CN115650950A - 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体技术领域，提供了一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法。本发明将瑞卢戈利常规合成路线中的水解反应前置，即直接将具有式II所示结构的化合物水解得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体，由于氨基具有极其强烈的给电子效应，可以降低具有式II所示结构的化合物中胺酯的活性，使其不容易受水解影响，此外，相对于脲基团，氨基本身不受水解影响，在这两个原因作用下，水解反应的产率显著提升。此外，本发明还提供了一种酰胺缩合的方法，本发明将传统方法中采用的昂贵的缩合剂T3P替换为价格便宜的缩合剂，能够显著降低成本，更有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix，CAS：737789-87-6)，化学名：N-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基]苯基]-N'-甲氧基脲，结构式如式A所示，是由武田制药和ASKAPharmaceutical开发的，用于治疗子宫肌瘤和晚期前列腺癌，是目前第一个也是唯一的口服促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂治疗。2020年08月05日，Myovant Sciences与Sunovion Pharmaceuticals签订了瑞卢戈利在美国前列腺癌的经销协议。
中国专利CN114230576A中公布了如下方法：化合物1的氨基用BOC保护后得到化合物2，产率93.5％；化合物2在乙醇和氢氧化钾水溶液中，40℃下加热反应24h，制备出化合物3，产率91.7％；化合物3在缩合剂1-丙基磷酸环酐(T3P)的存在下与3-氨基-6-甲氧基哒嗪经酰胺缩合反应生成化合物4，产率86.5％；化合物4脱保护得到化合物5，产率90.1％；化合物5通过脲缩合反应制备出化合物6，产率93.1％；化合物6在碱性条件下环合得到瑞卢戈利，收率94.9％。此路线存在强碱性体系和40℃条件下长时间加热反应，化合物B中的胺酯基团会有部分水解，导致产率下降；另一方面，化合物E合成瑞卢戈利中间体F时，使用的缩合剂是价格很贵的T3P，不利于降低成本；并且这种方法需要先对氨基进行保护，然后再脱保护，保护和去保护使得反应步骤较繁琐，降低了目标产物收率。
综上所述，目前的瑞卢戈利制备方法存在产率低、成本高、步骤繁琐的问题，亟待开发一种新的瑞卢戈利制备方法，提高产率，降低制备成本。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法。采用本发明提供的瑞卢戈利中间体合成瑞卢戈利，产物收率高，成本低，合成路线短。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种瑞卢戈利中间体，具有式I所示结构：
式I中：R1为C1～C6烷基。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利中间体的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物、碱和溶剂混合进行水解反应，得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体；
式II中：R1为C1～C6烷基，R2为C1～C6烷基。
优选的，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种；所述具有式II所示结构的化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)。
优选的，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为(0.1～10):1。
优选的，所述水解反应的温度为10～100℃，时间为2～30h。
本发明还提供了一种利用具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体合成具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体的方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体、甲氧基胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、碱和溶剂混合进行脲缩合反应，得到具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
式III中：R1为C1～C6烷基。
优选的，所述N,N'-羰基二咪唑与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1；所述甲氧基胺盐酸盐与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1；所述碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶和三亚乙基二胺中的一种或几种；所述碱与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1。
本发明还提供了一种酰胺缩合方法，包括以下步骤：
将具有式IV所示结构的化合物、3-氨基-6-甲氧基哒嗪、缩合剂和溶剂混合进行酰胺缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或多种；
式IV～式V中：R1为C1～C6烷基；R3为H、C1～C3烷基或-CH2N(CH3)2，R4为-NO2或-NHCONHOCH3。
优选的，所述具有式IV所示结构的化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1～5)。
本发明还提供了一种瑞卢戈利的合成方法，包括以下步骤：
按照权利要求6所述的方法制备具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
以具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体为原料，按照权利要求8或9所述的方法制备R4为-NHCONHOCH3、R3为-CH2N(CH3)2、R1为C1～C6烷基的具有式V所示结构的化合物；
将具有式V所示结构的化合物在碱性条件下进行环合反应，得到瑞卢戈利。
本发明提供了一种瑞卢戈利中间体，结构式如式I所示；采用式I所示结构的瑞卢戈利中间体合成瑞卢戈利时，仅需采用脲缩合、酰胺缩合和环合三步反应即可得到目标产物，合成路线短，成本低。
本发明还提供上述方案所述瑞卢戈利中间体的制备方法，具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体由式II所示结构的化合物通过水解反应得到，本领域常用的瑞卢戈利合成路线中，通常是先将式I所示结构的化合物进行脲缩合，然后再进行水解反应，或者先采用保护基团将氨基保护起来，然后再进行水解，而本发明将水解反应前置，即直接将具有式II所示结构的化合物水解得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体，由于氨基具有极其强烈的给电子效应，可以降低具有式II所示结构的化合物中胺酯的活性，使其不容易受水解影响，此外，相对于脲基团，氨基本身不受水解影响，在这两个原因作用下，水解反应的产率显著提升。
本发明还提供了一种酰胺缩合的方法，本发明利用具有式IV所示结构的化合物与3-氨基-6-甲氧基哒嗪进行酰胺缩合，得到具有式V所示结构的化合物，且缩合反应采用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或多种。本发明将传统方法中采用的昂贵的缩合剂T3P替换为上述价格便宜的缩合剂，能够显著降低成本，更有利于工业生产。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞卢戈利中间体，具有式I所示结构：
式I中：R1为C1～C6烷基，优选为C1～C3烷基，更优选为甲基、乙基或丙基；所述丙基优选为正丙基。
本发明还提供了上述方案所述瑞卢戈利中间体的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物、碱和溶剂混合进行水解反应，得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体；
式II中：R1为C1～C6烷基，R2为C1～C6烷基。
在本发明中，式II中的R1和式I中的R1相同，在此不再赘述，式II中的R2优选为C1～C3烷基，更优选为甲基或乙基。
在本发明中，所述碱优选为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种；所述具有式II所示结构的化合物与碱的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1～2)。
在本发明中，所述溶剂优选为水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为(0.1～10):1，更优选为(0.2～5):1；所述有机溶剂优选为自四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的一种或几种，更优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为10～100℃，更优选为20～50℃；在本发明的具体实施例中，优选在室温下进行反应，所述水解反应的时间优选为2～30h，更优选为3～20h。
在本发明中，所述水解反应的反应式如下：
水解反应完成后，本发明优选将所得产物料液旋蒸，去除溶剂，然后将剩余物与水混合，将所得混合料液降温至10℃，然后用盐酸将所述混合料液的pH值调节至5～6，搅拌30min后过滤，将所得产物依次进行水洗和干燥，得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体。
本发明还提供了一种利用具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体合成具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体的方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体、甲氧基胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、碱和溶剂混合进行脲缩合反应，得到具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
式III中：R1为C1～C6烷基。
在本发明中，式III中的R1基团和式I中一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述N,N'-羰基二咪唑(CDI)与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比优选为(1～4):1，更优选为(1～2.5):1；所述甲氧基胺盐酸盐与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比优选为(1～4):1，更优选为(1～2.5):1。
在本发明中，所述脲缩合反应中使用的碱优选为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶和三亚乙基二胺中的一种或几种；所述碱与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1，更优选为(1～2.5):1。
在本发明中，所述脲缩合反应用溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述脲缩合反应的温度优选为10～80℃，更优选为30～60℃，所述脲缩合反应的时间优选为2～20h，更优选为3～15h。
在本发明的具体实施例中，优选先将溶剂、CDI和碱混合，然后降温至10℃，之后分批次加入甲氧基胺盐酸盐，之后升温至30～40℃反应20～40min，优选反应30min，然后在加入式I所示结构的瑞卢戈利中间体进行脲缩合反应。
在本发明中，所述脲缩合反应的反应式如下：
脲缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液和水搅拌混合(记为第一搅拌混合)，然后分液，得到水相和有机相；将所述水相用乙酸乙酯萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相和分液得到的有机相合并后旋蒸去除溶剂；将旋蒸后剩余的产物降温至0～10℃后与庚烷搅拌混合(记为第二搅拌混合)，然后依次进行过滤和干燥，得到具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；所述第一搅拌混合的温度优选为20～30℃，时间优选为30min；所述第二搅拌混合的时间优选为2h。
本发明还提供了一种酰胺缩合方法，包括以下步骤：
将具有式IV所示结构的化合物、3-氨基-6-甲氧基哒嗪、缩合剂和溶剂混合进行酰胺缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种；
式IV～式V中：R1为C1～C6烷基；R3为H、C1～C3烷基或-CH2N(CH3)2，R4为-NO2或-NHCONHOCH3。
在本发明中，式VI和式V中的R1基团和式I中一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述缩合剂优选为EDCl或DIC；本发明采用的缩合剂价格便宜，有利于降低生产成本，更适合工业化生产。
在本发明中，具有式IV所示结构的化合物与缩合剂的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(1～2.5)。
在本发明中，具有式IV所示结构的化合物与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比优选为1:(1～1.5)，更优选为1:(1～1.2)。
在本发明中，所述酰胺缩合反应用溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述酰胺缩合反应的温度优选为0～100℃，更优选为20～60℃，所述酰胺缩合反应的时间优选为2～20h，更优选为3～12h。
在本发明中，所述酰胺缩合反应的反应式如下：
在本发明中，当式IV所示结构中R3为-CH2N(CH3)2，R4为-NHCONHOCH3时，所得结构即为式III所示结构的化合物，此时酰胺缩合反应的反应式如下(产物结构记为V-a)：
在本发明中，当式IV中R3为H或C1-C3烷基，R4为为-NO2或-NHCONHOCH3时，或式IV中R3为H、C1-C3烷基或-CH2N(CH3)2，R4为-NO2时，本发明对具有式IV所示结构的化合物的制备方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的合成方法将即可，具体的，当式IV中R3为-CH2N(CH3)2，R4为-NO2时，优选参照中国专利CN104703992A中的方法合成。
本发明还提供了一种瑞卢戈利的合成方法，包括以下步骤：
按照上述方案所述的方法制备具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
以具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体为原料，按照上述方案所述的方法制备R4为-NHCONHOCH3、R3为-CH2N(CH3)2、R1为C1～C6烷基的具有式V所示结构的化合物(即V-a)；
将具有式V所示结构的化合物在碱性条件下进行环合反应，得到瑞卢戈利。
本发明对所述环合反应的具体操作方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法即可，在本发明的具体实施例中，所述环合反应采用的碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾，采用的溶剂优选为甲醇；所述环合反应的温度优选为50～70℃，更优选为60℃，所述环合反应的时间优选为4～6h，更优选为5h。
在本发明中，所述瑞卢戈利的具体合成过程如路线1所示：
根据路线1可以看出，采用本发明的方法合成瑞卢戈利时，具体可以采用式II所示结构的化合物为起始物，通过水解、脲缩合、酰胺缩合和环合得到瑞卢戈利，合成路线短，收率高，酰胺缩合反应采用的缩合剂价格便宜，更适合工业化生产。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1结构式I-1化合物的制备
瓶中加入4.90g(10.0mmol)化合物II-1、15mL水、30mL四氢呋喃以及1.00g(18.0mmol)氢氧化钾，室温搅拌反应12h；旋掉四氢呋喃，加入15mL水，降温至10℃，用盐酸将反应液的pH调至5～6，搅拌30min，过滤；所得产物用20mL水洗涤一次，烘干得到4.66g白色固体化合物I1，产率98％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：7.28-7.21(3H，m)，6.82(2H，d)，6.65(2H，d)，5.07(2H，s)，3.88(2H，br)，3.72(3H，s)，3.67(2H，s)，2.18(6H，s)。
实施例2结构式I-2化合物的制备
瓶中加入5.18g(10mmol)化合物II-2、20mL水、20mL的DMF以及0.80g(20mmol)氢氧化钠，升温至40℃反应6h；降温至10℃，用盐酸将反应液的pH调至5-6，再加入80mL水，保持10℃搅拌30min，过滤；所得产物用20mL水洗涤一次，烘干得到4.71g白色固体化合物I-2，产率96％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：7.27-7.20(3H，m)，6.83(2H，d)，6.66(2H，d)，5.05(2H，s)，4.12(2H，t)，3.85(2H，br)，3.66(2H，s)，2.16(6H，s)，1.35(3H，t)。
实施例3结构式I-3化合物的制备
瓶中加入5.32g(10mmol)化合物II-3、20mL水、20mL的DMSO以及0.80g(20mmol)氢氧化钠，室温搅拌反应10h；降温至10℃，用盐酸将反应液的pH调至5-6，再加入80mL水，保持10℃搅拌30min，过滤；所得产物用20mL水洗涤一次，烘干得到4.83g白色固体化合物I-3，产率96％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：7.27-7.21(3H，m)，6.81(2H，d)，6.68(2H，d)，5.04(2H，s)，4.09(2H，t)，3.86(2H，br)，3.66(2H，s)，2.15(6H，s)，1.55(2H，m)，0.90(3H，t)。
实施例4结构式III-1化合物的制备
瓶中加入100mL二氯甲烷、7.0g(43.26mmol)CDI和2.63g(26.0mmol)三乙胺，降温至10℃，分批加入4.0g(47.6mmol)甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至30℃反应30min，再加入10.3g(21.63mmol)上述结构式I-1的化合物，加完后保持40℃反应6h；加入100mL水，保持20～30℃搅拌30min，分液，水相再用100mL二氯甲烷萃取一次；合并有机相，旋蒸至约剩余20mL，降温至0～10℃，滴加100mL庚烷，加完后搅拌2h；过滤，烘干，得到11.5g结构式III-1的白色固体化合物，产率97％，纯度98％。1H-NMR(400M，CDCl3)：8.05(1H，br)，7.58(1H，br)，7.46-7.40(4H，m)，7.22(1H，m)，6.82(2H，t)，5.03(2H，br)，3.83(3H，s)，3.72(3H，s)，3.65(2H，s)，2.09(6H，s)。
实施例5结构式III-2化合物的制备
瓶中加入100mL乙酸乙酯、8.75g(54.1mmol)CDI和2.6g(33.0mmol)吡啶，降温至10℃，分批加入4.2g(50.0mmol)甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至40℃反应30min，再加入10.6g(21.63mmol)上述结构式I-2的化合物，加完后保持50℃反应5h；加入100mL水，保持20～30℃搅拌30min，分液，水相再用100mL乙酸乙酯萃取一次；合并有机相，旋蒸至约剩余20mL，降温至0～10℃，滴加100mL庚烷，加完后搅拌2h；过滤，烘干，得到11.7g结构式III-2的白色固体化合物，产率96％，纯度98％。1H-NMR(400M，CDCl3)：8.01(1H，br)，7.57(1H，br)，7.46-7.40(4H，m)，7.21(1H，m)，6.81(2H，t)，5.01(2H，br)，4.15(2H，q)，3.83(3H，s)，3.65(2H，s)，2.09(6H，s)，1.36(3H，t)。
实施例6结构式III-3化合物的制备
瓶中加入100mL四氢呋喃、8.1g(50.0mmol)CDI和3.0g(30.0mmol)N-甲基吗啉，降温至10℃，分批加入4.2g(50.0mmol)甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至35℃反应30min，再加入10.9g(21.63mmol)上述结构式I-3的化合物，加完后保持45℃反应5h；旋干溶剂，加入50mL水和100mL醋酸异丙酯，保持20-30℃搅拌30min，分液，水相再用100mL醋酸异丙酯萃取一次；合并有机相，旋蒸至约剩余20mL，降温至0-10℃，滴加100mL庚烷，加完后搅拌2h；过滤，烘干，得到12.0g结构式III-3的白色固体化合物，产率96％，纯度98％。1H-NMR(400M，CDCl3)：8.02(1H，br)，7.56(1H，br)，7.46-7.40(4H，m)，7.21(1H，m)，6.81(2H，t)，5.00(2H，br)，4.15(2H，q)，3.82(3H，s)，3.64(2H，s)，2.09(6H，s)，1.54(2H，m)，0.95(3H，t)。
实施例7结构式V-1化合物的制备
瓶中加入5.06g(10mmol)化合物IV-1、1.38g(11mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及50mL二氯甲烷，搅拌下，加入2.89g(15mmol)EDCl，室温搅拌反应5h；旋掉二氯甲烷，加入50mL水，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.95g黄色固体化合物V-1，产率97％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：11.55(1H，s)，8.29(2H，d)，7.51(2H，d)，7.38(1H，s)，7.22-7.18(2H，m)，6.87(2H，d)，5.05(2H，s)，4.10(3H，s)，3.87(3H，s)，3.65(2H，s)，2.19(6H，s)。
实施例8结构式V-2化合物的制备
瓶中加入5.34g(10mmol)化合物IV-2、1.63g(13mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及50mL乙酸乙酯，搅拌下，加入1.90g(15mmol)DIC，升温至40℃反应反应4h；旋掉乙酸乙酯，加入60mL水和20mL乙醇，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.56g黄色固体化合物V-2，产率87％，纯度95％。1H-NMR(400M,CDCl3)：11.39(1H，s)，8.28(2H，d)，7.52(2H，d)，7.37(1H，s)，7.22-7.18(2H，m)，6.85(2H，d)，5.03(2H，s)，4.13-4.09(5H，m)，3.64(2H，s)，2.18(6H，s)，1.58(2H，m)，0.91(3H，t)。
实施例9结构式V-a-1化合物的制备
瓶中加入5.49g(10mmol)化合物III-1、1.50g(12mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及50mL醋酸异丙酯，搅拌下，加入3.84g(20mmol)EDCl，50℃搅拌反应3h；旋掉醋酸异丙酯，加入60mL水和20mL乙醇，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.97g黄色固体化合物V-a-1，产率91％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：10.88(1H，s)，8.05(1H，s)，7.58(1H，s)，7.46-7.40(4H，m)，7.23-7.18(3H，m)，6.85(2H，d)，5.02(2H，s)，4.09(3H，s)，3.85(3H，s)，3.76(3H，s)，3.63(2H，s)，2.18(6H，s)。
实施例10结构式V-a-2化合物的制备
瓶中加入5.77g(10mmol)化合物III-3、1.38g(11mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及60mL二氯甲烷，搅拌下，加入4.13g(20mmol)DCC，室温搅拌反应8h；旋掉二氯甲烷，加入50mL水和20mL乙醇，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.69g黄色固体化合物V-a-2，产率83％，纯度96％。1H-NMR(400M,CDCl3)：10.75(1H，s)，8.04(1H，s)，7.59(1H，s)，7.45-7.40(4H，m)，7.24-7.19(3H，m)，6.86(2H，d)，5.00(2H，s)，4.11-4.06(5H，m)，3.80(3H，s)，3.63(2H，s)，2.18(6H，s)，1.56(2H，m)，0.93(3H，t)。
实施例11结构式III-c化合物的制备
瓶中加入4.49g(10mmol)化合物IV-3、1.50g(12mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及50mL二氯甲烷，搅拌下，加入2.89g(15mmol)EDCl，室温搅拌反应5h；旋掉二氯甲烷，加入50mL水，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.45g黄色固体化合物V-3，产率98％，纯度98％。1H-NMR(400M,CDCl3)：12.06(1H，s)，8.26(2H，d)，7.69(1H，s)，7.58(2H，d)，7.40(1H，s)，7.23-7.18(2H，m)，6.89(2H，d)，5.03(2H，s)，4.11(3H，s)，3.89(3H，s)。
实施例12结构式V-4化合物的制备
瓶中加入4.63g(10mmol)化合物IV-4、1.50g(12mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪以及50mL二氯甲烷，搅拌下，加入2.53g(20mmol)DIC，室温搅拌反应8h；旋掉二氯甲烷，加入60mL水和20mL乙醇，搅拌30min，过滤，30mL水洗涤，烘干，得到5.02g黄色固体化合物V-4，产率88％，纯度96％。1H-NMR(400M,CDCl3)：12.03(1H，s)，8.25(2H，d)，7.57(2H，d)，7.39(1H，s)，7.23-7.18(2H，m)，6.89(2H，d)，5.03(2H，s)，4.11(3H，s)，3.89(3H，s)，2.46(3H，s)。
实施例13瑞卢戈利的制备
往烧瓶中加入60ml甲醇、0.25g(6.10mmol)氢氧化钠，搅拌溶解；再加入5.0g(7.63mmol)化合物V-a-1，升温至60℃反应5h；旋干溶剂，加入60ml水，用6M盐酸调pH至8-9，降温0-10℃，静置30min，过滤，20ml水洗涤；所得固体用50ml乙酸乙酯打浆，再次过滤；烘干，得到瑞卢戈利，白色固体4.61g，产率97％，纯度99％。1H-NMR(400M，CDCl3)：7.64-7.12(8H，m)，6.91(2H，t)，6.80(1H，br)，5.33(2H，br)，4.17(3H，s)，3.81(3H，s)，3.69(2H，s)，2.13(6H，s)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种瑞卢戈利中间体，其特征在于，具有式I所示结构：
式I中：R1为C1～C6烷基。
2.权利要求1所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物、碱和溶剂混合进行水解反应，得到具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体；
式II中：R1为C1～C6烷基，R2为C1～C6烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种；所述具有式II所示结构的化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为(0.1～10):1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为10～100℃，时间为2～30h。
6.一种利用具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体合成具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体、甲氧基胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、碱和溶剂混合进行脲缩合反应，得到具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
式III中：R1为C1～C6烷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述N,N'-羰基二咪唑与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1；所述甲氧基胺盐酸盐与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1；所述碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶和三亚乙基二胺中的一种或几种；所述碱与具有式I所示结构的瑞卢戈利中间体的摩尔比为(1～4):1。
8.一种酰胺缩合方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式IV所示结构的化合物、3-氨基-6-甲氧基哒嗪、缩合剂和溶剂混合进行酰胺缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或多种；
式IV～式V中：R1为C1～C6烷基；R3为H、C1～C3烷基或-CH2N(CH3)2，R4为-NO2或-NHCONHOCH3。
9.根据权利要求8所述的酰胺缩合方法，其特征在于，所述具有式IV所示结构的化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1～5)。
10.一种瑞卢戈利的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照权利要求6所述的方法制备具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体；
以具有式III所示结构的瑞卢戈利中间体为原料，按照权利要求8或9所述的方法制备R4为-NHCONHOCH3、R3为-CH2N(CH3)2、R1为C1～C6烷基的具有式V所示结构的化合物；
将具有式V所示结构的化合物在碱性条件下进行环合反应，得到瑞卢戈利。
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