CN115340557A - 一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑5‑碘‑7‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法，首先以4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶和N‑碘代丁二酰亚胺发生碘代反应生成4‑氯‑5‑碘‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶；随后4‑氯‑5‑碘‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶在碱的作用下与碳酸二甲酯发生甲基化反应生成4‑氯‑5‑碘‑7‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。本发明合成方法操作简便，原料易得，反应温和。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的制备领域，具体涉及一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。
背景技术
近年来，杂环化合物因其在药物化学研究中的广泛应用而受到广泛关注。杂环化合物是至少含有两种不同元素作为环成员原子的环状化合物，最常见的原子包括氮、氧和硫。杂环化合物在自然界中大量存在,由于其存在于激素、抗生素、咖啡因等多种天然分子中，在我们的生活中具有重要意义。
4-氯吡咯并嘧啶是用于于治疗甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者原料药托法替尼的中间体。以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料生成4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的现有技术中存在合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。本发明合成方法操作简便，原料易得，反应温和，技术上可行，经济上合理，性价比高。
本发明4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，首先以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和N-碘代丁二酰亚胺发生碘代反应生成4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；随后4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在碱的作用下与碳酸二甲酯发生甲基化反应生成4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
反应路线如下所示：
具体包括以下步骤：
步骤1：将DMF加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后控制温度在10℃以下，缓慢滴加三乙胺，加完后降温至-5至5℃，加入N-碘代丁二酰亚胺，加完后保温反应30分钟，TLC监测至反应结束；向反应液中加入二氯甲烷，搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用硫代硫酸钠水溶液打浆，抽干，再用蒸馏水洗涤，抽干，烘干，得4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
步骤2：将DMF加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，碳酸二甲酯，碳酸钾，1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷，升温至90-95℃反应4小时，TLC监测至反应结束；将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液用水洗，水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸干有机层，烘干，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
步骤1中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与N-碘代丁二酰亚胺和三乙胺的摩尔比为1:1-1.5:1-2；与二氯甲烷的质量比为1:20。
步骤1中，硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为10％。
步骤2中，4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与碳酸二甲酯、碳酸钾和1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷的摩尔比为1:1.5-2:1-2:0.1-0.5。
本发明相对于现有的合成过程来说，合成路线短，收率高，对环境污染轻，能够更进一步的延伸该化合物在医药研发中的应用。
附图说明
图1为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的核磁共振氢谱图。
图2为4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。这些实施例只是为了说明问题，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：
本实施例中4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法包括以下步骤：
1、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF40mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，65.15mmol，1.0eq)，然后控制温度在10℃以下，缓慢滴加三乙胺(6.9g，68.41mmol，1.05eq)，加完后降温至-5-5℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(17.5g，78.18mmol，1.2eq)，加完后保温反应30分钟，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；加入二氯甲烷200mL，搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用10％硫代硫酸钠水溶液50mL打浆，抽干，再用蒸馏水50mL洗涤，抽干，烘干，得4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15.4g，收率约：85％)。
2、4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF50mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，35.78mmol，1.0eq)，碳酸二甲酯(4.83g，53.67mmol，1.5eq)，碳酸钾(5.93g，42.94mmol，1.2eq)，1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(0.8g，7.16mmol，0.2eq)，升温至90℃反应4小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液用水洗(50mLx2)，水层用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸干有机层，烘干，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9.45g，收率约90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.62(s,1H),7.35(s,1H),3.87(s,3H)。
实施例2：
本实施例中4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法包括以下步骤：
1、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF40mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，65.15mmol，1.0eq)，然后控制温度在10℃以下，缓慢滴加三乙胺(6.9g，68.41mmol，1.05eq)，加完后降温至-5-5℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(17.5g，78.18mmol，1.2eq)，加完后保温反应2小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；加入二氯甲烷200mL，搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用10％硫代硫酸钠水溶液50mL打浆，抽干，再用蒸馏水50mL洗涤，抽干，烘干，得4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.11g，收率约：72％)。
2、4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF50mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，35.78mmol，1.0eq)，碳酸二甲酯(4.83g，53.67mmol，1.5eq)，碳酸钾(5.93g，42.94mmol，1.2eq)，1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(0.8g，7.16mmol，0.2eq)，升温至80℃反应4小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液用水洗(50mLx2)，水层用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸干有机层，烘干，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8.2g，收率约78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.62(s,1H),7.35(s,1H),3.87(s,3H)。
实施例3：
本实施例中4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法包括以下步骤：
1、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF40mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，65.15mmol，1.0eq)，然后控制温度在10℃以下，缓慢滴加三乙胺(6.9g，68.41mmol，1.05eq)，加完后降温至-5-5℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(17.5g，78.18mmol，1.2eq)，加完后保温反应30分钟，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；加入二氯甲烷200mL，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用10％硫代硫酸钠水溶液50mL打浆，抽干，再用蒸馏水50mL洗涤，抽干，烘干，得4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15.84g，收率约：87％)。
2、4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成
将DMF50mL加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，35.78mmol，1.0eq)，碳酸二甲酯(4.83g，53.67mmol，1.5eq)，碳酸钾(5.93g，42.94mmol，1.2eq)，1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(0.8g，7.16mmol，0.2eq)，升温至100℃反应4小时，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液用水洗(50mLx2)，水层用乙酸乙酯(50mLx2)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸干有机层，烘干，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(8.72g，收率约83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.62(s,1H),7.35(s,1H),3.87(s,3H)。
本发明通过上述实施例来说明本发明的4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法，其特征在于：
首先以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和N-碘代丁二酰亚胺发生碘代反应生成4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；随后4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在碱的作用下与碳酸二甲酯发生甲基化反应生成4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将DMF加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后控制温度在10℃以下，缓慢滴加三乙胺，加完后降温至-5至5℃，加入N-碘代丁二酰亚胺，加完后保温反应30分钟，TLC监测至反应结束；向反应液中加入二氯甲烷，搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用硫代硫酸钠水溶液打浆，抽干，再用蒸馏水洗涤，抽干，烘干，得4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
步骤2：将DMF加入反应瓶中，搅拌下加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，碳酸二甲酯，碳酸钾，1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷，升温至90-95℃反应4小时，TLC监测至反应结束；将反应液冷却至室温，过滤除去碳酸钾，滤液用水洗，水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸干有机层，烘干，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与N-碘代丁二酰亚胺和三乙胺的摩尔比为1:1-1.5:1-2；4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与二氯甲烷的质量比为1:20。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为10％。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与碳酸二甲酯、碳酸钾和1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷的摩尔比为1:1.5-2:1-2:0.1-0.5。
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