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CN116003406B - 杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116003406B
CN116003406B CN202211715412.4A CN202211715412A CN116003406B CN 116003406 B CN116003406 B CN 116003406B CN 202211715412 A CN202211715412 A CN 202211715412A CN 116003406 B CN116003406 B CN 116003406B
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Abstract

本发明涉及杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用，所述杂芳环氮氧化合物如式I所示：其中A、L、Z、X、Y、E1、E2、E3和G如说明书所定义。

Description

杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用，特别涉及抑制、调节和/或调控c-Met激酶的信号传导的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的应用。
背景技术
蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。哺乳动物的正常或突变蛋白激酶的过表达或不适当表达已经成为广泛研究的主题，并已经被证实在许多疾病，包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症的发展中起到重要作用。蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有特别的用途。
肝细胞生长因子受体(c-Met)是由MET基因编码的跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体超家族，主要表达于上皮细胞。肝细胞生长因子(HGF)也称散射因子(SF)是目前发现的c-Met的唯一高亲和力配体，广泛存在人类各种组织和器官，主要表达于间质细胞。当HGF与c-Met在细胞外结构域结合后，引发c-Met二聚化、促使c-Met活化环处的两个催化活性位点Tyr1234及Tyr1235发生转磷酸化，进而导致其末端Tyr1349及Tyr1356发生自磷酸化，从而募集下游多种细胞效应器和效应分子，激活一系列下游信号传导通路，如PI3K-AKT、RAS-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。c-Met/HGF在促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成中发挥重要作用。c-Met基因异常主要包括MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增和c-Met蛋白过表达3种类型。c-Met基因异常将导致c-Met通路异常激活，从而引起下游通路的过度活化，诱发癌症。
目前研究阻断c-Met/HGF信号通路的方法中最多的并也是最具有治疗潜力的是c-Met小分子激酶抑制剂。小分子激酶抑制剂可作用于膜内催化域从而阻止蛋白磷酸化，进而阻断信号传导，达到靶向治疗癌症的作用。根据结合方式，c-Met小分子激酶抑制剂可以分为3种类型，分别为I型、II型和III型。I型是c-Met激酶特异性抑制剂，与ATP竞争性结合ATP结合位点口袋，其中天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(DFG)部分指向ATP结合位点，代表性抑制剂包括克唑替尼、卡马替尼、Tepotinib、赛沃替尼、PLB1001和谷美替尼等。I型抑制剂可进一步分为Ia型和Ib型，Ia型如克唑替尼，除靶向激酶结构域外，还能够与溶剂前沿残基G1163相互作用；Ib型如卡马替尼、Tepotinib和沃利替尼等，只靶向激酶结构域。II型为ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，它们除了与ATP竞争结合非活性构象c-Met激酶的ATP结合口袋外，还能延伸并占据DFG口袋，如卡博替尼、Glesatinib和Merestinib等。III型为非ATP竞争抑制剂，如Tivantinib。
目前已经上市的c-Met激酶抑制剂有克唑替尼、卡马替尼、Tepotinib和卡博替尼。临床发现c-Met激酶抑制剂在治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞患者中表现较好的疗效，响应率(ORR)在25％-68％之间，但是临床副作用较大，且9-16月后患者不可避免地产生耐药。I型激酶抑制剂耐药主要由D1228和Y1230位点突变引起，II型抑制剂耐药突变主要由F1200和L1195位点突变引起，耐药突变产生使得激酶抑制剂和c-Met受体结合变弱，使激酶抑制剂失去疗效。临床前研究发现，I型抑制剂引起的耐药突变仍然对II型抑制剂敏感。相对地，II型抑制剂引起的耐药突变对I型抑制剂敏感。
为了更好地解决I型和II型c-Met抑制剂的耐药问题，开发能克服多种耐药突变机制的高活性的c-Met激酶抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种能克服c-Met基因异常的杂芳环氮氧化合物，具有如下式I所示的结构：
其中，在式I中，
A选自被R1取代的5-14元杂芳基、被R1取代的3-14元杂环基、被R1取代的6-14元芳基和被R1取代的3-12元环烷基，所述的被R1取代的5-14元杂芳基、被R1取代的3-14元杂环基、被R1取代的6-14元芳基和被R1取代的3-12元环烷基任选地被一个或者多个R2取代，所述的被R1取代的5-14元杂芳基和被R1取代的6-14元芳基包括单环或稠环，所述的被R1取代的3-14元杂环基和被R1取代的3-12元环烷基包括单环、螺环或桥环；
L选自O、S、CRaRb、NRb、C(＝O)、SO2和SO；
Z选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-12元环烷基和3-14元杂环基，所述的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-12元环烷基和3-14元杂环基任选地被一个或者多个R3取代；
X不存在或选自NR4、O、S、CR4R5或C(＝O)；
Y不存在或选自(CRaRb)n1-C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR4)、SO2、SO、NR4、O、S和CR4R5；
E1、E2和E3各自不存在或各自独立地选自CRaRb、N、C(＝O)、C(＝S)和C(＝NR4)；
G选自(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基、(CRaRb)n1-3-20元杂环基、(CRaRb)n1-O-(CRaRb)m1-芳基、(CRaRb)n1-OR6、(CRaRb)n1-NR6R7、(CRaRb)n1-NR6C(＝O)R7、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述的(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基、(CRaRb)n1-3-20元杂环基、(CRaRb)n1-O-(CRaRb)m1-芳基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代(＝O)、SO2Rf、CN、ORe、SRe、NReRf、-NReC(＝O)Rf、(CRaRb)n1-C(＝O)Re、-C(＝O)NReRf、-C(＝O)ORe、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基或5-20元杂芳基；
R1选自被一个或多个羟基取代的R8；
R2、R3和R8各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-SO-Ra、-NRbRc、-ORb、-SRb、RaSO-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷基、RaSO-C1-6烷氧基、RbRcN-C1-6烷氧基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷氧基、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORb、-C(＝Y1)NRbRc、-C(＝Y1)NRc(CRaRb)n1NRbRc、-OC(＝Y1)Ra、-OC(＝Y1)NRbRc、-OC(＝Y1)ORb、-NRbC(＝Y1)NRbRc、-NRbC(＝Y1)ORc、-NRbC(＝Y1)Ra、-ORbC(＝Y1)ORc、-SO2-NRbRc、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RaSO-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷基、RaSO-C1-6烷氧基、RbRcN-C1-6烷氧基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基、5-10元杂芳基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基包括单环或稠环；
或者R1和R2与所连接的原子一起形成5-14元环状基团，且该基团被一个或多个R1取代；
或者R2和R8可以与所连接的原子一起形成5-14元环状基团，且该基团被一个或多个R1取代；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素原子、ORe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的3-12元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、SO2Rg、CN、ORe、NReRf、C(＝O)NReRf、CReC(＝O)Rf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基或5-20元杂芳基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，其任选含有一个或者多个选自N，O或者S杂原子；
Ra不存在或选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Rd、-NRbC(＝O)ORd、-SO-NRbRc、-S02-NRbRc、-SO-Rd、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-C(＝O)-R’、-NRbC(＝O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者Ra或Rb与其连接的碳原子或邻位氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的5-14元杂芳基、6-14元芳基、3-14元杂环基或3-12元环烷基；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或者多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环；
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、ORe或-C(＝O)NReRf；
R’选自氢原子、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-14元杂芳基包括单环或稠环；
Rm选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORa、-C(＝Y1)NRbRc、-(CRaRb)n1-NRbRc、-NRbC(＝Y1)Rc、-NRbC(＝Y1)ORc、-NRdC(＝Y1)NRbRc、-NRbSO2Ra、-OC(＝Y1)Ra、-OC(＝Y1)ORb、-OC(＝Y1)NRaRb、-OSO2(ORb)、-OP(＝Y1)(ORb)(ORc)、-OP(ORb)(ORc)、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、-SO(ORb)、-SO2(ORb)、-SC(＝Y1)Ra、-SC(＝Y1)ORb、-SC(＝Y1)NRbRc、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基-C1-12烷基、C1-12烷基-C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、5-14元杂环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基、(CRaRd)tNRbRc、叠氮基和氧代，所述的3-12元环烷基和5-14元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环；
Y1为O或S；
t、m1和n1各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：
当A为被R1取代的-X-Y为-NR’-C(＝O)-时，R1不为羟基烷基，但是，R1取代NH除外，如R1可为羟基C1-6烷基，其中D选自N或CH，G1选自NH、O或S；
当A为被R1取代的-X-Y为-NR’-C(＝O)-时，R1不为羟基烷基，其中，D选自N或CH，G1选自NH、O或S；
当A为被R1取代的Z为苯环，-X-Y为-NH-C(＝O)-时，R1不为羟基烷基；
E3不为C＝O、C＝S或者C＝NRa；当E3为CH时，E1不为C＝O且E2不为NRb；当E3不存在时，E2不为C＝O、C＝S或者C＝NRa；
在某些实施方式中，A选自被R1取代的5-14元杂芳基，所述的被R1取代的5-14元杂芳基包括单环或稠环，任选地被一个或者多个R2取代；
优选地，在式I中，A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
在某些实施方式中，L选自O、S、CRaRb、NRb和C(＝O)；
优选地，在式I中，L选自O、S、C(＝O)和NH。
在某些实施方式中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的6-14元芳基和5-10元杂芳基；
优选地，在式I中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
在某些实施方式中，X选自NR4、O、S或者不存在；
优选地，在式I中，X选自NR4、O和S。
在某些实施方式中，Y选自C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR4)或者不存在；
优选地，在式I中，Y选自C(＝O)和C(＝S)。
在某些实施方式中，E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb、N、C(＝O)和C(＝S)；
优选地，在式I中，E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb和N。
在某些实施方式中，G选自(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基，所述的(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基或3-20元杂环基：
优选地，在式I中，G选自6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基或3-20元杂环基。
在某些实施方式中，R1选自被一个或者两个羟基取代的R8；
R8选自-NRbRc、-ORb、-SRb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
优选地，R8选自-NRbRc、-ORb、C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环。
在某些实施方式中，R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)NRbRc、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环，所述5-10元杂芳基-C1-6烷基包括单环或稠环；
优选地，R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环。
在某些实施方式中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素原子、ORe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的3-20元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或者多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，其任选含有一个或者多个选自N，O或者S杂原子；
优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、ORe、C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环，所述的3-12元单环、螺环或桥环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，所述的3-20元杂环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环；
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg为C1-6烷基或6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环。
优选地，Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、卤素原子、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环：
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基和3-20元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基和3-20元杂环基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg为C1-6烷基或6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的5-10元杂芳基包括单环或稠环。
在某些实施方案中，Rm独立地选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORa、-C(＝Y1)NRbRc、-NRbRc、-NRbC(＝Y1)Rc、-NRbSO2Ra、-OC(＝Y1)Ra、-SO2Ra、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基-C1-12烷基、C1-12烷基-C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基、(CRaRd)tNRbRc和氧代，所述的3-12元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环；
优选地，Rm选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、3-8元杂芳基、-(CRaRd)tNRbRc和氧代。
在某些具体实施方案中，A选自被R1取代的5-14元杂芳基，所述的被R1取代的5-14元杂芳基包括单环或稠环，任选地被一个或者多个R2取代；
L选自O、S、CRaRb、NRb和C(＝O)；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的6-14元芳基和5-10元杂芳基；
X选自NR4、O、S或者不存在；
Y选自C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR4)或者不存在；
E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb、N、C(＝O)和C(＝S)；
G选自(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基，所述的(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
R1选自被一个或者两个羟基取代的R8；
R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)NRbRc、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环，所述5-10元杂芳基-C1-6烷基包括单环或稠环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素原子、ORe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的3-20元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环：
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或者多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，其任选含有一个或者多个选自N，O或者S杂原子；
R8选自-NRbRc、-ORb、-SRb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环；
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg为C1-6烷基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
Rm独立地选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORa、-C(＝Y1)NRbRc、-NRbRc、-NRbC(＝Y1)Rc、-NRbSO2Ra、-OC(＝Y1)Ra、-SO2Ra、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基-C1-12烷基、C1-12烷基-C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基、(CRaRd)tNRbRc和氧代，所述的3-12元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环。
Y1为O或S；
t、m1和n1各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在另一些具体实施方案中，A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
L选自O、S、C＝O和NH；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
X选自NR4、O和S；
Y选自C(＝O)和C(＝S)；
E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb和N；
G选自6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、Cl-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-Cl-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基或3-20元杂环基；
R1选自被一个或者两个羟基取代的R8；
R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、ORe、C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环，所述的3-12元单环、螺环或桥环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，所述的3-20元杂环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R8选自-NRbRc、-ORb、C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环；
Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、卤素原子、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环：
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg为C1-6烷基或6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的5-10元杂芳基包括单环或稠环；
Rm选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、3-8元杂芳基、-(CRaRd)tNRbRc和氧代。
t为0、1、2、3、4、5或6。
在又一些具体实施方案中，
A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
L选自O、C＝O和NH；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的苯环、呲啶和萘环：
X选自NR4；
Y选自C(＝O)；
E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb和N；
G选自6-20元芳基、呲啶和呲唑，其中所述的6-20元芳基、吡啶和呲唑任选被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、CF3、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、环丙基、环丙基甲基；
R1选自以下基团：
R2和R3各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
R4独立地选自氢原子、甲基、乙基、三氟甲基和环丙基；
Ra不存在或者各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基砜基、C1-6烷基亚砜基、卤代C1-6烷基砜基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-8烯基、3-12元环烷基和3-12元杂环基，所述C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基砜基、C1-6烷基亚砜基、卤代C1-6烷基砜基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-8烯基、3-12元环烷基和3-12元杂环基任选地被一个或多个Rm取代；
Rb不存在或者选自氢原子、C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基-3-12元环烷基、C1-6烷基-3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、3-12元环烷基和3-12元杂环基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-3-12元环烷基、C1-6烷基-3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、3-12元环烷基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Ra和Rb与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环：
Rm各自独立地选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基酯基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、环氧乙烷基、环氧环丁基、四氢呋喃基、四氢呲喃基、氧杂环辛基、氮丙啶基、氮杂环丁基、四氢呲咯基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基甲基、环氧环丁基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢呲喃基甲基、氧杂环辛基甲基、氮丙啶基甲基、氮杂环丁基甲基、四氢吡咯基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、呲咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、呲啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代。
在一个具体的实施方案中，式I所示的化合物选自下列的化合物：
在某些实施方式中，本申请提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括使化合物1与化合物M在碱性条件下反应，形成化合物2，然后再使化合物2在酸性条件下氧化形成化合物3，化合物3与化合物4反应形成式I所示化合物的步骤；
其中X1为卤素原子，A、L、Z、X、Y、E1、E2、E3和G如前文所定义，
优选地，所述碱选自氟化铯，碳酸铯；
优选地，所述酸选自三氟乙酸。
在某些实施方式中，本申请提供了包含上述化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂。
在某些实施方式中，本申请提供了上述化合物或者药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶相关的疾病的药物中的应用。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病选自与c-Met，VEGFR-2，AXL，TAM，NTRK或RET相关的疾病。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病为肿瘤。在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤；动脉粥样硬化和肺纤维化。
在某些实施方式中，本申请提供了上述化合物和/或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和间皮瘤。
在某些实施方式中，本申请提供了治疗主体中与蛋白激酶相关的疾病的方法，包括向所述主体给予有效量的上述化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、前药分子、水合物或者溶剂化物或上述药物组合物，所述的主体优选哺乳动物，所述哺乳动物优选为人。
在某些实施方式中，给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病选自与c-Met，VEGFR-2，AXL，TAM，NTRK或RET相关的疾病。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病为肿瘤。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤；动脉粥样硬化和肺纤维化。
在某些实施方式中，本申请提供了治疗主体中肿瘤的方法，包括向所述主体给予有效量的上述化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、前药分子、水合物或者溶剂化物或上述药物组合物，所述的主体优选哺乳动物，所述哺乳动物优选为人。
在某些实施方式中，给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括：头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和间皮瘤。
本发明的其它特点和优势可见下面的详细叙述。以下实施例和具体实施方式旨在清楚说明本发明的技术方案及其技术效果和优势，并非限制本发明的范围。
作为c-Met激酶抑制剂的杂芳环氮氧化合物的结构
本发明涉及式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐，立体异构体，互变异构体，氘代物，前药分子，水合物或溶剂化物
其中，在式I中，
A选自被R1取代的5-14元杂芳基、被R1取代的3-14元杂环基、被R1取代的6-14元芳基和被R1取代的3-12元环烷基，所述的被R1取代的5-14元杂芳基、被R1取代的3-14元杂环基、被R1取代的6-14元芳基和被R1取代的3-12元环烷基任选地被一个或者多个R2取代，所述的被R1取代的5-14元杂芳基和被R1取代的6-14元芳基包括单环或稠环，所述的被R1取代的3-14元杂环基和被R1取代的3-12元环烷基包括单环、螺环或桥环；
L选自O、S、CRaRb、NRb、C(＝O)、SO2和SO；
Z选自6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-12元环烷基和3-14元杂环基，所述的6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-12元环烷基和3-14元杂环基任选地被一个或者多个R3取代；
X不存在或者选自NR4、O、S、CR4R5和C(＝O)；
Y不存在或者选自(CRaRb)n1-C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR4)、SO2、SO、NR4、O、S和CR4R5；
E1、E2和E3各自不存在或各自独立地选自CRaRb、N、C(＝O)、C(＝S)和C(＝NR4)；
G选自(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基、(CRaRb)n1-3-20元杂环基、(CRaRb)n1-O-(CRaRb)m1-芳基、(CRaRb)n1-OR6、(CRaRb)n1-NR6R7、(CRaRb)n1-NR6C(＝O)R7、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述的(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基、(CRaRb)n1-3-20元杂环基、(CRaRb)n1-O-(CRaRb)ml-芳基、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代(＝O)、SO2Rf、CN、ORe、SRe、NReRf、-NReC(＝O)Rf、(CRaRb)n1-C(＝O)Re、-C(＝O)NReRf、-C(＝O)ORe、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基或5-20元杂芳基；
R1选自被一个或多个羟基取代的R8；
R2、R3和R8各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-SO-Ra、-NRbRc、-ORb、-SRb、RaSO-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷基、RaSO-C1-6烷氧基、RbRcN-C1-6烷氧基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷氧基、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORb、-C(＝Y1)NRbRc、-C(＝Y1)NRc(CRaRb)n1NRbRc、-OC(＝Y1)Ra、-OC(＝Y1)NRbRc、-OC(＝Y1)ORb、-NRbC(＝Y1)NRbRc、-NRbC(＝Y1)ORc、-NRbC(＝Y1)Ra、-ORbC(＝Y1)ORc、-SO2-NRbRc、-S02Ra、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RaSO-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷基、RaSO-C1-6烷氧基、RbRcN-C1-6烷氧基、RbRcNC(＝Y1)-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基、5-10元杂芳基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基包括单环或稠环；
或者R1和R2与所连接的原子一起形成5-14元环状基团，且该基团被一个或多个R1取代；
或者R2和R8可以与所连接的原子一起形成5-14元环状基团，且该基团被一个或多个R1取代；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素原子、ORe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的3-12元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、SO2Rg、CN、ORe、NReRf、C(＝O)NReRf、CReC(＝O)Rf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基或5-20元杂芳基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，其任选含有一个或者多个选自N，O或者S杂原子；
Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Rd、-NRbC(＝O)ORd、-SO-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SORd、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-C(＝O)-R’、-NRbC(＝O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者Ra或Rb与其连接的碳原子或邻位氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的5-14元杂芳基、6-14元芳基、3-14元杂环基或3-12元环烷基；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环；
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、ORe或-C(＝O)NReRf；
R’选自氢原子、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-14元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-14元杂芳基包括单环或稠环；
Rm选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORa、-C(＝Y1)NRbRc、-(CRaRb)n1、-NRbRc、-NRbC(＝Y1)Rc、-NRbC(＝Y1)ORc、-NRdC(＝Y1)NRbRc、-NRbSO2Ra、-OC(＝Y1)Ra、-OC(＝Y1)ORb、-OC(＝Y1)NRaRb、-OSO2(ORb)、-OP(＝Y1)(ORb)(ORc)、-OP(ORb)(ORc)、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、-SO(ORb)、-SO2(ORb)、-SC(＝Y1)Ra、-SC(＝Y1)ORb、-SC(＝Y1)NRbRc、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基-C1-12烷基、C1-12烷基-C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、5-14元杂环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基、(CRaRd)tNRbRc、叠氮基和氧代，所述的3-12元环烷基和5-14元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环；
Y1为O或S；
t、m1和n1各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：
当A为被R1取代的-X-Y为-NR’-C(＝O)-时，R1不为羟基烷基，但是，R1取代NH除外，如R1可为羟基C1-6烷基，其中D选自N或CH，G1选自NH、O或S；
当A为被R1取代的-X-Y为-NR’-C(＝O)-时，R1不为羟基C1-6烷基，其中，D选自N或CH，G1选自NH、O或S；
当A为被R1取代的Z为苯环，-X-Y为-NH-C(＝O)-时，R1不为羟基烷基；
E3不为C＝O、C＝S或者C＝NRa；当E3为CH时，E1不为C＝O且E2不为NRb；当E3不存在时，E2不为C＝O、C＝S或者C＝NRa；
在某些实施方式中，A选自被R1取代的5-14元杂芳基，所述的被R1取代的5-14元杂芳基包括单环或稠环，任选地被一个或者多个R2取代；
优选地，在式I中，A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
在某些实施方式中，L选自O、S、CRaRb、NRb和C(＝O)；
优选地，在式I中，L选自O、S、C(＝O)和NH。
在某些实施方式中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的6-14元芳基和5-10元杂芳基；
优选地，在式I中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
在某些实施方式中，X选自NR4、O、S或者不存在；
优选地，在式I中，X选自NR4、O和S。
在某些实施方式中，Y选自C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR4)或者不存在；
优选地，在式I中，Y选自C(＝O)和C(＝S)。
在某些实施方式中，E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb、N、C(＝O)和C(＝S)；
优选地，在式I中，E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb和N。
在某些实施方式中，G选自(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基，所述的(CRaRb)n1-6-20元芳基、(CRaRb)n1-5-20元杂芳基、(CRaRb)n1-3-12元环烷基和(CRaRb)n1-3-20元杂环基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-C1-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基或3-20元杂环基；
优选地，在式I中，G选自6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、硝基、氧代、CN、ORe、SRe、NReRf、Cl-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-6烷氧基-Cl-12烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-12烷基、RaRbN-C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-12元环烷基-C1-6烷基或3-20元杂环基。
在某些实施方式中，R1选自被一个或者两个羟基取代的R8；
R8选自-NRbRc、-ORb、-SRb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元环烯基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基、6-14元芳基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
优选地，R8选自-NRbRc、-ORb、C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷基、3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述3-12元杂环基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环。
在某些实施方式中，R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)NRbRc、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基、3-12元杂环基-C1-6烷基和5-10元杂芳基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环，所述5-10元杂芳基-C1-6烷基包括单环或稠环；
优选地，R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、-NRbRc、-ORb、RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基，所述的RbRcN-C1-6烷基、RbRcN-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-Ra、C1-6烷氧基-Rb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代，所述的3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烷基-C1-6烷基和3-12元杂环基-C1-6烷基包括单环、螺环或桥环。
在某些实施方式中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素原子、ORe、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的3-20元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-20元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，其任选含有一个或者多个选自N，O或者S杂原子；
优选地，R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、ORe、C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基、单环或者二环的3-12元环烷基、3-20元杂环基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、CN、ORe、NReRf、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基或3-20元杂环基；
或者R4和R5与其连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环或桥环，所述的3-12元单环、螺环或桥环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的3-20元杂环，所述的3-20元杂环任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在某些实施方式中，Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环；
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基和5-20元杂芳基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代：
Rg为C1-6烷基或6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、6-14元芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-14元芳基和5-10元杂芳基包括单环或稠环；
优选地，Ra不存在或者选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、-NRbRc、-C(＝O)Rd、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-SORd、-SO2Rd、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C1-6烷基-R’、C1-6烷氧基-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb、Rc和Rd各自不存在或者各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、C1-6烷基、卤素原子、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-R’、R’-C1-6烷基、C1-6烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、3-12元环烷基和3-12元杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个Rm取代的3-12元单环、螺环、桥环或稠环：
Re和Rf各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基和3-20元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、3-12元环烷基和3-20元杂环基任选地被一个或者多个C1-6烷基或者卤素原子取代；
Rg为C1-6烷基或6-20元芳基，其中所述的C1-6烷基和6-20元芳基任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子或ORe；
R’选自C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-10元杂芳基任选地被一个或者多个Rm取代；所述的3-12元环烷基和3-12元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的5-10元杂芳基包括单环或稠环。
在某些实施方案中，Rm独立地选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-C(＝Y1)Ra、-C(＝Y1)ORa、-C(＝Y1)NRbRc、-NRbRc、-NRbC(＝Y1)Rc、-NRbSO2Ra、-OC(＝Y1)Ra、-SO2Ra、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基-C1-12烷基、C1-12烷基-C1-12烷氧基、C1-12烷氧基-C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-12元环烷基、3-20元杂环基、6-20元芳基、5-20元杂芳基、(CRaRd)tNRbRc和氧代；所述的3-12元环烷基和3-20元杂环基包括单环、螺环或桥环，所述的6-20元芳基和5-20元杂芳基包括单环或稠环；
优选地，Rm选自氘原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酯基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、3-8元杂芳基、-(CRaRd)tNRbRc和氧代。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
表示连接位点。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-b)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-6)烷基是指包含1至6个碳原子的烷基。所述的烷基是支链的或直链的。
本申请化合物中所述的原子包括其同位素，例如，氢可以是氘或氚。
“烷基”是指直链或带有支链的，单价的，饱和烃基，包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基以及其它类似基团。优选C1-8烷基。更优选C1-6烷基。更优选C1-4烷基。
“环烷基”是指饱和的单环、联环、螺环、并环或桥环烷基，可能与其它基团组合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。优选3-8元环烷基。更优选3-6元环烷基。更优选3-4元环烷基。
“烯基”指直链、带有支链或环状的含有一个或多个双键的烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基。优选C2-6烯基。更优选C2-4烯基。
“炔基”指直链、带有支链或环状的含有一个或多个三键的烃基，包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基。优选C2-6炔基。更优选C2-4炔基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的，单价的，饱和烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。优选C1-8烷氧基。更优选C1-6烷氧基。更优选C1-4烷氧基。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟，氯和溴。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素取代。包括但不限于如-CH2Cl，-CHF2，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
“芳基”是指取代或未取代的单环或多环芳香基团，包括但不限于如苯基、萘基。优选6-10元单环或双环芳香基团。更优选苯基或萘基。最优选苯基。
“杂环基”是指取代或未取代的3-10元非芳香族单环饱和环系，其中包含1-3个独立地选自N，O，或S杂原子，其余环原子是碳原子。杂环基部分的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、呲咯烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氧代哌啶基、氧代哌嗪基、氧代高哌嗪基、四氢呋喃基、咪唑啉基，吗啡啉基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢呲喃基，四氢呲喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜等。优选4-7元杂环基。更优选4-6元杂环基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5元或6元单杂芳环系，或取代或未取代的9元或10元稠合或双杂芳环系，其中包含1-4个独立选自N，O，或S杂原子，其余环原子是碳原子。杂芳基部分的实例包括但不限于：噻吩基，呋喃基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，呲唑基，呲咯基，噻二唑基，三唑基，呲啶基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基或苯并噻唑基。
“桥环”是指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的Π电子体系，环原子可以是全碳原子也可以其中一个或多个环原子选自N，O，S，SO或SO2。优选为7-10环。
“螺环”是指任意两个环共用碳原子的多环基团，可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的Π电子体系，环原子可以是全碳原子也可以其中一个或多个环原子选自N，O，S，SO或SO2。优选为5-10环。
根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环基团，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
一个环状基团可通过多种方式与另一基团键合。如果未明确键合方式，则表示包括所有可能的方式。例如，“呲啶基”包括2-、3-、或4-吡啶基，而“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。
“药学上可接受的盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性质，其由适宜的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、硬脂酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、羟基马来酸、乳酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、扁桃酸等。碱加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机碱例如铵盐、钙盐、铁盐、铝盐、钠盐、钾盐、锌盐、镁盐。所述有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、等。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。
“前药”指可以在体内转化为本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药。
作为c-Met激酶抑制剂的杂芳环氮氧化合物的制备方法
本申请还涉及制备式I化合物的方法。本发明的化合物可以由任何常规手段制备。实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。在多步骤合成路线中，反应的次序在特定情况下是可以调整的。
在某些实施方式中，本申请提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括使化合物1与化合物M在碱性条件下反应，形成化合物2，然后再使化合物2在酸性条件下氧化形成化合物3，化合物3与化合物4反应形成式I所示化合物的步骤；
其中，X1为卤素，A、L、Z、X、Y、E1、E2、E3和G如前文所定义，
优选地，所述碱选自氟化铯，碳酸铯；
优选地，所述酸选自三氟乙酸。
作为c-Met激酶抑制剂的杂芳环氮氧化合物的药物组合物
本发明还提供了包括所述作为c-Met激酶抑制剂的杂芳环氮氧化合物的以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在此提到的术语“药物组合物”是指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与其他的化学成分，例如药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”是指一种药学上可接受的物质，成分或者介质，比如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或灌封材料，其参与将本发明涉及的化合物从某一位置，体液，组织，器官(内部或外部)，或身体部分装载或传递到另一位置，体液，器官(内部或外部)，或身体部分。药学上可接受的载体可以是介质，稀释剂，赋形剂或者其它没有过度毒性或者副作用并能用于接触动物组织的材料。典型的药学上可接受的载体包括糖类，淀粉，纤维素类，麦芽糖，黄蓍胶，明胶，林格氏溶液，海藻酸，生理盐水，缓冲剂等。
每种药学上可接受的载体应该与其它组成成分相容，例如与本发明中提供的结合物形成制剂，对生物活体组织或者器官没有过度毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或其它问题或并发症，且有较合理的效益风险比。
一些药学上可接受的载体的物质包括：(1)糖类，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，比如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽糖；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，比如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇类，比如丙二醇；(11)多元醇类，比如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)脂类，比如油酸乙酯，月桂酸乙酯；(13)琼脂胶；(14)缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)灭菌无热原水；(17)生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)醇类，比如乙醇和丙醇；(20)磷酸缓冲液；(21)其它在药物剂型中无毒性可相容的物质，比如丙酮。
药物组合物可能包括药学上可接受的辅料，以模拟生理条件，比如pH调节和缓冲剂，毒性调节剂等等，如乙酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙，乳酸钠等。
药物成分可制成任何合适的剂型，如固体剂型(例如片剂，胶囊，粉末，颗粒等)和液体剂型(例如水溶液，乳浊液，酏剂，糖浆等)。药物组合物的制备方法工艺已众所周知，可根据常规工艺进行制备，比如在Remington，The Science andPracticeofPharmacy(Gennaroed.20th edition，Williams&Wilkins PA，USA)(2000)中提供。
在某些实施方式中，本发明中提供的化合物或药物组合物可以被制成适于药物释放的剂型，通过注射途径给药(如皮下，静脉，肌肉，动脉，鞘膜，囊内，框内，心脏内，真皮内，腹膜内，经气管，表皮，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，和/或输液)和非注射途径给药(如口服，肠道，口腔，鼻，鼻内，粘膜，表皮，贴膏剂，真皮，眼药，肺部，舌下，直肠，阴道或表皮局部给药)。
合适的剂型包括(但不局限于)注射用途的剂型比如乳状液，溶液和混悬液，口服用途的剂型如片剂，胶囊，丸剂，糖衣丸，粉末和颗粒，局部用药或经皮肤吸收的剂型如喷剂，软膏，糊剂，乳霜，洗剂，凝胶，溶液，药物贴片和吸入剂，阴道或直肠给药的剂型如栓剂。这些剂型可根据化合物以及合适的赋形剂在合适条件下制备，制备方法及工艺众所周知，比如由Remington：在The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20thedition，Williams&Wilkins PA，USA)(2000)提供。
在某些实施方式中，本申请提供了包含上述化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂
作为c-Met激酶抑制剂的杂芳环氮氧化合物的的应用
本发明的另一个方面提供了上述化合物或药物组合物在制备药物以及治疗疾病中的应用。
在某些实施方式中，本申请提供了上述化合物或药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶相关的疾病或药物中的应用。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病选自与c-Met，VEGFR-2，AXL，TAM，NTRK或RET相关的疾病
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病为肿瘤。
在某些实施方式中，所述与蛋白激酶相关的疾病，包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤；动脉粥样硬化和肺纤维化。
在某些实施方式中，本申请提供了上述化合物和/或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和间皮瘤。
在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗主体中肿瘤的方法，包括向所述主体给予有效量的上述化合物或药物组合物，所述的主体优选哺乳动物，所述哺乳动物优选人。
在某些实施方式中，给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
本发明涉及的化合物或药物组合物可通过任何合适的途径进入生物体内，比如通过口服，静脉注射，鼻内，外用，肌注，真皮内注射，经皮给药或皮下途径。在某些实施方式中，本发明涉及的化合物或药物组合物的给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，本发明涉及的结合物或药物组合物可以与第二活性物质同时进行施用，这样能在生物体内达到叠加甚至协同的作用。例如，本发明涉及的化合物可以和第二活性物质组合成一个药物组合物，或者以单独的组合物同时施用，或者以单独的组合物依次施用。能与本发明化合物同时施用、用于治疗癌症的第二活性物质包括但不局限于：氟尿嘧啶，阿霉素，柔红霉素，它莫西芬，亮丙瑞林，戈舍瑞林，氟他米特，尼鲁米特，非那雄胺，地塞米松，氨鲁米特，安吖啶、阿那曲唑，天冬酰胺酶，卡介苗，比卡鲁胺，博来霉素，白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，秋水仙碱，环磷酰胺，环丙孕酮，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素d，正定霉素，双烯雌酚，己烯雌酚，多西紫杉醇，阿霉素，亚德里亚霉素，表柔比星，雌二醇，雌氮芥，依托泊苷，依西美坦，非格司亭，氟达拉滨，氟氢可的松，氟尿嘧啶，氟甲睾酮，氟他米特，吉西他滨，染料木黄酮，戈舍瑞林，三苯氧胺，替尼泊苷，睾酮，二氯化二茂钛，拓普泰康，曲妥单抗，维甲酸，长春花碱，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，伊马替尼，干扰素，伊立替康，来曲唑，甲酰四氢叶酸，喷司他丁，光神霉素，甲基苄肼，雷替曲塞，卟菲尔钠，利妥昔，链脲菌素，苏拉明，亮丙瑞林，左旋咪唑，环己亚硝脲，氮芥，甲羟孕酮，甲地孕酮，关法仑，巯嘌呤，巯乙磺酸钠，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，尼鲁米特，诺考达唑，奥曲肽，铂，紫杉醇，帕米磷酸，硫鸟嘌呤，三胺硫磷，氯甲烷，拓扑替康二茂钛，曲妥单抗，维甲酸，长春花碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞斌。
在某些实施方式中，本发明提供的结合物可与非化学方法同时使用进行癌症治疗。在某些实施方式中，本发明提供的结合物可与放射疗法同时进行。在某些实施方式中，本发明提供的结合物可与外科手术，肿瘤热治疗，超声聚焦疗法，冷冻疗法或以上几种疗法结合使用。
在某些实施方式中，本发明提供的结合物可与类固醇同时使用。合适的类固醇包括但不局限于：安西缩松，倍氯米松，倍他米松，布地奈德，氯泼尼松，氯倍他索，皮质甾酮，可的松，羟泼尼缩松，去羟米松，地塞米松，双氟拉松，双氟米松，二氟孕甾丁酯，甘草次酸，氟扎可松，氟米松，氟尼缩松，氟氯奈德，肤轻松醋酸酯，氟轻松醋酸酯，氟可丁丁酯，氟可龙，丙酮缩氟氢羟龙，醋酸氟培龙，醋酸氟泼尼定，氟泼尼龙，氟氢缩松，丙酸氟、醛基缩松，丙酸氯倍他索，哈西缩松，卤米松，氢化可的松，氯替泼诺碳酸乙酯，甲哌地强龙，甲羟松，甲泼尼松，6-甲氢化泼尼松，在任糠酸盐，帕拉米松，泼尼松龙，地塞米松和25-二乙胺醋强的松龙。
在某些实施方式中，本发明提供的化合物可与免疫治疗剂同时使用。合适的免疫治疗剂包括：肿瘤细胞多药耐药性逆转剂(比如维拉帕米)，雷帕霉素，霉酚酸酯，沙利度胺，环磷酰胺，环孢霉素，和单克隆抗体类。
具体实施方式
实施例0-1. 3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-酚的制备(中间体A1)
第一步：4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
室温下，将4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(20.0g，0.13mmol)溶解于DMF(500mL)，分批加入碘单质(66.0g，0.26mmol)和氢氧化钾(22.0g，0.39mmol)。反应体系升温至50℃搅拌2h，TLC监测原料反应完全后降至室温，将反应液倒入10％亚硫酸氢钠溶液(500mL)中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水(200mL×3)洗涤，收集滤饼，真空干燥后得到4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(35.0g，白色固体)。收率：96.5％。MS(ESI+)m/z＝279.9[M+H]+。
第二步：4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
室温下，将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(35.0g，0.13mol)溶解于DMF(100mL)，加入碳酸钾(35.0g，0.25mol)，然后冰浴下缓缓加入对甲氧基苄氯(29.8g，0.19mol)，升温至室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后加入水(200-400mL)淬灭反应，将混合体系过滤，滤饼用水(200mL×3)洗涤，收集滤饼，真空干燥得到4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(50.0g，白色固体)。收率：96.3％。MS(ESI+)m/z＝399.7[M+H]+。
第三步：3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-酚
室温下，于1L圆底烧瓶中依次加入4-氯-3-碘-l-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(50.0g，0.12mol)和20％NaOH与DMSO的混合液(1/8，300mL)，升温至70℃搅拌4h。反应体系降至室温，冰浴下加入1M HCl调节pH＝4，过滤，滤饼用水(200mL×3)洗涤，收集滤饼，真空干燥得到3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-酚(45.0g，黄褐色固体)。收率：98.4％。MS(ESI+)m/z＝381.8[M+H]+。
实施例0-2. 5-溴喹啉-4-醇的制备(中间体A2)
第一步：5-((3-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
在l00mL干燥的圆底烧瓶中将3-溴苯胺(5.00g，0.029mol)溶于异丙醇(50mL)中，然后加入5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(5.42g，0.029mol)，氮气保护下，升温至100℃搅拌2h。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤，得到5-((3-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4,6-二酮(7.4g，白色固体)，收率：78.1％。
第二步：5-溴喹啉-4-醇
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入二苯醚(30mL)，氮气保护下，升温至250℃，然后加入5-((3-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4,6-二酮(2.0g，0.0061mol)搅拌1 h。反应完毕后冷却至室温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50mL×3)洗涤得到粗品。所得粗品用高效液相色谱法以洗脱剂体系乙腈/水/0.1％FA[色谱柱：XBridge-1 5μm 19-150mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)10-37-8min]纯化得到5-溴喹啉-4-醇(0.88g，黄色固体)，收率：16.0％。MS(ESI+)m/z＝223.9[M+H]+。
实施例0-3. 6-羧基-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B1)
第一步：5,6-二氯吡啶甲酸甲酯
将5,6-二氯苦味酸(1g，5.2mmol)溶解于甲醇(50mL)，0℃下搅拌滴加二氯亚砜，升温至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后减压浓缩去除甲醇，残余物用二氯甲烷溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1.01g 5，6-二氯呲啶甲酸甲酯。收率：94.4％。
第二步：5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
将5,6-二氯呲啶甲酸甲酯(1.8g，8.74mmol)，4-氟苯硼酸(1.5g，10.5mmol)分别加入乙腈/水混合体系(3/1，32mL)中，然后加入氟化铯(3.99g，26.4mmol)和双三苯基膦二氯化钯(0.307g，0.44mmol)，氮气置换三次，升温至65℃搅拌过夜，HPLC监测反应完全后降至室温，反应液缓慢倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得5-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(2g)。收率：86.2％。
第三步：5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸
将5-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(2g，7.5mmol)加入甲醇/THF/H2O混合液(2/2/1，62mL)中，然后加入氢氧化锂一水合物(790.5mg，18.8mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测原料反应完全后，减压浓缩，所得残余物加入水(50mL)，用1M HCl调节pH＝3，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得5-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸(1.6g)。收率：84.6％。
第四步：6-羧基-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
将5-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸(1.6g，6.36mmol)溶解于乙腈(80mL)，然后分批加入30％双氧水溶液(2.88g，25.4mmol)，冰浴下缓慢滴加TFA(5.34g，25.4mmol)，滴毕升温至65℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后降至室温，将反应液倒入水(200mL)中，过滤，滤饼用水洗涤一次，然后用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼真空干燥得到6-羧基-3-氯-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(1.25g)。收率：73.5％。MS(ESI+)m/z＝268.0[M+H]+。
实施例0-4-0-27.中间体B2-B25的制备
以市售不同取代基取代的6-氯呲啶甲酸或甲酸酯与不同取代基取代的(杂)芳基硼酸或硼酸酯为原料，按照合成中间体B1方法或者类似方法(如先Suzuki偶联然后氧化，或者先Suzuki偶联然后水解最后氧化，或者先氧化然后Suzuki偶联)合成中间体B2-B25。
(表1)
表1中间体B2-B25
实施例0-28. 6-羧基-3-(甲基-d3)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B26)
第一步：2-氰基-5-(甲基-d3)-6-氯吡啶
将2-氰基-5-溴-6-氯呲啶(2.0g，9.2mmol)加入到无水THF(30mL)中，再加入Fe(acac)3(227mg，0.6mmol)和NMP(1.3g，13.8mmol)，最后缓慢滴加d3-甲基碘化镁格式试剂(18.4mL)，室温下反应过夜，TLC监测反应完全后将反应液倒入饱和的氯化铵水溶液中(5mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(10mL)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/10纯化得到黄色粉末2-氰基-5-(甲基-d3)-6-氯呲啶(200mg)。收率：14.0％。
第二步：2-氰基-5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)吡啶
将2-氰基-5-(甲基-d3)-6-氯吡啶(200mg，1.3mmol)和4-氟苯硼酸(234mg，1.7mmol)加入到甲苯和乙醇的混合液(20mL，1/1)中，再加入碳酸铯(1.2g，3.9mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)，氩气保护下加热到85℃反应过夜，TLC监测反应完全后降至室温，将反应液倒入饱和的氯化铵水溶液中(5mL)，混合液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/10纯化得到2-氰基-5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)呲啶(90mg)。收率：32.5％。
第三步：5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸
将2-氰基-5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)呲啶(90mg，0.42mmol)加入到盐酸二氧六环混合液(5mL)中，再滴加水(1mL)，加热升温到70℃反应过夜，TLC监测反应完全后降至室温，减压浓缩，剩余物用饱和的碳酸氢钠调pH值至中性，有固体析出，过滤，收集滤渣并干燥得到5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸(30mg)。收率：30.6％。
第四步：6-羧基-3-(甲基-d3)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
将5-(甲基-d3)-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸(30mg，0.13mmol)加入到乙腈(5mL)中，再加入过氧化脲(60mg，0.64mmol)和TFAA(134mg，0.64mmol)，加热升温到65℃反应4h，TLC监测反应完全后降至室温，将反应倒入水(5mL)中，混合液用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得6-羧基-3-(甲基-d3)-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(黄色固体，30mg)。收率：93.8％。
实施例0-29. 6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(甲硫基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B27)
将6-羧基-3-氯-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(中间体B1，300mg，1.1mmol)溶于DMF(10mL)，加入甲硫醇钠(94mg，1.3mmol)，加热升温至100℃搅拌4h，TLC监测反应完全后降至室温，反应液倒入水(50mL)中，有大量黄色固体析出，抽滤，滤渣用水洗，所得滤渣用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(甲硫基)吡啶1-氧化物(黄色固体，205mg)。收率：65.5％。
实施例0-30. 6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B28)
第一步：6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶甲酸甲酯
将5-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(500mg，1.9mmol)溶于DMF(10mL)，加入甲硫醇钠(158mg，2.3mmol)，加热升温至100℃搅拌4h，TLC监测反应完全后降至室温，反应液倒入水(50mL)中，有大量黄色固体析出，抽滤，滤渣用水洗，所得滤渣用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)呲啶甲酸甲酯(黄色固体，340mg)。收率：65.1％。
第二步：6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶甲酸
将6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)呲啶甲酸甲酯(340mg，1.2mmol)溶于甲醇/THF/水的混合液(15mL，2/2/1)，加入一水合氢氧化锂(135mg，3.23mmol)，室温搅拌2h，TLC监测反应完全后减压浓缩，残余物用1M稀盐酸调至pH至中性，有固体析出，抽滤，滤渣干燥得6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)呲啶甲酸(280mg)。收率：86.7％。
第三步：6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物
将6-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)呲啶甲酸(280mg，1.1mmol)加入到乙腈(10mL)中，分批加入过氧化脲(996mg，10.6mmol)和TFAA(2.2g，10.6mmol)，加热升温至65℃搅拌过夜，TLC监测反应完全后将反应液倒入水(20mL)中，混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品加入二氯甲烷(10mL)打浆，过滤，滤渣干燥得6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基磺酰基)呲啶1-氧化物(淡黄色粉末，140mg)。收率：42.3％。
实施例0-31. 6-羧基-4-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B29)
第一步和二步：4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
以4,6-二氯呲啶甲酸为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第一步和第二步的方法合成4-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯。
第三步：4-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
将4-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(0.425g，1.6mmol)，氰化锌(0.21g，1.8mmol)分别加入DMAC(8mL)中，然后加入四三苯基膦钯(92mg，0.08mmol)，氮气置换三次，升温至65℃搅拌过夜，TLC监测反应完全后降至室温，反应液缓慢倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/10纯化得到4-氰基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(0.26g)。收率：63.4％。
第四步和第五步：6-羧基-4-氰基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
以4-氰基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第三步和第四步的方法合成6-羧基-4-氰基-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物。MS(ESI+)m/z＝259.1[M+H]+。
实施例0-32. 6-羧基-3-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(中间体B30)
第一步：5-环丙基-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
将3-氯-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(0.2g，0.75mmol)，环丙基硼酸(71mg，0.83mmol)分别加入甲苯/水混合体系(3/1，8mL)中，然后加入磷酸钾(477mg，2.25mmol)，醋酸钯(17mg，0.07mmol)和SPhos(61mg，0.15mmol)，氮气置换三次，升温至l00℃搅拌过夜，HPLC监测反应完全后降至室温，反应液缓慢倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得5-环丙基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(160mg)。收率：78.8％。
第二步和第三步：6-羧基-3-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
以5-环丙基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第三步和第四步的方法合成6-羧基-3-环丙基-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物。MS(ESI+)m/z＝274.0[M+H]+。
实施例0-33. 6-羧基-4-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(中间体B31)
以4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯为原料，按照实施例0-32合成中间体B30的方法合成6-羧基-4-环丙基-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物。MS(ESI+)m/z＝274.0[M+H]+。
实施例0-34. 2-羧基-3-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B32)
第一步：3-羟基吡啶甲酸乙酯
室温下，将3-羟基呲啶甲酸(10g，72mmol)溶解于乙醇(20mL)中，冰浴下缓慢滴加浓硫酸(10mL)，升温至80℃搅拌16h。TLC监测反应完全后降至室温，反应体系缓慢倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，混合液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/100纯化得到3-羟基呲啶甲酸乙酯(5g，黄色油状物)，收率：40.8％。MS(ESI+)m/z＝168.0[M+H]+。
第二步：6-溴-3-羟基吡啶甲酸乙酯
室温下，在250mL圆底烧瓶中依次加入3-羟基吡啶甲酸乙酯(4.0g，23.9mmol)和蒸馏水(40mL)，冰浴下缓慢加入溴素(3.82g，23.9mmol)，升温至室温搅拌16h。TLC监测反应完全后，缓慢倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法以洗脱剂体系乙腈/水/0.1％TFA纯化得到6-溴-3-羟基呲啶甲酸乙酯(2.4g，白色固体)，收率：40.1％。MS(ESI+)m/z＝245.9[M+H]+。
第三步：6-溴-3-乙氧基吡啶甲酸乙酯
室温下，在干燥的50mL圆底烧瓶中依次加入6-溴-3-羟基呲啶甲酸乙酯(2.4g，9.8mmol)，碳酸钾(2.71g，19.6mmol)和DMF(25mL)，缓慢滴加碘乙烷(3.06g，19.6mmol)，室温下搅拌3h。TLC监测反应完全后加水(50mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/20纯化得到6-溴-3-乙氧基呲啶甲酸乙酯(2.5g，白色固体)，收率：89.8％。MS(ESI+)m/z＝275.9[M+H]+。
第四步：3-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸乙酯
以6-溴-3-乙氧基吡啶甲酸乙酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第二步的方法合成3-乙氧基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸乙酯(0.8g，黄色油状物)，收率：72.2％。MS(ESI+)m/z＝290.0[M+H]+。
第五步：3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
以3-乙氧基-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸乙酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第四步的方法合成3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(320mg，白色固体)，收率：72.0％。MS(ESI+)m/z＝306.0[M+H]+。
第六步：2-羧基-3-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
以3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第三步的方法合成2-羧基-3-乙氧基-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(210mg，白色固体)，收率：68.7％。MS(ESI+)m/z＝278.0[M+H]+。
实施例0-35. 6-羧基-3-(二甲氨基)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B33)
在50mL干燥的圆底烧瓶中将6-羧基-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(200mg，0.79mmol)溶于DMF(10mL)，加入30％的二甲胺水溶液(359mg，2.39mmol)，升温至80℃搅拌过夜。反应完毕后降至室温，将混合液倒入水(30mL)中，过滤，滤饼水洗干燥得到粗品6-羧基-3-(二甲氨基)-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(160mg，白色固体)，收率：73.1％。MS(ESI+)m/z＝277.1[M+H]+。
实施例0-36. 6-羧基-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物的制备(中间体B34)
第一步：N-羟基-4-氟苯甲脒
室温下，在100mL圆底烧瓶中依次加入对氟苯腈(2.0g，16.5mmol)，乙醇(5mL)，盐酸羟胺(5.6g，80.5mmol)和DIEA(10.8g，83.5mmol)。氮气保护下升温至85℃搅拌16h。反应完毕后，减压浓缩，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物用硅胶柱色谱以洗脱剂DCM/MeOH＝50/1纯化得到N-羟基-4-氟苯甲脒(8g，类白色固体)。MS(ESI+)m/z＝155.0[M+H]+。
第二步：2-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶1-氧化物
室温下，在干燥的250mL圆底烧瓶中依次加入N-羟基-4-氟苯甲脒(5g，32.4mmol)，异丙醇(100mL)，4,4-二甲氧基-2-丁酮(4.71g，35.6mmol)和三氟乙酸(4.06g，35.6mmol)，升温至90℃搅拌16h。反应完毕后，反应液减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，所得混合液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱以洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1/5纯化，得到2-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶1-氧化物(1.5g，黄色固体)，收率：22.6％。MS(ESI+)m/z＝205.0[M+H]+。
第三步：6-(二羟甲基)-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物
室温下，在100mL圆底烧瓶中依次加入2-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶1-氧化物(300mg，1.47mmol)，1，4-二氧六环(5mL)和二氧化硒(326mg，2.94mmol)，升温至100℃下搅拌4h。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6-(二羟甲基)-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物(300mg，黄色固体)，收率：86.4％。MS(ESI+)m/z＝237.0[M+H]+。
第四步：6-羧基-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物
室温下，在100mL圆底烧瓶中依次加入6-(二羟甲基)-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物(300mg，1.27mmol)，双氧水(1mL)和甲酸(3mL)，室温搅拌4h。反应完毕后，将混合液倒入水(10mL)中，过滤，滤饼烘干得到6-羧基-2-(4-氟苯基)嘧啶1-氧化物(120mg，黄色固体)，收率：40.4％。MS(ESI+)m/z＝235.0[M+H]+。
实施例0-37. 6-羧基-3-(2，2-二氟乙氧基)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体B35)
第一步：6-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
以6-溴-5-甲氧基呲啶甲酸甲酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第二步的方法合成6-(4-氟苯基)-5-甲氧基呲啶甲酸甲酯。
第二步：6-(4-氟苯基)-5-羟基吡啶甲酸甲酯
将6-(4-氟苯基)-5-甲氧基呲啶甲酸甲酯(1.9g，7.27mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，再分批加入三氯化铝(9.9g，74.4mmol)。加热升温到40℃搅拌48h。TLC监测原料反应完全后，将混合液冷却至室温，冰浴下倒入水(50mL)中，混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂乙酸乙酯/石油醚＝1/5纯化得到6-(4-氟苯基)-5-羟基呲啶甲酸甲酯(0.88g，黄色固体)，收率：48.9％。
第三步：5-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
将化合物6-(4-氟苯基)-5-羟基呲啶甲酸甲酯(200mg，0.8mmol)加入DMF(10mL)中，再依次加入碳酸铯(437mg，1.34mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(190mg，0.88mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测反应完后，将混合液倒入水(100mL)中，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗一次，烘干，得5-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯(0.25g，白色固体)，收率：99.6％。
第四步和第五步：6-羧基-3-(2，2-二氟乙氧基)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
以5-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)呲啶甲酸甲酯为原料，按照实施例0-3合成中间体B1第三步和第四步的方法合成6-羧基-3-(2，2-二氟乙氧基)-2-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物。MS(ESI+)m/z＝314.0[M+H]+。
实施例0-38和0-39.中间体B36和中间体B37的制备
应用上述合成中间体B35的方法，以二氟氯乙酸钠或2,2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯为原料制备中间体B36和中间体B37。
实施例0-40. 2-((3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体C1)
第一步：4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
室温下，将3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-酚(3.4g，8.9mmol)溶解于DMF(40mL)，依次加入碳酸钾(2.46g，18mmol)和1-氟-2-氯-4-硝基苯(1.72g，9.8mmol)，升温至60℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后冷却至室温，缓慢倒入水(150mL)中，混合液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相并用水(300mL×2)和饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷/甲醇＝200/1洗脱纯化得到4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-呲唑并[3，4-b]吡啶(4.1g，黄色固体)，收率：85.6％。
第二步：3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺
室温下，往4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g，1.9mmol)中加入饱和氯化铵溶液(3mL)和乙醇(15mL)，升温至80℃，搅拌下分批加入还原铁粉(0.53g，9.5mmol)，80℃下搅拌2h。TLC监测反应完全后降至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，滤液加水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(0.95g，黄色固体)。收率：100.0％。MS(ESI+)m/z＝506.9[M+H]+。
第三步：2-((3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，往50mL圆底烧瓶中依次加入3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]呲啶-4-基)氧基)苯胺(300mg，0.59mmol)，中间体B2(165.7mg，0.71mmol)，HATU(675.3mg，1.78mmol)，TEA(239.6mg，2.37mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下搅拌6h。TLC监测反应完全后加水(20mL)稀释，混合液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相并用水(40mL×3)和饱和食盐水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/l洗脱纯化得到2-((3-氯-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(380mg，黄色固体)，收率：88.9％。MS(ESI+)m/z＝721.9[M+H]+。
实施例0-41. 2-((3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(中间体C2)
以中间体A1和1，2-二氟-4-硝基苯为原料，按照中间体C1合成方法合成中间体C2。
实施例1.(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(终产物2)
第一步和第二步：3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺
以中间体A1和1，2-二氟-4-硝基苯为原料，按照实施例0-40第一步和第二步的方法合成3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺。
第三步：(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)-1-丙醇
将3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(15g，30.6mmol)溶于DMSO(150mL)中，氮气保护下，往混合液中依次加入(R)-氨基丙醇(6.9g，91.8mmol)，碘化亚铜(2.3g，12.2mmol)，碳酸钾(12.7g，91.8mmol)和吡咯-2-羧酸(1.7g，15.3mmol)，氮气置换三次，升温至100℃搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，降温至室温，加水(150mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯/石油醚＝1/2纯化得到(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)-1-丙醇(9g，黄色固体)，收率：63.7％。MS(ESI+)m/z＝438.2[M+H]+。
第四步：(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，将(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)-1-丙醇(13.5g，30.9mmol)和2-羧基-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(中间体B2，7.93g，34.0mmol)溶于DMF(135mL)中，依次加入HOBt(6.26g，46.4mmol)，EDCI(8.89g，46.4mmol)和TEA(6.25g，61.8mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/200纯化得到(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(11g，淡黄色固体)，收率：51.8％。MS(ESI+)m/z＝653.1[M+H]+。
第五步：(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-(2，2，2-三氟乙酰氧基)丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，将(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(16g，24.5mmol)溶于TFA(100mL)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后减压浓缩得到粗品(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-(2，2，2-三氟乙酰氧基)丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(16g，黄色油状物)，收率：93.5％。MS(ESI+)m/z＝629.2[M+H]+。
第六步：(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，将(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-(2，2，2-三氟乙酰氧基)丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(16g，25.5mmol)溶于EtOH(160mL)中，然后加入碳酸钾(35.24g，255mmol)，室温搅拌2h。TLC监测反应完全后加水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/100纯化得到(R)-2-((3-氟-4-((3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(12.0g)。
淡黄色固体，收率：87.5％.MS(ESI+)m/z＝533.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.05(s，1H)，8.60(dd，J＝5.6，4.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.62(dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.32-7.25(m，4H)，6.13(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，4.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.05-4.04(m，1H)，3.84(dd，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.78-3.73(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例2-108.终产物3、5-6、8-12、15-18、20、23-25、27、29-36、42-50、52-54、56-67、69-70、79-83、85-87、89、91-99、103、113-129、133-135、138-139、141-142、145-146、149、151-155、157-160、174的制备
应用上述合成终产物2的方法，以中间体A、市售不同取代基取代的氟代硝基(杂)芳基化合物、市售羟基胺化合物以及中间体B为原料制备终产物3、5-6、8-12、15-18、20、23-25、27、29-36、42-50、52-54、56-67、69-70、79-83、85-87、89、91-99、103、113-129、133-135、138-139、141-142、145-146、149、151-155、157-160、174。(表2)表2终产物3、5-6、8-12、15-18、20、23-25、27、29-36、42-50、52-54、56-67、69-70、79-83、85-87、89、91-99、103、113-129、133-135、138-139、141-142、145-146、149、151-155、157-160、174
实施例109. 2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物26)
第一步：2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，将2-((3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(100mg，0.14mmol)溶解于二甲基亚砜(2mL)，依次加入哌啶-4-醇(57mg，0.57mmol)，呲咯-2-羧酸(6.03mg，0.057mmol)，无水碳酸钾(59mg，0.43mmol)和碘化亚铜(11mg，0.057mmol)。氮气置换气体三次，升温至75℃搅拌12h。TLC监测反应完全后降至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶薄层层析法以洗脱剂甲醇/二氯甲烷＝1/20分离纯化得到2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(30mg，无色油状物)，收率：30.9％。MS(ESI+)m/z＝678.9[M+H]+。
第二步：2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
在50mL圆底烧瓶中依次加入2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-呲唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(30mg，0.042mmol)和三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌16h。TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩，残余物通过硅胶薄层层析法以洗脱剂甲醇/二氯甲烷＝1/15分离纯化得到2-((3-氟-4-((3-(4-羟基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(11.0mg)。
白色固体，收率：43.2％.MS(ESI+)m/z＝559.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，12.68(s，1H)，8.33(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝5.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.7，2.2Hz，lH)，7.89-7.87(m，3H)，7.74(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，lH)，7.51(t，J＝8.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.9Hz，2H)，6.18(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66(d，J＝4.0Hz，1H)，3.66-3.61(m，3H)，2.97(t，J＝10.2Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.55-1.50(m，2H).
实施例110-115.终产物1、4、22、28、102、107的制备
应用上述终产物26的合成方法，以中间体C和市售的醇胺为原料制备终产物1、4、22、28、102、107。(表3)。
表3终产物1、4、22、28、102、107
实施例116.2-((3-氟-4-((5-(3-羟丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物168)
第一步：4-氯-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶
氮气保护下，将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(5.0g，32.6mmol)溶于无水DMF(50.0mL)，0℃下分批加入氢化钠(1.56g，39.12mmol)，搅拌30min，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(5.98g，39.86mmol)，滴毕升温至室温搅拌3h。TLC监测反应完全后加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到4-氯-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(2.0g，红色固体)，收率：17.6％。MS(ESI+)m/z＝284.1[M+H]+。
第二步：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶
将4-氯-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(2.8g，9.9mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(1.56g，9.9mmol)分别加入二甲苯(30.0mL)中，升温至120℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后减压浓缩，残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼真空干燥得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(2.2g，棕红色固体)，收率：80.0％。MS(ESI+)m/z＝405.1[M+H]+。
第三步：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶
往100mL圆底烧瓶中加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(2.4g，5.9mmol)和三氟乙酸(20.0mL)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后减压浓缩，所得残余物溶解于乙醇(10.0mL)，加入碳酸钾(0.82g，5.9mmol)，室温搅拌1h。过滤，滤饼用乙醇(50.0mL)洗涤，滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶层析柱色谱法以洗脱体系甲醇/二氯甲烷＝0-10％梯度洗脱纯化得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(1.3g，白色固体)。收率：93％。MS(ESI+)m/z＝275.1[M+H]+。
第四步：5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶
氮气保护下，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(1.3g，4.7mmol)溶解于DMF(15.0mL)中，加入碳酸铯(3.06g，9.4mmol)，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.31g，5.17mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后将反应液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶层析柱色谱法以洗脱体系乙酸乙酯/石油醚＝0-100％梯度洗脱纯化得到5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(1.2g，黄色油状物)。收率：71％。MS(ESI+)m/z＝447.3[M+H]+。
第五步：4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺
室温下，将5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶(1.2g，2.7mmol)和氯化铵(1.44g，27mmol)加入乙醇/水(10/1，20mL)混合溶液中，搅拌至溶解，然后分批加入还原铁粉(1.51g，27mmol)，升温至80℃搅拌2h。TLC监测反应完全后降至室温，过滤，滤饼用乙醇(300mL)洗涤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶层析柱色谱法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝0-10％梯度洗脱纯化得到4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(580mg，淡黄色固体)。收率：90％。MS(ESI+)m/z＝417.3[M+H]+。
第六步：2-((4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，将4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(300.0mg，0.72mmol)，中间体B2(184.74mg，0.79mmol)和HATU(410.76mg，1.08mmol)加入DMF(10.0mL)中，搅拌至溶解，然后搅拌下加入三乙胺(145.75mg，0.91mmol)。反应混合液室温搅拌2h。TLC监测反应完全后加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过薄层层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/100纯化得到2-((4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(200.0mg，黄色液体)。收率：39.6％。MS(ESI+)m/z＝631.1[M+H]+。
第七步：2-((3-氟-4-((5-(3-羟丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
将2-((4-((5-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶l-氧化物(180.0mg，0.28mmol)溶解至THF(5.0mL)，室温搅拌下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.3mL，0.28mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全后加入水(10.0mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过薄层层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/100纯化得到2-((3-氟-4-((5-(3-羟丙基)-5H呲咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(24.0mg)。
白色固体，收率：11.9％.MS(ESI+)m/z＝518.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCi3)δ13.99(s，1H)，8.60(dd，J＝5.6，4.4Hz，1H)，8.50(s，lH)，8.02(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(t，J＝8.4Hz，lH)，7.29-7.25(m，2H)，6.75(d，J＝2.4Hz，lH)，4.46(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(t，J＝5.6Hz，2H)，2.20(t，J＝6.0Hz，2H).
实施例117.(S)-2-((3-氟-4-((5-(3-羟基-2-甲基丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物169)
应用上述终产物168制备方法，以(S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸盐和中间体B2为原料制备终产物169。
白色固体，收率：55.6％.MS(ESI+)m/z＝532.0[M+H]+.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.02(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.82(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.51(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.41-4.36(m，H)，3.52-3.44(m，2H)，2.35-2.30(m，lH)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例118.(R)-2-((3-氟-4-((5-(3-羟基-2-甲基丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物170)
应用上述终产物168制备方法，以(R)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸盐和中间体B2为原料制备终产物170。
浅黄色固体，收率：54.9％.MS(ESI+)m/z＝532.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ14.02(s，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.54(s，1H)，8.04(d，J＝12.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.63-7.58(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.87(s，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.44-4.38(m，1H)，3.58(d，J＝4.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，1H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例119.(R)-3-氯-6-((3-氟-4-((5-(3-羟基-2-甲基丙基)-5H吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物171)
应用上述终产物168制备方法，以(R)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸盐和中间体BI为原料制备终产物171。
黄色固体，收率：24.6％.MS(ESI+)m/z＝565.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.00(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.33(t，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.40-4.34(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，2.34-2.28(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例120.((R)-2-((3-氟-4-((5-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物的制备(终产物176)
第一步：(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-醇
氮气保护下，往l00mL三口瓶中加入(R)-1-(苄氧基)丙-2-醇(390mg，2.3mmol)和四氢呋喃(10mL)，然后分批加入氢化钠(470mg，11.7mmol)，25℃搅拌1h，加入5-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(380mg，2.0mmol)，升温至65℃搅拌15h。TLC监测反应完全后加入饱和氯化铵(10mL)淬灭，加水(50mL)稀释，混合液用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相并用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/10纯化得到(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(400mg，黄色固体)，收率：60.0％。MS(ESI+)m/z＝341.0[M+H]+。
第二步：(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉
室温下，往100mL圆底烧瓶依次加入(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(200mg，0.59mmol)，1，2-二氟-4-硝基苯(140mg，0.88mmol)，碳酸铯(383mg，1.2mmol)和DMF(5mL)，升温至80℃搅拌16h。TLC监测反应完全后加入水(30mL)稀释，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过薄层层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/20纯化得到(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，黄色固体)，收率：71.0％。MS(ESI+)m/z＝480.0[M+H]+。
第三步：(R)-2-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇
往50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg，0.21mmol)和1，4-二氧六环(3mL)，慢慢滴加浓盐酸(3mL)，升温至80℃搅拌1h。TLC监测反应完全后加水(10mL)稀释，混合液用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过薄层层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/5纯化得到((R)-2-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(17mg，黄色固体)，收率：20.9％。MS(ESI+)m/z＝390.1[M+H]+。
第四步：(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇
往50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-2-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(17mg，0.044mmol)，乙醇(2mL)，饱和氯化铵(2mL)和铁粉(12mg，0.22mmol)，升温至60℃搅拌2h。TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(11mg，黄色固体)，收率：70.0％。MS(ESI+)m/z＝360.0[M+H]+。
第五步：(R)-2-((3-氟-4-((5-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
往50mL圆底烧瓶中依次加入2-羧基-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(中间体B2，7.1mg，0.031mmol)，DMF(3mL)，HATU(13mg，0.033mmol)，三乙胺(14mg，0.14mmol)和(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(10mg，0.028mmol)，25℃搅拌3h。TLC监测反应完全后加水(20mL)稀释，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用水(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法以洗脱剂体系乙腈/水/0.1％FA[色谱柱：sunfire 5μm 19-150mm，流动相：ACN-H2O(0.1％FA)30-75-8min]纯化得到((R)-2-((3-氟-4-((5-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧)苯基)氨基甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(2.0mg)。
灰白色固体，收率：12.6％.MS(ESI+)m/z＝575.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.85-7.81(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，4.68-4.60(m，1H)，3.97(s，3H)，3.78-3.66(m，2H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例121.(R)-2-((3-氟-4-((5-(1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(终产物181)
第一步：(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉
往干燥的50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(400mg，1.17mmol)和三氯氧磷(10mL)。升温至80℃搅拌16h。TLC监测反应完全后减压浓缩得到粗品(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(500mg，黄色油状)。MS(ESI+)m/z＝359.1[M+H]+.
第二步：(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-N-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺
往干燥的50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(500mg，1.39mmol)，2-氟-4-硝基苯胺(261mg，1.67mmol)，对甲苯磺酸(360mg，2.09mol)和1，4-二氧六环(10mL)，升温至80℃搅拌6h。TLC监测反应完全后加水(50mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/10纯化得到(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-N-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(400mg，黄色固体)，收率：59.9％。MS(ESI+)m/z＝479.2[M+H]+.
第三步：(R)-N1-(5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-氟苯-1,4-二胺
室温下，往50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-N-(2-氟-4-硝基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(170mg，0.35mmol)，铁粉(59.53mg，1.06mmol)，饱和氯化铵溶液(2mL)和乙醇(6mL)，升温至60℃搅拌2h。TLC监测反应完全后过滤，滤液加水(50mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-N1-(5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-氟苯-1，4-二胺(150mg，黄色油状物)，收率：94.1％。MS(ESI+)m/z＝449.2[M+H]+.
第四步：(R)-2-((4-((4-氨基-2-氟苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇
室温下，往50mL圆底烧瓶中依次加入(R)-N1-(5-((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-氟苯-1，4-二胺(150mg，0.33mmol)，1，4-二氧六环(2mL)和浓盐酸(2mL)，80℃搅拌2h。TLC监测反应完全后降至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，混合液用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析法以洗脱剂体系甲醇/二氯甲烷＝1/20纯化得到(R)-2-((4-((4-氨基-2-氟苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(40mg，黄色固体)，收率：33.4％。MS(ESI+)m/z＝359.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-((3-氟-4-((5-(1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
室温下，往50mL圆底烧瓶中依次加入2-羧基-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(中间体B2，27.5mg，0.12mmol)，N，N--二-甲基甲酰胺(5mL)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(49.0mg，0.13mmol)，三乙胺(32.6mg，0.32mmol)和(R)-2-((4-((4-氨基-2-氟苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-5-基)氧基)丙-1-醇(37.0mg，0.11mmol)，30℃搅拌2h。TLC监测反应完全后加水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取×3)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用甲醇(10mL)打浆，过滤，滤渣干燥得到(R)-2-((3-氟-4-((5-(1-羟基丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)氨甲酰基)-6-(4-氟苯基)呲啶1-氧化物(11.5mg)。
黄色固体，收率：19.4％.MS(ESI+)m/z＝574.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，10.16(s，1H)，8.53-8.48(m，2H)，8.35(dd，J＝8.1，6.0Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.74(t，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，2H)，5.12(t，J＝5.6Hz，1H)，4.89-4.87(m，1H)，3.90(s，3H)，3.70-3.67(m，2H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例122.终产物185的制备
应用CN101027305A中实施例266的方法合成该专利中已知化合物(终产物185)。
实施例123.
一、激酶抑制实验
采用HTRF KinEASE-TK试剂盒，通过检测野生型或突变型MET蛋白激酶反应后ATP的剩余量来测定其活性。测试的发光信号强度与反应剩余ATP的量正相关，与激酶活性负相关。
1.实验设计
在所选激酶上测定化合物，并设定溶媒对照，共检测10个浓度，按照3倍稀释，每个浓度2个复孔。
2.试剂和耗材
3.实验过程
3.1配置1X激酶缓冲液
1倍体积的5X激酶反应缓冲液和4倍体积的水；5mM MgCl2；1mM DTT；1mM MnCl2；或2500nm SEB。
3.2化合物筛选
1)用移液器向反应板(784075或264706，Greiner或Thermo)每孔转移10nl或4μl稀释好的化合物，用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。
2)用1X的酶反应缓冲液配制准备2X MET，向反应板中每孔加入5μl或2μl激酶，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温孵育10分钟
3)用1X的酶反应缓冲液配制2X TK-substrate-biotin和ATP混合液，向反应板中加入5μl或2μl TK-substrate-biotin/ATP混合液，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应50分钟或10分钟。
4)用HTRF检测缓冲液配制4X或2X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，每孔加入5μl或10μl Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g离心30秒，室温反应1h。
5)用Envision2104或TECAN读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
4.IC50计算
使用GraphPadPrism 6.0或7软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
酶抑制百分率(％)＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100
5.实验结果
表4待测化合物对野生型(wT)和突变型(F1200I和D1228N)MET激酶的抑制IC50(nM)
注：/表示没有测试活性
本发明化合物对野生型WT、突变型F1200I和D1228N MET激酶活性抑制IC50如表4所示。
从表4中可以看出，本发明化合物对野生型WT、突变型F1200I和D1228N MET激酶具有较好抑制活性，抑制IC50达到纳摩尔水平。
二、细胞增殖抑制实验
CellTiter-GloTM活细胞检测试剂盒采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP的参与。向细胞培养基中加入CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关。因此通过使用CellTiter-Glo试剂盒检测ATP含量，可以检测出细胞的增殖情况。
本实验采用celltiter-Glo(CTG)法测量前述制备的化合物在肿瘤细胞株Hs746T、EBC-1和H1993增殖抑制作用，并计算50％抑制浓IC50。
1.实验设计
在所选细胞上测定化合物，并设定溶媒对照，共检测10个浓度，每个浓度2个复孔。
2.试剂和耗材
3.实验过程
3.1细胞培养和接种
a)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。
b)调整细胞浓度；分别添加30μL细胞悬液至384孔板中。
c)将384孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
3.2药物稀释和加药
a)配制10倍药物溶液，最高浓度为10mM，10个浓度，3倍稀释，在接种有细胞的384孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。DMSO为空白对照。
b)将已加药的384孔板中的细胞置于37℃，5％C02，95％湿度条件下继续培养72h，之后进行CTG分析。
3.3终点读板
a)融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。
b)每孔加入等体积的CTG溶液。
c)在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。
d)将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。
e)读取冷光值。
4.数据处理
使用GraphPad Prism 8软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％.
5.实验结果
表5待测化合物在Hs 746T、H1993和EBC-1细胞株上的抑制IC50(nM)
注：/表示未检测
本发明化合物对Hs 746T细胞株、H1993细胞株和EBC-1细胞株抑制增殖活性IC50如表5所示。
从表5中可以看出，本发明化合物对Hs746T细胞株、H1993细胞株和EBC-1株细胞具有较好抑制增殖活性。

Claims (29)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物
其中，在式I中，
A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代：
L选自O；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的苯环和5-6元含N杂芳基；
X选自NR4；R4选自氢原子；
Y选自C(＝O)；
E1、E2和E3各自独立地选自CRaRb；
G选自苯，其中所述的苯任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6元环烷基；
R1选自被一个或多个羟基取代的R8；
R2和R3各自独立选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、-ORb，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
R8选自-NRbRc、C1-6烷基、含选自N和O杂原子的4-7元杂环基和含选自N和O杂原子的4-7元杂环基-C1-6烷基，所述的C1-6烷基、含选自N和O杂原子的4-7元杂环基和含选自N和O杂原子的4-7元杂环基-C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Ra选自氢原子、卤素原子、氰基、-NRbRc、-SO2Rd、C1-6烷基、-OR’、-SR’、3-6元环烷基，所述的C1-6烷基和3-6元环烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb不存在或者选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、R’-C1-6烷基、C1-6烷基-R’、3-6元环烷基、4-6元含N或O杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、R’-C1-6烷基、C1-6烷基-R’、3-6元环烷基、4-6元含N或O杂环基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rc选自氢原子和C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或者多个Rm取代的含选自N杂原子的5-10元螺环；
或者Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成任选地被一个或者多个Rm取代的含选自N杂原子的7-10元桥环；
Rd选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
R’选自C1-6烷基、4-6元环烷基，所述的C1-6烷基、4-6元环烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rm选自氘原子、卤素原子、-ORa、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、3-12元环烷基；
条件是：
当A为被R1取代的R1不为羟基烷基，但是，R1取代NH除外；
当A为被R1取代的R1不为羟基烷基，其中，D选自N或CH，G1选自NH。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
3.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代；
4.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，A选自被R1取代的
5.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的苯环、吡啶、嘧啶和哒嗪。
6.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
7.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
8.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，G选自苯，其中所述的苯任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基。
9.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，R1选自以下基团：
10.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，R1选自以下基团：
11.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，R1选自以下基团：
12.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，R2选自氢原子；R3选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基，所述的C1-6烷基被一个或者多个Rm取代。
13.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，Rb不存在或者选自氢原子、C1-6烷基、R’-C1-6烷基、C1-6烷基-R’、3-6元环烷基、4-6元含N或O杂环基，所述的C1-6烷基、R’-C1-6烷基、C1-6烷基-R’、3-6元环烷基、4-6元含N或O杂环基任选地被一个或者多个Rm取代。
14.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，Rb不存在或者选自氢原子、C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代。
15.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，R’选自C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代。
16.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，Rm选自氘原子、卤素原子、-ORa、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6元环烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，Rm选自氘原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6元环烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，
A选自被R1取代的以下基团，所述以下基团任选地被一个或者多个R2取代：
L选自O；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的以下基团：
X选自NR4；
Y选自C(＝O)；
E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb；
G选自苯，其中所述的苯任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基；
R1选自以下基团：
R2和R3各自独立地选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基，所述的C1-6烷基被一个或者多个Rm取代；
R4选自氢原子；
Ra选自氢原子、卤素原子、氰基、-NRbRc、-SO2Rd、C1-6烷基、-OR’、-SR’、3-12元环烷基，所述C1-6烷基、3-12元环烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb不存在或者选自氢原子或C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rc选自氢原子和C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rd选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
R’选自C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rm独立地选自氘原子、卤素原子、-ORa、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、3-12元环烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中，在式I中，
A选自被R1取代的
L选自O；
Z选自任选地被一个或者多个R3取代的苯环或吡啶；
X选自NR4；
Y选自C(＝O)；
E1、E2、E3各自独立地选自CRaRb；
G选自苯，其中所述的苯任选地被一个或者多个独立地选自如下的基团取代：卤素原子、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基；
R1选自以下基团：
R3选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基，所述的C1-6烷基被一个或者多个Rm取代；
R4选自氢原子；
Ra选自氢原子、卤素原子、氰基、-NRbRc、-SO2Rd、C1-6烷基、-OR’、-SR’、3-12元环烷基，所述C1-6烷基、3-12元环烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rb不存在或者选自C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rc选自氢原子和C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rd选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
R’选自C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被一个或者多个Rm取代；
Rm各自独立地选自氘原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
20.选自下列的化合物：
21.一种制备权利要求1至19中任一项所述的化合物的方法，该方法包括使化合物1与化合物M在碱性条件下反应，形成化合物2，然后再使化合物2在酸性条件下氧化形成化合物3，化合物3与化合物4反应形成式I所示化合物的步骤；
M为
其中，X1为卤素原子，A、L、Z、X、Y、E1、E2、E3和G如权利要求1至19中任一项所定义。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述碱选自氟化铯，碳酸铯。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述酸选自三氟乙酸。
24.包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物以及药学上可接受的载体或者赋形剂的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂。
26.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者权利要求24或25所述的药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶相关的疾病的药物中的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其中，所述与蛋白激酶相关的疾病选自与c-Met、VEGFR-2、AXL、TAM、NTRK或者RET相关的疾病。
28.根据权利要求26所述的应用，其中，所述与蛋白激酶相关的疾病为肿瘤。
29.根据权利要求26所述的应用，其中，所述与蛋白激酶相关的疾病包括头颈部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、肾癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或者间皮瘤；动脉粥样硬化和肺纤维化。
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