CN115803086A - 组合物、其在治疗中的用途及其方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗淋巴水肿的方法，其包括给予有需要的患者有效量的组合物。该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成。本发明还涉及一种基本上由环糊精组成的组合物。

Description

组合物、其在治疗中的用途及其方法

技术领域

本发明总体上涉及组合物及其在治疗中的用途。本发明还涉及其治疗方法。

背景技术

淋巴水肿(Lymphedema)，也被称为淋巴水肿(lymphoedema)和淋巴管水肿(lymphatic edema)，是因淋巴系统受损而引起的局部肿胀状况。淋巴系统的功能是身体免疫系统的关键部分，并且将组织间液返回到血液中。一般来说，肿胀发生在手臂、手、腿、乳房或躯干。淋巴水肿最常见的是癌症治疗、寄生虫感染、创伤的并发症，但是它也可以在一些遗传病中观察到。由于淋巴系统已经受到损害，患有淋巴水肿的组织处于感染、纤维化和恶性转化的高风险中。

淋巴水肿可以进一步分为原发性(遗传性)淋巴水肿和继发性淋巴水肿(由癌症、感染等引起)。原发性淋巴水肿是一种罕见的遗传疾病，由体内淋巴管的发育问题引起。原发性淋巴水肿的具体原因包括Milroy病(先天性淋巴水肿)、Meige病(早发性淋巴水肿)和晚发性淋巴水肿(迟发性淋巴水肿)。

继发性淋巴水肿是一种使人衰弱的慢性炎症性疾病，由癌症治疗(手术和/或放射治疗)、损伤、创伤或感染引起的淋巴引流不畅造成。这种原因的示例包括手术、癌症的放射治疗、癌症和感染。淋巴水肿也可能是由于淋巴系统的堵塞造成的。堵塞使淋巴液不能很好地引流，而液体堆积导致肿胀。

淋巴水肿引起的肿胀范围从手臂或腿部大小的轻微、几乎不明显的变化到使肢体难以使用的极端变化。由癌症治疗引起的淋巴水肿可能在治疗后数月或数年才发生。

目前还没有治愈淋巴水肿的方法。特别地，目前还没有适合治疗淋巴水肿的药物。通常建议采用物理治疗，诸如压迫治疗、良好的皮肤护理、运动和人工淋巴引流，以改善治疗效果。

最好是能克服或改善上述问题中的至少一个。

发明内容

本发明是基于癌症相关的淋巴水肿患者也有在疾病的晚期阶段出现的炎症和纤维化等症状的前提。这是由濒死脂肪细胞造成的，这些脂肪细胞无法储存由于淋巴清除功能受损而在组织中蓄积的过量脂质。基于这些发现，发明人推测，清除生物体内的脂质将逆转淋巴水肿和相关联的组织变化，诸如纤维化和脂肪细胞消亡。发现在淋巴水肿的动物模型中，皮内注射环糊精能有效减少淋巴水肿。特别是，用环糊精治疗能够明显减少组织中的脂质蓄积，从而减少组织肿胀，恢复淋巴引流。

本发明提供了一种治疗淋巴水肿的方法，其包括给予有需要的患者有效量的组合物，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

本发明还提供了一种用于治疗有需要的患者的淋巴水肿的组合物，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

本发明还提供了一种组合物在制备治疗淋巴水肿药物中的用途，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，待给药的组合物可改善或减少组织水肿、淋巴功能、脂质蓄积、组织胆固醇、纤维化、炎症或其组合。

在一些实施例中，该组合物将隔天给药。

在一些实施例中，该组合物将在至少4天内给药至少2剂次。

在一些实施例中，该组合物将以约0.5g/kg至约10g/kg的剂量给药。

在一些实施例中，该组合物将被给予淋巴水肿严重程度为2期或以下的有需要的患者。

本发明还提供一种组合物，该组合物包括环糊精；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，环糊精与组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

在一些实施例中，环糊精用烷基、烯基、炔基、烷氧基、氢烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷基酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基或烷基芳基进行衍生反应。

在一些实施例中，环糊精用甲基、乙基、丙基、氢甲基、氢乙基、氢丙基、氟、氯、溴、苄基或苯基进行衍生反应。

在一些实施例中，环糊精进行1至24次衍生反应。

在一些实施例中，环糊精是选自甲基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精或其组合的β-环糊精。

在一些实施例中，环糊精的内部空腔的直径为约

至约

在一些实施例中，环糊精的内部空腔未被占据或被惰性分子占据。

在一些实施例中，该组合物还包括选自稳定剂、增溶剂、乳化剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填料、粘结剂、颜料、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润肤剂润肤剂、硅酮、渗透促进剂、润滑剂和香料的赋形剂。

在一些实施例中，赋形剂选自微晶纤维素；酸的金属盐，诸如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃类和脂肪醇，诸如硬脂酸、棕榈酸、液体石腊、硬脂醇和棕榈醇；脂肪酸酯，诸如(单和二)硬脂酸甘油酯、甘油三酯、甘油(棕榈酸硬脂酸)酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯和硬脂富马酸钠；烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物，诸如聚乙二醇、聚氧乙二醇和聚四氟乙烯，以及无机材料，诸如滑石粉和磷酸二钙，以及羧甲基淀粉钠。

在一些实施例中，该组合物是皮内组合物。

在一些实施例中，该皮内组合物包括水性介质。

在一些实施例中，该皮内组合物包括盐溶液。

在一些实施例中，该水性介质选自0.9％NaCl盐水溶液、0.9％KCl盐水溶液、乳酸林格氏液(Ringer's lactate solution)、醋酸林格氏液(Acetated Ringer's solution)、静脉糖溶液、5％葡萄糖生理盐水溶液(D5NS)、10％葡萄糖生理盐水溶液(D10NS)、5％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D5HNS)、10％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D10HNS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、TRIS缓冲盐水(TBS)、Hank's平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution,HBSS)、厄尔平衡盐溶液(Earle's balanced salt solution,EBSS)、标准柠檬酸盐水(SSC)、HEPES缓冲盐水(HBS)、格氏平衡盐溶液(Gey's balanced salt solution,GBSS)。

在一些实施例中，水性介质与组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

在一些实施例中，该皮内组合物包括选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的赋形剂。

在一些实施例中，该赋形剂与皮内组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

在一些实施例中，该组合物是局部组合物。

在一些实施例中，该局部组合物是局部乳膏或局部凝胶。

在一些实施例中，该局部组合物还包括选自载体、乳化剂和/或增稠剂的赋形剂。

在一些实施例中，载体选自矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

在一些实施例中，该局部组合物还包括选自阿拉伯胶、乙酸、丙酮、乙酰柠檬酸三丁酯、琼脂、乙醇、海藻酸、杏仁油、alpha-生育酚、单硬脂酸铝、硬脂酸铝、氧化铝、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、硼酸、溴硝丙二醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、海藻酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、蓖麻油、微晶纤维素、地蜡、鲸蜡硬脂醇、西曲溴铵、鲸蜡醇、氯甲酚、氯二甲酚、氯甾醇、柠檬酸、胶体二氧化硅、甲酚、交联聚维酮、环甲硅油、苯甲酸地那铵、邻苯二甲酸二丁酯、二乙醇胺、二甲基硅油、邻苯二甲酸二甲酯、二甲基乙酰胺、依地酸二钠、多库酯钠、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙烯-醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸乙酯、明胶、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、四甘醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、咪唑烷基脲、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、高岭土、乳酸、羊毛脂、卵磷脂、亚油酸、硅酸盐、苹果酸、甘露醇、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、石蜡、凡士林、苯氧乙醇、泊洛沙姆、聚卡波非、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯、聚氧甘油酯、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、吡咯烷酮、透明质酸钠、乳酸钠、月桂基硫酸钠、失水山梨醇酯、山梨醇、淀粉、三辛酸甘油酯、三乙醇胺、黄原胶或木糖醇的赋形剂。

在一些实施例中，赋形剂与局部组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

在一些实施例中，该组合物被应用于透皮贴剂。

在一些实施例中，该组合物在透皮贴剂内作为层被应用或被应用在透皮贴剂的表面上。

附图说明

现在将参考附图通过非限制性的示例来描述本发明的实施例，其中：

图1示出了雌性野生型(wild-type，WT)或apoE-/-小鼠在接受皮下注射环糊精或盐水后的足跖图像；

图2示出了雌性WT或apoE-/-小鼠在接受皮下注射环糊精或盐水后的显微图像；

图3示出了各雌性WT或apoE-/-小鼠在接受皮下注射环糊精或盐水后淋巴结中的相对荧光；

图4示出了在不同给药方案下各小鼠的淋巴结中的相对荧光；

图5示出了环糊精的结构；

图6示出了野生型、apoE-/-小鼠和经过治疗的apoE-/-小鼠前足跖中分析的总胆固醇浓度；

图7示出了经过治疗的和未经治疗的小鼠的背部皮肤的染色图像；

图8A示出了经过治疗的和未经治疗的小鼠的淋巴功能评估；和

图8B示出了经过治疗的和未经治疗的小鼠的足跖组织肿胀。

具体实施方式

本发明的前提是，如果能从生物体内清除脂质，就能逆转淋巴水肿和相关联的组织变化，诸如纤维化和脂肪细胞消亡。在不想受理论约束的情况下，发明人认为，环糊精由于其截头锥形态，能够使脂质溶解并且从细胞中提取脂质。为此，研究发现用环糊精治疗具有淋巴水肿样条件的生物体能够显著减少组织中的脂质蓄积，从而减少组织肿胀，并恢复淋巴引流。

这是有利的，因为目前淋巴水肿的治疗仅限于服装或显微外科手术。没有药物治疗。在这方面，组合物可被配制为治疗淋巴水肿的药物。

此外，环糊精将有助于清除蛋白质和脂质，因此将减少炎症和纤维化。正因为如此，环糊精也有望提高包括淋巴-静脉吻合术和淋巴结移植术的旨在恢复淋巴转运的现行显微外科手术的效率。环糊精也是无毒的，因此能够促进伦理和临床试验的批准。

因此，本发明提供一种基本上由环糊精组成的组合物。

如本文中所用，“环糊精”是指环状寡糖家族，由α-1,4-糖苷键连接的葡萄糖亚基组成的大环。环糊精由如直链淀粉(淀粉片段)中的1->4位连接的5个或更多的α-D-吡喃葡萄糖苷单元组成。已发现的最大的环糊精包含32个1,4-脱水吡喃葡萄糖苷单元。更常见的是，环糊精包含一些葡萄糖单体，其数量从6到8个单位组成一个环，形成圆锥体形状。有6个葡萄糖亚基的环糊精也被称为α(alpha)-环糊精，有7个葡萄糖亚基的环糊精被称为β(beta)-环糊精，有8个葡萄糖亚基的环糊精被称为γ(gamma)-环糊精。环糊精具有环状的形状，环状的较大开口和较小开口分别将仲羟基和伯羟基暴露在溶剂中。由于这种排列，环状体的内部不是疏水的，但比水相环境的亲水性要低得多，因此能够容纳其他疏水分子。相反，外部有足够的亲水性，使环糊精(或其复合物)具有水溶性。它们不溶于典型的有机溶剂。

在一些实施例中，环糊精选自β-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其组合。

如本文所用，环糊精还包括其衍生物。衍生化是化学中使用的一种技术，它将一种化合物转化为化学结构相似的产物(反应的衍生品)，称为衍生物。通常，化合物的特殊官能团参与衍生化反应，并且将产物转化为偏离反应活性、溶解度、沸点、熔点、聚集态或化学组成的衍生品。环糊精上的羟基可以被化学修饰，从而也可以改变其主客体行为。例如，能够使用诸如O-甲基化和乙酰化的转化。也能够使用环氧丙烷形成羟丙基化的衍生物。伯醇也能够被对甲苯磺酰化。

在一些实施例中，环糊精可选择地进行衍生化。可选的衍生物能够选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氢烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷基酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基或烷基芳基。可选的衍生物能够选自甲基、乙基、丙基、氢甲基、氢乙基、氢丙基、氟、氯、溴、苄基或苯基。下表1中示出了其他类型的衍生化环糊精：

表1α-环糊精衍生物

虽然表1示出了α-环糊精的衍生物，但技术人员会明白，β-环糊精和γ-环糊精也可以进行类似的衍生。

在其他实施例中，衍生化的环糊精被随机取代。随机取代的环糊精衍生物在不同的位置被修饰，它们可以通过取代程度来表征。

衍生化的程度能够调整。例如，环糊精可以被完全甲基化或部分甲基化。在α-环糊精的情况下，相对于截头锥状的化合物，有6个仲羟基暴露出来(图5)。为此，α-环糊精可以部分甲基化，即1、2、3、4或5个仲羟基被甲基化。基化也能够发生在伯羟基上。

在一些实施例中，环糊精有约5％的衍生化。在其他实施例中，衍生化为约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。

在一些实施例中，环糊精进行1至24次衍生反应。在其他实施例中，环糊精进行1至22次、1至20次、1至18次、1至16次、1至14次、1至12次、1至10次、1至9次、1至8次、1至7次、1至6次、1至5次、1至4次、1至3次、或1至2次衍生化。

如本文所用，环糊精不包括环糊精共轭物。共轭物是指由两种或更多种化合物连接而成的化合物。因此，环糊精共轭物是指由环糊精与另一种化合物连接形成的化合物。例如，该另一种化合物可以是活性剂、荧光基团或聚合物。

在一些实施例中，环糊精是甲基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是2-羟基丙基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是3-羟基丙基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是二甲基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是三甲基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是羧甲基-β-环糊精。在其他实施例中，环糊精是选自甲基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精或其组合的β-环糊精。

在一些实施例中，该组合物包括环糊精。在其他实施例中，该组合物基本上由环糊精组成。在此而言，环糊精是该组合物中唯一的活性剂。在一些实施例中，环糊精作为治疗淋巴水肿的组合物中唯一的活性成分给药。因此，在一些实施例中，环糊精不作为赋形剂在组合物中使用。然而，这并不排除在组合物中不发挥活性药物作用的赋形剂的存在。

在一些实施例中，组合物中的环糊精是以未复合或未被占据的状态提供的；即环糊精的内部空腔未被占据。如本文所用，“复合物”是指将客体分子包含在截头锥状的环糊精的空腔或空间内。通过这样做，环糊精能够更容易地发挥其与脂质复合的作用。本发明人发现，本文所公开的组合物特别有利。还发现，某些赋形剂在使用前保持环糊精的未复合状态特别有利。

因此，本发明提供一种组合物，该组合物包括环糊精，其中环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，组合物基本上由环糊精组成，其中环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，环糊精的内部空腔的直径为约

至约

在其他实施例中，直径约为

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

约

至约

或约

至约

在一些实施例中，组合物中的环糊精与惰性分子复合。这种环糊精-分子复合物的复合能或相互作用能优选地低于最终环糊精-脂质复合物的复合能。因此，脂质与环糊精的复合仍然是有利的。发现，通过让惰性分子与环糊精复合，能够提高组合物的稳定性。应该注意的是，在这种情况下，环糊精-分子复合物不是在主客体复合物的意义上使用的，因为环糊精不用作携带活性药物的递送平台/递送剂。因此，不包括使用环糊精(及其任何形式)作为递送平台。惰性分子能够是，例如，能够在组合物中找到的赋形剂。惰性分子能够起到“保护”环糊精空腔的作用，使其在需要时能有效地与脂质形成主客体复合物。

如本文所用，“复合能”或“相互作用能”是指分子A和B之间的能量(ΔE^AB)。它能够被确定为二聚体的能量(E^AB)与单体能量之和(E^A+E^B)的差。

因此，在一些实施例中，组合物包括环糊精，其中环糊精的内部空腔未被占据或被惰性分子占据。

在一些实施例中，组合物基本上由环糊精组成，其中环糊精的内部空腔未被占据或被惰性分子占据。

组合物还能够包括赋形剂。能够添加赋形剂或添加剂来提高环糊精的溶解度，促进稳定性或加工组合物。此类添加剂和赋形剂包括稳定剂、增溶剂、乳化剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填料、粘结剂、颜料、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂(对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸和苯甲酸酯)、润肤剂(多元醇，诸如山梨醇；天然油，诸如蓖麻油、霍霍巴油(jojobaoil)；蜡，合成有机聚合物，凡士林)、硅酮、渗透促进剂、润滑剂和香料。其他添加剂也可以帮助环糊精在皮肤中的渗透，或至少渗透到皮肤的表皮层。这些成分的示例是微晶纤维素；酸的金属盐，诸如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃类和脂肪醇，诸如硬脂酸、棕榈酸、液体石腊、硬脂醇和棕榈醇；脂肪酸酯，诸如(单和二)硬脂酸甘油酯、甘油三酯、甘油(棕榈酸硬脂酸)酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯和硬脂富马酸钠；烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物，诸如聚乙二醇、聚氧乙二醇和聚四氟乙烯，以及无机材料，诸如滑石粉和磷酸氢钙，以及羧甲基淀粉钠。

其他赋形剂能够选自卡波姆(胶凝剂)、纯化水(溶剂)、山梨酸钾(防腐剂)、丙二醇(渗透促进剂)。局部制剂中赋形剂的其他示例可在Chang等人,The AAPS Journal,15:41-52(2013)中找到，其在此通过引用将其全部内容并入。在一些实施例中，赋形剂可以选自丙烯酸酯共聚物、卡波姆940、多库酯钠、依地酸二钠、甘油、泊洛沙姆182、丙二醇、纯化水、二氧化硅、氢氧化钠。在另一种变化中，赋形剂可以包括卡波姆、乙二胺四乙酸二钠、羟丙基甲基纤维素、月桂醇聚醚-4、氢氧化钠、水。局部制剂的其他示例可在Raphael等人,Therapeutic Delivery,02月06日,2:197-216(2015)中找到，其在此通过引用将其全部内容并入。

在一些实施例中，环糊精与组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。环糊精与组合物的重量比能够例如取决于环糊精所处的剂型类型。

环糊精可以作为其药学上可接受的盐对受试者给药。合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐，或药学上可接受的有机酸诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和戊酸的盐。

碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的盐。具体地，本发明包括在其范围内包括阳离子盐，例如钠盐或钾盐，或磷酸基团的烷基酯(例如甲基、乙基)。

碱性含氮基团可以与低级烷基卤如甲基、乙基、丙基、丁基氯化物、溴化物、碘化物；二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；及其他试剂进行季铵化。

在一些实施例中，该组合物包括盐溶液。在其他实施例中，该盐溶液是0.9％的盐溶液。盐可以是NaCl或KCl。也能够使用其他盐溶液，诸如乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、静脉糖溶液、5％葡萄糖生理盐水溶液(D5NS)、10％葡萄糖生理盐水溶液(D10NS)、5％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D5HNS)、10％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D10HNS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、TRIS缓冲盐水(TBS)、Hank's平衡盐溶液(HBSS)、厄尔平衡盐溶液(EBSS)、标准柠檬酸盐水(SSC)、HEPES缓冲盐水(HBS)、格氏平衡盐溶液(GBSS)。

在一些实施例中，水性介质与组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

可以理解的是，任何作为环糊精前药的化合物也在本发明的范围和精神之内。因此，环糊精能够以药学上可接受的前药的形式对受试者给药。术语“前药”是在其最广泛的意义上使用，包括那些在体内转化为本发明化合物的衍生物。本领域的技术人员很容易想到这些衍生物。大概描述前药(及其制备)的其他文本包括：Design of Prodrugs(《前药设计》),1985,H.Bundgaard(Elsevier)；The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践),1996,Camille G.Wermuth等人,第31章(Academic Press)；以及A Textbook ofDrug Design and Development(《药物设计与开发课本》),1991,Bundgaard等人,第5章,(Harwood Academic Publishers)。例如，环糊精上的羟基可以用保护基进行衍生化，以形成甲氧基甲基醚、四氢丙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、叔丁基二甲基硅基醚、叔丁基二苯基硅基醚、乙酸酯、特戊酸酯、苯甲酸酯、缩醛或亚苄基缩醛。

环糊精可以是结晶形式，既可以是游离的化合物，也可以是溶剂化物(例如水合物)，这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域内通常是已知的。

如前所述，该组合物适用于治疗淋巴水肿。在其他实施例中，该组合物适合作为淋巴水肿的预防剂。

该组合物以治疗有效量对患者给药。如本文所用，治疗有效量是指至少部分达到预期的效果，或延缓淋巴水肿的发生，或抑制或淋巴水肿的进展，或阻止或逆转淋巴水肿的发生或进展。

如本文所用，术语“有效量”涉及环糊精的量，当按照所需的给药方案给药时，该环糊精的量提供所需的治疗活性。按量给药可以在几分钟、几小时、几天、几周、几个月或几年的间隔内发生，或在这些时期的任何一个时期内连续发生。适当的剂量可以在每公斤体重约0.1mg到每公斤体重100g的范围内，例如在每公斤体重1mg到50g的范围内。在一个实施例中，剂量可以在每剂次每公斤体重1mg到20g的范围内。在另一个实施例中，剂量可以在每剂次每公斤体重1mg到10g的范围内。在又一个实施例中，剂量可以在每剂次每公斤体重1mg到50g的范围内，诸如达每剂次每公斤体重5g。

在一些实施例中，剂量在每公斤体重0.5g到10g，每公斤体重0.5g到9g，每公斤体重0.5g到8g，每公斤体重0.5g到7g，每公斤体重0.5g到6g，每公斤体重0.5g到5g，每公斤体重0.5g到4g，或每公斤体重0.5g到3g的范围内。在一些实施例中，该组合物将以约0.5g/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。

在一些实施例中，该组合物将隔天给药。

在一些实施例中，该组合物每隔一天共2至10剂次提供给有需要的受试者。在其他实施例中，以每隔一天共2、4、5、6、7、8、9或10剂次提供该组合物。

在一些实施例中，该组合物将在至少4天内给药至少2剂次。例如，该组合物可以在治疗的第1天和第3天给药，在治疗日以单剂次给药。

优选的单位剂量组合物或组合是含有如上所述的日剂量或单位的、日次剂量的活性成分，或其适当部分的那些组合物或组合。

其他合适的剂量和用药方案能够由主治医生确定，并且可能取决于病情的严重程度以及待治疗的患者的一般年龄、健康状况和体重。

本发明的组合物可以以单剂次或一系列剂次给药。优选地将组合物作为药物组合物呈现。这些组合物的配方对本领域的技术人员来说是众所周知。该组合物可以包含任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这包括所有常规溶剂、分散介质、填料、固体载体、涂层、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。

载体必须是在与组合物的其他成分相容，且对患者无伤害的意义上的药学上“可接受的”。这些组合物可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体联合起来的步骤。一般来说，组合物的制备方法是将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀而密切地联合起来，然后在必要时对产品进行整形。

该组合物能够适用于肠胃外给药。肠胃外途径是指非肠道的任何途径(即不经由胃肠道给药)。例如，该组合物能够适用于皮下递送(在皮肤下应用)。皮下注射是以丸剂的方式注入皮下组织，即直接位于真皮和表皮之下的皮肤层，统称为皮肤。可替换地，该组合物能够适用于经皮肤递送(在皮肤上的应用)，或皮内递送(于在皮肤中的应用)。

在其他实施例中，该组合物能够适用于经皮递送。经皮是一种将活性成分通过皮肤递送给全身分布的给药途径。

在一些实施例中，该组合物被应用于透皮贴剂。透皮是一种将环糊精通过皮肤递送的给药途径。环糊精能够以贴剂的形式给药。贴剂能够是被放置在皮肤上，以通过皮肤并选择性地将特定剂量的药物递送到血流中的粘性贴剂。与口服、局部、静脉、肌肉等其他类型的药物递送相比，经皮给药途径的一个优点是，贴剂能够通常通过覆盖药物储器的多孔膜或通过体温融化嵌入在粘合剂中的药物薄层，将药物控制释放到患者体内。进一步，由于贴剂可以直接施用在观察到淋巴水肿的皮肤表面，因此可以对治疗进行可视化追踪。

在一些实施例中，该组合物被用作透皮贴剂内的一层。在其他实施例中，该组合物被应用在透皮贴剂的表面上。

例如，透皮贴剂能够包括背衬层，诸如铝箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯或无纺布。该组合物能够作为一层施加在背衬层上。还能够有粘合层，用于与患者的皮肤接触。只要组合物可以经由皮肤递送给患者，组合物层和粘合层能够是任何形式和配置。可替换地，该组合物和粘合剂能够被不可分离地混合在一起以形成单个层。粘合剂能够是丙烯酸基粘合剂或硅基粘合剂。

在一些实施例中，透皮贴剂中环糊精的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

本发明的组合物可以使用任何已知的给药技术对患者给药。例如，组合物能够连续递送给药(允许在很长一段时间内仔细调节液体量)、间歇性给药(以设定的时间间隔给予较短期的剂量)或直接递送给药(提供单剂量或丸剂)。例如，该组合物将以达20g/m²的剂量给药。

用于这种用途的注射剂可以以常规形式制备，既可以是液体溶液或悬浮液，也可以是适合在注射前作为溶液或悬浮液制备的固体形式，或作为乳剂。载体能够包括，例如，水、盐水(例如，生理盐水(NS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、平衡盐水(BSS))、乳酸钠林格氏液、葡萄糖、甘油、乙醇等；如果需要，能够添加少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、缓冲剂等。例如，能够通过使用涂层诸如卵磷脂等、通过在分散的情况下保持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。

在一些实施例中，该组合物是皮内组合物。该皮内组合物适用于对有需要的患者进行皮内注射。皮内注射是将物质浅层注射或浅表注射到真皮中，真皮位于表皮和下皮之间。研究发现，与皮下注射相比，皮内途径与环糊精的全身快速吸收有关联，因此治疗淋巴水肿的反应时间也更快。因此，身体对组合物的反应更容易看到，因为它更接近表面。

在一些实施例中，该皮内组合物包括水性介质。本文所用的术语“水性介质”是指水基溶剂或溶剂系统，主要由水组成。这些溶剂能够是极性的或非极性的，和/或能够是质子的或非质子的。溶剂系统是指导致最终单相的溶剂组合。“溶剂”和“溶剂系统”都能够包括，但不限于，戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二氧六环、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、甲酸、丁醇、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、乙二醇、二乙二醇或水。水基溶剂或溶剂系统还能够包括溶解的离子、盐和分子，诸如氨基酸、蛋白质、糖类和磷脂。这种盐可以是，但不限于，氯化钠、氯化钾、乙酸铵、乙酸镁、氯化镁、硫酸镁、乙酸钾、氯化钾、乙酸钠、柠檬酸钠、氯化锌、HEPES钠、氯化钙、硝酸铁、碳酸氢钠、磷酸钾和磷酸钠。因此，生物体液、生理溶液和培养基也属于这个定义范围。

在一些实施例中，环糊精与皮内组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

在一些实施例中，该皮内组合物包括赋形剂。赋形剂可以帮助改善环糊精在组合物中的溶解度和/或稳定性。例如，能够使用赋形剂诸如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯等。

在一些实施例中，该赋形剂与皮内组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

本发明的组合物可以适用于肠胃外给药，包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使化合物、组合物或组合与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。化合物、组合物或组合可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可以以冷冻干燥(冻干)状态储存，只需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时配置的注射液和悬浮液可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

本领域的技术人员会理解，也能够使用其他手段来注射和/或施用该组合物。这些其他手段可以包括，例如，医疗输送装置。这些装置和方法能够包括，例如，可生物降解的聚合物递送构件，这些构件被插入受试者的身体中用于长期递送药物。

也可能是包括局部给药的其他给药方式。局部给药是指应用于身体上或身体中的特定位置。在大多数应用中，局部给药是指经由包括霜、泡沫、凝胶、洗剂和软膏在内的大量类别施用于身体表面，诸如皮肤或粘膜来治疗疾病。例如，本发明组合物的溶液或悬浮液可以被配制成膜状贴片，直接贴在受试者的皮肤表面。可替换地，组合物能够是施用在受试者皮肤表面的霜或凝胶。局部应用典型地涉及以0.1mg和100g之间的量施用环糊精。

据认为，皮下注射可能反映了局部应用，因为这两种给药途径针对的是皮肤的相同层，诸如真皮。

在一些实施例中，该组合物是局部组合物。局部药物是能够被使用于身体上或身体中的特定位置的药物。最常见的局部给药是指经由包括霜、泡沫、凝胶、洗剂和软膏的大量类别施用于身体表面，诸如皮肤或粘膜来治疗疾病。许多局部药物都是经皮的，也就是说，它们被直接施用在皮肤上。局部药物也可能是吸入性的，诸如哮喘药物，或被应用于皮肤以外的组织表面，诸如施用在结膜上的滴眼剂，或施用在耳朵里的滴耳剂，或被施用在牙齿表面的药物。

在一些实施例中，环糊精与局部组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

在一些实施例中，该局部组合物包括赋形剂。赋形剂可以帮助改善环糊精在组合物中的溶解度和/或稳定性。例如，赋形剂能够乳化剂和/或增稠剂。例如，赋形剂还能够是阿拉伯胶、乙酸、丙酮、乙酰柠檬酸三丁酯、琼脂、乙醇、海藻酸、杏仁油、alpha-生育酚、单硬脂酸铝、硬脂酸铝、氧化铝、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、硼酸、溴硝丙二醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、海藻酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、蓖麻油、微晶纤维素、地蜡、鲸蜡硬脂醇、西曲溴铵、鲸蜡醇、氯甲酚、氯二甲酚、氯甾醇、柠檬酸、胶体二氧化硅、甲酚、交联聚维酮、环甲硅油、苯甲酸地那铵、邻苯二甲酸二丁酯、二乙醇胺、二甲基硅油、邻苯二甲酸二甲酯、二甲基乙酰胺、依地酸二钠、多库酯钠、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙烯-醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸乙酯、明胶、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、四甘醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、咪唑烷基脲、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、高岭土、乳酸、羊毛脂、卵磷脂、亚油酸、硅酸盐、苹果酸、甘露醇、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、石蜡、凡士林、苯氧乙醇、泊洛沙姆、聚卡波非、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯，聚氧甘油酯、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、吡咯烷酮、透明质酸钠、乳酸钠、月桂基硫酸钠、失水山梨醇酯、山梨醇、淀粉、三辛酸甘油酯、三乙醇胺、黄原胶或木糖醇。

在一些实施例中，赋形剂与局部组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。在其他实施例中，该重量比为约0.1％w/w至约45％w/w，约0.5％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约45％w/w，约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w，约1％w/w至约30％w/w，约1％w/w至约25％w/w，或约1％w/w至约20％w/w。

本发明的可以适用于皮肤的局部给药的组合物可以包括溶解或悬浮在任何合适的载体或基质中的化合物，并且可以采用洗剂、凝胶、乳膏、糊剂、软膏等形式。适合的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。透皮贴剂还可以被用于施用本发明的组合物。

本发明提供了一种治疗淋巴水肿的方法，其包括给予有需要的患者有效量的组合物，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，该治疗淋巴水肿的方法，包括给予有需要的患者有效量的组合物，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成。

在一些实施例中，该治疗淋巴水肿的方法，包括给予有需要的患者有效量的组合物，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成，其中环糊精的内部空腔未被占据。

如本文所用的术语“治疗”可以指(1)防止或推迟障碍的一个或多个症状的出现；(2)抑制障碍或障碍的一个或多个症状的发展；(3)缓解障碍，即导致障碍或障碍的至少一个或多个症状的消退；和/或(4)导致障碍的一个或多个症状的严重程度降低。

术语“给药”是指受试者接触本文所提及的抑制剂、或将本文所提及的抑制剂施用于、注射、输注或提供给受试者。

本发明还提供了一种用于治疗有需要的患者的淋巴水肿的组合物，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，组合物用于治疗有需要的患者的淋巴水肿，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成。

在一些实施例中，组合物用于治疗有需要的患者的淋巴水肿，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成，其中环糊精的内部空腔未被占据。

本发明还提供了一种组合物在治疗淋巴水肿的药物制造中的用途，该组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，组合物的用途是用于制造治疗淋巴水肿的药物，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成。

在一些实施例中，组合物的用途是用于制造治疗淋巴水肿的药物，该组合物基本上由环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组成，其中环糊精的内部空腔未被占据。

在一些实施例中，淋巴水肿是原发性淋巴水肿。在其他实施例中，淋巴水肿是继发性淋巴水肿。在其他实施例中，淋巴水肿选自原发性淋巴水肿或继发性淋巴水肿。

在一些实施例中，待给药的组合物可改善或减少组织水肿、淋巴功能、脂质蓄积、组织胆固醇、纤维化、炎症或其组合。

一种对原发性和继发性淋巴水肿进行分类的方法如下：

分期系统有助于确定淋巴水肿的严重程度。在医学影像设备诸如MRI或CT的帮助下，医生可以确定分期，并且可以采取治疗或医疗干预措施。

淋巴水肿和慢性水肿都会对患者及其家庭产生毁灭性的身体和社会心理影响。肿胀肢体的额外重量会影响步态和移动性，并且引起周围关节和肌肉的疼痛。在穿衣和穿鞋方面常常有困难，这导致身体形象和社会问题。许多人发现很难维持他们目前的工作或找到其他选择，这可能导致或加剧久坐的生活方式。其他并发症包括恶性转化和复发性皮肤感染。

在一些实施例中，该组合物将被给予淋巴水肿严重程度为2期或以下的有需要的患者。在其他实施例中，该组合物将被给予淋巴水肿严重程度为1期或以下的有需要的患者。

示例

方法学

为了评估环糊精对继发性淋巴水肿的影响，使用了模仿人类淋巴水肿病理生理学的淋巴功能不全的动物模型，例如脂肪组织重塑、脂质蓄积、炎症和纤维化。这种小鼠模型可以是apoE脂蛋白E缺陷小鼠。已经表明，小鼠表现出皮肤淋巴转运受损、组织肿胀、脂质蓄积和组织中的炎症。据认为，这种淋巴功能不全会导致脂肪组织膨胀，然后消亡和纤维化，这也在人类继发性淋巴水肿中观察到。为了证实这一点，雌性apoE-/-小鼠每隔一天共2、4或8剂次皮下注射2g/kg体重的环糊精(盐水)或单独的溶媒(盐水)。将小鼠安乐死，肉眼观察组织肿胀情况，并且通过追踪FITC葡聚糖从前足跖向引流淋巴结的转运来检测淋巴转运。也对皮肤组织进行了脂质含量(油红O染色)的组织学检查。

结果和分析

测试了总4剂次的环糊精对apoE-/-小鼠组织水肿、脂质蓄积和淋巴转运的影响(图1、图2和图3)。结果表明，4剂次的环糊精明显改善了足跖的组织水肿(图1)，并通过减少用环糊精处理的小鼠组织中的油红O染色来减少脂质积累(图2)。此外，证明环糊精完全恢复了apoE-/-小鼠的淋巴转运(图3)，从而改善了组织肿胀情况。

图1示出了雌性野生型(WT)或apoE-/-小鼠在接受每隔一天共4剂次的皮下注射环糊精(CD；2g/Kg体重)或盐水(对照组，NT)后，并且在高脂肪饮食的小鼠17周大时采收的足跖图像。肉眼观察小鼠足跖的肿胀(箭头头部：肿胀区域)。与未经治疗的apoE-/-小鼠(apoENT)相比，用环糊精治疗的apoE-/-小鼠(apoE CD)显示足跖肿胀减少。

图2示出了雌性WT或apoE-/-小鼠在接受每隔一天共4剂次的皮下注射环糊精(CD；2g/Kg体重)或盐水(对照组，NT)后，并且在高脂肪饮食的小鼠17周大时采收的显微图像。用油红O(红色染色)对足跖皮肤切片进行中性脂质染色，以确定组织中的脂质蓄积。与未经治疗过的野生型小鼠(WT NT)相比，未经治疗过的apoE-/-小鼠(apoE NT)表现出皮肤中的脂质蓄积。相反，与未经治疗的apoE-/-小鼠相比，用环糊精治疗的apoE-/-小鼠(apoE CD)显示脂质蓄积减少。

图3示出了各雌性WT或apoE-/-小鼠在接受每隔一天共4剂次的皮下注射环糊精(CD；2g/Kg体重)或盐水(对照组，NT)后淋巴结中的相对荧光。高脂肪饮食的小鼠在17周大时采收。通过测量荧光葡聚糖从足跖(注射部位)到引流淋巴结的转运情况来评估淋巴引流。

接着，测试了环糊精对淋巴功能的改善作用，当apoE-/-小鼠接受每隔一天共2剂次、4剂次或8剂次的治疗时，观察到这种改善作用。2剂次改善了淋巴功能，但与4剂次相比，改善的程度较小，而与4剂次相比，8剂次并没有进一步增强apoE-/-小鼠的淋巴功能，因为4剂次已经完全恢复了这些小鼠的淋巴功能(图4)。

图4示出了在不同给药方案下各小鼠的淋巴结中的相对荧光。17周大的雌性野生型(WT)或apoE-/-小鼠每隔一天皮下接受2、4或8剂次的环糊精(2g/kg体重)(SCD：2剂次；UCD：4剂次(常规治疗)和LCD：8剂次)。未经治疗的(NT)经治疗的WT和apoE小鼠接受了4剂次的盐水。淋巴转运的评估如图3所述。2剂次的环糊精足以改善apoE-/-小鼠的淋巴功能，但4剂次的环糊精则完全恢复了淋巴功能。长期的治疗并没有进一步改善apoE-/-小鼠的淋巴功能。

由此证明，环糊精制剂的皮下治疗能够减少淋巴水肿皮肤和组织水肿中的脂质蓄积。此外，它还能恢复淋巴转运。由于脂质蓄积启动了脂肪组织重塑和随后的人类淋巴水肿的炎症和纤维化，因此认为环糊精组合物能够被用于治疗淋巴水肿。

用环糊精治疗apoE-/-小鼠——一种再现淋巴水肿病理生理学的动物模型——减少了组织胆固醇，但是不影响血浆胆固醇水平，表明环糊精具有清除皮肤中胆固醇的效力(图6)。

图6示出了野生型(n＝4)、apoE-/-小鼠(n＝4)、4剂次治疗过的apoE-/-小鼠(n＝2)和8剂次治疗过的apoE-/-小鼠(n＝5)在17周大时前足跖中分析的总胆固醇浓度。*p<0.05。随着环糊精剂量的增加，apoE-/-小鼠前足跖中的总胆固醇水平下降。环糊精隔天皮下给药。

评估该配方是否能逆转与包括纤维化和炎症的淋巴水肿相关联的一些组织变化。用环糊精治疗的apoE-/-小鼠，特别是8剂次的方案，减少了纤维化(图7A)和炎症(图7B)，这可以通过减少胶原蛋白的沉积和巨噬细胞在脂肪组织中的浸润来说明。这些数据表明，淋巴水肿能够通过环糊精治疗得到改善。

图7A示出了17周大的野生型、未经治疗的apoE-/-小鼠、4剂次治疗过的小鼠和8剂次治疗过的小鼠的背部皮肤的Masson三色染色。胶原蛋白被染成蓝色，肌肉和细胞质被染成红色，细胞核被染成黑色。

图7B示出了17周大的野生型、未经治疗的apoE-/-小鼠和环糊精治疗过的apoE-/-小鼠的背部皮肤的免疫荧光染色。CD68是泛巨噬细胞标志物，围脂滴蛋白(perilipin)被用于识别脂肪细胞，DAPI对细胞核进行染色。随着环糊精剂量的增加，如CD68染色所示，巨噬细胞蓄积的程度和冠状结构(白框)减少了。

用8剂次的环糊精治疗的效率在淋巴功能紊乱和疾病较严重的情况下进行了测试。对42周龄的小鼠而不是17周龄的小鼠进行测试。在8剂次下，观察到环糊精不能改善淋巴功能和改善组织变化诸如组织肿胀。

图8A示出了通过量化从足跖到引流淋巴结的FITC葡聚糖的量来评估42周龄的WT、未经治疗的apoE-/-和环糊精8剂次治疗过的apoE-/-的淋巴功能。

图8B示出了对42周龄的WT、未经治疗的apoE-/-和环糊精8剂次治疗过的apoE-/-的足跖组织肿胀进行肉眼检查。

总之，这些数据进一步支持了环糊精通过降低组织胆固醇和随后的脂肪组织重塑、纤维化和炎症对淋巴水肿的潜在治疗效果。

可以理解的是，对所描述的实施例的各方面进行许多进一步的修改和排列是可能的。因此，所描述的方面旨在包括属于所附权利要求的精神和范围内的所有此类改变、修改和变化。

在本说明书和后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”，以及变体诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将被理解为意味着包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其他整数或步骤或任何其他组整数或步骤。

在本说明书和后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则短语“基本上由...组成(consisting essentially of)”以及变体诸如“基本上由...组成(consistsessentially of)”将被理解为表明所列举的元素是本发明的基本的即必要的元素。该短语允许存在其他非列举的要素，这些要素不会对发明的特征产生实质性的影响，但排除了会影响所定义的方法的基本和新颖特征的其他未指明的要素。

本说明书中对任何先前出版物(或从中获得的信息)或任何已知事项的提及，不是也不应被视为承认或认可或以任何形式暗示该先前出版物(或从中获得的信息)或已知事项构成本说明书所涉及的努力领域中的公知常识的一部分。

Claims (30)

1.一种治疗淋巴水肿的方法，其包括给予有需要的患者有效量的组合物，所述组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，所述环糊精的内部空腔未被占据。

2.一种用于治疗有需要的患者的淋巴水肿的组合物，所述组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，所述环糊精的内部空腔未被占据。

3.组合物在制备治疗淋巴水肿药物中的用途，所述组合物包括环糊精或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；

其中，所述环糊精的内部空腔未被占据。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、组合物或用途，其中待给药的所述组合物改善或减少组织水肿、淋巴功能、脂质蓄积、组织胆固醇、纤维化、炎症或其组合。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述组合物将隔天给药。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述组合物将在至少4天内给药至少2剂次。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述组合物以约0.5g/kg至约10g/kg的剂量给药。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述组合物将被给予淋巴水肿严重程度为2期或以下的有需要的患者。

9.一种包括环糊精的组合物；

其中，所述环糊精的内部空腔未被占据。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中环糊精与组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述环糊精用烷基、烯基、炔基、烷氧基、氢烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷基酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基或烷基芳基进行衍生反应。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，其中所述环糊精用甲基、乙基、丙基、氢甲基、氢乙基、氢丙基、氟、氯、溴、苄基或苯基进行衍生反应。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述环糊精进行1至24次衍生反应。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合物，其中所述环糊精是选自甲基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精或其组合的β-环糊精。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物，其中所述环糊精的内部空腔的直径为约

至约

16.根据权利要求9至15中任一项所述的组合物，其中所述环糊精的内部空腔未被占据或被惰性分子占据。

17.根据权利要求9至16中任一项所述的组合物，其还包括选自稳定剂、增溶剂、乳化剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填料、粘结剂、颜料、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润肤剂、硅酮、渗透促进剂、润滑剂和香料的赋形剂。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述赋形剂选自微晶纤维素；酸的金属盐，诸如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃类和脂肪醇，诸如硬脂酸、棕榈酸、液体石腊、硬脂醇和棕榈醇；脂肪酸酯，诸如(单和二)硬脂酸甘油酯、甘油三酯、甘油(棕榈酸硬脂酸)酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯和硬脂富马酸钠；烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物，诸如聚乙二醇、聚氧乙二醇和聚四氟乙烯，以及无机材料，诸如滑石和磷酸氢钙，以及羧甲基淀粉钠。

19.根据权利要求9至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物是皮内组合物。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述皮内组合物包括水性介质。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述水性介质选自0.9％NaCl盐水溶液、0.9％KCl盐水溶液、乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、静脉糖溶液、5％葡萄糖生理盐水溶液(D5NS)、10％葡萄糖生理盐水溶液(D10NS)、5％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D5HNS)、10％葡萄糖半浓度生理盐水溶液(D10HNS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、TRIS缓冲盐水(TBS)、Hank's平衡盐溶液(HBSS)、厄尔平衡盐溶液(EBSS)、标准柠檬酸盐水(SSC)、HEPES缓冲盐水(HBS)、格氏平衡盐溶液(GBSS)。

22.根据权利要求20或21所述的组合物，其中所述水性介质与所述组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其中所述皮内组合物包括选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的赋形剂。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述赋形剂与所述皮内组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

25.根据权利要求9至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物是选自局部乳膏或局部凝胶的局部组合物。

26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述局部组合物还包括选自载体、乳化剂和/或增稠剂的赋形剂。

27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中所述局部组合物还包括选自阿拉伯胶、乙酸、丙酮、乙酰柠檬酸三丁酯、琼脂、乙醇、海藻酸、杏仁油、alpha-生育酚、单硬脂酸铝、硬脂酸铝、氧化铝、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、硼酸、溴硝丙二醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、海藻酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、蓖麻油、微晶纤维素、地蜡、鲸蜡硬脂醇、西曲溴铵、鲸蜡醇、氯甲酚、氯二甲酚、氯甾醇、柠檬酸、胶体二氧化硅、甲酚、交联聚维酮、环甲硅油、苯甲酸地那铵、邻苯二甲酸二丁酯、二乙醇胺、二甲基硅油、邻苯二甲酸二甲酯、二甲基乙酰胺、依地酸二钠、多库酯钠、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙烯-醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸乙酯、明胶、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、四甘醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、咪唑烷基脲、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、高岭土、乳酸、羊毛脂、卵磷脂、亚油酸、硅酸盐、苹果酸、甘露醇、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、石蜡、凡士林、苯氧乙醇、泊洛沙姆、聚卡波非、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯，聚氧甘油酯、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、吡咯烷酮、透明质酸钠、乳酸钠、月桂基硫酸钠、失水山梨醇酯、山梨醇、淀粉、三辛酸甘油酯、三乙醇胺、黄原胶或木糖醇的赋形剂。

28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述赋形剂与所述局部组合物的重量比为约0.1％w/w至约50％w/w。

29.根据权利要求9至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物被应用于透皮贴剂。

30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述组合物在透皮贴剂内作为层被应用或被应用在透皮贴剂的表面上。

Images