CN115403456B - 一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及食品甜味剂合成技术领域，具体涉及一种合成爱德万甜中间体3‑羟基‑4‑甲氧基苯丙醛的方法。本发明以5‑溴‑2‑甲氧基苯酚为反应原料，用苄基(Bn)或2‑四氢吡喃(THP)保护酚羟基，得到2‑(苄氧基)‑4‑溴‑1‑甲氧基苯或2‑(5‑溴‑2‑甲氧基苯氧基)四氢‑2H‑吡喃；用以上化合物通过Sonogashira反应，制备得到2‑(苄基氧基)‑4‑(3,3‑二乙氧基丙基‑1‑炔‑1‑基)‑1‑甲氧基苯或2‑(5‑(3,3‑二乙氧基丙基‑1‑炔‑1‑基)‑2‑甲氧基苯氧基)四氢‑2氢‑吡喃；将Sonogashira反应制备得到的产物分别经加氢还原及酸化水解，得到产物3‑羟基‑4‑甲氧基苯丙醛。底物廉价易得，操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及食品甜味剂合成技术领域，具体涉及一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法。
背景技术
爱德万甜是目前商用价值非常高的食品甜味剂，在低糖或无糖食品和饮料中具有很好的应用前景。羟基-4-甲氧基苯丙3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanal)是合成二肽甜味剂爱德万甜的重要中间体。目前合成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的主要途径是通过异香兰素和乙醛在强碱的环境下反应合成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛，然后通过加氢反应生成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。但是该方法的反应要求比较高且收率较低。且异香草醛来源较少，价格昂贵，限制了3-羟基-4-甲氧基苯丙醛中间体的生产。
发明内容
针对上述问题，本发明研究了一种全新的通过5-溴-2-甲氧基苯酚来合成3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的路线，底物廉价易得，操作简单。通过优化反应条件，总收率可达87％，可为工业化生产爱德万甜提供一定的新思路。
本发明的合成路径如下：
一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法，主要包括以下内容：以5-溴-2-甲氧基苯酚为反应原料，用苄基(Bn)或2-四氢吡喃(THP)保护酚羟基，得到2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯或2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃；用以上化合物通过Sonogashira反应，制备得到2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯或2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃；将Sonogashira反应制备得到的产物分别经加氢还原及酸化水解，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。
合成时，主要包括以下三个步骤：
(1)上保护基步骤：向5-溴-2-甲氧基苯酚中加入溶剂以及苄溴、碱、四丁基溴化铵得到2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯；或者向5-溴-2-甲氧基苯酚中加入3,4-二氢-2氢-吡喃和4-甲基苯磺酸吡啶溶于溶剂中得到2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃；
(2)Sonogashira步骤：向2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯或2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃中加入钯催化剂和含碘金属盐，然后在惰性气体环境下加入丙醛二乙基乙缩醛、溶剂，得到2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯或2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃；
(3)加氢还原以及酸化水解步骤：在氮气环境下向2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯或2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃中加入钯催化剂、溶剂以及碱；然后置换成氢气；反应后处理后加入酸、溶剂得到最终产物3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。
本发明中，原料5-溴-2-甲氧基苯酚中的溴取代基也可替换为氯、碘、磺酸酯基等卤素或非卤素离去基团；原料5-溴-2-甲氧基苯酚中的酚羟基除了上述的苄基和3,4-二氢-2氢-吡喃之外，亦可选用酰基等其它常见的酚羟基保护基团。
本发明步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，所用溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，所用碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或几种；进一步选自碳酸钾。
本发明中，步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，还可向反应中加入碘化钾，促使碘代烃的生成，利于反应的发生。
本发明步骤(1)中，5-溴-2-甲氧基苯酚与碱、溴化苄、四丁基溴化铵(TBAB)的摩尔当量比为1:2-4:2-3:0.1，优选为1:4:2:0.1。
本发明步骤(1)中，加入碘化钾时，5-溴-2-甲氧基苯酚与碘化钾的摩尔当量比为1：0.1。
本发明中，2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃制备时，所用溶剂包括二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种或几种。
发明人在研究中发现，采用乙腈作为溶剂时收率为85％左右，采用丙酮作为溶剂时收率为82％左右，采用二氯甲烷作为溶剂时，反应收率可达95％，因此作为优选方案，溶剂进一步选自二氯甲烷。
本发明步骤(1)中，2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃制备时，5-溴-2-甲氧基苯酚，3,4-二氢-2氢-吡喃，4-甲基苯磺酸吡啶间的摩尔当量比为1：1-1.5：1-1.5，进一步地摩尔当量比为1：1.1：1.2。
本发明中，步骤(1)的反应温度为20℃-65℃，优选35℃-50℃。
本发明中，步骤(1)的反应时间为4-16h，进一步选自4-15h。
本发明中，在2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，以下方案作为优选方案：5-溴-2-甲氧基苯酚与碳酸钾、溴化苄、四丁基溴化铵(TBAB)的摩尔当量比为1:4:2:0.1，采用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在50℃下反应15小时，具有较高收率。
本发明中，在2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃制备时，以下方案作为优选方案：5-溴-2-甲氧基苯酚，3,4-二氢-2氢-吡喃，4-甲基苯磺酸吡啶间的摩尔当量比为1：1.1：1.2；采用二氯甲烷作为溶剂，在室温下反应4小时，具有较高收率。
本发明步骤(2)中，所述钯催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2中的一种或几种；优选Pd(PPh3)4。
本发明步骤(2)中，所述钯催化剂中还含有少量配体，所述配体为PPh3；
进一步地，步骤(2)中，配体与钯催化剂间的摩尔当量比为1:1。
本发明的一些具体实施例中，所用钯催化剂为Pd(OAc)2时，需与配体PPh3联合使用。
本发明步骤(2)中，所述含碘金属盐包括碘化亚铜，或者碘化亚铜与碘化钾的组合物；进一步地，碘化亚铜与碘化钾的组合物中，碘化亚铜与碘化钾的摩尔当量比为1:1。
本发明步骤(2)中，为进一步提高反应收率，可向反应中加入水与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或者直接加入DBU。例如实施例5表3，与未加入水与DUB的反应相比，加入水与DBU后，具有更高的收率，其收率可达92％。
本发明步骤(2)中，反应物2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯与丙醛二乙基乙缩醛、钯催化剂、含碘金属盐、水、DBU间的摩尔当量比为1:1.2-3:0.025-0.25:0.01-0.2:0-0.45:0-6。
在本发明的一具体实施例中，当含碘金属盐为碘化亚铜，反应物2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯与丙醛二乙基乙缩醛、Pd(PPh3)4、碘化亚铜、水、DBU间摩尔当量比为1:3:0.05:0.0167:0.45:6时，反应具有较好收率，因此作为优选技术方案。
本发明步骤(2)中，反应物2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃与丙醛二乙基乙缩醛、钯催化剂、含碘金属盐、水、DBU间的摩尔当量比为1:1.2-3:0.025-0.25:0.01-0.2:0-0.45:0-6。
本发明步骤(2)中，所述溶剂包括甲苯、四氢呋喃、三乙胺中的一种或多种，优选甲苯。
本发明中，Sonogashira步骤的反应温度为50℃-120℃；优选90℃-100℃。
本发明中，Sonogashira反应的反应时间为12～18h，进一步选自15h。
本发明中，所述Sonogashira反应是指Pd或Cu催化的有机卤代物与末端炔烃的交叉偶联反应。
本发明中，2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯制备时，以下方案作为优选方案：，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯与丙醛二乙基乙缩醛、Pd(PPh3)4、碘化亚铜、水、DBU间的摩尔当量比为1:3:0.05:0.0167:0.45:6，采用甲苯作为溶剂，在100℃下反应15小时，具有较高收率。
本发明中，2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃制备时，以下方案作为优选方案：2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃与丙醛二乙基乙缩醛、Pd(PPh3)4、碘化亚铜、水、DBU间的摩尔当量比为1:3:0.05:0.015:0.45:6，采用甲苯作为溶剂，在100℃下反应15小时，具有较高收率。
本发明步骤(3)中，加氢还原时，所加入的钯催化剂选自碳化钯。
本发明步骤(3)中，加氢还原时，所用溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种。
本发明步骤(3)中，加氢还原时，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，进一步选自碳酸铯。
本发明的一些实施例中，步骤(3)加氢还原时，2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯，钯催化剂，碳酸铯间的摩尔当量比为：1:2:1.1。
本发明的一些实施例中，步骤(3)加氢还原时2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃，碳酸铯，钯催化剂间的摩尔当量比为：1:2:1.1。
本发明中，步骤(3)加氢还原时，反应温度为20-40℃。
本发明中，步骤(3)加氢还原时，反应时间为10-14h，进一步选自12h。
本发明步骤(3)中，酸化时，所用酸为盐酸、硫酸、磺酸、磷酸中的一种或几种，进一步选自盐酸；
本发明，步骤(3)中所用酸为5％-10％(v/v)的盐酸，进一步选自5％(v/v)。
本发明，步骤(3)中所用酸为4mol/L的盐酸。
本发明中，步骤(3)中酸化处理时，所用溶剂为丙酮和水，其中，丙酮与水的体积比为1:1。
本发明中，步骤(3)中酸化处理时，反应温度为20-40℃。
本发明中，步骤(3)加氢还原时，反应时间为12-20h，进一步选自20h。
本发明的有益效果在于：为爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的合成开辟了一种新途径，其中反应原料选择廉价易得的5-溴-2-甲氧基苯酚，反应操作简单。最后通过优化反应条件，总收率可达87％，可为工业化生产3-羟基-4-甲氧基苯丙醛。
附图说明
图1为2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯的核磁氢谱(1H NMR，600MHz,CDCl3)图；
图2为2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯的核磁碳谱(13C NMR，151MHz,CDCl3)图；
图3为2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯的核磁氢谱(1H NMR，600MHz,CDCl3)图；
图4为2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯的核磁碳谱(13C NMR，151MHz,CDCl3)图；
图5为3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的核磁氢谱(1HNMR，600MHz,CDCl3)图；
图6为3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的核磁碳谱(13C NMR，151MHz,CDCl3)图；
图7为2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃的核磁氢谱(1H NMR，600MHz,CDCl3)图；
图8为2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃的核磁碳谱(13C NMR，151MHz,CDCl3)图；
图9为2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃的核磁氢谱(1H NMR，600MHz,CDCl3)图；
图10为2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃的核磁碳谱(13C NMR，151MHz,CDCl3)图；
图11为2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯质谱图；
图12为2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃质谱图；
图13为2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯质谱图；
图14为2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃质谱图；
图15为3-羟基-4-甲氧基苯丙醛质谱图。
具体实施方式
实施例1：
一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法，包括：
上保护基步骤：向250mL配有搅拌子的圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚、28g碳酸钾、20mL的苄基溴、1.62g TBAB以及830mg的碘化钾。随后加入60mL的DMF溶剂搅拌反应物。升温至50℃，反应15h。将混合物转移到分离漏斗中，加入DCM(20mL)进行稀释。然后用稀盐酸(15mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥。减压去除组合溶剂。用柱层析纯化，得到产物13.6g收率93％。或者向500mL配有搅拌子的圆底烧瓶中加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚和4-甲基苯磺酸吡啶以及150mL二氯甲烷，另取150mL烧杯，向其中加入3,4-二氢-2氢-吡喃和100mL二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中。室温反应4h后，分别用1M碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三次后用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。用柱层析纯化，得到产物12.9收率92％。
Sonogashira步骤：将上保护基步骤得到的产物取2.9g加入到120mL的Schlenk烧瓶中，依次加入116mg的4-三苯基膦-钯和32mg的碘化亚铜，在N2气氛下放置。通过插管加入苯(50mL)和9.12g的DBU。用注射器依次加入81mg的水和3.86g的丙醛二乙基乙缩醛。用铝箔将混合物置于黑暗中，于100℃下搅拌15h。在室温下，用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，用盐酸(3×20mL)洗涤，饱和的NH4Cl/NH3(1/1,3×20mL)和盐水(20mL)萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析纯化，得到产物3.0g，收率90％。或者OTHP得到的产物2.8g,收率83％。
加氢还原以及酸化水解步骤：将2.7gSonogashira步骤中得到的产物溶解在80mL乙醇中，向其中加入2g的10％Pd/C以及5.2g碳酸铯，在氩气气氛下。反应烧瓶通过一个气球重新注入氢气。将得到的反应混合物在室温氢气氛下搅拌12h。完成后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗。滤液经减压浓缩。然后，向其中加入5％的盐酸80mL以及80mL丙酮和80mL水，然后让该混合物在室温下静置过夜。反应完成后，在真空中去除丙酮，用DCM(3×25mL)提取水层。组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析法纯化残留物，得到产物1.4g，收率98％。
实施例1中各产物核磁氢谱及碳谱见图1-10。
实施例2：
一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法，包括：
上保护基步骤：向250mL配有搅拌子的圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚、28g碳酸钾、20mL的苄基溴、1.62g TBAB以及830mg的碘化钾。随后加入60mL的DMF溶剂搅拌反应物。升温至60℃，反应15h。将混合物转移到分离漏斗中，加入DCM(20mL)进行稀释。然后用稀盐酸(15mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥。减压去除组合溶剂。用柱层析纯化，得到产物12.4g收率85％。或者向500mL配有搅拌子的圆底烧瓶中加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚和4-甲基苯磺酸吡啶以及200mL二氯甲烷，另取15mL烧杯，向其中加入3,4-二氢-2氢-吡喃和100mL二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中。室温反应6h后，分别用1M碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三次后用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。用柱层析纯化，得到产物12g,收率85.6％。
Sonogashira步骤：将上保护基步骤得到的产物取2.9g加入到120mL的Schlenk烧瓶中，依次加入116mg的4-三苯基膦-钯和32mg的碘化亚铜，在氮气气氛下放置。通过插管加入苯(50mL)和9.12g的DBU。用注射器依次加入81mg的水和3.86g的丙醛二乙基乙缩醛。用铝箔将混合物置于黑暗中，于60℃下搅拌15h。在室温下，用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，用盐酸(3×20mL)洗涤，饱和的NH4Cl/NH3(1/1,3×20mL)和盐水(20mL)萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析纯化，得到产物2.2g，收率66％。或者OTHP得到的产物2.6g,收率77％。
加氢还原以及酸化水解步骤：将2.7g产物溶解在80mL乙醇中，向其中加入2g的10％Pd/C以及5.2g碳酸铯，在氩气气氛下。反应烧瓶通过一个气球重新注入氢气。将得到的反应混合物在室温氢气氛下搅拌12h。完成后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗。滤液经减压浓缩。然后，向其中加入10％的盐酸80mL以及80mL丙酮和80mL水，然后让该混合物在室温下静置过夜。反应完成后，在真空中去除丙酮，用DCM(3×25mL)提取水层。组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析法纯化残留物，得到产物1.4g，收率98％。
实施例3：
一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法，包括：
上保护基步骤：向250mL配有搅拌子的圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚、28g碳酸钾、20mL的苄基溴、1.62g TBAB以及830mg的碘化钾。随后加入60mL的DMF溶剂搅拌反应物。室温反应15h。将混合物转移到分离漏斗中，加入DCM(20mL)进行稀释。然后用稀盐酸(15mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥。减压去除组合溶剂。用柱层析纯化，得到产物10.5g收率72％。或者向500mL配有搅拌子的圆底烧瓶中加入10g的5-溴-2-甲氧基苯酚和4-甲基苯磺酸吡啶以及150mL二氯甲烷，另取150mL烧杯，向其中加入3,4-二氢-2氢-吡喃和100mL二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中。于40℃下反应4h后，分别用1M碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三次后用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。用柱层析纯化，得到产物13g,收率92.8％。
Sonogashira步骤：将上保护基步骤得到的产物取2.9g加入到120mL的Schlenk烧瓶中，依次加入116mg的4-三苯基膦-钯和32mg的碘化亚铜，在氮气气氛下放置。通过插管加入苯(50mL)和9.12g的DBU。用注射器加入3.86g的丙醛二乙基乙缩醛。用铝箔将混合物置于黑暗中，于100℃下搅拌15h。在室温下，用二氯甲烷(15mL)稀释混合物，用盐酸(3×20mL)洗涤，饱和的NH4Cl/NH3(1/1,3×20mL)和盐水(20mL)萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析纯化，得到产物2.6g，收率80％。或者OTHP得到的产物2.6g,收率74％。
加氢还原以及酸化水解步骤：将2.7g Sonogashira步骤中得到的产物溶解在80mL乙醇中，向其中加入2g的10％Pd/C以及5.2g碳酸铯，在氩气气氛下。反应烧瓶通过一个气球重新注入氢气。将得到的反应混合物在室温氢气氛下搅拌12h。完成后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗。滤液经减压浓缩。然后，向其中加入5％的盐酸80mL以及80mL丙酮和80mL水，然后让该混合物在室温下静置过夜。反应完成后，在真空中去除丙酮，用DCM(3×25mL)提取水层。组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析法纯化残留物，得到产物1.4g，收率98％。
实施例4：步骤(1)反应条件的筛选实验
一、合成2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯反应条件的筛选
表1
一般操作程序:向25mL配有搅拌子的Schlenk中，加入1当量(1eq，40.6mg)的5-溴-2-甲氧基苯酚，后加入碳酸钾、苄基溴、TBAB以及碘化钾，其中碳酸钾、苄基溴、TBAB以及碘化钾的量如表1所示。随后加入1mL溶剂搅拌反应物。在一定温度下，反应12h-15h。将混合物转移到分离漏斗中，加入DCM(2mL)进行稀释。然后用稀盐酸(2mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥。减压去除组合溶剂。用柱层析纯化。反应收率如表1所示(序号10为序号1放大20倍的反应)。
二、合成2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃反应条件的筛选
表2
一般操作步骤：按照表2，向500mL配有搅拌子的圆底烧瓶中加入一定量5-溴-2-甲氧基苯酚和4-甲基苯磺酸吡啶以及150mL二氯甲烷，另取150mL烧杯，向其中加入3,4-二氢-2H-吡喃和100mL二氯甲烷，充分搅拌均匀后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中。在设定温度下，反应4h-12h后，分别用1M碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三次后用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。用柱层析纯化，反应收率如表2所示(序号5为序号1放大20倍的反应)。
实施例5：步骤(2)反应条件的筛选
一、合成2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯反应条件的筛选
表3
一般操作程序:氮气氛围下，将1当量(1eq，58.6mg)2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯加入到35mL的Schlenk烧瓶中，按照表3，加入丙醛二乙基乙缩醛、钯催化剂及其他反应物。用铝箔将混合物置于黑暗中，于设定温度下搅拌。反应一段时间后，在室温下，用二氯甲烷(5mL)稀释混合物，用盐酸(3×5mL)洗涤，饱和的NH4Cl/NH3(1/1,3×5mL)和盐水(5mL)萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析纯化。各反应的反应收率如表3(序号26为序号1放大20倍的反应)。
二、合成2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃反应条件的筛选
表4
一般操作程序:氮气氛围下，将1当量(1eq，47.4mg)2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃加入到35mL的Schlenk烧瓶中，按照表4，加入丙醛二乙基乙缩醛、钯催化剂及其他反应物。用铝箔将混合物置于黑暗中，于设定温度下搅拌。反应一段时间后，在室温下，用二氯甲烷(5mL)稀释混合物，用盐酸(3×5mL)洗涤，饱和的NH4Cl/NH3(1/1,3×5mL)和盐水(5mL)萃取。有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析纯化。各反应的反应收率如表4(序号7为序号1放大20倍的反应)。
实施例5：步骤(3)反应条件的筛选
表5
一般操作程序:将1当量(1eq，67mg)2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯溶解在2mL溶剂中，按照表5向其中加入催化剂及碱，在氩气气氛下。反应烧瓶通过一个气球重新注入氢气。将得到的反应混合物在一定温度氢气氛下搅拌12h。完成后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗。滤液经减压浓缩。然后继续进行下一步操作。各反应的收率如表5所示(序号4为序号1放大20倍的反应)。
表6
| 序号 | 酸 | 溶剂 | 温度 | 时间 | 产率 |
| 1 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | 40 | 20 | 99％a |
| 2 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 20 | 85％ |
| 3 | 10％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 12 | 75％ |
| 4 | 10％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 20 | 86％ |
| 5 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 12 | 70％ |
| 6 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | 40 | 20 | 99％b |
一般操作程序:向25mL反应器中加入5-10％的盐酸0.2mmol反应底物，以及2mL丙酮和2mL水，然后让该混合物按照表6，在一定温度下，反应。反应完成后，在真空中去除丙酮，用DCM(3×5mL)提取水层。组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析法纯化残留物。各反应的反应收率如表6所示(序号6为序号2放大20倍的反应)。
表7
一般操作程序:将1当量(1eq，67mg)底物溶解在2mL溶剂中，按照表7，向其中加入钯催化剂以及碱，在氩气气氛下。反应烧瓶通过一个气球重新注入氢气。在设定温度下，将得到的反应混合物在氢气氛下搅拌，反应。完成后，将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗。滤液经减压浓缩。然后继续进行下一步操作。
各反应收率如表7所示(序号4为序号1放大20倍的反应)。
表8
| 序号 | 酸 | 溶剂 | 温度 | 时间 | 收率 |
| 1 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | 40 | 20 | 99％a |
| 2 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 20 | 72％ |
| 3 | 10％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 12 | 80％ |
| 4 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 12 | 65％ |
| 5 | 4MHCl | Acetone:H2O＝1:1 | rt | 20 | 99％ |
| 6 | 5％HCl | Acetone:H2O＝1:1 | 40 | 20 | 99％b |
一般操作程序:向25mL反应器中加入反应底物为0.2mmol，盐酸以及2mL丙酮和2mL水，在一定温度下，反应。反应完成后，在真空中去除丙酮，用DCM(3×5mL)提取水层。组合的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩。用柱层析法纯化残留物。各反应收率如表8所示(序号6为序号1放大20倍的反应)。
Claims (7)
1.一种合成爱德万甜中间体3-羟基-4-甲氧基苯丙醛的方法，其特征在于， 所述合成方法的具体步骤如下：
(1)上保护基步骤：向5-溴-2-甲氧基苯酚中加入溶剂以及苄溴、碱、四丁基溴化铵得到2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯；或者向5-溴-2-甲氧基苯酚中加入3,4-二氢-2氢-吡喃和4-甲基苯磺酸吡啶溶于溶剂中得到2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃；
(2)Sonogashira步骤：向2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯或2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃中加入钯催化剂和含碘金属盐，然后在惰性气体环境下加入丙醛二乙基乙缩醛、溶剂，得到2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯或2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃；
(3)加氢还原以及酸化水解步骤：在氮气环境下向2-(苄基氧基)-4-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-1-甲氧基苯或2-(5-(3,3-二乙氧基丙基-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯氧基)四氢-2氢-吡喃中加入钯催化剂、溶剂以及碱；然后置换成氢气；反应后处理后加入酸、溶剂得到最终产物3-羟基-4-甲氧基苯丙醛；
步骤(2)中，还含有少量配体，所述配体为PPh3 ；所述配体与钯催化剂间的摩尔当量比为1:1；
步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，反应物还包括碘化钾；
Sonogashira步骤的反应温度为50℃-120℃；
步骤(2)中，反应物中还加入水和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，所用溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种或多种；
步骤(1)中，2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯制备时，所用碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或几种；
2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃制备时，所用溶剂包括二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述钯催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2 、Pd(OAc)2中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述含碘金属盐为碘化亚铜或碘化亚铜与碘化钾的组合物；
碘化亚铜与碘化钾的组合物中，碘化亚铜与碘化钾的摩尔当量比为1:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂包括甲苯、四氢呋喃、三乙胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，加氢还原时，所加入的钯催化剂选自碳化钯；
步骤(3)中加氢还原时，所用溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种；
步骤(3)中加氢还原时，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的方法其特征在于，步骤(3)中，所用酸为盐酸、硫酸中的一种或两种；
步骤(3)中酸化处理时，所用溶剂为丙酮和水，其中，丙酮与水的体积比为1:1。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1378559A (zh) * | 1999-10-07 | 2002-11-06 | 味之素株式会社 | 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法 |
| CN1429193A (zh) * | 2000-05-16 | 2003-07-09 | 味之素株式会社 | 肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等 |
| CN101080411A (zh) * | 2004-12-17 | 2007-11-28 | 伊莱利利公司 | 作为mch受体拮抗剂的噻唑并吡啶酮衍生物 |
| CN109535225A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-03-29 | 暨南大学 | 一种化合物及其合成方法与应用 |
| CN110818774A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-02-21 | 暨南大学 | 一种40000倍二肽类高倍甜味剂的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN1378559A (zh) * | 1999-10-07 | 2002-11-06 | 味之素株式会社 | 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法 |
| CN1429193A (zh) * | 2000-05-16 | 2003-07-09 | 味之素株式会社 | 肉桂醛衍生物的制造方法及其应用等 |
| CN101080411A (zh) * | 2004-12-17 | 2007-11-28 | 伊莱利利公司 | 作为mch受体拮抗剂的噻唑并吡啶酮衍生物 |
| CN109535225A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-03-29 | 暨南大学 | 一种化合物及其合成方法与应用 |
| CN110818774A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-02-21 | 暨南大学 | 一种40000倍二肽类高倍甜味剂的合成方法 |
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