀酸酯在50ml干燥的四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，同时在氮气下搅拌。将25ml四氢呋喃中的2M锂二异丙基酰胺逐滴加入并将混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后将5.55克的肉桂基溴在25ml的干燥的四氢呋喃中的溶液逐滴加入，并将该混合物放置使其逐渐达到室温。过夜搅拌后，将四氢呋喃蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液之间分配。将乙酸乙酯层用另外两个部分的5％柠檬酸溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发得到一种桔黄色的油。将其溶解在100ml的己烷中，其中加入了2.35克的环己基胺。将该混合物放置2小时，并将形成的固体通过过滤收集。将固体悬浮在乙酸乙酯中，并用两个部分的2M硫酸震荡，得到一种透明的溶液。将乙酸乙酯溶液用水然后用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，然后在无水硫酸镁上干燥。溶剂蒸发之后得到6.41克的淡米色固体形式的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸。
(ii)将第(i)部分得到的产物溶解在50ml干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，同时搅拌，并将四氢呋喃中的20.5ml 2M锂二异丙基酰胺逐滴加入。在搅拌1.75小时后，在-78℃逐滴加入8ml的甲醇。将该混合物放置使其逐渐达到室温，过夜搅拌。将四氢呋喃蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液之间分配。将乙酸乙酯层用另外两个部分的5％柠檬酸溶液，两个部分的水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发得到一种桔黄色的油，它含有E-2-[1-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S)，2(R)和1(R)，2(R)异构体的混合物。将上述差向异构过程重复三次，得到一种基本上富集了1(S)，2(R)异构体的混合物。将粗产物溶解在100ml的己烷中，并将该溶液用1.9克的环己基胺处理。将该混合物放置3小时后，将沉淀的盐过滤并干燥。得到5.53克的淡米色固体，通过与(i)中相似的步骤将其转化成游离酸。得到4.36克的黄色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸。
(iii)以与实施例1第(i)部分相似的方式从0.7克的本实施例第(ii)部分制备的羧酸得到0.466克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：437(M+H)+。
(iv)以与实施例1第(ii)和第(iii)部分相似的方式从0.15克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.14克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)羧基-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
(v)将上段中制备的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并顺序用0.064克的O-(四氢-2H-吡喃-3(RS)-基)羟基胺和0.061克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将该混合物放置使其达到室温并过夜搅拌。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液之间分配。将乙酸乙酯层用水，5％碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥和蒸发。将得到的白色固体用醚研制并过滤，得到0.095克的白色粉末形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：558(M+H)+。
实施例3
苄基3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.05克的苄基3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯得到0.032克的淡米色固体形式的苄基3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯。
MS：532(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.83(1H，s)；10.47(1H，br s)；8.62(1H，br s)；7.64(2H，m)；7.54(7H，m)；7.41(3H，m)；7.33(1H，m)；7.24(2H，m)；5.40(2H，m)；2.76-2.30(4H，m)；1.75-1.45(6H，m)；1.22(1H，m)；0.97(3H，d，J＝7Hz)；0.90(3H，d，J＝6.5Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱10分钟，增加至80％溶剂B洗脱第10分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：19.71分钟。溶剂A：H2O/0.1％TEA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的苄基3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯的制备如下：
(i)将0.5克的如实施例1第(i)部分所述制备的2(R)-[1(S)-(叔丁羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼溶解在10ml二乙基醚中并与10ml饱和的碳酸氢钠水溶液和1.0ml苄基氯甲酸酯搅拌。24小时后将醚层分离，用饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。在溶剂被除去之后，将残存物通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.767克的白色固体形式的3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯。
MS：573(M+H)+
(ii)以与实施例2第(iv)和第(v)部分相似的方式从0.115克的上段中制备的苯基肼基甲酸酯得到0.115克的无色胶状形式的苄基3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)]-4-苯基丁基]-4-甲基戊酰基]-2-苯基肼基甲酸酯。
MS：616(M+H)+
实施例4
2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.09克的2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.062克的白色固体形式的2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：440(M+H)+。
HPLC：使用含有25％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至60％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：14.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.2克的如实施例1第(i)部分所述制备的2(R)-[1(S)-(叔丁基羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼，0.3克的乙酸酐和0.35ml N-甲基吗啉在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下放置3天。在将二氯甲烷蒸发后，将残留物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液之间分配。将乙酸乙酯层用5％的碳酸氢钠溶液，水，5％柠檬酸溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在溶剂被除去之后，将残存物通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.21克的白色固体形式的2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：481(M+H)+
(ii)以与实施例2第(iv)和第(v)部分相似的方式从0.21克的上段中制备的酰肼得到0.09克的白色固体形式的2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基丁基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：524(M+H)+
实施例5
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.11克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼，在用2％的碳酸氢钠溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液产生游离碱后得到0.052克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。
MS：475(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.86(1H，s)；10.27(1H，br s)；8.45(1H，br s)；8.35(1H，m)；7.30(1H，m)；7.34-7.12(7H，m)；6.32(1H，d，J＝15.5Hz)；6.13-6.04(1H，m)；3.51(3H，s)；2.79-2.69(1H，m)；2.50-2.30(3H，m)；1.53-1.50(2H，m)；1.19-1.10(1H，m)；0.91(3H，d，J＝7Hz)；0.83(3H，d，J＝6.5Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：16.20分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基吡啶得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。
MS：559(M+H)+
实施例6
(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.086克的(E)-2′-(苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼，在用2％的碳酸氢钠溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液后得到0.045克的白色固体形式的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：531(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至95％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：18.16分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基苯并噻唑得到白色固体形式的(E)-2′-(2-苯并噻唑基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
实施例7
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.05克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼，在用2％的碳酸氢钠溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液后得到0.026克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼。MS：524(M+H)+。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：17.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2-肼基喹啉得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-喹啉基)戊酰肼。
实施例8
1(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.338克的(E)-2(R)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼得到0.195克的米色固体形式的1(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼。
MS：504(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至95％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：16.53分钟。溶剂A：H2O/0.01％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-甲氧基苯基酰肼得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰肼。
实施例9
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.37克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼得到0.192克的米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。
MS：488(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A在15分钟的时间内梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.37分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼的制备如下：
(i)以与实施例1第(i)部分相似的方式从0.7克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和邻甲苯基肼得到0.5克的米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。
MS：451(M+H)+
(ii)将0.15克的在5ml二氯甲烷中的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼用0.09克的吡啶和0.1克的甲磺酸酐处理。在搅拌1.5小时后，再加入0.05克的吡啶和0.06克的甲磺酸酐，并将该混合物再搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸之间分配。将乙酸乙酯层用水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥。溶剂蒸发后将残存物通过使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.16克的黄色胶状形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。
(iii)将上段中制备的酰肼以与实施例1第(iii)部分相似的方式处理，然后以与实施例2第(v)部分描述的方式处理。得到米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基苯基)戊酰肼。
MS：572(M+H)+
实施例10
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.09克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼得到0.053克的米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼。
MS：524(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A在15分钟的时间内进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：12.83分钟。溶剂A：H2O/0.01％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(1-萘基)戊酰肼的制备如下：
以与实施例9第(i)-(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和1-萘基肼得到米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-(1-萘基)戊酰肼。
MS：608(M+H)+。
实施例11
(E)-2′-(3-羟基苄基)-2R-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.375克的(E)-2′-(3-羟基苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.29克的白色固体形式的(E)-2′-(3-羟基苄基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：503(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.23(1H，br s)；10.09(1H，s)；8.98(1H，s)；8.41(1H，br s)；7.30(4H，m)；7.18(1H，m)；7.09(1H，m)；6.83-6.73(2H，m)；6.67(1H，m)；6.24(1H，d，J＝15.5Hz)；6.05-5.94(1H，m)；4.56-4.48(2H，m)；3.14(3H，s)；2.55-2.45(1H，m)；2.33-2.18(2H，m)；2.16-2.02(1H，m)；1.50-1.40(1H，m)；1.38-1.21(1H，m)；1.05-0.95(1H，m)；0.75(3H，d，J＝7Hz)；0.71(3H，d，J＝7Hz)。HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(3-羟基苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例9第(i)-(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和3-羟基苄基肼得到白色固体形式的(E)-2′-(3-羟基苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：588(M+H)+。
实施例12
(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2R-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.13克的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.083克的白色固体形式的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-(羟基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：510(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.37分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2，4-二氟苯基肼得到白色固体形式的(E)-2′-(2，4-二氟苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
实施例13
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.1克的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼得到0.06克的黄色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼。
MS：519(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A在15分钟的时间内进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：12.54分钟。溶剂A：H2O/0.01％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-硝基苯基肼得到黄色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苯基)戊酰肼。
实施例14
(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2′-吡啶基)酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼，在用2％的碳酸氢钠溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液产生游离碱后，得到0.035克的米色固体形式的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。
MS：439(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至95％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：15.67分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼的制备如下：
以与实施例4第(i)-(ii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼得到白色固体形式的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(2-吡啶基)戊酰肼。
实施例15
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，4-二甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.122克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2-(甲磺酰基)-2′，4-二甲基戊酰肼得到0.033克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，4-二甲基戊酰肼。
MS：412(M+H)+。
NMR(d6DMSO)：10.56(1H，s)；10.46(1H，s)；8.75(1H，s)；7.35-7.25(4H，m)；7.23-7.15(1H，m)；6.31(1H，d，J＝15.5Hz)；6.10-6.00(1H，m)；3.06(3H，s)；3.04(3H，s)；2.55-2.45(1H，m)；2.37(3H，m)；1.54-1.36(2H，m)；1.02-0.93(1H，m)；0.84(3H，d，J＝7Hz)；0.81(3H，d，J＝7.5Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：14.72分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2-(甲磺酰基)-2′，4-二甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将11克的五氟苯酚和4.12克的1，3-二环己基碳化二亚胺在50ml己烷中的混合物在室温下搅拌5分钟。将产生的固体滤除，用己烷洗涤，干燥，然后加入5.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在50ml二甲氧基乙烷中的溶液。将该混合物在4℃过夜放置然后过滤除去二环己基脲。将滤液蒸发，将残留物溶解在50ml二氯甲烷中并在所得到的溶液中加入3ml肼水合物。将该混合物搅拌6小时，然后顺序用5％柠檬酸溶液，饱和的碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物用己烷/乙酸乙酯(4∶1)研制，并将产生的固体滤除。得到4.68克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：361(M+H)+。
(ii)以与实施例9第(ii)-(iii)部分相似的方式从8.96克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到2.83克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：482(M+H)+。
(iii)将0.34克的第(ii)部分制备的酰肼在7ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.126克的甲基碘和0.293克的无水碳酸钾处理。将混合物在室温下搅拌3小时，将挥发物通过蒸发除去。将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸之间分配。将乙酸乙酯层用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥。溶剂蒸发后将残存物通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)然后使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)的洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.122克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，4-二甲基戊酰肼。
实施例16
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.151克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.06克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：398(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.55(1H，s)；10.34(1H，s)；9.52(1H，s)；8.85(1H，s)；7.36-7.25(4H，m)；7.23-7.16(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.98(1H，m)；2.96(3H，s)；2.56-2.46(1H，m)；2.39-2.13(3H，m)；1.53-1.33(2H，m)；1.01-0.93(1H，m)；0.83(3H，d，J＝6.5Hz)；0.80(3H，d，J＝7Hz)。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：14.13分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
实施例17
(E)-2′-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.183克的(E)-2′-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.142克的乳白色固体形式的(E)-2′-苄基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：488(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.22(1H，br s)；10.1(1H，s)；8.40(1H，br s)；7.40-7.24(9H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.23(1H，d，J＝15Hz)；6.05-5.94(1H，m)；4.63(2H，m)；3.15(3H，s)；2.54-2.44(1H，m)；2.31-2.17(2H，m)；2.14-2.01(1H，m)；1.51-1.49(1H，m)；1.34-1.18(1H，m)；1.04-0.95(1H，m)；0.74(3H，d，J＝6.5Hz)；0.70(3H，d，J＝7.0Hz)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.18分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-苄基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与苄基溴化物反应制备的。
实施例18
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苄基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.105克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苄基)-4-甲基戊酰肼得到0.061克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苄基)-4-甲基戊酰肼。
MS：518(M+H)+。
HPLC：使用含有35％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至85％溶剂B洗脱第5分钟至第20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：7.20分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(4-甲氧基苄基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与4-甲氧基苄基溴化物反应制备的。
实施例19
(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.168克的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.013克的白色固体形式的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：438(M+H)+。
NMR(在353K的d6DMSO)：10.26(1H，br s)；10.08(1H，s)；8.44(1H，br s)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.33(1H，d，J＝15.5Hz)；6.13-6.03(1H，m)；5.90-5.78(1H，m)；5.28(1H，m)；5.18(1H，m)；4.05(1H，m)；3.06(3H，s)；2.63-2.53(1H，m)；2.44-2.25(3H，m)；1.59-1.45(2H，m)；1.14-1.03(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7Hz)；0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.36分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-烯丙基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与烯丙基溴化物反应制备的。
实施例20
(E)-2′-(4-溴苄基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.215克的(E)-2′-(4-溴苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.147克的白色固体形式的(E)-2′-(4-溴苄基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：566/568(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(4-溴苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与4-溴苄基溴化物反应制备的。
实施例21
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苄基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.159克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苄基)戊酰肼得到0.085克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苄基)戊酰肼。
MS：533(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPER 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-硝基苄基)戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与4-硝基苄基溴化物反应制备的。
实施例22
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼得到0.04克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼。
MS：436(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.57(1H，s)；10.54(1H，s)；8.84(1H，br s)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.16(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.09-5.99(1H，m)；4.32-4.17(2H，m)；3.44(1H，s)；3.11(3H，s)；2.63-2.54(1H，m)；2.41-2.17(3H，m)；1.56-1.41(2H，m)；1.03-0.93(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7.0Hz)；0.81(3H，d，J＝6.5Hz)。
HPLC：使用含有40％溶剂B的溶剂A增加至60％溶剂B进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.04分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-炔丙基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与炔丙基溴化物反应制备的。
实施例23
(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.18克的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.124克的白色固体形式的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：437(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.94(1H，s)；10.56(1H，s)；8.56(1H，br s)；7.37-7.25(4H，m)；7.23-7.15(1H，m)；6.33(1H，d，J＝15.5Hz)；6.10-5.99(1H，m)；4.65(2H，m)；3.17(3H，s)；2.61-2.52(1H，m)；2.40-2.19(3H，m)；1.55-1.41(2H，m)；1.06-0.95(1H，m)；0.85(3H，d，J＝7Hz)；0.82(3H，d，J＝6.5Hz)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(氰甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与溴乙腈反应制备的。
实施例24
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.158克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼得到0.093克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼。
MS：502(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯基乙基)戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与2-溴乙基苯反应制备的。
实施例25
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亚氨基甲基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.187克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亚氨基甲基)戊酰肼得到0.127克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亚氨基甲基)戊酰肼。
MS：557(M+H)+。
NMR(在353K的d6 DMSO)：10.18(1H，br s)；10.13(1H，s)；8.40(1H，br s)；7.92-7.82(4H，m)；7.32-7.25(4H，m)；7.22-7.15(1H，m)；6.30(1H，d，J＝15.5Hz)；6.06-5.96(1H，m)；5.30(2H，s)；3.16(3H，s)；2.56-2.43(1H，m)；2.40-2.21(3H，m)；1.60-1.40(2H，m)；1.10-0.99(1H，m)；0.80(3H，d，J＝6.5Hz)；0.77(3H，d，J＝7.0Hz)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.03分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亚氨基甲基)戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与N-溴甲基苯二甲酰亚胺反应制备的。
实施例26
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.134克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)戊酰肼得到0.108克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)戊酰肼。
MS：571(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与2-溴乙基苯二甲酰亚胺反应制备的。
实施例27
(E)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.159克的(E)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼得到0.103克的乳白色固体形式的(E)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼。
MS：486(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.12分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼的制备如下：
以与实施例2第(i)-(v)部分相似的方式从4-叔丁基氢2(R)-(环丁基甲基)琥珀酸酯，得到白色固体形式的(E)-3-环丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼。
MS：570(M+H)+。
实施例28
(E)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.2克的(E)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼得到0.132克的白色固体形式的(E)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼。
MS：500(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼的制备如下：
以与实施例2第(i)-(v)部分相似的方式从4-叔丁基氢2(R)-(环戊基甲基)琥珀酸酯，得到白色固体形式的(E)-3-环戊基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基丙酰基酰肼。
MS：584(M+H)+。
实施例29
(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第-段中描述相似的方式，从0.35克的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.272克的乳白色固体形式的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：552(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.85(1H，s)；10.31(1H，br s)；8.48(1H，br s)；7.58(2H，m)；7.32(2H，m)；7.29(4H，m)；7.23-7.16(1H，m)；6.23(1H，d，J＝15.5Hz)；6.07-5.97(1H，m)；3.23(3H，s)；2.60-2.50(1H，m)；2.41-2.12(3H，m)；1.57-1.48(1H，m)；1.47-1.35(1H，m)；1.16-1.06(1H，m)；0.85(3H，d，J＝6.5Hz)；0.78(3H，d，J＝7.0Hz)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.41分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。
被用做初始材料的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和4-溴苯基肼得到白色固体形式的(E)-2′-(4-溴苯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：636/638(M+H)+。
实施例30
(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.35克的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.272克的乳白色固体形式的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：454(M+H)+。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱第5至20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：16.56分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERSIL 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和叔丁基肼得到白色固体形式的(E)-2′-(叔丁基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：537(M+H)+。
实施例31
(E)-2′-(环己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.149克的(E)-2′-(环己基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.116克的白色固体形式的(E)-2′-(环己基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：494(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.67分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERSIL 300A。
被用做初始材料的(E)-2′-(环己基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以与实施例15第(iii)部分相似的方式从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和环己基甲基溴化物反应来制备。
实施例32
2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.14克的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.092克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：517(M+H)+。
HPLC：使用含有10％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至90％溶剂B洗脱5至20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：15.52分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-4-甲基戊酸和苯基肼得到白色固体形式的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：601(M+H)+。
实施例33
2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.084克的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.055克的白色固体形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：491(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至95％溶剂B洗脱5至20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：15.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：(i)将0.705克的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-苯二甲酰亚氨基乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在15ml中的溶液用0.51ml肼水合物处理。将混合物在氮气下搅拌过夜，然后蒸发。将残留物用25ml的二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶15∶3∶2)搅拌。2小时之后，将沉淀的固体通过过滤除去，并将滤液蒸发。将残留物通过在Kieselge 60上使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)为洗脱液的层析进行纯化。将含有胺产物的级分合并并蒸发，并将残留物溶解在30ml的二氯甲烷中，用三个10ml部分的饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥之后，溶液被蒸发，得到0.42克的淡黄色泡沫形式的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：428(M+H)+。
(ii)将0.42克的第(i)部分得到的胺和0.138克的苯甲酸在7ml二甲基甲酰胺中的混合物冷却至0℃，同时搅拌，并将0.335克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺加入。将该混合物放置使其达到室温，过夜搅拌。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将乙酸乙酯层顺序用饱和的碳酸氢钠溶液，5％柠檬酸溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将乙酸乙酯蒸发并将残留物用醚和己烷的混合物研制，得到0.331克的乳白色固体形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：532(M+H)+。
(iii)以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到白色固体形式的2(R)-[2-苯甲酰氨基-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：575(M+H)+。
实施例34
2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.195克的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.127克的米色固体形式的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：560(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.69分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式从2(R)-[2-溴-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和5-溴-2-呋喃酸得到乳白色固体形式的2(R)-[2-[(5-溴-2-呋喃基)羰酰胺(carboxamido)]-1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：644(M+H)+。
实施例35
2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.041克的乳白色固体形式的2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：498(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式从2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和2-噻唑羧酸得到白色固体形式的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻唑基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：582(M+H)+。
实施例36
2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.2克的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.115克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：497(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例33第(ii)和(iii)部分相似的方式从2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和噻吩-2-羧酸得到白色固体形式的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)羰酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：581(M+H)+。
实施例37
2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.157克的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.072克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：507(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.91分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：(i)将0.8克的实施例33第(i)部分得到的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼和0.325ml的N，N-二异丙基乙基胺和0.21ml的苯基异氰酸酯在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在60℃，在氮气下搅拌2.5小时。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配。将乙酸乙酯层分离，并用碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥和蒸发。将残留物用二乙基醚研制，得到0.705克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：547(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从上段中得到的酰肼得到了白的固体形式的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(3-苯基脲基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：590(M+H)+。
实施例38
2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.28克的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.066克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(羟基氨基甲酰基)-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：533(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.65分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.504克的2(R)-[2-氨基-1(R)-(叔丁氧羰基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在20ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，同时搅拌，并加入0.242克的2-噻吩磺酰氯。将该混合物放置使其达到室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液之间分配。将乙酸乙酯层分离，并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥和蒸发。将残留物用乙醚研制，得到0.487克的白色固体形式的2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：574(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)-(v)部分相似的方式从上段中得到的酰肼得到了白的固体形式的2(R)-[1(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-[(2-噻吩基)亚磺酰氨基]乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：581(M+H)+。
实施例39
(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.051克的白色固体形式的(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：550(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.62分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)以与实施例1第(ii)部分相似的方式从0.3克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼和0.543克的苄基磺酰基氯得到0.316克的白色固体形式的(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼。
MS：591(M+H)+。
(ii)以与实施例1第(iii)部分，和实施例2第(v)部分相似的方式从上段中制备的酰肼得到白色固体形式的(E)-2′-(苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：634(M+H)+。
实施例40
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.098克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼得到0.054克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼。
MS：460(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.72分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼的制备如下：
以与实施例2第(i)-(v)部分相似的方式从4-叔丁基氢2(R)-异丙基琥珀酸酯得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-3-甲基-2′-苯基丁基酰肼。
MS：544(M+H)+。
实施例41
(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.23克的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.09克的白色固体形式的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：438(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.29分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备与实施例4第(i)-(ii)部分相似的方式从实施例2第(i)部分制备的(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到的。
实施例42
(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
将0.190克的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在2ml的二氯甲烷和0.5ml的甲醇的混合物中的溶液用9ml甲磺酸处理。将混合物在室温下搅拌2小时并将溶剂蒸发。将残留物用5％的碳酸氢钠溶液研制，并溶解在二乙醚中。将溶液在无水硫酸镁上干燥，蒸发变成一种胶状物。使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)为洗脱液的硅胶层析产生0.02克的白色固体形式的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：467(M+H)+。
HPLC：使用含有40％溶剂B的溶剂A增加至60％溶剂B进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.8克的实施例2第(iii)部分制备的(E)-2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在8ml的二氯甲烷中在氮气下在0℃被加热，加入0.88ml的乙基异氰酸酯，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发得到一种胶状物。使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)为洗脱液的硅胶层析产生0.65克的白色泡沫形式的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
(ii)将0.64克的第(i)部分制备的叔丁基酯用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液在室温下处理3小时并蒸发。两次加入甲苯并蒸发。将产物通过在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)为洗脱液的层析纯化，产生0.36克的玻璃状的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-羧基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
(iii)将0.35克的第(ii)部分制备的羧酸溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并用0.26克的O-(四氢-2H-吡喃-3(RS)-基)羟胺和0.215克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中。将固体通过过滤除去，并顺序用2M盐酸溶液，水，5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后真空干燥。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液的层析产生0。2克的白色泡沫形式的(E)-2′-(乙基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：551(M+H)+。
实施例43
(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
将0.17克的(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基氨基甲酰基}-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在5ml的乙酸/水/四氢呋喃(3∶1∶1)中在室温下搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并将残留物用二乙基醚研制，得到0.03克的白色固体形式的(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
Tlc：二氯甲烷/甲醇(3∶1)Rf＝0.43。
MS：529(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基氨基甲酰基}-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例42(i)-(ii)相似的方式制备(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-羧基-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
将0.72克的上段中制备的羧酸溶解在2ml的二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并用1.0克的O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺，0.2ml的N-乙基吗啉，和0.3克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将固体溶解在二氯甲烷中，并顺序用5％碳酸氢钠溶液，水，2M盐酸溶液，水，5％碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到一种棕色半固体的物质。在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(33∶1)为洗脱液的层析然后用乙基/己烷研制产生0.19克的固体形式的(E)-2′-(苄基氨基甲酰基)-2(R)-[1(S)-{(O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基氨基甲酰基}-4-苯基-3-丁烯基]4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
Tlc：二氯甲烷/甲醇(9∶10)∶Rf＝0.65。
实施例44
(E)-2′-环己基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
将0.09克的(E)-2′-环己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在0℃溶解在2.5ml的二氯甲烷，0.35ml三氟乙酸和0.1ml的苯甲醚中。将该混合物在室温下搅拌6小时，并在4℃过夜放置。两次加入10ml甲苯并每次将混合物蒸发。将残留物用二乙基醚研制，产生0.06克的白色固体形式的(E)-2′-环己基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：480(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2′-环己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将10克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在100ml的二氯甲烷中的溶液在0℃用0.61克的4-二甲基氨基吡啶，6.1克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和2.4ml的甲醇处理。将混合物在0℃搅拌1小时，放置并被加热至室温，再搅拌3小时然后蒸发。将二乙基醚中的残留物顺序用2M盐酸，水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发成一种棕色的油。在硅胶上使用己烷/二乙基醚(9∶1)为洗脱液的层析然后蒸发产生6.9克的二酯。将其溶解在45ml的二氯甲烷和45ml的三氟乙酸的混合物中，并将该溶液搅拌2小时，然后蒸发。通过加入和蒸发甲苯(2×30ml)除去痕量的三氟乙酸，并将产物在真空中干燥，得到浅褐色固体形式的琥珀酰胺单甲基酯。
(ii)将2.0克的前述的琥珀酸酯单甲基酯溶解在20ml的二甲基甲酰胺中，并将该溶液冷却至0℃。加入1.06克的羟基苯并三唑水合物，1.5克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，1.7ml的N-乙基吗啉和1.5克的O-(4-甲氧基苄基)羟基胺。将该混合物在5℃搅拌0.5小时，并在室温下搅拌2.5小时，然后在高真空下蒸发。将在乙酸乙酯中的残存物顺序用5％碳酸氢钠溶液，2M盐酸，水，5％碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥并蒸发成一种固体。在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)为洗脱液的层析产生1.83克的油状的甲基(E)-2(R)-[1(S)-({O-(4-甲氧基苄基)羟基氨基甲酰基}-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸酯，放置后固化成一种白色固体。
MS：440(M+H)+。
(iii)将3.45ml的三甲基铝(2M，在己烷中)的溶液在氮气下逐滴加入1.03克的环己基肼在5ml二氯甲烷中的悬浮液中。观察到激烈的气体产生，固体在1小时内逐渐溶解，产生溶液A。
(iv)将0.44克的按照(ii)制备的甲基酯溶解在4ml的二氯甲烷中，加入溶液A，将混合物在水浴中加热6小时(水浴温度45℃)。将溶液冷却，小心滴用过量的2M盐酸处理(强烈地产生气体)然后用20ml乙酸乙酯抽提两次。将有机相顺序用5％碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到一种黄色胶状物。在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(24∶1)为洗脱液的层析产生0.19克的酰肼。
MS：522(M+H)+。
(v)将0.11克的按照(iv)制备的酰肼在氮气下悬浮在5ml的二氯甲烷中和0.026ml的吡啶的混合物中。加入0.046克的甲磺酸酐并将该混合物在室温下搅拌3小时，然后用15ml的二氯甲烷稀释。将溶液顺序用2M盐酸，水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发，得到一种白色泡沫。用二乙基醚研制产生0.095克的(E)-2′-环己基-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼，为白色固体。
MS：600(M+H)+。
实施例45
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
将0.246克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在10ml甲醇和2ml二氯甲烷的混合物中的溶液用0.006ml甲磺酸处理。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将溶剂蒸发。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层在无水硫酸镁上干燥并使溶剂蒸发。将残留物用己烷研制，产生0.119克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：454(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.17分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.60克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，0.166ml异丁醛和4-甲苯磺酸的结晶体在10ml二氯甲烷中的溶液在4A分子筛上搅拌1小时。将混合物过滤，并将溶剂蒸发，用10ml甲醇代替。加入少量的溴酚绿，得到一种黄色液体。向其中以小批量加入0.116克的氰基硼氢化钠。通过周期性地加入4M的在二恶烷中的盐酸溶液保持溶液的黄颜色。将甲醇蒸发并将残留物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配。将水层用二氯甲烷洗涤两次，然后将合并的有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤两次。将二氯甲烷层在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.312克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：417(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iv)和(v)部分相似的方式从0.435克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：538(M+H)+。
实施例46
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用丙酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丙基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：440(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.16分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例47
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-环戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用环戊酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-环戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：466(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱2分钟，然后增加至80％溶剂B进行梯度洗脱18分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：17.57分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例48
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(-4-四氢吡喃基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用四氢-4H-吡喃-4-酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氢吡喃基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：482(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱2分钟，然后增加至80％溶剂B进行梯度洗脱18分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.27分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例49
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氢噻喃基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用四氢噻喃-4-酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-四氢噻喃基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：498(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱2分钟，然后增加至80％溶剂B进行梯度洗脱18分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：17.35分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例50
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-哌啶基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-哌啶基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：481(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱2分钟，然后增加至80％溶剂B进行梯度洗脱18分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.39分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例51
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.097克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.047克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：460(M+H)+，482(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.25克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼，0.061ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的结晶体在6ml二氯甲烷中的溶液在氮气下被冷却至0℃。加入0.091ml的异戊酰氯并将反应混合物加热至室温。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用2M盐酸溶液然后用盐水洗涤。将二氯甲烷层在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。然后将残留物溶解在10ml的20％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液并在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残留物在硅胶上使用在二氯甲烷中的1％的甲醇作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.16克的白色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：445(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(v)部分相似的方式从0.16克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.097克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(异戊酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：544(M+H)+。
实施例52
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(环己烷羰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例51的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用环己基羰基氯化物代替异戊酰氯，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(异丁基)-2′-(环己烷羰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：486(M+H)+。
HPLC：使用含有35％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱5分钟，然后增加至70％溶剂B进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：15.44分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例53
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺
以与实施例45的第一段中描述相似的方式，从0.095克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺得到0.027克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。
MS：416(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱5分钟，增加至70％溶剂B进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺的制备如下：
(i)将1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼，0.35克的戊二酐，和0.85ml三乙基胺在30ml干燥的甲苯中的溶液在氮气下在回流中被加热7小时。将混合物冷却至室温并用2M的盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物用二乙基醚研制，得到0.623克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。
MS：457(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iv)和(v)部分相似的方式从0.62克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺得到0.095克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2，6-二氧代哌啶子基)戊酰胺。
MS：500(M+H)+。
实施例54
(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物
以与实施例45的第一段中描述相似的方式，从0.048克的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物得到0.01克的白色固体形式的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
MS：438(M+H)+。
被用作初始材料的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物的制备如下：
(i)将5.64克的闪白酸的叔丁基酯和3.6ml吡啶在40ml二氯甲烷中的溶液在氮气下在0℃逐滴加入6.0ml三氟甲磺酸酐在60毫升的二氯甲烷中的溶液。10分钟之后，将混合物用水洗涤两次，然后在无水硫酸镁上干燥。将混合物浓缩至原来体积的大约三分之一，然后逐滴加入通过将5.22克的叔丁基甲基丙二酸盐在50ml的二甲基甲酰胺中的溶液在氮气下用1.32克的在矿物油中的60％氢化钠的悬浮物处理2小时而得到的阴离子的冷却的溶液(0℃)。将该混合物放置过夜，加热至室温，然后将溶剂蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并将溶液用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到10克的红色油形式的1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯。
(ii)将1.53克的60％氢化钠在矿物油中的悬浮液加入在氮气下搅拌的12.55克的1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在120ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物搅拌，直至停止产生气体(约1小时)，将7.54克的肉桂基溴在70ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入，并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤两次。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液的柱层析纯化。得到15.06克的淡黄色油形式的(E)-1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯。
(iii)将2.7克的(E)-1，2-叔丁基-1，4-二甲基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-戊烷-三羧酸酯在30ml三氟乙酸在二氯甲烷中的20％中的溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在20ml甲苯中。加入1.6ml的三乙基胺，然后将混合物在回流温度下搅拌2小时。冷却后，将混合物用2M的盐酸溶液和水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥，并蒸发，得到一种淡黄色的油。将这种油溶解在10ml己烷并加入0.6克的环己基胺。将得到的盐通过过滤收集，然后悬浮在20ml的醚中，并用1M的硫酸洗涤。将醚相在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到1.5克的白色固体形式的(E)-2(R)-异丁基-4-甲基-3-[(RS)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-琥珀酸酯。
(iv)将40克的4-氯-1-丁磺酰氯在400ml二乙基醚中的溶液在室温下逐滴加入30.4克的叔丁基肼基甲酸盐在17ml吡啶在400ml二乙基醚中的溶液。将该混合物在室温下搅拌72小时然后用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥。将得到的油状残留物在溶剂蒸发之后通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(8∶2，增加至6∶4)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到10.25克的白色固体形式的叔丁基2-[(4-氯丁基)磺酰基]肼基甲酸酯。
(v)将1.7克的60％氢化钠在矿物油中的悬浮液在氮气下在室温下加入10.25克的叔丁基2-[(4-氯丁基)磺酰基]肼基甲酸酯在300ml干燥的四氢呋喃中。在室温下搅拌48小时后，将溶剂蒸发并将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.86克的淡黄色固体形式的叔丁基(四氢-1，2-噻嗪-2-基)氨基甲酸酯S，S-二氧化物。
(vi)将1.86克的叔丁基(四氢-1，2-噻嗪-2-基)氨基甲酸酯S，S-二氧化物在20ml 4M盐酸在乙酸乙酯中的溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残留物在醚中搅拌5分钟然后过滤，得到1.24克的白色固体形式的四氢-1，2-噻嗪-2-胺S，S-二氧化物。
(vii)将1.39克的(E)-2(R)-异丁基-4-甲基-3-[(RS)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-琥珀酸酯在15ml二氯甲烷中的溶液在氮气下冷却至-10℃。加入4滴二甲基甲酰胺和0.418ml的草酰氯，然后将混合物放置在1小时内达到0℃。将溶剂蒸发，然后用2ml的二氯甲烷替换。然后将得到的溶液在氮气下在0℃逐滴加入1.24克的四氢-1，2-噻嗪-2-胺S，S-二氧化物和1.4ml三乙基胺在20ml的二氯甲烷溶液中。将该混合物在0℃过夜放置，然后用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将得到的残留物在通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2∶8，增加至10∶0)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.44克的白色固体形式的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(甲氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
(viii)将0.573ml的2 M的三甲基铝在甲苯中的溶液在氮气下在0℃加入0.134克的O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)-羟胺在5ml干燥的甲苯中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将0.10克的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-(甲氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺一次性加入。将混合物在55℃加热3小时，然后放置过夜，冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释，并顺序用2M盐酸和5％碳酸氢钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，将残留物用二乙基醚研制，得到0.048克的白色固体形式的(E)-N-(四氢-1，2-噻嗪-2-基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
MS：522(M+H)+。
实施例55
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼
以与实施例1的第一段中描述相似的方式，从0.37克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼得到0.10克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼。
MS：474(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼的制备如下：
(i)以与实施例54第(i)和(ii)的描述相似的方式，但使用苄基2-羟基-己酸酯和苄基叔丁基丙二酸酯，得到黄色油形式的(E)-1，2-二苄基-1-叔丁基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-己烷-三羧酸酯。
(ii)将2.27克的氢氧化钠在20ml水中的溶液加入6.47克的(E)-1，2-二苄基-1-叔丁基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)-1，1，2(R)-己烷-三羧酸酯在40ml乙醇中的溶液。将混合物在回流温度下加热过夜然后冷却和蒸发。将残留物用水稀释，并用浓盐酸酸化至pH 1。将水相用乙酸乙酯抽提两次然后将合并的有机相用水洗涤并在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在50ml甲苯中。向混合物中加入1.53ml三乙基胺，然后在回流下加热3.5小时，并放置过夜冷却。将混合物用2M的盐酸溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，并将得到的黄色的油溶解在己烷中并用1.09克的环己基胺处理，形成一种盐，通过过滤收集。将这种盐在乙酸乙酯和1N硫酸之间分配，并随后将有机相用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到1.3克的淡黄色固体形式的(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯。(iii)以与实施例1第(i)-(iii)部分相似的方式，从(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯得到一种白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基己基酰肼。
MS：459(M+H)+。
实施例56
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼
以与实施例44第一段所述相似的方式，从0.162克的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼产生0.040克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。
MS：508(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.25分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼的制备如下：
(i)以与实施例55第(i)-(iii)部分所述相似的方式，但是从苄基a-羟基-苯丙酸酯，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。
(ii)将0.29克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼在5ml DMF中的溶液在氮气下冷却至0℃，并加入0.18克的(O-4-甲氧基苄基)羟胺和0.124克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐。将混合物放置，加热至室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发，将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物用二乙基醚研制，得到0.17克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-({O-4-甲氧基苄基}羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′，3-二苯基丙酰基酰肼。
实施例57
(E)-2(RS)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼
以与实施例45第一段所述相似的方式，从1.05克的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼产生0.598克的白色固体形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼。
MS：494(M+H)+。
HPLC：使用含有35％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱5分钟，增加至80％溶剂B进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：8.54分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
被用作起始材料的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼的制备如下：
(i)以与实施例55第(i)-(iii)部分所述相似的方式，但是从苄基扁桃酸酯，得到白色固体形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼。
MS：479(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(v)部分所述相似的方式，从1.1克的(E)-2(RS)-[1(RS)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼得到1.1克的白色固体形式的(E)-2(RS)-[1(RS)-(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2，2′-二苯基乙酰基酰肼。
MS：578(M+H)+。
实施例58
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例45第一段所述相似的方式，从0.29克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼产生0.17克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：481(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将4.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在200毫升二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，并将臭氧吹入溶液直至变成蓝色。将混合物放置加热至室温，加入20毫升二甲基硫化物。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液的闪烁柱层析纯化。得到1.8克的淡黄色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙-3-醛]-4-甲基戊酸。
(ii)将0.25克的叔丁氧化钾加入0.79克的三苯基(2-噻唑基甲基)磷翁氯化物在10毫升干燥的甲苯中的溶液。在室温下搅拌3小时之后加入0.83克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丙-3-醛]-4-甲基戊酸在5毫升甲苯中的溶液并将混合物在室温下再搅拌48小时。将溶剂蒸发，将残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液的闪烁柱层析纯化。得到0.43克的淡黄色油状的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-甲基戊酸。
MS：354(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(i)-(iii)部分，实施例2第(v)部分相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-甲基戊酸得到一种白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(2-噻唑基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：565(M+H)+。
实施例59
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼
将0.32克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml甲醇中的溶液用0.03克的4-甲苯磺酸处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将溶剂蒸发产生一种玻璃状物质。将该残留物用二乙基醚研制，产生0.15克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：446(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱5分钟，增加至65％溶剂B洗脱5至20分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：17.48分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.70克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼，0.38ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的结晶体在8ml二氯甲烷中的溶液在氮气下冷却至0℃。加入0.67ml的异丁酸酐并将反应混合物加热至室温。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用2M盐酸溶液然后用盐水洗涤。将二氯甲烷层在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶5)作为洗脱液的层析产生0.56克的白色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：487(M+H)+。
(ii)将0.56克的叔丁基酯溶解在20ml三氟乙酸在二氯甲烷中的50％溶液中，在室温下搅拌1.5小时。将溶解蒸发，并通过加入和蒸发甲苯(2×10ml)除去残留的三氟乙酸。将残留物用二乙基醚/己烷(1∶1)研制得到0.39克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：431(M+H)+。
(iii)以与实施例2第(v)部分相似的方式从0.39克的(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼得到0.32克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁酰基-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：530(M+H)+。
实施例60
(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼
以与实施例59的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用乙酸酐代替异丁酸酐，得到白色固体形式的(E)-2′-乙酰基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：418(M+H)+。
HPLC：使用溶剂A洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：4.86分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例61
(E)-2′-苯甲酰基-2′-异丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼
以与实施例59的中的描述相似的方式，但在步骤(i)使用苯甲酰氯代替异丁酸酐，得到白色固体形式的(E)-2′-苯甲酰基-2′-异丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：480(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.37分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例62
甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯
将0.34克的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯在5ml甲醇中的溶液用0.04克的4-甲苯磺酸处理。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后将溶剂蒸发产生一种白色半固体物质。将在乙酸乙酯中的残留物用5％碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，产生一种固体。将其用二乙基醚研制，产生0.19克的白色固体形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯。
MS：462(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.26分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯的制备如下：
(i)将1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼，0.40ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的结晶体在10ml二氯甲烷中的溶液在氮气下冷却至0℃。加入0.27ml的甲基乙二酰氯并将反应混合物加热至室温。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物蒸发至干燥。将在乙酸乙酯中的残留物用2M盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物用己烷研制，产生0.91克的白色固体形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯。
MS：503(M+H)+。
(ii)将0.90克的第(i)段中制备的叔丁基酯溶解在20ml三氟乙酸在二氯甲烷中的50％溶液中，在室温下搅拌3小时。将溶解蒸发，并通过加入和蒸发甲苯(2×20ml)除去残留的三氟乙酸。将残留物在真空中干燥得到0.95克的胶状的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯。
MS：446(M+H)+。
(iii)将在第(ii)段中制备的羧酸溶解在5ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，并顺序用0.75克的O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺和0.48克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物放置，使其达到室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发，将残留物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水，2M盐酸，5％碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，产生一种泡沫。在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作为洗脱液的层析然后蒸发得到0.350克的白色固体形式的甲基(E)-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-异丁基肼基]二羟乙酸酯。
MS：546(M+H)+。
实施例63
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼
以与实施例62所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼。
MS：462(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.19分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作起始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(甲基乙醛酰)戊酰肼以与实施例62(i)-(iii)所述相似的方式使用丙酮酰氯代替甲基乙二酰氯制备的。
MS：530(M+H)+。
实施例64
(E)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
将0.21克的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在5ml的甲醇中的溶液用0.097克的4-甲苯磺酸处理。将混合物在室温下搅拌2.5小时然后用水稀释。将固体滤去，用水和二乙基醚洗涤在真空中干燥产生0.138克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：475(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.53和9.92分钟(非对映异构体比率(3∶1)。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将6.81克的1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在50ml的干燥的四氢呋喃中的溶液在氮气下在室温下搅拌。加入0.66克的60％氯化钠并将溶液搅拌10分钟。加入2.66克的4-(3-吡啶基)烯丙基乙酸酯和0.87克的四个(三苯基瞵)-钯(O)在40ml的干燥的四氢呋喃中的溶液，并将混合物在室温下搅拌4小时。将四氢呋喃蒸发，并将残留物在二氯甲烷和饱和的氯化钠溶液之间分配。将该有机溶液在无水硫酸镁上干燥并蒸发，产生一种淡棕色的油。在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)作为洗脱液的层析并将溶剂蒸发产生7.50克的(E)-1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]1-(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯。
(ii)将2.80克的氢氧化钠在40ml水中的溶液加入4.00克的(E)-1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]1-(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在40ml乙醇中的溶液。将混合物在回流下加热20小时，冷却并蒸发。将残留物用水稀释，并用浓盐酸酸化至pH6.5。将水相用二乙基醚抽提两次并将合并的有机相用50ml的0.25M的氢氧化钠溶液抽提。将该溶液用浓缩的盐酸酸化至pH6.5并用二乙基醚重新抽提(2×50ml)。将合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发，产生1.73克的红色胶状形式的(E)-2(R)-丁基-4-叔丁基-3-[(RS)-(3-(3-吡啶基)丙-2-烯-1-基)]-琥珀酸酯。
MS：348(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(i)部分所述相似的方式从0.52克的本实施例第(ii)制备的羧酸得到0.447克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：338(M+H)+。
(iv)以与实施例1第(ii)部分所述相似的方式从0.44克的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.51克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基戊酰肼。
MS：516(M+H)+。
(v)以与实施例1第(iii)部分所述相似的方式从0.50克的(E)-2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基戊酰肼得到0.36克的(E)-2(R)-[1(RS)-(羧基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-4-甲基-2′-(甲磺酰基)-2′-苯基戊酰肼。
MS：460(M+H)+。
(vi)将在第(v)段中制备的羧酸溶解在2ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并顺序用0.27克的O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)-羟胺和0.16克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物放置，恢复至室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将产生的淡黄色的胶状物用二乙基醚研制，产生0.22克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(RS)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：559(M+H)+。
实施例65
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
将0.33克的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在10ml的甲醇中的溶液在80mg的10％碳上钯存在下进行氢化1.5小时。通过过滤除去催化剂，并将溶剂蒸发。将残留物用二乙基醚研制，产生0.26克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：457(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.59分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将1.71克的(E)-1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1-[3-(3-吡啶基)-丙-2-烯-1-基]-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在35ml的异丙醇中的溶液在400mg 10％碳上钯上氢化5小时。将催化剂通过过滤除去，并将溶剂蒸发。通过加入和蒸发甲苯(2×10ml)除去残留的异丙醇。将残留物在40ml甲苯和0.42ml三乙基胺的混合物中回流2小时，并将溶剂蒸发，得到一种红色的油。将在10ml二氯甲烷中的这种油在氮气中再搅拌下冷却至0℃，然后加入0.95ml的N-乙基吗啉，然后加入0.49克的1-羟基苯并三唑和0.72克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在将该溶液在0℃搅拌15分钟之后，用0.98克的异丁基肼甲苯磺酸盐处理，并将混合物放置，恢复至室温，然后搅拌过夜。将溶剂蒸发，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水，5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后再无水硫酸镁上干燥并蒸发。在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(19∶1)作为洗脱液的层析并将溶剂蒸发产生0.63克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：420(M+H)+。
(ii)以与实施例1第(ii)部分所述相似的方式从0.62克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼得到0.68克的固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：498(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(iii)部分所述相似的方式从0.68克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.55克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：442(M+H)+。
(iv)将在第(iii)段中制备的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并顺序用0.45克的O-苄基-羟胺和0.26克的1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物放置，恢复至室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用水和5％碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将产生的胶状物用二乙基醚研制，产生0.34克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-4-(3-吡啶基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：547(M+H)+。
实施例66
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.079克的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.041克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：504(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.22分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例64第(i)-(vi)部分所述相似的方式从1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和4-(4-甲氧基)-烯丙基乙酸酯得到乳白色固体形式的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：588(M+H)+。
实施例67
2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.17克的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.11克的白色固体形式的2(R)-[4-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：462(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.82分钟。溶剂A：H2O；溶剂B：CH3CN。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将1.0克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-丁基]-4-甲基戊酸在30ml乙酸中的溶液在300mg的氧化铂上氢化1.5小时。通过过滤将催化剂除去，并将溶剂蒸发。最终痕迹的乙酸通过加入和蒸发甲苯(3×10ml)除去。在硅胶上使用二乙基醚/己烷(1∶7)作为洗脱液的层析并蒸发得到0.67克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基-丁基]-4-甲基戊酸。
TCL∶甲醇/二氯甲烷(1∶19)∶Rf 0.51
(ii)以与实施例1第(i)部分相似的方式，从0.66克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-环己基-丁基]-4-甲基戊酸得到0.27克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-环己基)丁基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼(从己烷)。
MS：425(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(ii)部分相似的方式，从0.26克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-环己基)丁基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼得到0.31克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-环己基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：503(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(iii)部分相似的方式，从0.30克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-(4-环己基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊基酰肼得到0.24克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-(4-环己基)丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：447(M+H)+。
(vi)将第(iii)段中制备的羧酸溶解在3ml二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并顺序用0.19克的O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟胺和0.113克的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。将混合物放置，达到室温，并过夜搅拌。将溶剂蒸发并将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用水，5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将得到的固体用二乙基醚研制产生0.18克的白色固体形式的2(R)-[4-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-丁基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：546(M+H)+。
实施例68
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.110克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.059克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：532(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.09分钟。溶剂A：H2O；溶剂B：CH3CN。柱类型：HYPERPER 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼是以白色固体的形式以与实施例2(i)-(v)相似的方式来制备的，但在步骤(i)中用4-甲氧基羰基-肉桂基溴化物代替肉桂基溴化物。
MS：616(M+H)+。
实施例69
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
将0.080克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼在3ml的甲醇和1.5ml的二氯甲烷的混合物中的溶液用0.020克的4-甲苯磺酸处理。将混合物在室温下搅拌5小时并将溶剂蒸发。将得到的胶状物用二乙基醚研制，产生0.063克的淡棕色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：519(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.07分钟。溶剂A：H2O；溶剂B：CH3CN。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(4-硝基苯基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼是以白色固体的形式以与实施例64(i)-(vi)相似的方式来制备的，但在步骤(i)中用4-硝基-肉桂基溴化物代替4-(3-吡啶基)烯丙基乙酸酯和四个(三苯基膦)-钯(O)。
MS：603(M+H)+。
实施例70
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(吗啉代羰基)甲基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(吗啉代羰基)甲基]戊酰肼得到0.08克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(吗啉代羰基)甲基]戊酰肼。
MS：525(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.52(1H，s)；10.47(1H，s)；8.82(1H，s)；7.35-7.25(4H，m)；7.23-7.17(1H，m)；6.28(1H，d，J＝15.5Hz)；6.09-5.98(1H，m)；4.40-4.26(2H，m)；3.64-3.30(8H，m)；3.15(3H，s)；2.63-2.54(1H，m)；2.37-2.08(3H，m)；1.50-1.28(2H，m)；0.98-0.89(1H，m)；0.78(6H，m)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.19分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和N-溴乙酰吗啉制备的。
MS：609(M+H)+。
实施例71
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吗啉代乙基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，在用碳酸氢钠溶液洗涤产物的乙酸乙酯溶液得到自由碱之后，从0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吗啉代乙基)戊酰肼得到0.1克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-吗啉代乙基)戊酰肼。
MS：511(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.71分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-(2-氯乙基)-吗啉制备的。
MS：595(M+H)+。
实施例72
甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-[(甲磺酰基)肼基]乙酸酯
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.12克的甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-(甲磺酰基)肼基]乙酸酯得到0.09克的白色固体形式的甲基(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-1-[(甲磺酰基)肼基]乙酸酯。
MS：470(M+H)+。
NMR(d6 DMSO)：10.77(1H，s)；10.53(1H，m)；8.83(1H，m)；7.35-7.25(4H，m)；7.22-7.16(1H，m)；6.27(1H，d，J＝15.5Hz)；6.08-5.99(1H，m)；4.41-4.17(2H，m)；3.66(3H，s)；3.14(3H，s)；2.62-2.53(1H，m)；2.35-2.07(3H，m)；1.50-1.40(1H，m)；1.38-1.25(1H，m)；1.00-0.92(1H，m)；0.79(6H，m)。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和甲基溴代乙酸酯制备的。
MS：554(M+H)+。
实施例73
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.166克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼得到0.91克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-苯基丙基)甲基]戊酰肼。
MS：516(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.01和13.19分钟(双峰)。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-溴-3-苯基丙烷制备的。
MS：600(M+H)+。
实施例74
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.156克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼得到0.109克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼。
MS：538(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.09分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-萘基)甲基]戊酰肼和2-溴甲基萘制备的。
MS：622(M+H)+。
实施例75
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.133克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼得到0.073克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-2′-(甲氧基乙基)-4-甲基戊酰肼。
MS：456(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.67分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-溴乙基甲基醚制备的。
MS：540(M+H)+。
实施例76
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羟乙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.148克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羟乙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.041克的米色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(2-羟乙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：442(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.06分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-溴乙醇制备的。
MS：526(M+H)+。
实施例77
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼对甲苯磺酸盐
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.097克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.077克的乳色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(4-吡啶基)甲基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：489(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.59分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-溴甲基吡啶氢溴酸盐制备的。
MS：573(M+H)+。
实施例78
(E)-2′-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.13克的(E)-2′-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.092克的白色固体形式的(E)-2′-(环丙基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：452(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.47分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和环丙基甲基溴化物制备的。
实施例79
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.135克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)甲基丁基]戊酰肼得到0.101克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)甲基丁基]戊酰肼。
MS：468(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.70分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPER 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)-1-溴-2-甲基丁烷制备的。
实施例80
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.095克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(R)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：470(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.20分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇制备的。
实施例81
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.13克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.09克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[3-羟基-2(S)-甲基丙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：470(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.11分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇制备的。
实施例82
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.12克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.08克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异戊基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：468(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.63分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-溴-3-甲基丁烷制备的。
实施例83
(E)-2′-(环丁基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.13克的(E)-2′-(环丁基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.075克的白色固体形式的(E)-2′-(环丁基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：466(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和环丁基甲基溴化物制备的。
实施例84
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.222克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼得到0.137克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-甲基-2-丁烯基)戊酰肼。
MS：466(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和3，3-二甲基烯丙基溴化物制备的。
实施例85
(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.17克的(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.115克的白色固体形式的(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：530(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.83分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例1第(ii)部分相似的方式从0.54克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和1-丁磺酰氯得到0.425克的白色泡沫形式的(E)-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：481(M+H)+。
(ii)以与实施例15第(iii)部分相似的方式从0.416克的(E)-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和苄基溴化物得到0.463克的淡黄色胶状形式的(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：571(M+H)+。
(iii)以与实施例1第(iii)部分，然后与实施例2第(v)部分所述相似的方式从0.46克的(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.174克的白色固体形式的(E)-2′-苄基-2′-(丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)羰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：614(M+H)+。
实施例86
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.14克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼得到0.063克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼。
MS：452(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.75分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和甲基烯丙基氯化物制备的。
实施例87
(E)-2′-(2-环己基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.183克的(E)-2′-(2-环己基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.12克的白色固体形式的(E)-2′-(2-环己基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：508(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.93分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-环己基乙基溴化物制备的。
实施例88
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.128克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)-乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.063克的淡棕色泡沫形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(3-吲哚基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：541(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.52分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和3-(2-溴乙基)-吲哚制备的。
实施例89
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.18克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼得到0.123克的淡黄色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(3-苯基烯丙基)戊酰肼。
MS：514(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.69分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和肉桂基溴化物。
实施例90
(E)-2′-苄基-2′-(乙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的(E)-2′-苄基-2′-(乙磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼得到0.054克的乳白色固体形式的(E)-2′-苄基-2′-(乙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼。
MS：502(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.70分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例85第(i)-(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和乙磺酰氯制备的。
实施例91
(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.125克的(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.093克的乳白色固体形式的(E)-2′-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：542(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.42分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例17第(i)-(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2，2，2-三氟乙基磺酰氯制备的。
实施例92
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羟丙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.191克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羟丙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.119克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-羟丙基)-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：456(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.61分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和3-溴-1-丙醇制备的。
实施例93
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.196克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼得到0.094克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]戊酰肼。
MS：566(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.37分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和3-(2-溴乙基)-1，5，5-三甲基乙内酰脲制备的。
实施例94
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.168克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼得到0.105克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(4-戊烯基)戊酰肼。
MS：466(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.31分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和5-溴-1-戊烯制备的。
实施例95
(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.137克的(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-戊酰肼得到0.081克的白色固体形式的(E)-2′-(3-丁烯基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-戊酰肼。
MS：452(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.80分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-溴-1-丁烯制备的。
实施例96
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-丙基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.211克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-丙基戊酰肼得到0.129克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-丙基戊酰肼。
MS：440(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.77分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-溴丙烷制备的。
1实施例97
(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.181克的(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.129克的白色固体形式的(E)-2′-丁基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：454(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.12分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-溴丁烷制备的。
实施例98
(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.1克的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.086克的乳白色固体形式的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：441(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.58分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
将0.926克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(苯二甲酰亚氨基乙基)戊酰肼在10ml甲醇中的悬浮液用0.25ml的肼水合物处理。将混合物在室温下搅拌过夜。将悬浮的白色固体滤除，将滤液浓缩并将残留物通过在硅胶上使用5％的在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液的层析纯化。在用乙醚对产物进行研制后得到0.23克的白色固体形式的(E)-2′-(2-氨基乙基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：525(M+H)+。
实施例99
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.163克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼得到0.041克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(1-吡咯基)乙基]戊酰肼。
MS：491(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.05分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和1-(2-溴乙基)-吡咯制备的。
实施例100
(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.145克的(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.067克的淡橙色固体形式的(E)-2′-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：498(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.63分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环制备的。
实施例101
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.19克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.115克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：490(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.53分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例1第(ii)部分所述相似的方式，从0.54克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和4-甲氧基苯磺酰氯得到0.492克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
(ii)以与实施例1第(iii)部分所述，接着以与实施例2第(v)部分所述相似的方式，从0.482克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.194克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：574(M+H)+。
实施例102
(E，E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺酰基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0.245克的(E，E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺酰基]戊酰肼得到0.086克的白色固体形式的(E，E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基-2′-[(2-苯基乙烯基)磺酰基]戊酰肼。
MS：562(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.94分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例1第(ii)和(iii)部分所述，接着以与实施例2第(v)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-2′-苯基酰肼和反式-beta-苯乙烯磺酰氯制备的。
实施例103
(E)-2′-呋喃亚甲基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.071克的(E)-2′-呋喃亚甲基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.042克的白色固体形式的(E)-2′-呋喃亚甲基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：478(M+H)+。
HPLC：使用50％的CH3CN/水的等量洗脱液(isocratic elution)；流速为每分钟1ml。保留时间：3.82分钟。柱类型：水对称10厘米，C18，0.46厘米i.d.。
初始材料是以与实施例45第(i)和第(ii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和2-糠醛制备的。
实施例104
(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.136克的(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.087克的白色固体形式的(E)-2′-乙基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：426(M+H)+。
HPLC：使用含有20％溶剂B增加至80％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：14.12分钟。溶剂A：100％0.05M三乙基胺磷酸盐缓冲液，pH2.5(TEAP)；溶剂B：80％CH3CN/(TEAP)。柱类型：水对称10厘米，0.46厘米i.d.。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和乙基碘化物制备的。
实施例105
(E)-2′-(2，6-二氯苄基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.09克的(E)-2′-(2，6-二氯苄基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.05克的白色固体形式的(E)-2′-(2，6-二氯苄基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：556/558(M+H)+。
HPLC：使用含有30％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱7分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：7.30分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.1％TFA。柱类型：HYPERSIL ODS。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2，6-二氯苄基溴化物制备的。
实施例106
(E)-2′-(环戊基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.04克的(E)-2′-(环戊基甲基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.041克的白色固体形式的(E)-2′-(环戊基甲基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：480(M+H)+。
HPLC：使用60％的CH3CN/TEAP的等量洗脱液(isocratic elution)；流速为每分钟1ml。保留时间：3.25分钟。柱类型：水对称10厘米，C18，0.46厘米i.d.。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和环戊基甲基甲磺酸盐制备的。
实施例107
2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.066克的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.015克的白色固体形式的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：468(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至98％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.34分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)将1.14克的60％的氢化钠在氮气下加入12.35克的1，2-二苄基1-叔丁基4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在150ml干燥的，冰冷的二甲基甲酰胺的搅拌的溶液中。将混合物在冰温度下搅拌30分钟，并在室温下再搅拌1.5小时。在加入5.78克的2-溴甲基苯并呋喃之前将混合物再次冷却至冰温度。使混合物缓慢回到室温并搅拌过夜。然后将溶液蒸发并将残留物在乙酸乙酯和5％柠檬酸溶液之间分配。将乙酸乙酯溶液用水和饱和的氯化钠溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，并将残留物通过在硅胶上使用己烷/乙醚(9∶1)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到14.64克的无色油形式的1，2-二苄基1-叔丁基-1-(2-苯并呋喃基)甲基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯。
(ii)将14.64克的1，2-二苄基-1-叔丁基-1-(2-苯并呋喃基)甲基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在150ml的乙醇中蒸馏，并加入9.8克的氢氧化钠在55ml水中的溶液。将混合物在回流下加热24小时，冷却并将溶剂蒸发。将残留物溶解在400ml水中并将pH通过加入4M的硫酸溶液调整至3。将水溶液用400ml的乙酸乙酯抽提，并将抽提物顺序用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。溶剂蒸发，将残留物溶解在150ml含有3.8ml三乙基胺的甲苯溶液中。将混合物在回流下加热2小时，冷却，并顺序用5％柠檬酸溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥之后，溶剂被蒸发，将残留物溶解在50ml的己烷中，并用2.43克的环己烷处理。将混合物在冰箱中保存2小时，将形成的白色固体滤除并用己烷洗涤。将固体悬浮在150ml的乙酸乙酯中并用2M的硫酸的两个50ml的部分振荡。将乙酸乙酯溶液顺序用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。得到3.701克的淡黄色胶状形式的4-叔丁基氢3(S)-(2-苯并呋喃基)甲基-2(R)-异丁基琥珀酸酯。
(iii)以与实施例15第(i)-(iii)部分所述相似的方式，从4-叔丁基氢3(S)-(2-苯并呋喃基)甲基-2(R)-异丁基琥珀酸酯并使用第(iii)部分中的1-溴-2-甲烷丙烷，得到白色固体形式的2(R)-[2-(2-苯并呋喃基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰胼。
MS：552(M+H)+。
实施例108
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸盐
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替对甲苯磺酸，从0.2克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.177克的橙色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-吡啶基)甲基]戊酰肼。
MS：489(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：8.05分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和3-溴甲基吡啶氢溴酸盐制备的。
实施例109
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼甲磺酸盐
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替对甲苯磺酸，从0.176克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼得到0.13克的淡橙色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(2-吡啶基)乙基]戊酰肼。
MS：503(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐制备的。
实施例110
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼甲磺酸盐
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替对甲苯磺酸，从0.146克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼得到0.104克的淡橙色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2-(4-吡啶基)乙基]戊酰肼。
MS：503(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.74分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和4-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐制备的。
实施例111
2(R)-[3-环亚己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.085克的2(R)-[3-环亚己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.042克的白色固体形式的2(R)-[3-环亚己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：446(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.20分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是产品是通过在硅胶上使用己烷/乙醚(4∶1)作为洗脱液的闪烁层析纯化的，而不是通过环己胺盐的结晶纯化的，从1，2-二苄基1-叔丁基4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和(2-溴亚乙基)环己烷得到淡黄色胶状形式的4-叔丁基氢3(S)-[(2-环亚己基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯。
MS：339(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，从4-叔丁基氢3(S)-[(2-环亚己基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯和异丁基肼并使用在1，4-二恶烷中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐而不是三氟乙酸去保护叔丁基酯，得到黄色固体形式的2(R)-[3-环亚己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：530(M+H)+。
实施例112
2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.09克的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.046克的白色固体形式的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：448(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.22分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是产品是通过在硅胶上使用己烷/乙醚(4∶1)作为洗脱液的闪烁层析纯化的，而不是通过环己胺盐的结晶纯化的，从1，2-二苄基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-2(R)-戊烷三羧酸酯和4-(2-溴亚乙基)四氢-2H-吡喃得到淡黄色胶状形式的4-叔丁基氢3(S)-[(四氢-2H-吡喃-4-亚基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯。
MS：341(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，从4-叔丁基氢3(S)-[(四氢-2H-吡喃-4-亚基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯和异丁基肼和使用在1，4-二恶烷中的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐而不是三氟乙酸去保护叔丁基酯，得到乳黄色固体形式的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：532(M+H)+。
实施例113
2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.14克的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.083克的乳白色固体形式的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：450(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.15分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)将0.397克的4-叔丁基氢3(S)-[(四氢-2H-吡喃-4-亚基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯在10ml甲醇中的溶液在氢气氛下在0.196克的10％碳上钯催化剂的存在下震荡，直至观察不到氢的进一步摄入。将催化剂滤除，并将滤液蒸发。得到0.331克的无色胶状形式的4-叔丁基氢3(S)-[(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯。
MS：343(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，从4-叔丁基氢3(S)-[(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2(R)-异丁基琥珀酸酯和异丁基肼，得到白色固体形式的2(R)-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：534(M+H)+。
实施例114
2(R)-[3-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.145克的2(R)-[3-环己基-1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.093克的白色固体形式的2(R)-[3-环己基-1(S)-(羟基氨基甲酰基)丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：448(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.82分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例113第(i)和(ii)部分所述相似的方式从4-叔丁基氢3(S)-(2-环亚己基)乙基-2(R)-异丁基琥珀酸酯制备的。
实施例115
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁炔基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.189克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁炔基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.098克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁炔基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：452(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.42分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，从1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和1-溴-3-苯基-2-丙炔得到淡黄色固体形式的2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基]-4-苯基-3-丁炔基]-4-甲基戊酸。
(ii)以与实施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，从2(R)-[1(S)-叔丁氧羰基]-4-苯基-3-丁炔基]-4-甲基戊酸和异丁基肼，得到白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁炔基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：536(M+H)+。
实施例116
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-3-苯氧丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.23克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-苯氧丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.143克的乳白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-3-苯氧基丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：458(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)以与实施例107第(i)和(ii)部分所述相似的方式，只是产物是通过在硅胶上使用己烷/乙醚(4∶1)作为洗脱液的闪烁层析而不是通过环己胺盐的结晶化纯化的，从1，2-二苄基1-叔丁基-4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸酯和(2-碘乙氧基)苯得到淡黄色油状的4-叔丁基氢3(S)-(2-苯氧基)乙基-2(R)-异丁基琥珀酸酯。
MS：351(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iii)至(v)部分所述相似的方式，从4-叔丁基氢3(S)-(2-苯氧基)乙基-2(R)-异丁基琥珀酸酯和异丁基肼，得到白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-苯氧丙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：542(M+H)+。
实施例117
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.34克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼得到0.22克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(3-甲基-3-oxetanyl)甲基]戊酰肼。
MS：482(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.76分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例45第(i)和(ii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和3-甲基-3-oxetanecarboxaldehyde制备的。
实施例118
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.58克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.41克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：398(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.97分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
以与实施例1第(i)部分和实施例2第(iii)-(v)部分所述相似的方式，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸得到白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：482(M+H)+。
实施例119
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼
以与实施例65的第一段中描述相似的方式，从0.50克的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼得到0.36克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：400(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：10.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼的制备如下：
(i)将3.0克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在30ml乙醇中的溶液在0.3克的5％碳上钯催化剂的存在下氢化4小时。将催化剂滤除，并将滤液蒸发。将残留物溶解在30ml的甲苯中并再次将溶剂蒸发，重复这一过程得到2.83克的无色油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸。
(ii)以与实施例1第(i)部分实施例65第(ii)-(iv)部分所述相似的方式，从2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-丁基]-4-甲基戊酸，得到白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(苄氧基)氨基甲酰基]-丁基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼。
MS：490(M+H)+。
实施例120
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺
以与实施例45的第一段中描述相似的方式，从0.126克的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺得到0.034克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺。
MS：450(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.00分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺的制备如下：
(i)将1.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼和0.41克的邻苯二甲酸酐在50ml甲苯中的溶液在回流下加热2小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发，用乙酸乙酯替换。将乙酸乙酯溶液用2M的盐酸溶液，5％碳酸氢钠溶液然后用盐水洗涤。将乙酸乙酯相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物用二乙基醚研制，得到0.60克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺。
MS：443(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iv)至(v)部分所述相似的方式，从0.44克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺，得到0.13克的白色固体形式的(E)-2(R)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-苯二甲酰亚氨基戊酰胺。
MS：534(M+H)+。
实施例121
甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.27克的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯得到0.19克的白色固体形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯。
MS：434(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.08分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯的制备如下：
(i)将0.50克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼和0.12克的吡啶溶解在10ml二氯甲烷中，并在氮气下冷却至0℃。顺序加入0.12ml的甲基氯甲酸酯和少量结晶的4-二甲基氨基吡啶，使混合物回到室温然后搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释然后顺序用5％碳酸氢钠溶液，水，2M盐酸和水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发得到0.54克的白色泡沫形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2′-异丁基肼基甲酸酯。
MS：475(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iv)至(v)部分所述相似的方式，从0.54克的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2′-异丁基肼基甲酸酯，得到0.27克的白色固体形式的甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯。
MS：518(M+H)+。
实施例122
(E)-2′-环庚基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的描述相似的方式，但在步骤(i)中使用环庚酮代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2′-环庚基-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：494(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.99分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例123
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基-4-甲基)-2-新戊基戊酰肼
以与实施例45的描述相似的方式，但在步骤(i)中使用新戊醛代替异丁醛，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基-4-甲基)-2-新戊基戊酰肼。
MS：468(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.85％TFA。
柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例124
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例59中描述相似的方式，但在步骤(i)中使用三氟乙酸酐代替异丁酸酐，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：472(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.36分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。
柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例125
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(2-苯基乙酰基)戊酰肼
以与实施例59中描述相似的方式，但在步骤(i)中使用苯基乙酰氯代替异丁酸酐，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基-2′-(2-苯基乙酰基)戊酰肼。
MS：494(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：13.03分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；
溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。
柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例126
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从0-12克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物得到0.03克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
MS：424(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.90分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物的制备如下：
(i)将1.85克的3-氯丙基磺酰氯和0.85克的吡啶加入3.0克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰肼在40ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将溶剂蒸发，将残留物用二乙基醚研制。将混合物过滤并将溶剂蒸发得到1.92克的淡黄色油形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-氯丙基磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：409(M+H)+。
(ii)将1.59克的碳酸钾加入1.92克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(3-氯丙基磺酰基)-4-甲基戊酰肼在50ml的干燥的二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌过夜后，将溶剂蒸发，并将残留物溶解在二乙基醚中并用水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.93克的淡黄色油形式的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
MS：445(M+HtBu)+。
(iii)以与实施例2第(iv)和(v)部分所述相似的方式，从0.90克的(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物得到0.12克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-N-(2-异噻唑烷基)-4-甲基戊酰胺S，S-二氧化物。
MS：508(M+H)+。
实施例127
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2-氧-3-恶唑烷基)戊酰胺
以与实施例126中描述相似的方式，但在步骤(i)中使用2-溴乙基氯代甲酸酯代替3-氯丙基磺酰氯，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基-N-(2-氧-3-恶唑烷基)戊酰胺。
MS：390(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.79分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；
溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。
柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例128
2(S)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)(苯基硫代)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中的描述相似的方式，从2.98克的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到1.92克的白色固体形式的2(S)-[1(RS)-(羟基氨基甲酰基)(苯基硫代)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：446(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：11.36和12.64分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
以与实施例131第(v)部分，实施例1第(iii)部分，和实施例2第(iii)，(v)部分所述相似的方式，从3.45克的2(S)-异丁基-3(RS)-苯基硫代丁烷-1，4-二酸4-叔丁基酯(如WO97/42168所述制备)，得到2.98克的白色固体形式的2(S)-[1(RS)-(苯基硫代)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：530(M+H)+。
实施例129
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.77克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.48克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：408(M+H)+。
HPLC：使用含有40％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱5分钟，然后在10分钟内增加至80％溶剂B；流速为每分钟1ml。保留时间：5.61分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERSIL 120A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在50ml甲醇中的溶液在0.15克的10％碳上钯存在下氢化6小时。通过过滤除去催化剂然后将溶剂蒸发，得到1.5克的无色油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：449(M+H)+。
(ii)以与实施例1第(iii)部分，和实施例2第(v)部分所述相似的方式，从1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.77克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基戊基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：492(M+H)+。
实施例130
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.25克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.16克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：406(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至98％溶剂B的溶剂A进行加速梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.59分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERSIL 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将1.5克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼，0.51克的三乙基胺和0.93克的三甲基甲硅烷基triflate在20ml 1，4-二恶烷中的溶液在氮气氛下在回流下加热4小时。将混合物冷却并将溶剂蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用2M盐酸，水和盐水洗涤。然后将乙酸乙酯层在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发，得到1.31克的黄色泡沫形式的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：391(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(v)部分所述相似的方式，从1.31克的2(R)-[1(S)-(羧基)-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.25克的淡黄色泡沫形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-甲基-3-戊烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：490(M+H)+。
实施例131
2(R)-[(S)-(苄氧基)-(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例45的第一段中描述相似的方式，从0.12克的2(R)-[(S)-(苄氧基)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.07克的白色固体形式的2(R)-[(S)-(苄氧基)-(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：444(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至98％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.86分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[(S)-(苄氧基)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将4.48克的3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸在氮气下在10ml三氟乙酸酐中搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在20ml干燥的甲醇中并在室温下过夜搅拌。将溶剂蒸发得到5.3克的橙色油形式的甲基3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸酯。
(ii)将2.1克的烯丙基溴加入4.52克的甲基3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸酯和7.9克的碳酸铯在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物搅拌过夜然后蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中并用2M盐酸溶液洗涤。然后将二氯甲烷相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶9增加至2∶8)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到2.88克的淡黄色油形式的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-羟基-5-甲基己酸酯。
(iii)将0.51克的氧化银(i)和0.33ml的苄基溴加入0.27克的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-羟基-5-甲基己酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在将混合物搅拌24小时后，加入0.36克的碳酸铯并继续搅拌3小时。将混合物用二乙基醚稀释并过滤。将滤液顺序用5％柠檬酸，水，5％碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将二乙基醚相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物通过在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶19)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.16克的透明油形式的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-苄氧基-5-甲基己酸酯。
(iv)将0.39ml的吗啉和0.05克的四个(三苯基膦)-钯(O)在氮气下加入搅拌的0.15克的甲基3(R)-(烯丙基氧羰基)-2(S)-苄氧基-5-甲基己酸酯在5ml四氢呋喃中的溶液中。在将混合物搅拌0.5小时后，将溶剂蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中并顺序用2M盐酸和水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。将残留物溶解在二乙基醚中并过滤。将二乙基醚溶液蒸发得到0.16克的黄色油形式的甲基3(R)-羧基-2(S)-苄氧基-5-甲基己酸酯。
(v)以与实施例1第(i)和第(ii)部分所述相似的方式，但使用异丁基肼代替苯基肼，从0.43克的甲基3(R)-羧基-2(S)-苄氧基-5-甲基己酸酯得到0.34克的黄色油形式的2(R)-[(S)-(苄氧基)-(甲氧基羰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：443(M+H)+。
(vi)将0.530ml的2M的三甲基铝在甲苯中的溶液在0℃在氮气氛下加入0.124克的O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)-羟胺在5ml无水甲苯中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.5小时然后将0.335克的2(R)-[(S)-(苄氧基)-(甲氧基羰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼以一个部分加入。然后将混合物放置过夜加热至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释并顺序用2M盐酸和5％碳酸氢钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发，并将残留物用己烷/二乙基醚(2∶1)研制。得到0.119克的白色固体形式的2(R)-[(S)-(苄氧基)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：528(M+H)+。
实施例132
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例65的第一段中描述相似的方式，从0.063克的2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.014克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：428(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在10分钟内增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为2ml每分钟。保留时间：7.55分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：H2O/90％CH3CN/0.085％TFA。柱类型：DYNAMAX 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)以与实施例2第(i)和(ii)部分所述相似的方式，在步骤(i)中使用苄基溴代替肉桂基溴，得到透明油形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基]-4-甲基戊酸。
MS：321(M+H)+。
(ii)以与实施例131第(v)部分和实施例65第(iii)和(iv)部分所述相似的方式，从1.49克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基]-4-甲基戊酸得到0.063克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：518(M+H)+。
实施例133
2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.315克的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.116克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：460(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：11.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将7.8ml的哌啶和20ml 40％甲醛水溶液加入6.0克的1-叔丁基二氢4-甲基-1(RS)，1，2(R)-戊烷三羧酸酯在80ml的异丙醇中的溶液中，并将该混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯相顺序用1M盐酸，温水和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂得到3.94克的透明油形式的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)乙烯基]-4-甲基戊酸。
(ii)以与实施例131第(v)部分所述相似的方式，从3.4克的2(R)-[1(叔丁氧羰基)乙烯基]-4-甲基戊酸得到3.57克的透明油形式的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)-乙烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
(iii)将0.183克的硫代苯酚和0.356ml的三乙胺加入0.500克的2(R)-[1-(叔丁氧羰基)-乙烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼在20ml甲苯的溶液中，并继续在氮气气氛下搅拌48小时。在混合物中再加入0.183ml的硫代苯酚并继续在60℃搅拌48小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将混合物顺序用1M盐酸溶液，1M氢氧化钠溶液和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥并将溶剂蒸发。用己烷研制得到0.307克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：501(M+H)+。
(iv)以与实施例2第(iv)和(v)部分相似的方式，从0.307克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.315克的白色固体形式的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-2-(苯基硫代)乙基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：544(M+H)+。
实施例134
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.240克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.155克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：504(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：13.19分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用作初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼的制备如下：
将0.500克的实施例118制备的2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼，0.449克的1-溴-萘，0.219克的三乙基胺，0.012克的乙酸钯(II)和0.033克的三-O-甲苯基膦溶解在5ml的二甲基甲酰胺中并在100℃搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。将水相拥乙酸乙酯抽提两次，然后将合并的有机相在无水硫酸镁上干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(9.5/0.5)作为洗脱液的闪烁层析纯化。得到0.260克的白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-(1-萘基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：504(M+H)+。
实施例135
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(5-嘧啶基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例134的描述相似的方式，但是使用5-溴嘧啶代替1-溴萘，得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-(5-嘧啶基)-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：456(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：9.89分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
实施例136
2(R)-[(S)-(环戊基)(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(环戊基)(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼
以与实施例45第一段中的描述相似的方式，从0.357克的2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼，得到0.219克的白色固体形式的2(R)-[(S)-(环戊基)(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼(化合物A)和2(R)-[(S)-(环戊基)(羟基氨基甲酰基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物(化合物B)。然后将这些化合物通过制备性高效液相色谱分离，所使用的柱为DYNAMAX 5μm C18 300A，体积为21.4×50mm，使用如下所述的梯度洗脱方法：
化合物A：MS：405(M+H)+。
         HPLC：使用溶剂B梯度洗脱15分钟；流速：
         每分钟1ml。保留时间：11.00分钟。
化合物B：MS：403(M+H)+。
         HPLC：如化合物A进行梯度洗脱。
         保留时间：10.77分钟。
被用做初始材料的2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼混合物的制备如下。
(i)以与实施例131第(v)部分所述相似的方式，从1.1克的2(S)-环戊基-3(R)-(2-甲基烯丙基)琥珀酸4-苄基酯(如WO 97/19053所述制备)，得到1.1 4克的白色泡沫形式的(R)-[(S)-(苄氧基羰基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-4-戊烯基酰肼，它可从己烷重结晶。
(ii)将1.14克的(R)-[(S)-(苄氧基羰基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-4-戊烯基酰肼在10ml乙醇中的溶液在0.05克的10％碳上钯存在下氢化48小时。通过过滤除去催化剂并将溶剂蒸发得到0.91克的白色泡沫形式的(R)-[(S)-(羧基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和(R)-[(S)-(羧基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-4-戊烯基酰肼的混合物。
(iii)以与实施例2第(v)部分所述相似的方式，从0.91克的(R)-[(S)-(羧基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(羧基)(环戊基)甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物得到0.357克的白色固体形式的2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2(R)-[(S)-(环戊基)[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]甲基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-3-戊烯基酰肼的混合物。
MS：512(M+Na)+和510(M+Na)+。
实施例137
以与实施例45的第一段中描述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼甲磺酸盐。
MS：492(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B在15分钟内增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml。保留时间：9.84分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
被用做初始材料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-[2-(1-咪唑基)乙基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式从(E)-2(R)-[(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼通过与1-(2-溴乙基)咪唑反应制备的。
实施例138
(Z)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，从0.075克的(Z)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼得到0.047克的白色固体形式的(Z)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：454(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.19分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料的制备如下：
(i)将0.1克的2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁炔基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml吡啶中的溶液在氢气氛中在5％的硫酸钡上钯催化剂存在下震荡。在45分钟之后，将催化剂滤去，并将吡啶蒸发。将残留物再从甲苯中蒸发三次得到0.1克的草色固体形式的(Z)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼。
MS：417(M+H)+。
(ii)以与实施例2第(iv)和(v)部分所述相似的方式，从(Z)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-4-甲基戊酰肼，得到0.075克的白色固体形式的(Z)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼。
MS：538(M+H)+。
实施例139
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸酯
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替对甲苯磺酸，从0.266克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-吡啶基)甲基]戊酰肼得到0.24克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[(2-吡啶基)甲基]戊酰肼甲磺酸酯。
MS：489(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：9.95分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例15第(iii)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼和2-溴乙基吡啶溴氢酸盐制备的。
实施例140
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼甲磺酸酯
以与实施例2的第一段中描述相似的方式，但使用甲磺酸代替对甲苯磺酸，从0.049克的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃基氧)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼得到0.039克的乳白色固体形式的(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)戊酰肼甲磺酸酯。
MS：504(M+H)+。
HPLC：使用含有5％溶剂B增加至95％溶剂B的溶剂A进行梯度洗脱15分钟；流速为每分钟1ml。保留时间：12.00分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱类型：HYPERPEP 300A。
初始材料是以与实施例2第(iii)-(v)部分所述相似的方式，从(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸和2，4-二甲基-6-肼基嘧啶制备的。
下述实施例说明含有本发明提供的肼衍生物的典型的药物制剂：
实施例A
含有下列成分的片剂可通过公知的方式制备：
成分             每片含量
肼衍生物         10.0mg
乳糖             125.0mg
玉米淀粉         75.0mg
滑石粉           4.0mg
硬脂酸镁         1.0mg
总重量           215.0mg
实施例B
含有下列成分的胶囊可通过公知的方式制备：
成分             每胶囊含量
肼衍生物         10.0mg
乳糖             165.0mg
玉米淀粉         20.0mg
滑石粉           5.0mg
胶囊重量         215.0mg

Claims (23)

1.下述通式的化合物及其药学上可接受的盐
Figure C988075840002C1
其中
Y表示CO或SO2；
R1表示C1-C7烷基，C2-C7烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C7烷基，芳基或芳基-C1-C7烷基；
R2当Y表示SO2时，表示C1-C7烷基，卤代C1-C7烷基，芳基-C1-C7烷基，芳基-C2-C7烯基或芳基，当Y表示CO时，表示C1-C7烷基，卤代C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧羰基，酰基，C3-C7环烷基，芳基，芳基-C1-C7烷基，芳基-C1-C7烷氧基或NR5R6；和
R3表示氢，由氰基，氨基，羟基，C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基羰基，杂环基或杂环基羰基任选取代的C1-C7烷基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C7烷基，芳基-C1-C7烷基，芳基-C2-C7烯基，芳基，或杂环基；或者
R2和R3一起形成5-，6-或7-员环酰胺，环酰亚胺，环磺酰胺或环尿烷基团的残基；
R4表示C1-C7烷基，C2-C7烯基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C7烷基或式X-芳基，X-杂芳基或-(CH2)1-2-CH＝CR7R8的一个基团；
X表示一个间隔基团并且是一种式-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-(CH2)1-5-S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)1-5-O-，-O-(CH2)1-5-或-S-的基团；
R5和R6每一个单独地表示氢，C1-C7烷基或芳基-C1-C7烷基；和
R7和R8一起表示一个C2-C7烯基，其中一个亚甲基任选地被一个杂原子取代。
2.按照权利要求1所述的式I的化合物或其药物可接受的盐，其中Y表示CO或SO2；R1表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C7烷基，芳基或芳基-C1-C7烷基；R2当Y表示SO2时，表示C1-C7烷基，芳基-C1-C7烷基或芳基，当Y表示CO时，表示C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，C3-C7环烷基，芳基-C1-C7烷氧基或NR5R6；和R3表示氢，由氰基，氨基，或苯二甲酰亚氨基任选取代的C1-C7烷基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烷基-C1-C7烷基，芳基-C1-C7烷基，芳基，或杂环基；或者R2和R3一起形成5-，6-或7-员环酰胺，环酰亚胺，环磺酰胺或基团的残基；R4表示苯二甲酰亚氨基-C1-C7烷基或式X-芳基，X-杂芳基的一个基团；X表示一个间隔基团并且是一种式-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-(CH2)1-5-S-，-CH2NHSO2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)1-5-O-，-O-(CH2)1-5-或-S-的基团；杂芳基是C-键接的；和R5和R6每一个单独地表示氢，C1-C7烷基或芳基-C1-C7烷基。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中Y表示CO和R2表示C1-C7烷氧基或Y表示SO2和R2表示C1-C7烷基。
4.按照权利要求2所述的化合物，其中Y表示CO和R2表示C1-C7烷氧基或Y表示SO2和R2表示C1-C7烷基。
5.按照权利要求3所述的化合物，其中，Y表示CO和R2表示甲氧基。
6.按照权利要求4所述的化合物，其中，Y表示CO和R2表示甲氧基。
7.按照权利要求3所述的化合物，其中，Y表示SO2和R2表示甲基。
8 按照权利要求4所述的化合物，其中，Y表示SO2和R2表示甲基。
9.按照权利要求1所述的化合物，其中R1表示C1-C7烷基。
10.按照权利要求9所述的化合物，其中R1表示异丁基。
11.按照权利要求1所述的化合物，其中R3表示C1-C7烷基，C2-C7烯基，芳基-C1-C7烷基或芳基。
12.按照权利要求11所述的化合物，其中R3表示异丁基，2-甲基丁基，2-甲基烯丙基，非取代的苄基或非取代的苯基。
13.按照权利要求1所述的化合物，其中X是一种式-(CH2)1-5-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2NHCO-，-(CH2)1或2NHCONH-，-CH2-S-，-CH2NHSO2-，或-CH2NHCH2-的基团。
14.按照权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中R4表示是X-芳基的基团。
15.按照权利要求14所述的化合物，其中，X表示式-CH2-CH＝CH-的基团，和芳基表示非取代的苯基。
16.一种选自下组的化合物：
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-异丁基-2′-(甲磺酰基)-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-苯基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-[2(S)-甲基丁基]戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2′-(甲磺酰基)-4-甲基-2′-(2-甲基烯丙基)戊酰肼；和
甲基(E)-3-[2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酰基]-2-异丁基肼基甲酸酯。
17.下述通式的化合物：
Figure C988075840004C1
其中Y，R1，R2，R3和R4具有权利要求1中所述的含义，
R9表示一种保护基团。
18.按照权利要求17所述的化合物，其中R9表示四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，苄基或三(C1-C7烷基)甲硅烷基。
19.一种用于制备权利要求1至16中任意一项所述的化合物的方法，包括去保护下述通式的化合物：
Figure C988075840005C1
其中，Y，R1，R2，R3，和R4具有权利要求1所述的含义和R9表示一种保护基团，并且，如果需要，将得到的式I的化合物转化成药学上可接受的盐。
20.一种含有一种按照权利要求1至16中任意一项所述的化合物和一种药学上惰性的载体物质的药物。
21.一种用于治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化或牛皮癣的药物，含有按照权利要求1至16中任意一项所述的化合物和一种治疗惰性载体物质。
22.一种用于制备用于治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化或牛皮癣的的药物的方法，该方法包括将权利要求1至16中任意一项所述的化合物和，如果需要，一种或多种另外的治疗活性物质，与一种治疗惰性载体物质组合成盖仑氏制剂。
23.按照权利要求1至16中任意一项所述的化合物在制备治疗炎症，发热，出血，脓血症，类风湿关节炎，骨关节炎，多发性硬化或牛皮癣的药物中的应用。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040063A1 (fr) * 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide hydroxamique de type azapeptide
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
CA2353924A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic hydrazine derivatives as tnf-alpha inhibitors
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
KR100465353B1 (ko) * 1999-04-22 2005-01-13 주식회사유한양행 하이드라진 유도체 및 그의 제조방법
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
RS54274B1 (en) 2001-06-26 2016-02-29 Amgen Fremont Inc. Opgl antibodies
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0229673D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-29 British Biotech Pharm Antibacterial agents
EP1578782A4 (en) 2002-12-30 2007-09-12 Amgen Inc COSTIMULATING FACTORIAL THERAPY
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
CN1993318B (zh) 2004-06-23 2012-10-03 Synta医药公司 用于治疗癌症的双（硫代-酰肼酰胺）盐
WO2006055747A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
WO2006101937A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
JP2008536875A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ビス（チオヒドラジド）アミド化合物による併用癌療法
AU2006247470B2 (en) 2005-05-16 2010-04-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
DE102005038344A1 (de) * 2005-08-13 2007-02-15 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Vorrichtung zum Ultraschallbearbeiten von Werkstücken
EP1940375A1 (en) * 2005-08-16 2008-07-09 Synta Pharmaceuticals Corporation Bis(thio-hydrazide amide) formulation
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
SG174087A1 (en) 2006-08-21 2011-09-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
WO2008027445A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US7645904B2 (en) * 2006-09-15 2010-01-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Purification of bis(thiohydrazide amides)
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
CN102153490A (zh) * 2011-02-16 2011-08-17 东营柯林维尔化工有限公司 肼基甲酸酯类的合成
WO2014019092A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
CN104031081B (zh) * 2014-03-06 2017-03-29 苏州大学 一种多酰胺抗菌剂、制备方法及其应用
CR20210578A (es) * 2019-04-30 2022-02-22 Sitryx Therapeutics Ltd Derivados de ácido itacónico y usos de estos en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria asociada con una respuesta inmunotaria indeseable

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
WO1999040063A1 (fr) 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives de l'acide hydroxamique de type azapeptide

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