CN116120273A - 一种制备5-溴苯并[d][1,3]二氧-4-胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备5‑溴苯并[D][1,3]二氧‑4‑胺的方法，属于化学合成领域。与现有技术中制备5‑溴苯并[D][1,3]二氧‑4‑胺的方法相比，一方面，本发明制备5‑溴苯并[D][1,3]二氧‑4‑胺的方法操作安全，避免了对价格昂贵的DPPA试剂的使用，本发明采用的原料价格低廉，降低了生产成本；另一方面，利用本发明方法制得的5‑溴苯并[D][1,3]二氧‑4‑胺纯度高，收率高，适合用于大规模合成5‑溴苯并[D][1,3]二氧‑4‑胺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法。
背景技术
5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺是一种重要的医药中间体，公开号为CN1471527A的专利申请报道了它能够用于合成治疗实体瘤的喹唑啉衍生物。
申请号为W202140469A的专利申请公开了一种制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法(合成路线如下所示)，该方法分为两个步骤：(1)于-80℃下向二异丙基胺(1.3mL,9.2mmol)的THF溶液(40mL)滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液,5.7mL,9.1mmol),搅拌20分钟。向该溶液滴加4-溴-1,2-(亚甲基二氧基)苯(1.0mL,8.4mmol)的THF溶液(10mL),搅拌40分钟。一边向该溶液吹送二氧化碳一边搅拌45分钟后,进而于室温下搅拌19小时。向反应溶液添加2M盐酸以进行中和,利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用饱和食盐水洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后,滤取所析出的固体,利用己烷洗净后进行干燥,获得4-溴-3-羧基-1,2-亚甲基二氧基苯(产量1.1g)。(2)于室温下向4-溴-3-羧基-1,2-亚甲基二氧基苯(1.0g,4.1mmol)的二烷溶液(15mL)添加TEA(0.63mL,4.5mmol)、第三丁醇(3.2mL,34mmol)及叠氮磷酸二苯酯(DPPA,0.97mL,4.5mmol),进行3小时的加热回流。将反应溶液利用水进行稀释,利用乙酸乙酯萃取后,依序利用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水将有机层洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后进行干燥。于冰浴冷却下,向该中间物的乙酸乙酯溶液(6.0mL)中添加4M盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL,40mmol),于室温下搅拌16小时。向反应溶液添加2M氢氧化钠水溶液来进行中和,利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用饱和食盐水洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后,将残渣利用管柱层析法(矽胶、己烷/乙酸乙酯)进行纯化,获得3-胺基-4-溴-1,2-亚甲基二氧基苯(即5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺，产量0.80g)。
但是，一方面，上述方法在第2步采用的DPPA试剂价格昂贵，增加了生产成本，而且DPPA作为一种叠氮化合物，比较危险，不适合用于大规模合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺。另一方面，上述方法的总收率较低，有待进一步提高。
发明内容
为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种原料价格低廉，生产成本低，操作安全，高收率的方法来制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺。
本发明提供了一种制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法，它包括以下步骤：
(1)以化合物2为原料制备化合物3；
(2)以化合物3为原料制备化合物4。
进一步地，步骤(1)的操作如步骤(1.1)所示：化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂反应，脱保护，得到化合物3；
或者，步骤(1)的操作如步骤(1.2)所示：先在化合物2中加入酰氯类试剂，反应，得到中间产物，然后加入氨水，继续反应，得到化合物3。
进一步地，步骤(1.1)中，所述胺源为碳酸氢铵，所述有机碱为吡啶，所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯；
或者，步骤(1.2)中，所述酰氯类试剂为草酰氯。
进一步地，步骤(1.1)中，所述化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂的当量比为1：(1.5-2.5)：(0.5-1.0)：(1.25-1.75)，优选为1：2：0.7：1.5；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述反应的温度为20-70℃，优选为60℃，反应的时间为2-16h，优选为3h；
或者，步骤(1.2)中，化合物2与酰氯类试剂的当量比为1：(1.0-1.5)，优选为1：1.2，所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述反应的温度为室温，反应的时间为16-20h；所述化合物2与氨水的质量体积比为1：(1.5-2.5)g/mL，优选为1：2g/mL；所述继续反应的温度为室温，继续反应的时间为0.5-2h。
进一步地，步骤(2)的操作如下：化合物3、次氯酸盐和碱反应，得到化合物4。
进一步地，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述碱为氢氧化钠。
进一步地，所述化合物3、次氯酸盐和碱的当量比为1：(1-3)：(0.5-1.5)，优选为1：2：1；所述反应的溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物，所有有机溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、乙醇或二氧六环；所述反应的温度为10-70℃，优选为20-60℃，反应的时间为0.5-12h，优选为2小时。
进一步地，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：
化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳反应，得到化合物2。
进一步地，所述非亲核性强碱试剂为二异丙基氨基锂，所述二氧化碳为二氧化碳气体或二氧化碳固体。
进一步地，所述化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳的当量比为1：(1.0-1.5)：(1-3)，优选为1：1.1：2；
所述反应的温度为-50℃～-90℃，优选为-78℃，所述反应的时间为0.5-24h，优选为1-2h；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃。
本发明中，室温指25±5℃。
与现有技术中制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法相比，一方面，本发明制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法操作安全，避免了对价格昂贵的DPPA试剂的使用，本发明采用的原料价格低廉，降低了生产成本；另一方面，利用本发明方法制得的5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺纯度高，收率高，适合用于大规模合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明实施例合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的路线如下：
实施例1：合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺
Step1:
将2.5L四氢呋喃和二异丙胺(302.0g，2.98mol，1.2eq)混合搅拌，降温到-50℃，将2.5mol/L的正丁基锂(1.1L，2.74mol，1.1eq)滴入其中，加完后，保持温度反应1小时，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。在另一个反应瓶中加入5-溴-4-异硫氰基苯并[d][1,3]二唑(化合物1，500.0g，2.49mol，1eq)和2.5L的四氢呋喃，降温到-78℃，滴入制备好的二异丙基氨基锂(1.1eq)的四氢呋喃溶液，加完后，保持温度-78℃反应1h；反应完全后，保持温度在-78℃通入CO2气体(218.0g，4.97eq，2.0eq)，通入完毕后，保持温度反应1h。反应完全后，将反应液倒入8L水中，加入5L甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用5L甲基叔丁基醚萃取一次，然后水相加入10L甲基叔丁基醚，用盐酸调pH＝1-3之间，萃取，分液，水相用5L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用5L水洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入500mL石油醚打浆，过滤，烘干，得到575.0g 5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2)，收率94％，纯度：98％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):12.75(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.26(br.s.,2H).
Step2:
将5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2，530g，2.16mol，1eq)溶于4L四氢呋喃，加入碳酸氢铵(342g，4.33mol，2eq)和吡啶(120g，1.51mol，0.7eq)搅拌均匀，将二碳酸二叔丁酯(708g，3.24mol，1.5eq)溶于1.3L四氢呋喃中，缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后，升温到60℃反应3h。反应完全后，加入8L水和8L乙酸乙酯，搅拌分液，水相再用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，用8L水洗涤一次，浓缩至大量固体析出，加入500mL石油醚打浆，过滤，烘干，得到455g 5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3)，收率87％，纯度：97.2％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):6.26(br.s.,2H),7.22(s,1H),7.40(s,1H),7.90(br.s.,2H).
Step3:
将5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3，438g，1.79mol，1eq)分散于6.6L水中，将氢氧化钠(72g，1.79mol，1eq)溶于12％的次氯酸钠(2.23kg，3.6mol，2eq)中，缓慢滴入反应液中，保持温度在20～50℃，滴加完后反应1h，再升温到60℃反应1h。反应完全后，将反应液降温到室温，用2N盐酸调pH＝6-8，过滤，滤饼用1.5L水淋洗，烘干，得到370g 5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺(化合物4)，收率96％，纯度：99.1％。
HNMR(400M,DMSO)：5.32(br.s.,2H)，6.07(br.s.,2H)，6.43(s,1H)，7.07(s,1H).
实施例2：合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺
Step1:
在5-溴-4-异硫氰基苯并[d][1,3]二唑(化合物1，910g，4.53mol，1eq)中加入4.5L四氢呋喃，降温到-78℃，滴入2.0mol/L二异丙基氨基锂(2.5kg，4.98mol，1.1eq)的四氢呋喃溶液，加完后，保持温度在-78℃通入CO2气体(218.0g，4.97eq，2.0eq)，通入完毕后，保持温度反应1h。反应完全后，将反应液倒入8L水中，加入5L甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用5L甲基叔丁基醚萃取一次，然后水相加入10L甲基叔丁基醚，用盐酸调PH＝1-3之间，萃取，分液，水相用5L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用5L水洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入500mL石油醚打浆，过滤，烘干，得到992g 5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2)，收率92％，纯度：97.2％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):12.75(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.26(br.s.,2H).
Step2:
将5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2，100g，408mmol，1eq)溶于500mL二氯甲烷，加入碳酸氢铵(65g，816mmol，2eq)、吡啶(23g，286mmol，0.7eq)和二碳酸二叔丁酯(112g，510mmol，1.25eq)室温反应过夜。反应完全后，将反应液倒入1L水中，用盐酸调PH＝1-2左右，将二氯甲烷浓缩至干，加入200mL四氢呋喃和700mL乙酸乙酯，萃取，水相再用500mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用500mL水洗涤一次，浓缩至大量固体析出，加入100mL石油醚打浆，过滤，烘干，得到91g 5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3)，收率90％，纯度99.1％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):6.26(br.s.,2H),7.22(s,1H),7.40(s,1H),7.90(br.s.,2H).
Step3:
将5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3，20g，82mmol，1eq)分散于200mL二氧六环中，将12％的次氯酸钠(153g，246mmol，3eq)缓慢滴入反应液中，保持温度在20-30℃，滴加完后反应1h(0.5-12h)，反应完全后，将氢氧化钠(3.3g，82mmol，1eq)溶于30g水中，滴加到反应液中，升温到60℃反应1h。反应完全后，将反应液降温到室温，加入300mL甲基叔丁基醚和100mL水萃取，水相再加入200mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用200mL水洗涤一次，浓缩出大量固体，以二氯甲烷与正庚烷的混合溶液(体积比为1：3)为洗脱剂过快速柱，收集有机相，浓缩至干，烘干，得到15g 5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺(化合物4)，收率84％，纯度98.4％。
HNMR(400M,DMSO)：5.32(br.s.,2H)，6.07(br.s.,2H)，6.43(s,1H)，7.07(s,1H).
实施例3：合成5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺
Step1:
将6.5L四氢呋喃和二异丙胺(785g，7.76mol，1.2eq)混合搅拌，降温到-70℃，将2.5mol/L的正丁基锂(2845mL，7.11mol，1.1eq)滴入其中，加完后，保持温度-30℃至-90℃反应1小时(0.5-4h)，得到二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。在另一个反应瓶中加入5-溴-4-异硫氰基苯并[d][1,3]二唑(化合物1，1300g，6.47mol，1eq)和6.5L的四氢呋喃，降温到-78℃，滴入制备好的二异丙基氨基锂(1.1eq，7.11mol)的四氢呋喃溶液，加完后，保持温度-78℃反应1h；将反应液滴加到干冰(3eq，21.33mol)中，加完后，保持温度反应1h。反应完全后，将反应液倒入15L水中，加入10L甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用8L甲基叔丁基醚萃取一次，然后水相加入15L甲基叔丁基醚，用盐酸调PH＝1-3之间，萃取，分液，水相用10L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用10L水洗，将有机相浓缩至大量固体析出，加入1500mL石油醚打浆，过滤，烘干，得到1440g 5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2)，收率91％，纯度：97.8％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):12.75(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),6.26(br.s.,2H).
Step2:
将5-溴苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸(化合物2，50g，204mmol，1eq)溶于200mL二氯甲烷中，再加入4mL N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，缓慢滴加草酰氯(31g，245mmol，1.2eq)，滴加完毕后，使其升温至室温并在室温下搅拌18h。反应完全后，浓缩至无馏分，加入100mL氨水室温搅拌1h，过滤，固体用200mL水淋洗，烘干，得到44g5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3)，收率88％，纯度：98.5％。
H NMR(400MHz,DMSO,δ):6.26(br.s.,2H),7.22(s,1H),7.40(s,1H),7.90(br.s.,2H).
Step3:
将5-溴苯并[d][1,3]二氧代-4-甲酰胺(化合物3，490g，2.01mmol，1eq)分散于2L四氢呋喃中，将氢氧化钠(120g，3.02mol，1.5eq)溶于12％的次氯酸钠(3.74kg，6.03mol，3eq)中，缓慢滴入反应液中，保持温度在20-30℃，滴加完后反应1h，再升温到60℃反应1h。反应完全后，将反应液降温到室温，加入4L甲基叔丁基醚和2L水萃取，水相再加入2L甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用2L水洗涤一次，浓缩出大量固体，以二氯甲烷与正庚烷的混合溶液(体积比为1：3)为洗脱剂过快速柱，收集有机相，浓缩至干，烘干，得到380g 5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺(化合物4)，收率83％，纯度：98.7％。
HNMR(400M,DMSO)：5.32(br.s.,2H)，6.07(br.s.,2H)，6.43(s,1H)，7.07(s,1H)。
Claims (10)
1.一种制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)以化合物2为原料制备化合物3；
(2)以化合物3为原料制备化合物4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的操作如步骤(1.1)所示：化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂反应，脱保护，得到化合物3；
或者，步骤(1)的操作如步骤(1.2)所示：先在化合物2中加入酰氯类试剂，反应，得到中间产物，然后加入氨水，继续反应，得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1.1)中，所述胺源为碳酸氢铵，所述有机碱为吡啶，所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯；
或者，步骤(1.2)中，所述酰氯类试剂为草酰氯。
4.根据权利要求2或3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1.1)中，所述化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂的当量比为1：(1.5-2.5)：(0.5-1.0)：(1.25-1.75)，优选为1：2：0.7：1.5；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述反应的温度为20-70℃，优选为60℃，反应的时间为2-16h，优选为3h；
或者，步骤(1.2)中，化合物2与酰氯类试剂的当量比为1：(1.0-1.5)，优选为1：1.2，所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述反应的温度为室温，反应的时间为16-20h；所述化合物2与氨水的质量体积比为1：(1.5-2.5)g/mL，优选为1：2g/mL；所述继续反应的温度为室温，继续反应的时间为0.5-2h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)的操作如下：化合物3、次氯酸盐和碱反应，得到化合物4。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述碱为氢氧化钠。
7.根据权利要求5或6任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物3、次氯酸盐和碱的当量比为1：(1-3)：(0.5-1.5)，优选为1：2：1；所述反应的溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物，所有有机溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、乙醇或二氧六环；所述反应的温度为10-70℃，优选为20-60℃，反应的时间为0.5-12h，优选为2小时。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物2的制备方法包括以下步骤：
化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳反应，得到化合物2。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述非亲核性强碱试剂为二异丙基氨基锂，所述二氧化碳为二氧化碳气体或二氧化碳固体。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳的当量比为1：(1.0-1.5)：(1-3)，优选为1：1.1：2；
所述反应的温度为-50℃～-90℃，优选为-78℃，所述反应的时间为0.5-24h，优选为1-2h；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃。
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