CN115745893A - 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物的方法，该方法首先以二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和乙二醛为反应原料，制得多取代咪唑类化合物；再以多取代咪唑类化合物为反应原料，采用甲脒亚磺酸作为还原剂，制得2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物。本发明的合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物的方法，采用两步法合成2‑氰基‑5‑芳基‑1H‑咪唑类化合物，其收率大于80％，该方法的反应条件温和，工艺路线简单，后处理简单，反应原料便宜易得，合成成本低。
Description
技术领域
本发明属于农药原药及中间体合成技术领域，涉及2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，具体涉及一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法。
背景技术
2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物是农药原药的重要中间体，例如2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑是合成4-氯-2-氰基-1-二甲基氨基磺酰基-5-(4-甲基苯基)咪唑(即氰霜唑)的重要中间体，氰霜唑是一种作用于Qi部位的杀菌剂，具有高效、持效期长、无交互抗性和安全环保等优点，综合药效优异。
现有技术中2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的合成方法和其缺陷如下：
欧洲专利申请案第EP 0705823A1号公开了一种对1-羟基-4-(4-对甲苯基-)-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟中间体进行脱水转换成相应的氰基衍生物，随后还原咪唑环的N-氧化物基团来制备2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法。该方法在合成时需要采用氯化亚砜，氯化亚砜是一种严重的催泪剂，在使用前之前需进行重新蒸馏来提高反应活性，反应操作要求较高，处理工艺较复杂。
专利BR8801098A1公开了一种采用正丁基锂在咪唑环的2位引入氰基来制备2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法。该方法使用的原材料正丁基锂价格昂贵，且丁基锂处理过程废水较多，造成水污染。此外，该方法需要在-70℃的低温下进行反应，反应条件苛刻。
欧洲专利申请案第EP0365030A1号公开了一种利用生成酰亚胺结构在咪唑环2位引入氰基来制备2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法，该方法使用的原材料1-甲氧基-1-亚氨基-2,2-二乙氧基乙烷不易制备，易变质，价格较贵。
公开号为CN102424671A的中国专利公开了一种使用氯化亚砜对1-羟基-4-(4-对甲苯基-)-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟中间体进行脱水，然后加入氯化试剂N-氯代丁二酰亚胺在咪唑环4号位上氯，然后使用二亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠等还原剂，对氮氧化物进行还原制备2-氰基-4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法。该方法的工艺路线较为复杂。
综合上述记载可知，现有技术中合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法存在的主要缺陷包括：反应条件较为苛刻，工艺路线较为复杂，且合成时采用的部分试剂较为昂贵，合成成本高。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，解决现有技术中在合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物时，反应条件较为苛刻且工艺路线较为复杂的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，该方法首先以二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和乙二醛为反应原料，制得多取代咪唑类化合物；再以多取代咪唑类化合物为反应原料，采用甲脒亚磺酸作为还原剂，制得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物。
本发明还具有如下技术特征：
该方法包括如下步骤：
步骤一，制备多取代咪唑类化合物；
将二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和甲醇溶液加入反应容器中，然后向反应容器中滴加氢氧化钠水溶液，加热至50～70℃反应1～3小时后，再加入乙二醛水溶液，然后加热至60～90℃继续反应4～6小时，制得反应液A；反应液A经冷却后析出晶体B，晶体B经过滤后得到的固体C，固体C经打浆搅拌后制得混合物D，混合物D经过滤后，制得多取代咪唑类化合物。
步骤二，制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
将步骤一制得的多取代咪唑类化合物、甲脒亚磺酸和极性有机溶剂加入反应容器中，在70～150℃的温度下反应5～15小时后，制得反应液E；反应液E经冷却后析出晶体F，晶体F经过滤后得到的固体G，固体G经打浆搅拌后制得混合物H，混合物H经过滤后，制得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物。
具体的，所述的二氯甲基芳基酮类化合物为二氯甲基对甲基苯基酮。
具体的，所述的羟胺酸式盐为盐酸羟胺或者硫酸羟胺。
具体的，步骤一中，所述的二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和乙二醛的摩尔量之比为1∶(1～5)：(1～6)。
具体的，步骤一中，所述的乙二醛、氢氧化钠和甲醇的摩尔量之比为(1～6)：(2～10)：(3～15)。
具体的，步骤二中，所述的多取代咪唑类化合物、甲脒亚磺酸和极性有机溶剂的摩尔量之比为1∶(2～5)∶(3～15)。
具体的，步骤二中，所述的极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、二氧六环、水和乙酸乙酯中的一种或多种。
具体的，步骤一中，所述的反应液A经冷却后析出晶体B的具体过程为：待反应液A降温至室温后，加入冰水静置10～20分钟，析出晶体B。
步骤二中，所述的反应液E经冷却后析出晶体F的具体过程为：待反应液E降温至室温后，加入冰水搅拌10～20分钟，析出晶体F。
具体的，步骤一中，所述的固体C打浆搅拌的时间为20～40分钟；步骤二中，所述的固体G打浆搅拌的时间为20～40分钟。
本发明与现有技术相比的有益技术效果：
本发明的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，采用两步法合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物，其收率大于80％，该方法的反应条件温和，工艺路线简单，后处理简单，反应原料便宜易得，合成成本低。
具体实施方式
本发明中，2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的合成路线如下式Ⅰ所示：
式中：
Ar表示芳基，例如苯基、取代苯基、呋喃基、噻唑基、吡啶基或萘基。
本发明的合成机理为：
二氯甲基芳基酮类化合物(i)、羟胺酸式盐与乙二醛发生环合反应，生成多取代咪唑类化合物(ii)，然后以甲脒亚磺酸作为还原剂，对多取代咪唑类化合物(ii)进行还原脱水后，制得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物(iii)。
需要说明的是，本发明中的所有用到的试剂，在没有特殊说明的情况下，均采用本领域已知的试剂。
遵从上述技术方案，以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本申请技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
实施例1：
本实施例给出一种合成1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的方法，该方法具体包括如下过程：
将10.0克的二氯甲基对甲基苯基酮、20.0克的硫酸羟胺和25毫升的甲醇溶液，加入带有回流冷凝管、温度计和搅拌装置的100毫升三口圆底烧瓶中，甲醇溶液中甲醇和水的体积之比为4:1；然后向三口圆底烧瓶中滴加20毫升质量分数为50％的氢氧化钠水溶液，加热至65℃反应2小时后，再加入21.8毫升质量分数为40％的乙二醛水溶液，然后加热至75℃继续反应5小时，制得反应液A。
待反应液A降温至室温后，加入40毫升冰水静置10分钟，析出晶体B；将晶体B进行过滤，然后将过滤后得到的固体C用50毫升温度为40℃的热水打浆搅拌30分钟，制得混合物D，混合物D经过滤后，制得1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟。
本实施例中，共制得9.8克的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟，1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的收率85.0％，1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的纯度为97.0％。
本实施例中，1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的合成路线如下式Ⅱ所示：
实施例2：
本实施例给出一种合成1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的方法，该方法具体包括如下过程：
将100.8克的二氯甲基对甲基苯基酮、200.1克的硫酸羟胺和250毫升的甲醇溶液，加入带有回流冷凝管、温度计和搅拌装置的100毫升三口圆底烧瓶中，甲醇溶液中甲醇和水的体积之比为4:1；然后向三口圆底烧瓶中滴加200毫升质量分数为50％的氢氧化钠水溶液，加热至65℃反应3小时后，再加入220毫升质量分数为40％的乙二醛水溶液，然后加热至75℃继续反应6小时，制得反应液A。
待反应液A降温至室温后，加入400毫升冰水静置20分钟，析出晶体B；将晶体B进行过滤，然后将过滤后得到的固体C用500毫升温度为40℃的热水打浆搅拌30分钟，制得混合物D，混合物D经过滤后，制得1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟。
本实施例中，共制得97.1克的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟，1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的收率83.5％，1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟的纯度为96.8％。
实施例3：
本实施例给出一种合成2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法，该方法采用实施例2制得的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟为反应原料，该方法具体包括如下过程：
将9.6克的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟、13.3克的甲脒亚磺酸以及50毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的100毫升三口圆底烧瓶中，升温至100℃，反应7小时后，制得反应液E；待反应液E降温至室温后，加入50毫升冰水搅拌10分钟，析出晶体F；将晶体F进行过滤，然后将过滤后得到的固体G用100毫升温度为40℃的热水打浆搅拌30分钟，制得混合物H，混合物H经过滤后，制得产物I。
本实施例中，对最终制得的产物I进行了结构鉴定，其结构表征数据如下：
IR(KBr)：3442,3120,3059,2943,2855,2836,2814,2788,2702,2232,1620,1590,1513,1426,1280,1176,1089,1023,863,815,686,574,508cm-1.
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δppm14.035(s，1H，NH),7.903(s，1H，Imidazole-H),7.709-7.694(d，2H，Ph-H),7.246-7.230(d，2H，Ph-H),2.322(s，3H，CH3)。
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由上述结构表征数据可知，本实施例中制得的产物I即为2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑。
本实施例中，共制得6.1克的2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的收率为81.0％，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的纯度为93.6％。
本实施例中，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的合成路线如下式Ⅲ所示：
实施例4：
本实施例给出一种合成2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法，该方法采用实施例2制得的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟为反应原料，该方法的过程与实施例3基本相同，区别在于：溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
本实施例中，对最终制得的产物I进行了结构鉴定，其结构表征数据与实施例1相同，由结构表征数据可知，本实施例中制得的产物I即为2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑。
本实施例中，共制得6.4克的2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的收率为85.0％，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的纯度为93.8％。
实施例5：
本实施例给出一种合成2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法，该方法采用实施例2制得的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟为反应原料，该方法的过程与实施例3基本相同，区别在于：溶剂为二甲亚砜。
本实施例中，对最终制得的产物I进行了结构鉴定，其结构表征数据与实施例1相同，由结构表征数据可知，本实施例中制得的产物I即为2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑。
本实施例中，共制得6.3克的2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的收率为83.5％，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的纯度为93.0％。
实施例6：
本实施例给出一种合成2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的方法，该方法采用实施例2制得的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟为反应原料，该方法具体包括如下过程：
将9.6克的1-羟基-4-对甲苯基-3-氧化物-咪唑-2-甲醛肟和50毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到带有温度计、回流冷凝管、搅拌装置的100毫升三口圆底烧瓶中，加热至85℃，然后分批加入甲脒亚磺酸，甲脒亚磺酸的总加入量为13.3克，然后升温至100℃，反应6小时后，制得反应液E；待反应液E降温至室温后，加入50毫升冰水搅拌10分钟，析出晶体F；将晶体F进行过滤，然后将过滤后得到的固体G用100毫升温度为40℃的热水打浆搅拌30分钟，制得混合物H，混合物H经过滤后，制得产物I。
本实施例中，对最终制得的产物I进行了结构鉴定，其结构表征数据与实施例1相同，由结构表征数据可知，本实施例中制得的产物I即为2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑。
本实施例中，共制得6.5克的2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的收率为86.0％，2-氰基-5-对甲苯基-1H-咪唑的纯度为95.0％。
Claims (10)
1.一种合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，该方法首先以二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和乙二醛为反应原料，制得多取代咪唑类化合物；再以多取代咪唑类化合物为反应原料，采用甲脒亚磺酸作为还原剂，制得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物。
2.如权利要求1所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤一，制备多取代咪唑类化合物；
将二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和甲醇溶液加入反应容器中，然后向反应容器中滴加氢氧化钠水溶液，加热至50～70℃反应1～3小时后，再加入乙二醛水溶液，然后加热至60～90℃继续反应4～6小时，制得反应液A；反应液A经冷却后析出晶体B，晶体B经过滤后得到的固体C，固体C经打浆搅拌后制得混合物D，混合物D经过滤后，制得多取代咪唑类化合物；
步骤二，制备2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物；
将步骤一制得的多取代咪唑类化合物、甲脒亚磺酸和极性有机溶剂加入反应容器中，在70～150℃的温度下反应5～15小时后，制得反应液E；反应液E经冷却后析出晶体F，晶体F经过滤后得到的固体G，固体G经打浆搅拌后制得混合物H，混合物H经过滤后，制得2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物。
3.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的二氯甲基芳基酮类化合物为二氯甲基对甲基苯基酮。
4.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述的羟胺酸式盐为盐酸羟胺或者硫酸羟胺。
5.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤一中，所述的二氯甲基芳基酮类化合物、羟胺酸式盐和乙二醛的摩尔量之比为1∶(1～5)：(1～6)。
6.如权利要求5所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤一中，所述的乙二醛、氢氧化钠和甲醇的摩尔量之比为(1～6)：(2～10)：(3～15)。
7.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤二中，所述的多取代咪唑类化合物、甲脒亚磺酸和极性有机溶剂的摩尔量之比为1∶(2～5)∶(3～15)。
8.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤二中，所述的极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、二氧六环、水和乙酸乙酯中的一种或多种。
9.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤一中，所述的反应液A经冷却后析出晶体B的具体过程为：待反应液A降温至室温后，加入冰水静置10～20分钟，析出晶体B；
步骤二中，所述的反应液E经冷却后析出晶体F的具体过程为：待反应液E降温至室温后，加入冰水搅拌10～20分钟，析出晶体F。
10.如权利要求2所述的合成2-氰基-5-芳基-1H-咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤一中，所述的固体C打浆搅拌的时间为20～40分钟；步骤二中，所述的固体G打浆搅拌的时间为20～40分钟。
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