CN115667552A - 与对局部晚期或转移性尿路上皮癌中的免疫疗法敏感性相关的肿瘤突变负荷 - Google Patents

Abstract

本披露内容总体上涉及用于治疗尿路上皮癌患者的方法，该方法基于在与对免疫疗法的敏感性或抗性相关的循环肿瘤DNA中，PD‑L1表达、基于血液的肿瘤突变负荷、和突变的鉴定的用途，从而预测使用德瓦鲁单抗(durvalumab)治疗的患者中的总生存时间。

Description

与对局部晚期或转移性尿路上皮癌中的免疫疗法敏感性相关 的肿瘤突变负荷

技术领域

本披露内容总体上涉及用于治疗尿路上皮癌患者的方法，该方法基于在与对免疫疗法的敏感性或抗性相关的循环肿瘤DNA中，PD-L1表达、基于血液的肿瘤突变负荷、和突变的鉴定的用途，从而预测使用德瓦鲁单抗(durvalumab)治疗的患者中的总生存时间。

背景技术

尿路上皮癌(UC)是免疫检查点抑制剂(ICI)的有希望的靶点，因为它特别依赖于程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)通路来逃避免疫系统。与其他肿瘤相比，UC还表现出相对较高的PD-L1表达。在患有晚期UC的患者中，已经观察到几种抗PD-1/PD-L1药剂(包括PD-L1拮抗剂德瓦鲁单抗)的临床活性和可接受的安全性。

肿瘤突变负荷(TMB)已经被鉴定为多种癌症中对免疫疗法的应答的预测性生物标记，但是仍然不清楚特定基因的体细胞突变是否可以驱动对免疫疗法的敏感性。在循环肿瘤DNA(ctDNA)中检测到的体细胞突变可以用于评估疾病进展、对疗法的应答、和原发性和转移性病灶的克隆性。干扰素γ通路基因的拷贝数负荷是免疫浸润的一个量度，也已经被鉴定为对免疫疗法的应答的生物标记。

经由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的异常信号传导促进细胞增殖、存活、迁移、和分化，导致肿瘤发生。UC中的FGFR3改变倾向于驱动突变。厄达替尼(一种具有针对FGFR1-4的活性的酪氨酸激酶抑制剂)的研究表明在具有FGFR改变并且已经被美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于此适应症的患有局部晚期/转移性UC的先前治疗患者中，40％出现客观应答。FGFR3抑制剂的早期临床研究也表明，在一些患者中取得了令人鼓舞的结果，但是尚未很好地了解应答的机制，并且需要另外的生物标记来完善患者选择。

发明内容

本披露内容提供一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者的肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)上的程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，其中高PD-L1表达预测治疗成功。

本披露内容进一步提供一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变，其中FGFR3基因中体细胞突变的缺乏预测治疗成功。

本披露内容进一步提供一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在含富含AT的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变，其中在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中的体细胞突变预测治疗成功。

本披露内容进一步提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变；和(b)如果该患者在FGFR3基因中缺乏体细胞突变，则治疗或继续治疗，或者如果该患者在FGFR3基因中具有体细胞突变，则停止治疗。

本披露内容进一步提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)确定该患者是否在含富含A-T的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变；和(b)如果该患者在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中具有体细胞突变，则治疗或继续治疗。

所要求的本发明的特定实施例将从以下某些实施例和权利要求的更详细描述中变得明显。

附图说明

图1A显示针对≥2L先前铂群体，通过盲态独立中心审查(BICR)，PD-L1表达在应答时间和应答持续时间方面的活性。

图1B显示在≥2L先前铂群体(在基线处和≥1次基线后扫描处具有靶病灶的患者)中

，通过BICR，在肿瘤大小方面，PD-L1表达与基线相比的最佳百分比变化的抗肿瘤活性，和与基线相比具有任何肿瘤缩小的患者的百分比

。

*1 3个患者的PD-L1表达状态未知(由于活检中肿瘤不足)或不可用(因为数据截止时未进行检测)；

具有任何肿瘤大小缩小的患者百分比(排除未进行基线后肿瘤评估的患者)；

对于在其靶病灶中包含淋巴结的患者，根据RECIST v1.1，CR可能不等同于-与基线相比变化100％。

图2显示针对≥2L先前铂群体，通过PD-L1表达，总生存时间(OS)的Kaplan-Meier估计值。

图3A显示在通过FGFR3突变状态分层的患者中，OS概率的Kaplan-Meier估计值。

图3B显示在通过FGFR3突变状态和PD-L1表达分层的患者中，OS概率的Kaplan-Meier估计值。

图4显示在通过肿瘤突变负荷(TMB)状态分层的患者中，OS概率的Kaplan-Meier估计值。

图5A和图5B分别显示在通过ARID1A或NOTCH1突变状态分层的UC患者中，OS概率的Kaplan-Meier估计值。

具体实施方式

本披露内容总体上涉及用于治疗尿路上皮癌患者的方法，该方法基于在与对免疫疗法的敏感性或抗性相关的循环肿瘤DNA中，PD-L1表达、基于血液的肿瘤突变负荷、和突变的鉴定的用途，从而预测使用德瓦鲁单抗治疗的患者中的总生存时间。

如根据本披露内容所使用的，除非另外指出，否则所有技术和科学术语应被理解为具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数形式，并且复数术语应包括单数形式。

本文提供的一些实施例是一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者的肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)上的程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，其中高PD-L1表达预测治疗成功。

在一些实施例中，高PD-L1表达包括在25％或更多TC和/或IC上的PD-L1的表达。

在一些实施例中，预测癌症治疗成功的方法进一步包括确定患者的肿瘤突变负荷(TMB)，其中高TMB进一步预测治疗成功。

“肿瘤突变负荷”或“TMB”是指在肿瘤中发现的突变的数量。TMB在不同肿瘤类型之间有所不同。一些肿瘤类型比其他类型具有更高的突变率。TMB可通过本领域已知的各种工具测量。在某些实施例中，这些工具是基础医学和监护健康测量工具。在其他实施例中，可以使用ctDNA测定来测量TMB。确定肿瘤是否具有高水平或低水平的TMB可以通过与具有相似肿瘤的参照群体比较并确定突变/兆碱基(mut/Mb)的中值或平均水平来确定。在一些实施例中，高TMB被定义为≥12至≥20个突变/兆碱基(mut/Mb)。在其他实施例中，高TMB被定义为≥16个突变/兆碱基(mut/Mb)。在其他实施例中，高TMB被定义为≥20个突变/兆碱基(mut/Mb)。在一些实施例中，突变可以选自表1中概述的突变。在一些实施例中，突变可以选自表1中概述的那些突变，前提是患者缺乏FGFR3中的突变(例如体细胞突变)(例如患者缺乏表1中概述的突变“R397C”/“C＞T”和“S249C”/”C＞G”，或缺乏表1中概述的突变“R397C”/“C＞T”、“与TACC3基因的融合”和“S249C”/“C＞G”)。

确定TMB是否高可能随肿瘤类型而变化。确定肿瘤是否具有高水平或低水平的TMB可以通过与具有相似肿瘤的参照群体比较并确定突变/兆碱基(mut/Mb)的中值或平均水平来确定。在一些实施例中，将TMB的水平分为低(1-5个突变/mb)、中等(6-19个突变/mb)和高(≥20个突变/mb)。

在一些实施例中，预测癌症治疗成功的方法进一步包括确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变，其中FGFR3中体细胞突变的缺乏进一步预测治疗成功。在特定的实施例中，使用患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)中具有体细胞突变。

在一些实施例中，本文提供了一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变，其中FGFR3基因中体细胞突变的缺乏预测治疗成功。在一些实施例中，使用患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定患者是否在FGFR3基因中具有体细胞突变。

术语“FGFR3”涵盖“全长”未处理的FGFR3以及细胞中处理产生的任何形式的FGFR3。该术语还涵盖FGFR3的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。

在一些实施例中，本文提供了一种在有需要的患者中预测癌症治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在含富含AT的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变，其中在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中的体细胞突变预测治疗成功。在一些实施例中，使用患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定患者是否在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中具有体细胞突变。

术语“ARID1A”涵盖“全长”未处理的ARID1A以及细胞中处理产生的任何形式的ARID1A。该术语还涵盖ARID1A的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。

术语“NOTCH1”涵盖“全长”未处理的NOTCH1以及细胞中处理产生的任何形式的NOTCH1。该术语还涵盖NOTCH1的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。

在一些实施例中，本文披露的方法包括用德瓦鲁单抗治疗。如本文所用，术语“德瓦鲁单抗”是指选择性结合PD-L1并阻断PD-L1与PD-1和CD80受体结合的抗体，如在美国专利号9,493,565(其中德瓦鲁单抗被称为“2.14H9OPT”)中披露的，该专利通过援引以其全文并入本文。德瓦鲁单抗的片段可结晶(Fc)结构域在IgG1重链的恒定结构域中含有三重突变，该三重突变减少与负责介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的补体组分C1q和Fcγ受体的结合。德瓦鲁单抗可以在体外解除PD-L1介导的对人T细胞激活的抑制，并且经由T细胞依赖性机制在异种移植物模型中抑制肿瘤生长。

在一些实施例中，治疗成功由与标准护理相比总生存时间的增加来确定。在一些实施例中，通过有利的客观应答率(ORR)确定治疗成功。“标准护理”(SOC)和“基于铂的化疗”是指包含abraxane、卡铂、吉西他滨、顺铂、培美曲塞或紫杉醇中的至少一种的化疗治疗。在一些实施例中，SOC包括abraxane+卡铂、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡铂、培美曲塞+卡铂、培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂、和/或客观应答率。

如文中所用，总生存时间(“OS”)涉及从治疗日期到因任何原因导致的死亡日期的时间段。OS可以指一段时间(例如6个月、9个月、12个月、18个月、24个月等)内的总生存时间。

如本文所用，ORR(“ORR”)涉及与预定义量相比肿瘤负荷减轻的患者的比例。ORR可以指一段时间(例如6个月、9个月、12个月、18个月、24个月等)内的ORR。

在一些实施例中，患者先前接受了至少一系列基于铂的化疗。

术语“患者”旨在包括人和非人动物、特别是哺乳动物。患者可以是人类。

在一些实施例中，本文披露的方法涉及治疗患者的肿瘤障碍和/或癌症障碍。在一些实施例中，癌症是黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、肝细胞癌、胆管癌或胆道癌、胃癌、食管癌、头颈癌、肾癌、宫颈癌、结肠直肠癌或尿路上皮癌。

如本文所用，术语“治疗(treatment或treat)”是指治疗性治疗。需要治疗的那些包括患有癌症的受试者。在一些实施例中，本文披露的方法可以用于治疗肿瘤。在其他实施例中，肿瘤的治疗包括抑制肿瘤生长、促进肿瘤减小、或既抑制肿瘤生长又促进肿瘤减小。

如本文所用，术语“施用(administration或administering)”是指通过任何适当的途径提供、接触和/或递送一种或多种化合物以实现所需效果。施用可以包括但不限于口服，舌下，肠胃外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)，透皮，局部，颊，直肠，阴道，鼻，眼，经由吸入以及植入物。

如本文所用，术语“药物组合物”或“治疗性组合物”是指当适当地向受试者施用时能够诱导所需治疗效果的化合物或组合物。在一些实施例中，本披露内容提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本披露内容的抗体。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“生理上可接受的载体”是指适合于完成或增强本披露内容的一种或多种抗体的递送的一种或多种配制品材料。

当用于体内施用时，本披露内容的配制品应是无菌的。本披露内容的配制品可以通过各种灭菌方法(包括例如无菌过滤或辐射)灭菌。在一个实施例中，将该配制品用预先灭菌的0.22微米过滤器进行过滤灭菌。注射用无菌组合物可以按照如在“Remington：TheScience&Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，”第21版，LippincottWilliams&Wilkins[利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司]，(2005)中描述的常规制药实践来配制。

这些配制品可以以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域已知的任何方法制备。本披露内容的配制品中的活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效实现对于特定受试者、组合物和施用方式所需的治疗应答而对该受试者无毒的活性成分的量(例如，“治疗有效量”)。还可以将剂量经由连续输注(如通过泵)施用。施用的剂量还可能取决于施用途径。例如，皮下施用可能需要比静脉内施用更高的剂量。

实体瘤应答评估标准(RECIST)是指一组已发布的规则，这些规则定义了癌症患者在治疗期间何时改善、保持不变或恶化。患者可能具有的应答类型是完全应答(CR)、部分应答(PR)、进展性疾病(PD)和疾病稳定(SD)。

本文提供的方法可用于肿瘤的疾病控制(DC)。疾病控制可以是完全应答(CR)、部分应答(PR)或疾病稳定(SD)。

“完全应答”(CR)是指所有病灶(无论是可测量的或不可测量的)消失，并且没有新的病灶。完全应答可以使用自第一次记载日期起不小于四周的重复连续评估来获得确认。新的不可测量的病灶排除在CR外。

“部分应答”(PR)是指相对于基线，肿瘤负荷减小≥50％。可使用自第一次记载日期起至少4周的连续重复评定来获得确认。

“进展性疾病”(PD)是指相对于所记录的最小值(最低点)，肿瘤负荷增加≥25％。可以通过自第一次记载日期起至少4周的连续重复评估来获得确认。新的不可测量的病灶没有定义PD。

在一些实施例中，本文提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括(a)确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变；(b)如果该患者在FGFR3基因中缺乏体细胞突变，则治疗或继续治疗，或者如果该患者在FGFR3基因中具有体细胞突变，则停止治疗。在特定的实施例中，治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

在一些实施例中，本文提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)确定该患者是否在含富含AT的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变；和(b)如果该患者在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中具有体细胞突变，则治疗或继续治疗。

在特定的实施例中，治疗(例如UC治疗)包括用德瓦鲁单抗治疗。

在一些实施例中，提及FGFR3中的体细胞突变可以意指表1中概述的FGFR3突变中的至少一个，例如“R397C”/“C＞T”、“与TACC3基因的融合”和“S249C”/“C＞G”。在一些实施例中，提及FGFR3中的体细胞突变可以意指表1中概述的FGFR3突变中的至少两个，例如“R397C”/“C＞T”、“与TACC3基因的融合”和“S249C”/“C＞G”。在一些实施例中，提及FGFR3中的体细胞突变可以意指表1中概述的FGFR3突变中的每一个，例如“R397C”/“C＞T”、“与TACC3基因的融合”和“S249C”/“C＞G”。

实例

以下实例说明了本披露内容的具体实施例及其各种用途。阐述它们仅出于解释目的并且不应以任何方式解释为限制所要求的本发明的范围。

实例1：在局部晚期/转移性UC中的FGFR3和德瓦鲁单抗应答

1.方法

研究设计与参与者

研究1108是一项多中心、开放标签的研究，其中患者年龄18岁或以上、具有组织学和/或细胞学确认的实体瘤、东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0-1、并且器官和骨髓功能充足。UC群体中的患者具有局部晚期/转移性疾病，并且已经进展、没有资格、或已经拒绝任何数量的先前疗法。先前报告了UC群体的其他关键资格标准(Powles等人，JAMA Oncol[JAMA肿瘤学].3(9)：e172411(2017))。如果患者在过去4周内(单克隆抗体为6周)接受过任何先前免疫疗法或研究性抗癌剂，或同时接受过癌症的化疗、免疫疗法、生物疗法或激素疗法，则将其排除在外。

无论PD-L1表达如何，前20个患者均被纳入研究。然而，初步数据表明，PD-L1在IC上的表达可能比在TC上更常见(Powles等人.，Nature[自然]515(7528)：558-62(2014))。因此，为了确保评估表达PD-L1的TC对应答的贡献的能力，后续患者需要在TC上具有最少5％PD-L1表达。

静脉施用德瓦鲁单抗，剂量为10mg/kg，每2周一次，持续长达12个月，或直至确认为进展性疾病、开始另一种抗癌疗法、出现不可接受的毒性、或撤销同意。在第6周、第12周、和第16周进行肿瘤评估，然后在治疗期间每8周进行一次肿瘤评估；治疗12个月后，然后患者进入随访，并且第一年每2个月进行一次肿瘤评估，并且此后每3个月进行一次肿瘤评估。从研究开始直至最后一次剂量的德瓦鲁单抗之后90天或开始新的治疗进行安全性评估；根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(v 4.03)对毒性进行分级。向随访期间发展进展性疾病的患者给予德瓦鲁单抗再治疗。

研究终点

主要安全性终点包括不良事件(AE)评估、严重AE、实验室评估、生命体征和体检。还评估了特别关注的AE(AESI)和免疫介导AE(imAE，即在发病后30天内需要全身类固醇、内分泌疗法或免疫抑制剂的AESI，符合免疫介导机制)。

主要功效终点是ORR，定义为完全应答或部分应答的百分比，通过盲态独立中心审查(BICR)，使用实体瘤应答评估标准(RECIST v1.1)进行。总生存时间是在次要终点中。对所有接受德瓦鲁单抗的患者(作为接受治疗的群体)和之前至少接受过一线基于铂的化疗的那些患者(二线或更大的铂后亚组，表示为≥2L先前铂群体)，分析临床结果。

PD-L1表达状态由中心实验室检测确定，并且来源于筛选期间取得的新鲜肿瘤活检或来源于进入研究之前6个月内取得的可用肿瘤样品；在多个样品的情况下，使用最新的可评估样品。使用VENTANASP263免疫组织化学测定评估肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)两者上的PD-L1表达。如果在TC和/或IC上的表达为25％或以上，则样品被视为PD-L1高，并且如果在TC或IC上的PD-L1表达小于25％，则样品被视为低或阴性。发现将TC和IC PD-L1表达两者的评估组合的评分算法在鉴定最有可能对德瓦鲁单抗产生反应的患者方面是最佳的，具有94.9％的阴性预测值(Powles等人，JAMA Oncol[JAMA肿瘤学].3(9)：e172411(2017))。使用肿瘤组织的全外显子组测序评估TMB，其中高TMB定义为高于分布的中值。治疗前收集血浆样品，使用Guardant 360靶向基因面板(Guardant 360targeted gene panel)进行ctDNA分析。基于先前的研究，显示在15种不同的肿瘤类型中，在BRCA2、NOTCH1、ARID1A、或NFE2L2中具有非同义突变的患者中，免疫疗法的应答率提高，选择出感兴趣的候选基因(表1)(Kuziora等人.，ESMO 2018.Ann.Oncol[肿瘤学年鉴].，29(增刊10)：x1-x10，2018.doi：10.1093/annonc/mdy493)。还包括FGFR3中的突变，这是基于先前的研究，显示突变状态可以预测对免疫疗法的抗性(Kilgour等人.，ESMO 2018摘要786P，doi：10.1093/annonc/mdw373.14；Siefker-Radtke等人.，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]36(15_增刊)，4503(2018))。

表1：目的基因中的突变

统计学分析

在2017年10月16日数据截止(DCO)日期之前30天或30天以上，所有患者接受他们第一剂量的德瓦鲁单抗，这些患者都被纳入安全性和功效分析(作为接受治疗的群体)。将Clopper Pearson方法用于估计ORR和95％CI。使用具有由Brookmeyer和Crowley方法确定的双侧95％CI的Kaplan-Meier方法估计OS、OS率和AE累积发病率。使用Fisher精确文本评估肿瘤突变与PD-L1状态之间的关联。所有分析均使用SAS统计软件(v9.3或以上)或R(v3.5)。

2.结果

人口统计学和基线特征

在DCO，201个患者已纳入并接受治疗(作为接受治疗的群体)，其中192个患者在≥2L先前铂组中。将此处呈现的功效结果用于≥2L先前铂组；在完全接受治疗的群体中，所有结果都是相似的。人口统计学和基线特征汇总结在表2中；所有患者均患有转移性疾病。中位年龄是67岁(范围是34-88岁)。大多数患者是男性(71.9％)和白人(70.1％)。在登记时，67.7％的患者具有内脏转移(35.4％在肝中)，并且11.5％的患者仅具有淋巴结转移。PD-L1表达在51.6％的患者中是高的，并且在41.7％的患者中是低/阴性的；6.8％具有未知的PD-L1状态。TMB(n＝37)和ctDNA(n＝163)患者亚组的人口统计学和基线特征如表3所示。

表2.≥2L先前铂群体和接受治疗的群体的人口统计学和基线特征

患者处置

在≥2L先前铂组中，暴露的中位持续时间是12.0周(范围1.6-54.4)，并且随访的中位时间是16.8个月(范围0.4-37.7)。截至DCO，没有患者继续接受研究治疗。

抗肿瘤活性

对于所有患者，≥2L先前铂组的ORR是17.2％(95％CI，12.1-23.3)；PD-L1高亚组是27.3％(18.8-37.1)，并且PD-L1低/阴性亚组是5.0％(1.4-12.3)(表4)。治疗应答发生较早(图1A)，其中应答的中位时间是1.4个月(95％CI，1.3-1.4)。应答是持久的，范围从2.7个月到25.7+个月，并且没有达到中位持续时间。在29/33个应答者(87.9％)中，应答持续≥6个月，并且在21/33个应答者(63.6％)中，应答持续≥12个月。

在≥2L先前铂组中，11/192个患者(5.7％)经历了完全应答(CR)；PD-L1高亚组中是8/99(8.1％)，PD-L1低/阴性亚组中是2/80(2.5％)，还并且1/13(7.7％)的PD-L1状态是未知的。在具有低/阴性PD-L1表达的患者中，在接受治疗的群体中观察到一个另外的CR，总计是12/201(6.0％)(表4和图1B)。分别在≥2L先前铂组的PD-L1高、PD-L1低/阴性和PD-L1未知亚组中，53.5％、21.3％和69.2％的患者出现了任何程度的肿瘤缩小(排除未进行基线后肿瘤评估的患者)。

在≥2L先前铂组中，疾病控制率(DCR)是35.4％(95％CI，28.7-42.6)；PD-L1高亚组中是43.4％(33.5-53.8)，并且PD-L1低/阴性亚组中是21.3％(12.9-31.8)(表4)。

表4.在≥2L先前铂群体和接受治疗的群体中，按照BICR，德瓦鲁单抗的抗肿瘤活性

*基于RECIST 1.1.版

包括具有未知/不可用的PD-L1状态且未包括在PD-L1高或PD-L1低/阴性亚组中的14个患者。

PD-L1表达状态未知(由于活检中肿瘤不足)或不可用(因为在数据截止时尚未进行检测)。^§≥2L先前铂组包括对于13个患者，在基于铂的疗法期间或之后已经进展的患者，包括在数据截止时处理的新辅助/辅助设置中接受疗法后12个月内进展的那些患者。

不可评估的患者是那些由于死亡、PD或在第一次治疗疾病评估之前撤销同意而未进行基线后扫描的患者，或基线后扫描不符合SD的最低要求间隔的患者。

存活

在此非随机化研究中，临床受益体现在≥2L先前铂群体中的所有亚组，无论基线ECOG性能状态、转移部位或先前系列的疗法如何。中位总生存时间(mOS)是10.5个月：PD-L1高亚组是19.8个月，并且PD-L1低/阴性亚组是4.8个月(图2)。6个月、9个月和12个月的OS率分别是58.9％、50.9％和46.1％。

安全性

没有观察到新的安全性信号。在接受治疗的群体中，59.7％报告了任何分级治疗相关的AE(TRAE)，并且9.5％报告为3/4级TRAE。最常见的是疲劳(19.4％)、食欲下降(9.0％)和皮疹(9.0％)(表5)。它们通常发生得早。两个患者(1.0％)发生了与治疗相关的死亡，一个因自身免疫性肝炎并且一个因肺炎。六个患者(3.0％)由于TRAE停用了德瓦鲁单抗。36.3％的患者出现了特别感兴趣的任何分级治疗相关的AE，并且4.5％的患者是3/4级。11.4％的患者报告了任何分级治疗相关的imAE，并且2.0％的患者是3/4级。PD-L1高和PD-L1低/阴性组在安全性方面没有明显差异。

生物标记

与具有低TMB的那些患者相比，具有高TMB的患者的OS得到改善(危险比[HR]0.53，95％CI，0.2-1.5；图4)。

FGFR3野生型患者的应答率(20％[27/134])高于FGFR3突变型患者(10％[3/29])。FGFR3突变型患者的中位OS是4.0个月，而FGFR3野生型患者的中位OS是13.4个月(HR0.49[95％CI，0.3-0.79]，图3A)。12个月(0.31[95％CI，0.18-0.56]对比0.54[95％CI，0.45-0.63])和24个月(0对比0.38[95％CI，0.27-0.52])时，FGFR3突变型患者的生存概率低于FGFR3野生型患者。

相反，具有ARID1A中的非同义突变的患者的应答率高于野生型患者(30％[13/43]对比15％[18/120])，和NOTCH1(56％[5/9]对17％[26/154])。具有ARID1A和NOTCH1突变的患者显示出OS延长的趋势(图5)。

与具有低/阴性表达的那些患者相比，具有高PD-L1表达的患者的OS更长。值得注意的是，具有高PD-L1表达的FGFR3野生型患者的应答率最高，并且OS最长(图3B)。

在具有已知FGFR3和PD-L1状态的患者中，81/135(60.0％)FGFR3野生型患者和10/28(35.7％)FGFR3突变型患者中的PD-L1表达高。Fisher精确检验和多变量Cox比例危险模型显示，PD-L1状态与FGFR3突变状态显著相关(p＝0.01)，但是与ARID1A(p＝0.36)或NOTCH1(p＝0.24)突变状态无关。

在具有已知FGFR3突变和PD-L1状态的患者中，具有PD-L1高表达的FGFR3野生型患者(24/80[30.0％])和具有高PD-L1表达的FGFR3突变型患者(2/10[20％])中的应答率最高。具有低/阴性PD-L1表达的患者中的应答率最低(FGFR3野生型患者中1/45[2.2％]，和FGFR3突变型患者中1/18[5.5％])。

在具有高PD-L1表达的患者中，FGFR3野生型组的中位OS是19.9个月，而FGFR3突变型组是7.2个月(HR 0.48[95％CI0.21-1.09])。FGFR3野生型组包括18个具有高TMB的患者和13个具有低TMB的患者；他们的中位OS分别没有达到(95％CI 5.0-NA)和13.7个月(95％CI 1.0-NA)。FGFR3状态和TMB状态之间没有相关性(p＝1.0)。

本说明书中提及的全部专利和出版物通过引用以相同的程度并入本文，如同每份单独的专利和出版物具体地且个别地指出通过引用并入。在本申请的任何部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作针对所要求的本发明的现有技术。

Claims (22)

1.一种在有需要的患者中预测尿路上皮癌(UC)治疗成功的方法，该方法包括：

(a)确定患者的肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)上的程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，和

(b)确定患者的肿瘤突变负荷(TMB)，

其中高PD-L1表达预测治疗成功，并且其中高TMB进一步预测治疗成功。

2.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变，其中FGFR3基因中体细胞突变的缺乏进一步预测治疗成功。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该高PD-L1表达包括在25％或更多TC和/或IC上的PD-L1的表达。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该UC治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗的成功由与标准护理相比总生存时间的增加来确定。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该患者先前接受了至少一线基于铂的化疗。

7.如权利要求2所述的方法，其中使用该患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定该患者是否在FGFR3基因中具有体细胞突变。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该UC治疗是对尿路上皮癌的治疗。

9.一种在有需要的患者中预测尿路上皮癌(UC)治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变，其中FGFR3基因中体细胞突变的缺乏预测治疗成功。

10.如权利要求9所述的方法，其中该UC治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中治疗的成功由与标准护理相比总生存时间的增加来确定。

12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中该患者先前接受了至少一线基于铂的化疗。

13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中使用该患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定该患者是否在FGFR3基因中具有体细胞突变。

14.一种在有需要的患者中预测尿路上皮癌(UC)治疗成功的方法，该方法包括确定该患者是否在含富含AT的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变，其中在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中的体细胞突变预测治疗成功。

15.如权利要求14所述的方法，其中该癌症治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中治疗的成功由与标准护理相比总生存时间的增加来确定。

17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其中该患者先前接受了至少一线基于铂的化疗。

18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中使用该患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)来确定该患者是否在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中具有体细胞突变。

19.一种在有需要的患者中治疗尿路上皮癌(UC)的方法，该方法包括：

(a)确定该患者是否在成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中具有体细胞突变；和

(b)如果该患者在FGFR3基因中缺乏体细胞突变，则治疗或继续治疗，或者如果该患者在FGFR3基因中具有体细胞突变，则停止治疗。

20.如权利要求19所述的方法，其中该治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

21.一种在有需要的患者中治疗尿路上皮癌(UC)的方法，该方法包括：

(a)确定该患者是否在含富含A-T的相互作用结构域的蛋白1A基因(ARID1A)或刻痕受体1(NOTCH1)基因的至少一个中具有体细胞突变；和

(b)如果该患者在ARID1A或NOTCH1基因的至少一个中具有体细胞突变，则治疗或继续治疗。

22.如权利要求21所述的方法，其中该治疗包括用德瓦鲁单抗治疗。

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