CN115697340A - 将对湿度敏感的医药用途物质稳定化的方法及稳定制剂 - Google Patents
将对湿度敏感的医药用途物质稳定化的方法及稳定制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115697340A CN115697340A CN202180003286.7A CN202180003286A CN115697340A CN 115697340 A CN115697340 A CN 115697340A CN 202180003286 A CN202180003286 A CN 202180003286A CN 115697340 A CN115697340 A CN 115697340A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- capsule
- dfp
- cancer
- formulation
- humidity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 37
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoyl]oxypyridin-4-yl] 2,6-di(propanoyloxy)pyridine-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2N=CC(Cl)=C(OC(=O)C=3C=C(OC(=O)CC)N=C(OC(=O)CC)C=3)C=2)=C1 WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 67
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims abstract description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical class FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 12
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 12
- OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(F)C(=O)NC1=O OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 3- (3- (ethoxymethyl) -5-fluoro-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1-carbonyl) benzoyloxy Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 7
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 102000029785 Orotate phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 108010055012 Orotidine-5'-phosphate decarboxylase Proteins 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 3
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 2
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- DSTRAVWFFBJYMF-UHFFFAOYSA-N propanoyl pyridine-4-carboperoxoate Chemical compound C(CC)(=O)OOC(C1=CC=NC=C1)=O DSTRAVWFFBJYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的在于提供使作为对湿度敏感且于高湿度不稳定的物质的DFP‑11207稳定化的方法及稳定化制剂，提供用于治疗癌的胶囊剂，所述胶囊剂包含DFP‑11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
Description
技术领域
本发明涉及将由于在分子内具有大量酯键从而易于受湿度影响而加水分解的医药用途物质即5-氯-2-(3-(3-(乙氧基甲基)-5-氟-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰氧基)吡啶-4-基-2,6-双(丙酰氧基)异烟酸酯)(以下，记载为“DFP-11207”)进行制剂学稳定化的方法及经稳定化的制剂。
背景技术
DFP-11207为5-氟尿嘧啶(5-FU)的新型衍生物，并为经口施予用抗癌剂的候选物质(专利文献1、非专利文献1、非专利文献2)。5-FU主要以在静脉内持续滴注1周的方法进行临床应用(非专利文献3)。在此之后，希罗达(非专利文献4)、TS-1(非专利文献5)等经口制剂已实现了临床应用。
TS-1为包含替加氟(Tegafur，FT)、吉美拉西(gimeracil，CDHP)、奥替拉西钾(Oteracil Potassium，OXO)这三种成分的配合剂，所述替加氟为5-FU衍生物，所述吉美拉西抑制生物体内的由二氢嘧啶脱氢酶引起的代谢分解，所述奥替拉西钾抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶(orotate phosphoribosyltransferase)活性。一方面显示出优异的治疗效果，另一方面由于各成分分别被肠道壁吸收，因此存在以血小板数减少毒性为代表的骨髓毒性等副作用的改善余地。
DFP-11207为包含作为5-FU衍生物的1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EMFU)、抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的酶解的5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP)、及抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性的柠檬酸(CTA)的单一化合物。
在使用了荷瘤裸大鼠(其为用于预测癌症患者中的效果的动物模型)的实验中，当分别经口施予DFP-11207和TS-1的情况下，来源于DFP-11207的5-FU的药物浓度的时间曲线下面积(AUC)与来源于TS-1的5-FU的AUC是等同的，但来源于DFP-11207的5-FU的血液中最大浓度(Cmax)显著低于来源于TS-1的5-FU的Cmax。通常认为血液中的5-FU的AUC易于反映出5-FU的药效，血中的5-FU的Cmax容易反映出副作用(特别是血小板数减少等骨髓毒性)，在药物动力学方面，DFP-11207与现有药TS-1相比，可以说是效果与副作用的平衡优异的物质。在使用了荷瘤裸大鼠(其为用于预测癌症患者中的效果的最佳的动物模型)的实验中，分别经口施予DFP-11207和TS-1，并比较治疗效果，结果表明DFP-11207优于TS-1(非专利文献1)。以患有大肠癌、胃癌及胰腺癌等等实体癌患者为对象，在美国的M.D.Anderson癌症中心实施的DFP-11207的I期临床试验中，也确认有高安全性(没有腹泻等严重的消化道毒性。没有血小板数减少的毒性。)(非专利文献2)。在TS-1中，为了副作用恢复而必须有一定时间的停药，而在DFP-11207中，完全不需要有停药时间，也不需要根据癌症患者的体表面积来调节施予量(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利5008778号公报
非专利文献
非专利文献1：M.Fukushima等人，Drug Design，Development and Therapy(2017)：1693-1705
非专利文献2：J.Ajani等人，Investigational New Drugs(2020)：1763-1773
非专利文献3：Heidelbelger等人，Cancer Research(1963)：1226-1243
非专利文献4：H.Ishitsuka等人，Biochemical Pharmacology(1998)：1091-1097
非专利文献5：M.Fukushima等人，Cancer Research(1996)：2602-2606
发明内容
发明所要解决的课题
本申请的发明人发现，DFP-11207为临床上优异的抗癌剂候选物质，但由于是在分子内具有大量酯键的物质，因此存在对湿度敏感(即，由湿度引起稳定性降低)、长期保存困难的情况。
DFP-11207是由作为5-FU的缓释性物质的EMFU、抑制5-FU在生物体内的代谢分解的CDHP、以及能够抑制由5-FU引起的消化道严重毒性(腹泻等)的CTA这3种物质以酯键等键合而成的单一化合物，但在经口施予DFP-11207时，DFP-11207在肠道组织中代谢为EMFU、CDHP及CTA。EMFU在血液中缓释出5-FU，CDHP抑制5-FU在血液中的代谢分解，由此可维持5-FU在血液中的浓度，因此5-FU的抗肿瘤效果提高。另一方面，CTA中的大部分停留在肠道组织内，而减轻来源于5-FU的消化道毒性。
如前所述，DFP-11207是兼具在分子内缓释出5-FU的功能性物质(EMFU)、抑制5-FU的分解酶的功能性物质(CDHP)、及减轻5-FU在消化道组织内引起的毒性的功能性物质(CTA)的高功能性物质，并对湿度敏感。
本发明的目的在于提供将对湿度敏感并且在高湿度下不稳定的物质即DFP-11207稳定化的方法及稳定化制剂。
用于解决课题的方法
本申请的发明人为解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过将DFP-11207与吸湿剂一起制成胶囊剂的形态，并且通过将该胶囊剂与干燥剂一起收容于容器中，能够提高作为对湿度敏感的物质DFP-11207的稳定性，并能够在室内或冰箱内长期保存。
本发明是基于这些新发现而提出的，包含以下发明。
[1]用于治疗癌的胶囊剂，其包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
[2]如[1]所述的胶囊剂，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
[3]如[1]或[2]所述的胶囊剂，其以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、并且以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的胶囊剂，其包含100mg的DFP-11207或其药学上可接受的盐。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的胶囊剂，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的胶囊剂，其为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的胶囊剂，其为与干燥剂一起收容至容器的形态。
[8]用于治疗癌的胶囊剂的制造方法，其包括将DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂填充至胶囊的步骤。
[9]如[8]所述的制造方法，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
[10]如[8]或[9]所述的制造方法，其包括以25～65重量％的量填充DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量填充微晶纤维素、以及以2～5重量％的量填充胶态二氧化硅的步骤。
[11]如[8]～[10]中任一项所述的制造方法，其包括以100mg的量填充DFP-11207或其药学上可接受的盐的步骤。
[12]如[8]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
[13]如[8]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，胶囊为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
[14]如[8]～[13]中任一项所述的制造方法，其进一步包括将所制造的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器的工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供将对湿度敏感并且在高湿度下不稳定的物质即DFP-11207稳定化的方法及稳定化制剂。根据本发明，在分子内使5-FU的缓释性功能物质(EMFU)、5-FU的分解酶抑制功能物质(CDHP)、及抑制来源于5-FU的消化道毒性的功能物质(CTA)以酯键及活性酰胺键键合而成的高功能物质DFP-11207为对湿度敏感且不稳定的物质，因此，针对抑制水分子的移动且使对湿度敏感且不稳定的物质DFP-11207稳定化的方法实施了发明，能够提供DFP-11207制剂的长期稳定保存、不存在运输上的课题的药物用制剂。
具体实施方式
本发明涉及包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂的用于治疗癌的胶囊剂。
在本发明中，“DFP-11207”为由下述式1的化学结构式表示的化合物：
[化学式1]
其是作为5-FU衍生物的1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EMFU)、抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的酶解的5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP)、及抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性的柠檬酸(CTA)各自以酯键和活性酰胺键连结而成的化合物。在本发明中，“DFP-11207”可以利用根据以往已知的方法(例如，日本专利5008778号公报、上述的M.Fukushima等人(2017)、J.Ajani等人(2020)等)制造而得的物质，或者也可以利用市售品。
在本发明中，所谓“其药学上可接受的盐”是指可接受施予至生物体的盐，例如可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等)、镁盐、铵盐等，但不限于这些。
在本发明中，作为“吸湿剂”，只要是药学上可接受(即，可接受施予至生物体)、显示出吸湿性的物质则没有特别限定，例如可举出：微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧聚乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、葡聚糖、羧甲基淀粉、淀粉、硅酸钙、硅酸镁、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、索马甜(Thaumatin)、多聚磷酸钠、邻苯二甲酸酐、马来酸酐、磷酸二氢钠、偏磷酸钠等，可以使用选自它们中的一种或多种。优选的是，在本发明中，“吸湿剂”包括微晶纤维素、及/或胶态二氧化硅，更优选为微晶纤维素及胶态二氧化硅。在本发明中，通过包含“吸湿剂”，可以降低水分子的活动，可以提高DFP-11207或其药学上可接受的盐相对于湿度的稳定性。
在一个方式中，在本发明的胶囊剂中能够以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含吸湿剂。
另外，在其他方式中，在本发明的胶囊剂中能够以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、以及以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。例如，在本发明的胶囊剂中，能够以100mg的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以56.8mg～292mg的量包含微晶纤维素、以3.2mg～8mg的量包含胶态二氧化硅。
在本发明的胶囊剂中，根据需要还可以适当包含在药物制造中通常使用的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、溶解助剂、悬浮剂、着色剂、保存剂、防腐剂、抗氧化剂等其他成分。填充至胶囊剂的DFP-11207或其药学上可接受的盐以及吸湿剂可单独、或者与上述其他成分一起制成粉末、颗粒等形态。
在本发明中，胶囊的被膜包含该被膜制造中通常使用的一种或多种基剂、或由该基剂形成。作为这样的胶囊被膜的基剂，例如可举出羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、角叉菜胶、海藻酸、盖提胶(Ghatti Gum)、阿拉伯胶、普鲁兰多糖(Pullulan)、维兰胶、黄原胶、结冷胶、黄蓍胶、果胶、葡甘露聚糖、淀粉、聚葡萄糖、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、难消化性糊精、瓜尔胶、塔拉胶、罗望子胶(tamarind gum)、刺槐豆胶、车前籽胶、亚麻籽胶、明胶、酪蛋白、玉米蛋白、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉替尼、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇等，但不限于这些。优选的是，在本发明中，胶囊的被膜包含HPMC、或由HPMC形成。
胶囊的尺寸只要为可以收容上述DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂、根据需要的其他成分并适于经口施予的尺寸，则没有特别限定，例如根据日本药典胶囊标准的定义，为000号(基准内容量1g)～5号(基准内容量0.03g)，优选为00号(基准内容量0.5g)～4号(基准内容量0.06g)，例如为00号(基准内容量0.5g)～3号(基准内容量0.12g)，更优选为00号(基准内容量0.5g)～2号(基准内容量0.2g)的尺寸。
胶囊可以为硬胶囊、软胶囊、无缝胶囊中任意的形态，优选为硬胶囊。胶囊为有色或无色，以及透明、半透明或不透明，优选的是有色的不透明胶囊。
本发明的胶囊剂可以根据以往已知的胶囊剂的制造方法进行制造。即，可以通过将上述DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂、根据需要的其他成分填充至胶囊并封入来进行。
所制造的胶囊剂可以设为与干燥剂一起收容至容器的形态，可以在该形态下进行提供、搬运、销售、保管等。
在本发明中，所谓“容器”可以为“密闭容器”、“气密容器”、“密封容器”(第十七次修订的日本药典通则中所定义的)中的任意，优选为可防止湿气侵入的防湿性容器。另外，容器优选具有带防儿童开启结构的盖。
容器可以设为任意的形态，例如可举出瓶状容器、袋式容器、箱式容器等，但不限于这些。容器可以利用由玻璃、金属、树脂(聚乙烯、聚丙烯等)等防湿性高的材料制造而成的物质。容器为有色或无色，以及透明、半透明、或不透明，优选为有色的不透明容器。容器的容量没有特别限定，例如可以设为50～500mL(典型地为50mL、100mL、150mL、180mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL)、优选设为100～200mL。
在本发明中，所谓“干燥剂”可举出硅胶、氧化铝凝胶、沸石、氧化铝、铝土矿、无水硫酸钙、氯化钙、氯化锂、氯化镁、石灰、粘土、沸石、滑石、硅藻土、白土、炭黑、高吸水性树脂、合成树脂粉末、硫酸盐、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、氯化物及磷酸盐等，可以使用选自上述中的一种或多种。干燥剂的形态没有特别限定，可以包装成小包(sachet)、小袋(pouch)、袋(pack)等，且可以与胶囊剂一起收容至容器。
收容至容器的干燥剂的量可根据胶囊剂的量、尺寸、容器的尺寸、形状、材质、以及干燥剂的种类等因素进行适当调节，例如，容器的每100mL容量为0.5g～10g，例如可以包含1g～8g、2g～5g左右的干燥剂。在一种方式中，高密度聚乙烯制的白色瓶状容器(容量150mL)中，可以将3g硅胶与50个本发明的胶囊剂一起进行收容。
与DFP-11207或其药学上可接受的盐的单体相比，本发明的胶囊剂具有高稳定性。特别地，通过将本发明的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器，可得到更高的稳定性，且可以在室温(25℃/湿度50％)或冰箱(5℃)中保存。特别地，在冰箱内等低温条件(例如1～5℃)下，可以长期(例如，1个月以上、2个月以上、3个月以上、4个月以上、5个月以上、6个月以上、7个月以上、8个月以上、或9个月以上，上限没有特别限定，为84个月以下、72个月以下、60个月以下、48个月以下、36个月以下、24个月以下、18个月以下、或12个月以下)具有高稳定性。在本发明中，“具有高稳定性”意味着较少或不产生化合物的变性、分解等，这是指利用高效液相色谱法等测定方法可以保持90％以上、例如91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、或99％以上的纯度。
本发明的胶囊剂可以对癌症患者以经口施予的方式进行施予。施予量可根据患者的年龄、体重、状态、癌的种类、严重程度等因素而变化，为用于治疗癌的充足的任意的量。例如，本发明的胶囊剂可以以作为有效成分的DFP-11207或其药学上可接受的盐的量计，以选自50mg～500mg、优选100mg～400mg、更优选200mg～300mg的量、每1天分1次或2～3次的方式来施予，可以以每天、每2～3天1次、每周1次、或每1～3周1次的频率进行施予。
在本发明中，“治疗癌”不仅是指成为癌完全消失的状态，也是指癌暂时或者永久性地缩小或消失的状态、癌不恶化而稳定的状态。例如，包括下述中的一者以上：癌的尺寸降低；肿瘤标志物水平降低；与癌相关的症状改善；总生存期、无恶化生存期、生存期中值等尺度的延长；等等。
对于经口施予的DFP-11207或其药学上可接受的盐而言，在下消化道组织内分别代谢成作为5-FU缓释物质的EMFU、作为5-FU的分解抑制剂的CDHP及作为抑制严重的腹泻等下消化道毒性的CTA，在通过下消化道后，EMFU缓释出抗癌活性物质5-FU，CDHP抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的5-FU的酶解，CTA停留于下消化道组织，抑制该组织中的乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性，由此减轻来源于5-FU的下消化道毒性(严重的腹泻等)，表现出5-FU的最大的治疗效果，可以超越现有的5-FU抗癌剂。
在本发明中，对于成为治疗对象的癌症种类而言，DFP-11207是与5-FU、TS-1、希罗达相同的5-FU系抗癌剂，因此，例如可举出大肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆囊癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈癌等。另外，DFP-11207在分子内具有抑制由二氢嘧啶脱氢酶(DPD)引起的分解的CDHP，因此治疗对象中也可以包括DPD活性强的非小细胞肺癌。
另外，本发明的胶囊剂的特征在于，易于伴随5-FU系抗癌剂的严重腹泻、白细胞数减少、嗜中性粒细胞数减少、血小板数减少等副作用少。
以下举出实施例来对本发明进行更具体地说明，但本发明的技术范围不受这些实施例的限制。
实施例
(实施例1)第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂
表1示出了第一配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的构成成分、量及包装形态。
根据第一配方，制作DFP-11207的100mg胶囊制剂。在2号尺寸的HMPC制白色且不透明的硬胶囊中填充100mg的DFP-11207、56.8mg的微晶纤维素、3.2mg的胶态二氧化硅，将50个胶囊制剂放入装入有3袋干燥用硅胶袋(装有1g)的150cc高密度聚乙烯(HDPE)制的38mm口径的瓶中，用儿童无法开封的盖子封住。
[表1]
表2中示出了第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性、在加速条件(25℃/湿度60％)、严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验用样品的采集时期(分析时间)。
[表2]
表3中示出第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的标准·稳定性试验法(外观(白色、灰白色或奶油色)、纯度(90％～110％))、和试验组的定义。利用高效液相色谱法对纯度进行测定(针对以后的试验也是同样的)。
[表3]
第一配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义
表4-1及表4-2中示出关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性试验数据。
需要说明的是，以下“类似物质1”是指由下述式2的化学结构式所表示的化合物：
[化学式2]
“类似物质2”是指由下述式3的化学结构式所表示的化合物：
[化学式3]
“杂质1”是指由下述式4的化学结构式所表示的化合物：
[化学式4]
“杂质2”是指由下述式5的化学结构式所表示的化合物：
[化学式5]
“杂质3”是指由下述式6的化学结构式所表示的化合物：
[化学式6]
如结果所示，于5℃、48个月后的纯度为94.8％(90.0～110.0的标准范围内)，确认了48个月的稳定性。
[表4-1]
[表4-2]
另外，表5中示出了关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件(25℃/湿度60％)下的稳定性试验数据。
如结果所示，虽然确认了6个月的稳定性，但在经过9个月的时刻及经过12个月的时刻，均低于标准值(90％～110％)，没有确认到稳定性。
[表5]
此外，表6中示出关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验的数据。
如结果所示，虽然确认了3个月的稳定性，但此后没有确认到稳定性。在经过6个月的时刻，外观也从灰白色变为淡褐色。
[表6]
(实施例2)第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂
表7中示出第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的构成成分、量及包装形态。
根据第二配方，制作DFP-11207的100mg胶囊制剂。在00号的HMPC制白色且不透明的硬胶囊中填充100mg的DFP-11207、292.0mg的微晶纤维素、8.0mg的胶态二氧化硅，将50个胶囊制剂放入装入有3袋干燥用硅胶袋(装有1g)的150cc高密度聚乙烯(HDPE)制的38mm口径的瓶中，用儿童无法开封的盖子封住。
[表7]
第2配方的DFP-11207的100mg)胶囊剂的构成成分、量及包装形态
表8中示出了第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性、在加速条件(25℃/湿度60％)、严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验用样品的采集时期(分析时间)。
[表8]
表9中示出第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义。
[表9]
第二配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义
表10中示出了关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性试验(实时稳定性试验)的中间数据。
如结果所示，在5℃、9个月后的纯度为103.7％(90.0～110.0的标准范围内)，可以预测于5℃的长期稳定性。
[表10]
另外，表11-1及表11-2中示出了关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件(25℃/湿度60％)下的稳定性试验的中间数据。
如结果所示，可以预测9个月以上的长期稳定性。与第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的稳定期间(6个月)相比，确认到显著的改善。
[表11-1]
[表11-2]
此外，表12-1及表12-2中示出关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件下(30℃/湿度65％)的稳定性试验的中间数据。
如结果所示，至少能够预测9个月以上的稳定性。与第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件下(30℃/湿度65％)的稳定期间(3个月)相比，确认到显著的改善。
[表12-1]
[表12-2]
第二配方的DFP-11207的100mg胶囊在严苛条件(30℃/65％RH)下的稳定性
另一方面，将不具有胶囊制剂形态的DFP-11207原药的稳定性试验结果示于表13。DFP-11207的胶囊制剂的第一配方的制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的满足制剂标准的稳定期间为6个月，DFP-11207的胶囊制剂的第二配方的制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的满足制剂标准的稳定期间为9个月以上，与此相比，DFP-11207的原药在加速条件下(25℃/湿度60％)满足原药标准的稳定期间为3个月以下，是不稳定的。
[表13]
DFP-11207的原药在25℃/60％湿度条件下的稳定性试验的结果
产业上的可利用性
根据本发明，可以通过以往未知的新型制剂工艺来实现由于对湿度敏感而在常温常湿下长期稳定保存堪忧的DFP-11207的稳定保存。由此，DFP-11207的制品有望在作为医药品被批准制造·销售后可以稳定地供给至医药品市场。另外，可以在癌症患者的治疗所涉及的综合医院中长期保存，也没有运输方面的担忧。此外，实现了下述优异的稳定性：癌症患者可以在自家等于室温(25℃/湿度50％)或冰箱(5℃)中保存从癌症患者的治疗所涉及的综合医院由医生开出(大体上，视癌症患者的状态，以1个月间隔出具处方)的处方药。本发明可以提供DFP-11207的优异制品，因而在医药产业上有极大的有益性。
Claims (9)
1.用于治疗癌的胶囊剂，其包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
2.如权利要求1所述的胶囊剂，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
3.如权利要求1或2所述的胶囊剂，其以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、并且以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。
4.如权利要求1～3中任一项所述的胶囊剂，其包含100mg的DFP-11207或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的胶囊剂，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
6.如权利要求1～5中任一项所述的胶囊剂，其为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
7.如权利要求1～6中任一项所述的胶囊剂，其为与干燥剂一起收容至容器的形态。
8.用于治疗癌的胶囊剂的制造方法，其包括将DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂填充至胶囊的步骤。
9.如权利要求8所述的制造方法，其进一步包括将所制造的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器的工序。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2021/013964 WO2022208784A1 (ja) | 2021-03-31 | 2021-03-31 | 湿度に敏感な医薬用途物質を安定化する方法及び安定製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115697340A true CN115697340A (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=78119221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180003286.7A Pending CN115697340A (zh) | 2021-03-31 | 2021-03-31 | 将对湿度敏感的医药用途物质稳定化的方法及稳定制剂 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11684582B2 (zh) |
| EP (1) | EP4091614B1 (zh) |
| JP (1) | JP6953054B1 (zh) |
| KR (1) | KR102382904B1 (zh) |
| CN (1) | CN115697340A (zh) |
| WO (1) | WO2022208784A1 (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| US20100297194A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
| CN102574837A (zh) * | 2009-10-27 | 2012-07-11 | 德尔塔菲制药股份有限公司 | 新的5-氟尿嘧啶衍生物 |
| US20170233344A1 (en) * | 2014-08-28 | 2017-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS508778B1 (zh) | 1970-11-10 | 1975-04-07 | ||
| BRPI0106382B1 (pt) | 2001-03-13 | 2017-07-11 | Universidade Do Estado Do Rio De Janeiro - Uerj | Process for obtaining decocts from vitis labrusca and vitis vinifera casts, process for obtaining the hydro-alcoholic extract, process for obtaining the hydro-alcoholic extract-ethyl acetate and pharmaceutical compositions |
| TWI736660B (zh) * | 2016-08-10 | 2021-08-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 包含Akt蛋白質激酶抑制劑之醫藥組合物 |
-
2021
- 2021-03-31 JP JP2021535258A patent/JP6953054B1/ja active Active
- 2021-03-31 WO PCT/JP2021/013964 patent/WO2022208784A1/ja unknown
- 2021-03-31 CN CN202180003286.7A patent/CN115697340A/zh active Pending
- 2021-03-31 KR KR1020217036864A patent/KR102382904B1/ko active IP Right Grant
- 2021-03-31 EP EP21834698.9A patent/EP4091614B1/en active Active
- 2021-03-31 US US17/613,448 patent/US11684582B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| US20100297194A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
| CN102574837A (zh) * | 2009-10-27 | 2012-07-11 | 德尔塔菲制药股份有限公司 | 新的5-氟尿嘧啶衍生物 |
| US20120232103A1 (en) * | 2009-10-27 | 2012-09-13 | Masakazu Fukushima | Novel 5-fluorouracil derivative |
| US20170233344A1 (en) * | 2014-08-28 | 2017-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| JAFFER A AJANI等: "Phase I study of DFP-11207, a novel oral fluoropyrimidine with reasonable AUC and low Cmax and improved tolerability, in patients with solid tumors", INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, vol. 38, pages 1763, XP037274800, DOI: 10.1007/s10637-020-00939-w * |
| JAFFER A. AJANI等: "Phase I study of DFP-11207, a novel chemotherapeutic agent, in patients with solid tumors by reasonable dose escalation", ABSTRACT OF 2016 THE JAPANESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY ANNUAL MEETING, vol. 27, no. 7 * |
| MASAKAZU FUKUSHIMA等: "Development of new promising antimetabolite, DFP-11207 with self-controlled toxicity in rodents", DRUG DESIGN, DEVELOPMENT AND THERAPY, vol. 11, pages 1693, XP055978577, DOI: 10.2147/DDDT.S128420 * |
| 刘文主编: "《全国中医药行业高等教育"十三五"规划教材 药用高分子材料学》", vol. 2, 30 June 2017, 中国中医药出版社, pages: 75 * |
| 刘雅敏，张平山主编: "《药物制剂常用辅料》", vol. 1, 31 January 1994, 天津科技翻译出版公司, pages: 15 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102382904B1 (ko) | 2022-04-04 |
| JP6953054B1 (ja) | 2021-10-27 |
| US11684582B2 (en) | 2023-06-27 |
| WO2022208784A1 (ja) | 2022-10-06 |
| EP4091614B1 (en) | 2023-09-06 |
| JPWO2022208784A1 (zh) | 2022-10-06 |
| EP4091614A1 (en) | 2022-11-23 |
| US20220313613A1 (en) | 2022-10-06 |
| EP4091614A4 (en) | 2022-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190160070A1 (en) | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin | |
| TW201311246A (zh) | 使用有機酸助溶之４－甲基－３－［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺之修飾釋放調配物 | |
| JP2006206612A (ja) | 固形製剤用組成物 | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
| CN110404079B (zh) | 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物 | |
| JP4547888B2 (ja) | 胃内浮遊性固形製剤 | |
| KR102382904B1 (ko) | 습도에 민감한 의약 용도 물질을 안정화하는 방법 및 안정 제제 | |
| CN105078910A (zh) | 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法 | |
| TWI810543B (zh) | 使對濕度敏感之醫藥用途物質穩定化之方法及穩定製劑 | |
| RU2812137C2 (ru) | Способ стабилизации влагочувствительного фармацевтического вещества и его стабилизированный препарат | |
| US20230181695A1 (en) | Multiparticulate granulate comprising insulin | |
| TW201703772A (zh) | 經安定化而成之醫藥組成物 | |
| JP6181044B2 (ja) | カプセル剤 | |
| JPWO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPWO2003075919A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式） | |
| US11655240B1 (en) | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases | |
| JP4742679B2 (ja) | 固形製剤用組成物 | |
| JPS633850B2 (zh) | ||
| EP4153140A1 (en) | Oral liquid formulations of lenvatinib | |
| JP2005272458A (ja) | 経口投与用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |