CN115300468B - 小儿氨酚黄那敏口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了小儿氨酚黄那敏口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片包含如下重量份计的原料：对乙酰氨基酚1250份、马来酸氯苯那敏5份、人工牛黄50份、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500200～2000份、低取代羟丙纤维素L‑2188～880份、微晶纤维素100～1000份、包衣材料12～120份、矫味剂17～170份、黏合剂24～240份、润滑剂9～90份、包衣增塑剂3～30份、pH调节剂2～20份。本发明的口腔崩解片在没有水只有少量唾液或者少量水情况就可以快速在1分钟内崩解，活性成分在口腔内释放，部分可通过口腔粘膜直接吸收入血，避免了胃肠道吸收的肝脏首过效应导致的部分活性成分被破坏而使生物利用度大幅度降低。
Description
技术领域
本发明涉及口腔崩解片技术领域，尤其涉及小儿氨酚黄那敏口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
现有的小儿氨酚黄那敏颗粒必须使用饮用水冲服，而小儿氨酚黄那敏片剂则需要患儿吞服，鉴于患儿用药顺应性差是普遍性的，特别是在患儿感冒后吞咽困难，也使片剂的服用产生很大困难。
口腔崩解给药系统是近年来在药物制剂领域迅速发展起来的新剂型，该类制剂不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解释放，经口腔粘膜快速吸收入血；部分或借吞咽动力入胃吸收。
综上所述，亟需开发一种小儿氨酚黄那敏口腔崩解片以解决现有小儿氨酚黄那敏颗粒/片剂存在的患儿服用困难的问题。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了小儿氨酚黄那敏口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片在没有水只有少量唾液或者少量水情况就可以快速在1分钟内崩解，活性成分在口腔内释放，部分可通过口腔粘膜直接吸收入血，避免了胃肠道吸收的肝脏首过效应导致的部分活性成分被破坏而使生物利用度大幅度降低，而且避免了因肝代谢物产生各种毒性和不良反应。
本发明提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚1250份、马来酸氯苯那敏5份、人工牛黄50份、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 200～2000份、低取代羟丙纤维素L-21 88～880份、微晶纤维素100～1000份、包衣材料12～120份、矫味剂17～170份、黏合剂24～240份、润滑剂9～90份、包衣增塑剂3～30份、pH调节剂和泡腾剂2～20份。
优选地，所述黏合剂为聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、纤维醋法酯、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚丙烯酸钠、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸树脂Ⅱ号、聚丙烯酸树脂Ⅲ号、甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物、卡波姆、共聚维酮、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物中的一种或几种。
优选地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸锌中的一种或几种。
优选地，所述包衣材料为优特奇E12.5、乙基纤维素、优特奇E30、聚丙烯酸树脂Ⅱ号、聚丙烯酸树脂Ⅲ号、甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物、羟丙甲纤维素酞酸酯一种或几种。
优选地，所述包衣增塑剂为癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯中的一种或几种。
优选地，所述pH调节剂和泡腾剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碱式碳酸镁中的一种或几种。
优选地，所述矫味剂为柠檬酸、三氯蔗糖、阿斯帕坦、乙酰舒泛钾、枸橼酸、阿力糖中的一种或几种。
本发明提出的上述小儿氨酚黄那敏口腔崩解片的制备方法，方法步骤如下：
S1：将黏合剂、矫味剂、马来酸氯苯那敏在乙醇溶液中混匀，制成黏合剂溶液，备用；
S2：在包衣材料中加入包衣增塑剂并混合均匀，得包衣液；
S3：将人工牛黄、5-15％的低取代羟丙纤维素L-21、5-15％的甘露醇交聚共聚麦山共处理物500混合均匀，并加入S1中的1-10％的黏合剂溶液制成软材，经筛网制粒、干燥、筛网整粒后备用；
S4：将S3整粒后的物料置于包衣机中，并喷入S2中的包衣液，逐层充分干燥后，即得微丸；
S5：在对乙酰氨基酚中加入50-60％的低取代羟丙纤维素L-21、85-95％的甘露醇交聚共聚麦山共处理物500和微晶纤维素并混合均匀，加入S1中的余下的黏合剂，制成软材，制粒，经干燥整粒后得小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒；
S6：在S5中的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒中加入S4制得的微丸、润滑剂、pH调节剂、余量的低取代羟丙纤维素L-21混匀后压片，制得小儿氨酚黄那敏口腔崩解片。
优选地，所述S4中包衣机的工作参数为：控制包衣机转速2-3r/min，进风温度为60-70℃预热至出风温度40-45℃，然后调整包衣机转速至7-9r/min、进风温度60℃～70℃。
优选地，所述S3和S5中干燥的条件为：于70-80℃沸腾干燥至物料水分2.5-3.2％。
本发明的有益技术效果：
(1)本发明将现有技术即小儿氨酚黄那敏颗粒或片剂的处方进行调整，加入新型辅料，采用制剂新技术，利用新型辅料的物理和化学性质，针对主要活性成分对乙酰氨基酚、人工牛黄和马来酸氯苯那敏的理化性质，开发一种快速起效的高生物利用度的新型制剂口腔崩解片，不仅方便患儿服用，提高患儿服药的顺应性，同时对人工牛黄的强烈苦味进行遮掩而改善了口感，并且将其单独制成微丸，使其在胃内释放吸收，避免因其在口腔释放产生强烈苦味而导致患儿服药顺依从性显著降低。
(2)本发明制备的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片在没有水只有少量唾液或者少量水情况就可以快速在1分钟内崩解，活性成分在口腔内释放，部分可通过口腔粘膜直接吸收入血，避免了胃肠道吸收的肝脏首过效应导致的部分活性成分被破坏而使生物利用度大幅度降低，而且避免了因肝代谢物产生各种毒性和不良反应。
(3)本发明的pH调节剂如碳酸氢钠可以增加对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄的溶解度和释放率，且碳酸氢钠溶于水后遇到柠檬酸可生成二氧化碳气泡，降低口腔崩解片因快速崩解而产生的砂砾感。
(4)本发明的崩解剂由甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、低取代羟丙纤维素L-21和微晶纤维素组成，通过相互协同促进作用，显著改善了小儿氨酚黄那敏口腔崩解片的崩解时限、吸水率、对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏的溶出度、生物利用度等指标参数。
具体实施方式
实施例1
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 100g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 44g、微晶纤维素50g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入24g低取代羟丙纤维素L-21、90g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素16g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例2
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 117.6g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-218.8g、微晶纤维素67.6g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入0.8g低取代羟丙纤维素L-21、13.2g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1中制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入4.8g低取代羟丙纤维素L-21、104.4g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素3.2g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例3
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 78g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 88g、微晶纤维素28g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入8g低取代羟丙纤维素L-21、6g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1中制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入48g低取代羟丙纤维素L-21、72g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素32g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例4
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 20g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 84g、微晶纤维素90g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入12g低取代羟丙纤维素L-21、2g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1中制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入43.2g低取代羟丙纤维素L-21、18g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素28.8g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例5
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 194g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入14g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1中制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入180g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例6
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 120g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 64g、微晶纤维素10g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1中制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入36g低取代羟丙纤维素L-21、110g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素24g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例7
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 75g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 19g、微晶纤维素100g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入9g低取代羟丙纤维素L-21、65g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素6g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例8
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 103.2g、聚维酮K30 2.4g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-2147.2g、微晶纤维素53.2g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的1％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入25.9g低取代羟丙纤维素L-21、93.2g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素17.3g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
实施例9
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 96g、聚维酮K30 24g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 40g、微晶纤维素46g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本实施例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的10％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入27.6g低取代羟丙纤维素L-21、86g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素8.4g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例1
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 122g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、微晶纤维素72g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入14g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入108g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例2
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 94g、微晶纤维素100g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入14g低取代羟丙纤维素L-21，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入48g低取代羟丙纤维素L-21、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素32g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例3
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 125g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 69g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入41g低取代羟丙纤维素L-21、115g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素24g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例4
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 100g、聚维酮K30 12g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 45g、微晶纤维素50g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、硬脂富马酸钠4.5g。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量聚维酮K30，与处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的5％聚维酮K30黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入25g低取代羟丙纤维素L-21、90g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素16g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例5
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、优特奇E12.5 6g、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 104g、柠檬酸7g、低取代羟丙纤维素L-21 48g、微晶纤维素54g、三氯蔗糖1.5g、邻苯二甲酸二乙酯1.5g、碳酸氢钠1g、硬脂富马酸钠4.5g。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片制备的方法步骤如下：
S1：黏合剂制备
取处方量柠檬酸、马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖混匀，加入50％乙醇溶液至240ml，制成含处方量马来酸氯苯那敏、三氯蔗糖、柠檬酸的黏合剂溶液，备用。
S2：人工牛黄微丸的制备
S21：将优特奇E12.5加入邻苯二甲酸二乙酯混合均匀，即将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散于优特奇E12.5溶液中并使全部溶解，得包衣液。
S22：取处方量人工牛黄，粉碎成120目细粉；
S23：取处方量人工牛黄细粉，加入4g低取代羟丙纤维素L-21、10g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500，混合均匀，加入S1制备的黏合剂溶液15ml制成软材，用30目不锈钢筛网制粒，75℃沸腾干燥至水分3％左右，以20目不锈钢筛整粒，备用。
S24：将人工牛黄颗粒置于包衣机中，控制包衣机转速3转/分钟、进风温度为65℃预热至出风温度为42℃30分钟，调整包衣机转速8转/分钟、进风温度65℃，喷入由相当于人工牛黄颗粒数量1.5倍S21制备的包衣液，逐层充分干燥后，即得人工牛黄微丸，备用。
S3：取处方量对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉，加入26.4g低取代羟丙纤维素L-21、94g甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、微晶纤维素混合均匀，加入S1制备的余下的黏合剂溶液225ml，混合均匀，制成软材，用20目尼龙筛制成湿颗粒，于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以16目尼龙筛整粒，得无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒，备用；
S4：取S3制备的颗粒，加入低取代羟丙纤维素17.6g、碳酸氢钠、硬脂富马酸钠、人工牛黄微丸混合均匀，以6kg压力9.5mm平冲压制成片，即得。
对比例6
本对比例以现有的小儿氨酚黄那敏颗粒为例，包含如下重量份计的原料：
对乙酰氨基酚125g、马来酸氯苯那敏0.5g、人工牛黄5g、蔗糖5872份、乙醇1500ml。
本对比例提出的小儿氨酚黄那敏颗粒制备的方法步骤如下：
S1：取人工牛黄、对乙酰氨基酚粉碎成120目细粉；
S2：取处方量马来酸氯苯那敏溶解于乙醇中，制成马来酸氯苯那敏的乙醇溶液；
S3：取处方量人工牛黄细粉，采用等量递加法先与对乙酰氨基酚混合均匀，在以同样方式加入处方量蔗糖混合均匀，加入马来酸氯苯那敏乙醇溶液混合均匀，制成16目湿颗粒，于于75℃沸腾干燥至水分3％左右，以14目筛整粒，得小儿氨酚黄那敏颗粒。
对实施例1-9和对比例1-6制备的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片/颗粒的质量指标进行检测，其中：
(1)对乙酰氨基酚含量测定方法如下：
a)供试品溶液制备：取样品60g，精密称定，混匀，研细，精密称取适量(约相当于对乙酰氨基酚40mg)，置250ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇使对乙酰氨基酚溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在257nm的波长处测定吸光度；
b)对照品溶液制备：取对乙酰氨基酚对照品约40mg，精密称定，同法测定，计算，即得。
(2)马来酸氯苯那敏含量测定方法参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，具体方法步骤如下：
a)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢铵11.5g，加水适量使溶解，加磷酸1ml，用水稀释至1000ml)-乙腈(75：25)为流动相，柱温为30℃；检测波长为262nm。出峰顺序依次为马来酸与氯苯那敏，理论板数按氯苯那敏峰计算不低于4000，氯苯那敏峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
b)测定法：取本品60g，分别置乳钵中，加流动相适量，研磨，用流动相分次定量转移至25ml量瓶中，振摇使马来酸氯苯那敏溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
c)对照品溶液制备：取马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含马来酸氯苯那敏20μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片/每袋的含量，并求得每片/每袋平均含量，即得。
(3)崩解时限的测定方法
因口崩片的崩解十分迅速，很难依照药典方法进行测定，故每次只放一枚片剂于一个吊篮中，按《中国药典》2020年版四部通则0921崩解时限检查法检查，直至完全通过筛网，用秒表记下崩解时限，取每片的平均值作为测定结果。
a)口腔崩解时限的测定
设计使用包括六名志愿者的单盲实验，评价口崩片在不同个体口腔内的崩解时限。各志愿者清水漱口后，分别取一片口崩片置舌上，记录片剂完全崩解的时间，计算平均值和标准偏差。
b)两方法相关性研究
同批无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片分别采用药典方法和口腔崩解时限测定方法测定，作图确定两方法的相关性。
(4)溶出度测定方法
依《中国药典》版二部附录溶出度测定第二法，转速为100rpm，溶出介质为500ml新鲜脱气蒸馏水，温度为37±0.5℃，在规定取样点取样，同时补充同温度溶出介质，取样量为5ml，取样后迅速过0.22μm滤膜，样品按照含量分析方法进样分析。计算该取样时间点的溶出度。每次取6片进行实验，计算平均值和标准偏差。样品分别在0.5min、1min取样，测定累计溶出量。
(4)一般性能检查
a)重量差异：取片剂10片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量，每片的重量与平均片重相比较，不得超出重量差异限度，重量差异在5％以内，超出重量差异限度的药片，不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。
b)硬度：每批样品取10片，使用硬度计分别测定其硬度。
c)脆碎度：每批产品取10片，吹去浮尘，精密称取重量，按中国药典2020年版四部通则0923测定，减失重量不得过1％。
d)吸水性能的测定：将滤纸充分润湿，将无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片小心放于滤纸上，完全润湿后小心称重，按下式计算吸水率：
其中W为吸水率，％；M吸水后总片重；M0原片重；每个实验方案进行三次，计算平均值和标准偏差。
(5)生物利用度检测方法
a)实验材料
仪器：紫外分光光度计
试药：对乙酰氨基酚组、实施例1-9和对比例1-6制备的样品。
显色剂：取0.2mol/L NaOH 80ml，加1％酚酞溶液10ml，混匀，加2N Na2CO3-溴试剂10ml，混匀即得。
b)实验方法
实验动物：取健康家兔，体重为1.7～2.2kg，每组5只，实验前禁食24小时，给药4小时后进食。
给药方法与剂量：对比事例6颗粒剂加水50ml后充分溶解后灌胃，口腔崩解片直接放入家兔口中，给药量按0.2g/kg。
标准曲线：取无药家兔血浆1ml，共6份，一份做空白对照，另5份加入对乙酰氨基酚100、200、300、400、600μg，摇匀，加10％的CCl3COOH 1.5ml摇匀，离心15min(3000rpm/min)，取上清液1ml加HCl(3mol/L)0.4ml于水浴上煮沸水解1小时，冷却至室温，加显色剂7.5ml，放置1小时后于620nm波长处测定吸收度，得线性方程：Y＝0.00581+0.00132X，R＝0.9991。
回收率：为考虑无糖型小儿氨酚黄那敏口腔崩解片(下称样品)中其他成分对对乙酰氨基酚血药浓度测定的影响，按表1所列浓度配制成样品血浆溶液，并以同样浓度的对乙酰氨基酚相比较，代入回归方程，求得相应浓度，并分别计算回收率，结果见表1。
表1回收率检测结果
血药浓度测定：给药前由耳静脉取空白血3ml作对照，给药后按0.5、1、2、3、4、5、6、7小时取血3ml，以肝素抗凝，轻摇，离心后取含药血浆及空白血浆1ml，低温保存备用。取上述血样，自然升温至室温，加10％CCl3COOH 1.5ml，混匀离心，取上清液1ml，其余按标准曲线项下操作，测的吸收度代入线性方程，计算其血药浓度。
经测定，崩解时限、吸水率、硬度、片重差异、脆碎度指标对比如表2所示；对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏溶出度实验结果如表3所示；对乙酰氨基酚血药浓度与生物利用度(AUC)测定结果如表4所示。
表2崩解时限、吸水率、硬度、片重差异、脆碎度指标对比明细
表3对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏溶出度实验结果
表4对乙酰氨基酚血药浓度与生物利用度(AUC)测定结果
根据表2记载的试验结果可以看出，实施例1制备的无糖型小氨酚黄那敏口腔崩解片的硬度、吸水率、重量差异、脆碎度、0.5min和1.0min溶出度均优于优于其他实施例和对比实例。且从崩解时限和溶出度的试验结果可以看出本发明的口腔崩解片在口腔中的唾液很少的情况崩解释放出对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏，使得该两种药物释放出后能很好地覆盖贴合在口腔粘膜上，在口腔粘膜表面形成高浓度、高渗透压的溶液薄膜，使药物在高渗透压的作用下能够快速通过口腔黏膜吸收入血，而对比例6所制备的普通颗粒剂则需要在溶于足够的水中后形成溶液，被稀释后通过食道进入胃肠道，但是该服药方式在肝脏首过效应的作用下会导致药物被部分破坏，仅有部分被吸收入血发挥药物作用，还会导致因肝代谢物引起的毒性和不良反应。
此外，根据实施例1-9制备的小氨酚黄那敏口腔崩解片的指标检测结果(表2-4)可以看出，各辅料的减少均会显著影响样品的各项测试质量指标，特别是对于甘露醇交聚共聚麦山共处理物500、低取代羟丙纤维素L-21和微晶纤维素来说，对小氨酚黄那敏口腔崩解片的指标影响更大，且结合对比例可以看出，上述三种组分在改善小氨酚黄那敏口腔崩解片的质量指标上具有一些的协同促进作用。
综上所述，本发明将现有技术即小儿氨酚黄那敏颗粒或片剂的处方进行调整，加入新型辅料，采用制剂新技术，利用新型辅料的物理和化学性质，针对主要活性成分对乙酰氨基酚、人工牛黄和马来酸氯苯那敏的理化性质，开发一种快速起效的高生物利用度的新型制剂口腔崩解片，不仅方便患儿服用，提高患儿服药的顺应性，同时对人工牛黄的强烈苦味进行遮掩而改善了口感，并且将其单独制成微丸，使其在胃内释放吸收，避免因其在口腔释放产生强烈苦味而导致患儿服药顺依从性显著降低。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，其特征在于，采用的原料包括如下重量份计的组分：
对乙酰氨基酚1250份、马来酸氯苯那敏5份、人工牛黄50份、甘露醇交聚共聚麦山共处理物500 200～2000份、低取代羟丙纤维素L-21 88～880份、微晶纤维素100～1000份、包衣材料12～120份、矫味剂17～170份、黏合剂24～240份、润滑剂9～90份、包衣增塑剂3～30份、pH调节剂和泡腾剂2～20份；
所述pH调节剂和泡腾剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碱式碳酸镁中的一种或几种；
所述黏合剂为聚维酮；
所述包衣材料为优特奇E12.5、乙基纤维素、优特奇E30、聚丙烯酸树脂Ⅱ号、聚丙烯酸树脂Ⅲ号、甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物、羟丙甲纤维素酞酸酯一种或几种。
2.根据权利要求1所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸锌中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，其特征在于，所述包衣增塑剂为癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片，其特征在于，所述矫味剂为柠檬酸、三氯蔗糖、阿斯帕坦、乙酰舒泛钾、枸橼酸、阿力糖中的一种或几种。
5.如权利要求1-4任一项所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：将黏合剂、矫味剂、马来酸氯苯那敏在乙醇溶液中混匀，制成黏合剂溶液，备用；
S2：在包衣材料中加入包衣增塑剂并混合均匀，得包衣液；
S3：将人工牛黄、5-15%的低取代羟丙纤维素L-21、5-15%的甘露醇交聚共聚麦山共处理物500混合均匀，并加入S1中的1-10%的黏合剂溶液制成软材，经筛网制粒、干燥、筛网整粒后备用；
S4：将S3整粒后的物料置于包衣机中，并喷入S2中的包衣液，逐层充分干燥后，即得微丸；
S5：在对乙酰氨基酚中加入50-60%的低取代羟丙纤维素L-21、85-95%的甘露醇交聚共聚麦山共处理物500和微晶纤维素并混合均匀，加入S1中的余下的黏合剂溶液，混合均匀，制成软材，制粒，经干燥整粒后得小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒；
S6：在S5中的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片颗粒中加入S4制得的微丸、润滑剂、pH调节剂、余量的低取代羟丙纤维素L-21混匀后压片，制得小儿氨酚黄那敏口腔崩解片。
6.根据权利要求5所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所述S4中包衣机的工作参数为：控制包衣机转速2-3r/min，进风温度为60-70℃预热至出风温度40-45℃，然后调整包衣机转速至7-9r/min、进风温度60℃～70℃。
7.根据权利要求5所述的小儿氨酚黄那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所述S3和S5中干燥的条件为：于70-80℃沸腾干燥至物料水分2.5-3.2%。
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