CN115298184A

CN115298184A - 杂环rip1抑制化合物

Info

Publication number: CN115298184A
Application number: CN202080092168.3A
Authority: CN
Inventors: 陈燕; 余家新; S·肖; I·达维什; V·泰勒; S·巴米迪帕蒂; 罗祝寿; R·科卢里
Original assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-11-07
Filing date: 2020-11-06
Publication date: 2022-11-04
Also published as: US20210139494A1; EP4055021A1; JP7395730B2; WO2021092336A1; AU2020378407B2; CA3156594A1; JP2023501399A; US20230143161A1; IL292536A; TW202132307A; KR20220079919A; MX2022005509A; AU2020378407A1; US11578078B2

Abstract

本文公开了激酶抑制性化合物，如受体‑相互作用蛋白‑1(RIP1)激酶抑制剂化合物，以及包含这样的抑制性化合物的药物组合物和组合。所述化合物可以具有根据式I的结构

Description

杂环RIP1抑制化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年11月7日提交的美国临时专利申请No. 62/932,404，于2020年3月27日提交的美国临时专利申请No.63/001,016，于2020年4月2日提交的美国临时专利申请No.63/004,290，于2020年4月2日提交的美国临时专利申请No.63/004,319，和于2020年4月2日提交的美国临时专利申请No.63/004,301的较早申请日的权益。

技术领域

本公开内容涉及化合物与制备和使用化合物的方法，如用于抑制受体-相互作用蛋白-1激酶("RIP1")，和用于治疗与RIP1有关的疾病和/或状况。

背景技术

受体-相互作用蛋白-1激酶(本文称为"RIP1")属于酪氨酸激酶样家族，是参与固有免疫信号传导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1在调节细胞信号传导中起关键作用，并且其在程序性细胞死亡中的作用与各种炎症性疾病有关，例如炎症性肠病、牛皮癣和与炎症和/或坏死性(necroptotic)细胞死亡相关的其它疾病和/或状况。

发明内容

根据本公开内容的所公开的化合物可以具有式I

或其药学上可接受的盐。关于式I，环B为杂芳基，例如五元或六元杂芳基，并可以为吡啶基、吡唑基、三唑基或噁二唑基。Y为O，或Y为-CH₂-。m为1、2、3或4，例如1、2或3，并可以为1或2。在某些实施方案中，m为1。n为0、1或2。在某些实施方案中，n为0，和在其他实施方案中，n为1。

各R¹ 独立地为杂环基，任选地被至少一个R⁶取代，其中如果存在的话，各R⁶独立地为R^c。R²为R^a，例如H或C_1-6烷基，和在一些实施方案中，R²为CH₃或CD₃。R³为R^a或R³与其所连接的-N-C(O)部分以及来自环B的两个环原子一起，可形成稠合至环B的五元或六元杂环基。并且如果存在的话，各R⁴独立地为R^e。

L为杂原子或R^a，条件是R^a不是H或D。在一些实施方案中，L为杂原子或C_1-10脂族基团、例如C_1-6烷基，并可以为O或-CH₂-。并且Z为C_1-10脂族基团或芳族基团。

R^a 每次出现独立地为C_1-10脂族基团 (例如C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_3-6环烷基)、C_1-10卤代脂族基团、C_5-10芳族基团、C_3-6杂环基团或C_3-10螺杂环基团；或H或D，除了其中L为R^a的实施方案之外。

R^b 每次出现独立地为-OH、-SH、-OR^c、-SR^c、-NR^dR^d、-Si(R^a)₃、-C(O)OH、-C(O)OR^c、-C(O)NR^dR^d、-OC(O)NR^dR^d、-OC(O)C_1-10烷基，其被一个或两个NR^dR^d、羧基、或其组合取代，并且任选地进一步被以下取代：芳族部分、-SH、-O-酰基或-C(O)NH₂。

R^c 每次出现独立地为C_1-10烷基，其能够被1、2或3个R^e取代，C_2-10烯基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_2-10炔基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_3-6环烷基，其能够被1、2或3个R^e取代；或C_5-10芳族基团，其能够被1、2或3个R^e取代。

R^d 每次出现独立地为H；C_1-6烷基，其能够被1、2或3个R^e或C_3-9杂环基取代；C_3-6环烷基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_3-6杂环基团，其能够被1、2或3个R^e取代；C_5-10芳基，其能够被1、2或3个R^b取代；C_5-10杂芳基，其能够被1、2或3个R^e取代；或两个R^d基团与它们所键合的氮一起提供C_3-9杂环基团，其能够被一个或多个R^e取代)，或C_5-10杂芳基，其能够被一个或多个R^e取代。

R^e 每次出现独立地为卤素、C_1-6烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-10杂芳基或-OR^a。

并且R^f每次出现独立地为–烷基-磷酸酯基、R^a、R^b或R^e，或两个R^f基团与它们所键合的碳原子一起提供C_2-6烯基基团；C_3-6环烷基基团，其能够被一个或多个R^e取代；或C_3-10杂环基团，其能够被一个或多个R^e或酰基取代。

并且关于式I，在一些实施方案中，所述化合物不是：

(S)-N-(7-(4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；

(S)-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

N-((S)-7-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺；

N-((S)-7-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-2,3,4,5四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

N-((3S)-7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺；

(S)-N-(7-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-N-(7-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-((3-氯丙基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-N-(7-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-(2-苄基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-(2-苄基-1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或

(S)-5-苄基-N-(7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。

并且在式I的某些实施方案中，所述化合物不是：

I-1: (S)-1-苄基-4-氟-N-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

I-2: (S)-1-苄基-4-氟-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

I-3: (S)-4-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；

。

在一些实施方案中，至少一个R¹为任选取代的8-至12-元螺杂环基、任选取代的单环或桥联的非芳族杂环基或任选取代的杂芳基。并且在某些实施方案中，至少一个R¹为

。

Z可以为

，其中各R⁵独立地为R^e，和p为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p为0、1或2。在某些实施方案中，p为0，但在其他实施方案中，p为1。在此类实施方案中，R⁵可以为卤素，例如氯或氟。并且在某些实施方案中，-L-Z部分为苯氧基、苄基、4-氟苄基或1-苯基环丙基。

还公开了一种药物组合物，其包含根据本文公开的任何实施方案的化合物。药物组合物还可包含赋形剂、治疗剂或其组合。

还公开了使用该化合物的方法的实施方案。该方法可以包括向受试者给予根据所公开的实施方案的化合物或其组合物。另外地或替代地，该方法可以包括使受体相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与本文公开的化合物或其组合物接触。

某些实施方案涉及用于在受试者中治疗疾病的方法，包括给予该受试者(i)治疗有效量的本文中所公开的化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体，N-氧化物，互变异构体，水合物，溶剂化物，同位素，或前药；或(ii)治疗有效量的该化合物的药物组合物；其中该受试者具有，或受怀疑具有或发展出，疾病，其中所述疾病为牵涉受体-相互作用蛋白-1(RIP1)激酶的疾病。所述疾病可以是炎症性或免疫调节性障碍，或所述疾病可以为老化障碍。

在一些实施方案中，所述疾病选自肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自身免疫综合征、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎、胆汁性肝硬化、多发性硬化、Wegener氏肉芽肿病、鱼鳞癣、哮喘、花粉变应性、可逆阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘、慢性或积习性哮喘、延迟哮喘和气道高反应性、变应性鼻炎、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆管病、脑血管意外、变应性疾病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、Friedreich氏共济失调、Lewy体疾病、糖尿病性神经病变、聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、Fahr病、Menke氏病、Wilson氏病、朊病毒障碍、破坏性骨障碍如骨吸收疾病、多发性骨髓瘤-有关的骨障碍；良性肿瘤、增殖性障碍、炎症性和超增生性皮肤障碍、表皮超增生、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、脓疱性银屑病、大疱性皮炎、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎、胶接剂皮炎、牙龈炎、牙周炎、牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤、脓毒症、胰腺炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多症、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、粉刺、斑秃、男性型秃发、老年脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、角膜碱烧伤、Behcet氏病、与Behcet氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、Mooren氏溃疡、巩膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、血液学障碍、血液学恶性肿瘤、淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、Waldenström氏巨球蛋白血症、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、郁积型或无痛性多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、Kaposi氏肉瘤、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、IL-1驱动的障碍、MyD88驱动的障碍、耐药性恶性肿瘤，如JAK抑制剂-耐受性恶性肿瘤和依鲁替尼耐受性恶性肿瘤，例如依鲁替尼耐受性血液学恶性肿瘤、依鲁替尼耐受性CLL和依鲁替尼耐受性Waldenström氏巨球蛋白血症、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病；血管生成性障碍如包括实体瘤的血管生成性障碍、眼的新生血管形成、血管瘤，如婴儿期血管瘤；脓毒症、脓毒性休克、志贺氏菌病；偏头痛、支气管炎、胃溃疡、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、白介素-1转化酶-相关的发热综合征、肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征、NEMO-缺失综合征、HOIL-1缺失、线性泛素化链组装复合物缺失综合征、溶酶体贮积病、Gaucher病、GM2神经节苷脂贮积病、alpha-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰基葡萄糖胺尿、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸症、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积病、半乳糖唾液酸沉积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖增多障碍、多种硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元腊样脂褐质症、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs病、Wolman病、Huntington氏病、Parkinson氏病、神经变性疾病、Huntington氏病、Parkinson氏病、转移性黑素瘤、与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经退行性变，如相关的神经认知障碍或痴呆、纤维化状况如非酒精性脂肪性肝炎和心脏状况如缺血再灌注；变应性、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves氏病、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少、血小板减少、移植物抗宿主疾病、由内毒素诱发的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、Reiter氏综合征、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰岛beta-细胞病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、和其他关节炎状况、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅沉着病、肺结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、同种异体移植排斥、骨髓排斥、应归于感染的发热和肌痛、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、热病、流行性感冒、慢性粒性白血病；包括实体瘤的血管生成性障碍；包括急性肝炎感染的病毒性疾病(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、AIDS、ARC或恶性肿瘤、疱疹；中风、心肌梗塞、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌缺血、在中风心脏病发作中的局部缺血、器官低氧、血管增生、心脏和肾再灌注损伤、在保存时发生的器官的缺血-再灌注损伤、移植或缺血性疾病、心脏肥大、凝血酶-诱发的血小板凝聚、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2有关的状况、寻常天疱疮、自身免疫/多发性肌炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、光变应性敏感性、缺血再灌注损伤、由心肌梗塞造成的心脏缺血再灌注损伤、多系统萎缩症、Parkinson-加综合征综合征、额颞痴呆、颅内出血、脑出血、进行性肌萎缩、假延髓病性麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、脱髓鞘疾病、全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)或Still氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、sjögren氏综合征、抗磷脂综合征(APS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肾移植、外科手术、急性肾损伤(AKI)、全身性炎症反应综合征(SIRS)、细胞因子释放综合征(CRS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、由COVID-19造成的ARDS、感染后自身免疫性疾病、风湿热、感染后肾小球肾炎、系统性硬化、脑血管意外(CVA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、NEMO-缺失综合征(F-κ-B必需调节基因(亦称IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、实体器官恶性肿瘤、溶酶体贮积病、青光眼、视网膜退行性疾病、视网膜局部缺血/再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、视网膜变性、视网膜脱离、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、炭疽致死毒素诱发的脓毒性休克、由LPS诱发的细胞死亡、传染性脑病、脑炎、变应性脑脊髓炎、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞性动脉炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎、末端回肠炎、胰岛素依赖型糖尿病、硬皮病、系统性硬皮病、黄班水肿、糖尿病性视网膜病、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST病、成年人卵黄状疾病、图案营养不良、近视性变性、中心性浆液性视网膜病、Stargardt氏病、视锥-视杆营养不良、北卡罗来纳营养不良、传染性视网膜炎、炎症性视网膜炎、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、中毒性视网膜炎和光诱发的毒性、黄班水肿、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST病、成年人卵黄状疾病、图案营养不良、视神经损伤、视神经炎、视神经病、视网膜中央动脉阻塞、缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)、压迫性视神经病、浸润性视神经病、创伤性视神经病、线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)、营养性视神经病、中毒性视神经病和遗传性视神经病、明显视神经萎缩、Behr氏综合征、Creutzfeldt-Jakob病)、进行性核上性麻痹、遗传性痉挛性轻瘫、蛛网膜下腔出血、围产期脑损伤、亚临床脑损伤、脊髓损伤、缺氧-缺血性脑损伤、脑缺血、局灶性脑缺血、全脑缺血、和缺氧性缺氧、由腹膜透析流体(PDF)所引起的腹膜损伤和PD相关的副作用、肾小球疾病、小管间质性疾病、间质性肾炎、梗阻、多囊性肾病)、局灶性肾小球硬化症、免疫复合物肾病、糖尿病性肾病、Goodpasture氏综合征、肝细胞癌、胰腺癌、泌尿系统癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、前列腺增生、肾癌、肾脏癌、肝癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胆囊癌、腹膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤(例如，脑癌、神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤、和成年人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸膜积液、间皮瘤、Wilms肿瘤、滋养层肿瘤、上皮瘤形成、胃癌、卵巢癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃肠癌、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、血管外皮细胞瘤、粘液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、外阴癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、和白血病、呼吸传染性病毒，如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等)、由疱疹病毒所引起的带状疱疹、由轮状病毒所引起的腹泻、病毒性肝炎、AIDS、细菌感染性疾病，如蜡样芽胞杆菌、副溶血弧菌、肠出血性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、MRS A、沙门氏菌、肉毒杆菌、念珠菌属、Paget病、软骨发育不全、骨软骨炎、甲状旁腺机能亢进、成骨不全、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素所引起的坏死、由病毒性肝炎所引起的坏死、由休克所引起的坏死、由缺氧所引起的坏死、乙型病毒性肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝病、酒精性肝硬变、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、对乙酰氨基酚毒性、肝脏毒性、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、"慢性加急性"肝功能衰竭、慢性肾病、肾损害/损伤、由肾炎所引起的肾损害/损伤、由肾移植所引起的肾损害/损伤、由外科手术所引起的肾损害/损伤、由肾毒性药物的给予所引起的肾损害/损伤、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤、慢性细菌感染、由环境污染所引起的疾病、老化、低气压病、由组胺或白三烯-C4释放所引起的疾病、肌营养不良、脓皮病和Sezary氏综合征、Addison氏病、伪膜性结肠炎、由药物或辐射所引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物所引起的毒素病、先天性磷酸酶过低症、纤维瘤性病变、纤维性发育不良、骨周转、溶骨性骨病、治疗创伤骨外科手术后、治疗假体关节外科手术后、治疗整形骨外科手术后、治疗牙齿外科手术后、骨化疗治疗或骨放疗治疗、骨癌、脆性斑块、障碍、闭塞性障碍、狭窄、冠状动脉障碍、周围动脉障碍、动脉阻塞、动脉瘤形成、创伤后动脉瘤形成、再狭窄、手术后移植物阻塞、Guillain-Barre综合征、Meniere氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫ITP)、膜性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Hashimoito氏甲状腺炎、重症肌无力、冷和温凝集素疾病、Evan氏综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、或其组合。

在某些实施方案中，所述疾病为特应性皮炎、类风湿性关节炎或强直性脊柱炎，和在其他实施方案中，所述疾病为骨髓增生异常综合征。

由以下详细说明，本公开内容的前述和其它目的和特征将变得更显而易见。

具体实施方式

I. 术语的定义

提供术语和方法的下述解释以更好地描述本公开内容并且指导本领域普通技术人员实践本公开内容。单数形式"一个/一种"(a/an)和"该"(the)是指一个/一种或多于一个/一种，除非上下文另外明确指出。术语"或"是指所陈述的可替代性元素的单个元素或者两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指出。如本文中所用的，"包括"(comprises)意指"包括"(includes)。因此，"包括A或B，"意指"包括A、B、或A和B，"而不排除另外的元素。

除非另有陈述，所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字，如在说明书或权利要求书中使用的将被理解为由术语"约"进行修饰。因此，除非另外指出，含蓄地或明确地，所陈列的数值参数是可能取决于所寻求的所需性能和/或在标准测试条件/方法下的检测极限的近似值。当直接地且明确地区别实施方案和所讨论的现有技术时，实施方案的数字不是近似值，除非明确地陈述词语"约"。

除非另外解释，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然在本公开内容的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。材料、方法和实施例都仅是说明性的并且不意图是限制性的。

当描绘或描述化学结构时，除非另外明确地陈述，假定所有碳包括氢以致于每个碳符合四价化合价。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示有九个氢原子。该九个氢原子描绘在右手结构中。

有时结构中的特定原子以文字形式的式子描述为具有氢或氢原子，例如-CH₂CH₂-。本领域普通技术人员将会理解，上述描述性技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构的描述的简洁性和简单性。

如果R基团被描绘为"漂浮"在环系上，例如在以下基团中的R¹：

那么，除非另外定义，取代基R(例如，上述R¹)可以存在于稠合双环环系的任何原子上，不包括携带具有

符号的键的原子，只要形成稳定的结构即可。

在基团R被描绘为存在于含有饱和碳的环系上时，例如在以下通式中：

其中，在该实例中，y可以大于1，假设各自替换环上当前描绘的、隐含的或明确定义的氢；那么，除非另外定义，否则两个R可以位于相同的碳上。简单的例子是当R是甲基时。所描绘的结构可以以成对的二甲基的形式存在于所描绘的环的碳("环形"碳)上。在另一个实例中，在相同碳上的两个R，包括相同的碳，可以被归入环中，从而产生螺环的环("螺环基"基团)结构。

如本文中所用的，术语"被取代的"是指术语中所有后来的修饰部分，例如在术语"被取代的芳基C_1-8烷基"中，取代可以发生在芳基C_1-8烷基基团的"C_1-8烷基"部分、"芳基"部分或两个部分上。

当用于修饰特定的基团或部分时，"被取代的"是指特定基团或部分的至少一个，可能两个或更多个氢原子独立地替换为如下定义的相同或不同的取代基团。在特别的实施方案中，基团、部分或取代基可以是被取代的或未被取代的，除非明确定义为"未被取代的"或"被取代的"。因此，本文中指定的任何基团可以是未被取代的或被取代的，除非上下文另外指出或特殊的结构式排除取代作用。在特别的实施方案中，取代基可以或未必明确地被定义为被取代的，但仍考虑为是任选地被取代的。例如，"脂族的"或"环状的"部分可以是未被取代的或被取代的，但"未被取代的脂族的"或"未被取代的环状的"不是被取代的。

除非另外规定，用于取代特定基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的"取代基"或"取代基团"可以是-R⁶⁰，卤素，=O，-OR⁷⁰，-SR⁷⁰，-N(R⁸⁰)₂，卤代烷基，全卤代烷基，-CN，-NO₂，=N₂，-N₃，-SO₂R⁷⁰，-SO₃ ^-M⁺，-SO₃R⁷⁰，-OSO₂R⁷⁰，-OSO₃ ^-M⁺，-OSO₃R⁷⁰，-P(O)(O^-)₂(M⁺)₂，-P(O)(O^-)₂M²⁺，-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺，-P(O)(OR⁷⁰)₂，-C(O)R⁷⁰，-C(S)R⁷⁰，-C(NR⁷⁰)R⁷⁰，-CO₂ ^-M⁺，-CO₂R⁷⁰，-C(S)OR⁷⁰，-C(O)N(R⁸⁰)₂，-C(NR⁷⁰)(R⁸⁰)₂，-OC(O)R⁷⁰，-OC(S)R⁷⁰，-OCO₂ ^-M⁺，-OCO₂R⁷⁰，-OC(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰，-NR⁷⁰CO₂ ^-M⁺，-NR⁷⁰CO₂R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)N(R⁸⁰)₂，-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)N(R⁸⁰)₂，其中R⁶⁰是C_1-10脂族的，杂脂族的，或环脂族的，代表性地，C_1-6脂族的，更代表性地C_1-6烷基，其中R⁶⁰任选可以是被取代的；对于每次存在，各个R⁷⁰独立地是氢或R⁶⁰；对于每次存在，各个R⁸⁰独立地是R⁷⁰或者备选地，两个R⁸⁰基团，与它们所键合的氮原子合在一起，形成3至7元杂环脂族的，其任选地包括1-4个相同或不同的另外的选自O、N和S的杂原子，其中N任选地具有R⁷⁰取代，如H或C₁-C₃烷基取代；并且各个M⁺是具有净单正电荷的抗衡离子。对于每次存在，各个M⁺独立地是例如，碱金属离子，如K⁺，Na⁺，Li⁺；铵离子，如⁺N(R⁶⁰)₄；质子化氨基酸离子，如赖氨酸离子，或精氨酸离子；或碱土金属离子，如[Ca²⁺]_0.5，[Mg²⁺]_0.5，或[Ba²⁺]_0.5(下标"0.5"意谓，例如，这样的二价碱土(金属)离子的抗衡离子中的一个可以是离子化形式的本发明的化合物并且另一个典型的抗衡离子如氯化物，或两个离子化的化合物可以充当这样的二价碱土(金属)离子的抗衡离子，或双离子化的化合物可以充当这样的二价碱土(金属)离子的抗衡离子)。作为具体实例，-N(R⁸⁰)₂包括-NH₂，-NH-烷基，-NH-吡咯烷-3-基，N-吡咯烷基，N-哌嗪基，4N-甲基-哌嗪-1-基，N-吗啉基等。在单个碳上的任何两个氢原子也可以替换为，例如，=O、=NR⁷⁰、=N-OR⁷⁰、=N₂或=S。

除非另外规定，用于替换在含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上的氢原子的取代基团是，-R⁶⁰，卤素，-O^-M⁺，-OR⁷⁰，-SR⁷⁰，-S^-M⁺，-N(R⁸⁰)₂，全卤代烷基，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO₂，-N₃，-SO₂R⁷⁰，-SO₃ ^-M⁺，-SO₃R⁷⁰，-OSO₂R⁷⁰，-OSO₃ ^-M⁺，-OSO₃R⁷⁰，-PO₃ ^-2(M⁺)₂，-PO₃ ^-2M²⁺，-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺，-P(O)(OR⁷⁰)₂，-C(O)R⁷⁰，-C(S)R⁷⁰，-C(NR⁷⁰)R⁷⁰，-CO₂ ^-M⁺，-CO₂R⁷⁰，-C(S)OR⁷⁰，-C(O)NR⁸⁰R⁸⁰，-C(NR⁷⁰)N(R⁸⁰)₂，-OC(O)R⁷⁰，-OC(S)R⁷⁰，-OCO₂ ^-M⁺，-OCO₂R⁷⁰，-OC(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰，-NR⁷⁰CO₂ ^-M⁺，-NR⁷⁰CO₂R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)N(R⁸⁰)₂，-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)N(R⁸⁰)₂，其中R⁶⁰，R⁷⁰，R⁸⁰和M+是如先前所定义的。在独立的实施方案中，取代基不是-O^-M⁺，-OR⁷⁰，-SR⁷⁰，或-S^-M⁺。

除非另外规定，用于在含有这样的氮原子的基团中的氮原子上替换氢原子的取代基基团是，-R⁶⁰，-O^-M⁺，-OR⁷⁰，-SR⁷⁰，-S^-M⁺，-N(R⁸⁰)₂，全卤代烷基，-CN，-NO，-NO₂，-S(O)₂R⁷⁰，-SO₃ ^-M⁺，-SO₃R⁷⁰，-OS(O)₂R⁷⁰，-OSO₃ ^-M⁺，-OSO₃R⁷⁰，-PO₃ ^2-(M⁺)₂，-PO₃ ^2-M²⁺，-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺，-P(O)(OR⁷⁰)(OR⁷⁰)，-C(O)R⁷⁰，-C(S)R⁷⁰，-C(NR⁷⁰)R⁷⁰，-CO₂R⁷⁰，-C(S)OR⁷⁰，-C(O)NR⁸⁰R⁸⁰，-C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰，-OC(O)R⁷⁰，-OC(S)R⁷⁰，-OCO₂R⁷⁰，-OC(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰，-NR⁷⁰CO₂R⁷⁰，-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰，-NR⁷⁰C(O)N(R⁸⁰)₂，-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)N(R⁸⁰)₂，其中R⁶⁰，R⁷⁰，R⁸⁰和M⁺是如先前所定义的。

在一种实施方案中，被取代的基团具有至少一个取代基，直至特定部分可能的取代基的数目，例如1个取代基，2个取代基，3个取代基或4个取代基。

另外，在其中基团或部分被经取代的取代基取代的实施方案中，这样的经取代的取代基的嵌套(nesting)限于三个，从而防止形成聚合物。因此，在包含第一基团(该第一基团是在第二基团上的取代基，该第二基团本身是在第三基团上的取代基，该第三基团连接至母体结构)的基团或部分中，该第一(最外面的)基团可以仅仅被未被取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3可以仅仅被本身未被取代的取代基取代。

本文中定义的任何基团或部分可以连接至所公开的结构的任何其他部分，如母体或核心结构，如本领域中的普通技术人员所理解的，如通过考虑价数规则，与示范性的物质比较，和/或考虑功能性，除非基团或部分与结构的其他部分的连接性被明确陈述，或者由上下文暗示。

"酰基"是指基团-C(O)R，其中R是H，脂族的，杂脂族的，或芳族的(包括芳基和杂芳基)。示范性的酰基部分包括，但不局限于，-C(O)H，-C(O)烷基，-C(O)C₁-C₆烷基，-C(O)C₁-C₆卤代烷基，-C(O)环烷基，-C(O)烯基，-C(O)环烯基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，或-C(O)杂环基。具体的实例包括，-C(O)H，-C(O)Me，-C(O)Et，或-C(O)环丙基。

"脂族的"是指基本上基于烃的基团或部分。脂族的基团或部分可以是非环状的，包括烷基，烯基，或炔基基团(以及亚烷基，亚烯基，亚炔基基团)，其环状版本，如环脂族的基团或部分(包括环烷基，环烯基或环炔基，并且进一步包括直和支链排列，以及全部的立体和位置异构体。除非另外明确地陈述，脂族的基团包含1至25个碳原子(C_1-25)；例如，对于非环状的脂族的基团或部分，1至15个碳原子(C_1-15)，1至10个碳原子(C_1-10)，1至6个碳原子(C_1-6)，或1至4个碳原子(C_1-4)，或者对于环脂族的基团或部分，3至15个碳原子(C_3-15)，3至10个碳原子(C_3-10)，3至6个碳原子(C_3-6)，或3至4个碳原子(C_3-4)。脂族的基团可以是被取代的或未被取代的，除非明确地称为"未被取代的脂族的"或"被取代的脂族的"。脂族的基团可以被一个或多个取代基取代(对于脂族链中的每个亚甲基碳，至多两个取代基，或者对于脂族链中-C＝C-双键的每个碳，至多一个取代基，或者对于末端次甲基的碳，至多一个取代基)。

"低级脂族的"是指包含1至10个碳原子(C_1-10)，如1至6个碳原子(C_1-6)，或1至4个碳原子(C_1-4)的脂族的基团；或者对于低级环脂族的基团，3至10个碳原子(C_3-10)，如3至6个碳原子(C_3-6)。

"烷氧基"是指基团-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基基团。在某些实例中，R是C_1-6烷基或C_3-6环烷基基团。甲氧基(-OCH₃)和乙氧基(-OCH₂CH₃)是示范性的烷氧基。在被取代的烷氧基中，R是被取代的烷基或被取代的环烷基，其在目前所公开的化合物中的实例包括卤代烷氧基基团，如-OCF2H。

"烷氧基烷基"是指基团-烷基-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的环烷基基团；-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃是示范性的烷氧基烷基基团。

"烷基"是指具有1至至少25个碳原子(C_1-25)，更代表性地1至10个碳原子(C_1-10)，如1至6个碳原子(C_1-6)的饱和脂族烃基基团。烷基部分可以是被取代的或未被取代的。该术语包括，例如，线性的和分支的烃基基团如甲基(CH₃)，乙基(-CH₂CH₃)，正丙基(-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(-CH(CH₃)₂)，正丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(-CH₂CH₂(CH₃)₂)，仲丁基(-CH(CH₃)(CH₂CH₃)，叔丁基(-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，和新戊基(-CH₂C(CH₃)₃)。

"氨基"是指基团-NH₂，-NHR，或-NHR，其中各个R独立地选自H，脂族的，杂脂族的，芳族的，包括芳基和杂芳基两者，或杂环脂族的，或两个R基团与其所键合的氮一起形成杂环的环。这样的杂环的环的实例包括其中两个R基团与它们所连接的氮一起形成任选地被一或两个杂原子基团如-O-或-N(R^g)中断的-(CH₂)_2-5-环的那些，如基团

和

，其中R^g是R⁷⁰，-C(O)R⁷⁰，-C(O)OR⁶⁰或-C(O)N(R⁸⁰)₂。

"酰胺"是指基团-N(R)酰基，其中R是氢，杂脂族的或脂族的，例如烷基，特别地C_1-6烷基。

"芳族基团"是指，除非另有规定，5至15个环原子的环状共轭基团或部分，其具有单个环(例如苯基，吡啶基或吡唑基)或多个稠环，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基，吲哚基或吡唑并吡啶基)，即至少一个环，并且任选地多个稠环，具有连续的离域π电子系统。通常，平面外π电子的数量对应于Hückel规则(4n+2)。与母体结构的连接点通常通过稠环系统的芳族部分。例如，

。然而，在某些实例中，上下文或明确公开内容可指出连接点通过稠环系统的非芳族部分。例如

。芳族基团或部分可以包括在环中的仅仅碳原子，如在芳基基团或部分中，或者它可以包括一个或多个环碳原子和一个或多个包含孤对电子的环杂原子(例如S，O，N，P或Si)，如在杂芳基基团或部分中。除非另外陈述，芳族基团可以是被取代的或未被取代的。

"芳基"是指，除非另外规定，6-15个碳原子的芳族碳环基团，其具有单个环(例如，苯基)或多个稠环，其中至少一个环是芳族的(例如，1,2,3,4-四氢喹啉，苯并间二氧杂环戊烯等)。如果任何芳族环部分包含杂原子，该基团是杂芳基，并非芳基。芳基基团可以是例如，单环的，双环的，三环的或四环的。除非另外陈述，芳基基团可以是被取代的或未被取代的。

"芳脂族基团"是指通过脂族的部分连接到母体的芳基基团。芳脂族的包括芳烷基或芳基烷基基团如苄基和苯乙基。

"羧基"是指-CO₂H。

"羧酰胺"是指-C(O)氨基。

"羧基酯(carboxyl ester)"或"羧基酯(carboxy ester)"是指基团-C(O)OR，其中R是脂族的，杂脂族的，或芳族的(包括芳基和杂芳基)。

"羧酸根"是指-C(O)O-或其盐。

"氰基"是指基团-CN。

"环脂族基团"是指环状的脂族的基团，其具有单环(例如，环己基)，或多环，如在稠合、桥接或螺环系统中的，该环或该系统中的多个环中的至少一个是脂族的。典型地，与母体结构的连接点是通过多环系统的脂族部分。环脂族的包括饱和和不饱和系统，包括环烷基，环烯基和环炔基。环脂族的基团可以包含3至25个碳原子；例如，3至15，3至10，或3至6个碳原子。除非另外陈述，环脂族的基团可以是被取代的或未被取代的。示范性的环脂族的基团包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基或环己烯基。

"卤代"，"卤化物"或"卤素"是指氟代，氯代，溴代或碘代。

"卤代烷基"是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示范性的卤代烷基部分包括-CH₂F，-CHF₂和-CF₃。

"杂脂族基团"是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂族化合物或基团，即包含至少两个碳原子的脂族化合物或基团的至少一个碳原子已经替换为具有至少一对孤对电子的原子，典型地，氮，氧，磷，硅或硫)。杂脂族的化合物或基团可以是被取代的或未被取代的，分枝的或非分枝的，手性的或非手性的，和/或非环的或环状的，如杂环脂族的基团。

"杂芳基"是指芳族基团或部分，除非另外规定，其具有5-15个环原子，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子，如N，S，O，P，或Si。杂芳基基团或部分可以包括单环(例如，吡啶基，嘧啶基或吡唑基)或多个稠环(例如，吲哚基，苯并吡唑基，或吡唑并吡啶基)。杂芳基基团或部分可以是例如单环的，双环的，三环的或四环的。除非另外陈述，杂芳基基团或部分可以是被取代的或未被取代的。

"杂环基"，"杂环的"和"杂环"是指芳族和非芳族环系统，更具体地是指包含至少一个碳原子且典型地多个碳原子以及至少一个(例如1至5个杂原子)的稳定的3至15元环部分。杂原子可以是氮，磷，氧，硅或硫原子。杂环基部分可以是单环部分，或可以包括多环，例如在双环或三环环系统中，条件是多个环中的至少一个包含杂原子。这样的多环部分可以包括稠合或桥接环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮，磷，碳，硅或硫原子可任选被氧化成各种氧化态。为方便起见，氮，特别地，但不排他地，如环状芳族氮所限定的那些，意味着包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中不明确定义为这样的。因此，例如，对于具有吡啶基环的化合物，作为本发明的另一种化合物，包括相应的吡啶基-N-氧化物，除非明确排除或被上下文所排除。另外，环状氮原子可任选被季化。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂环脂族的部分，其是部分或完全饱和的杂环基环。杂环基基团的实例包括，但不局限于，氮杂环丁基，氧杂环丁基，吖啶基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，咔唑基，噌啉基，二氧杂环戊基，吲嗪基，萘啶基，全氢氮杂环庚三烯基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，四氢异喹啉基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂环庚三烯基，氮杂环庚三烯基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，十氢异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，二氮杂双环庚烷，二氮杂环庚烷(diazapane)，二氮杂环庚三烯，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基(benzothieliyl)，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)亚砜，硫代吗啉基(thiamorpholinyl)砜，二氧杂磷杂环戊烷基，和噁二唑基。

"羟基"是指基团-OH。

"硝基"是指基团-NO₂。

"磷酸酯基"是指基团-O-P(O)(OR')₂，其中各个-OR'独立地是-OH；-O-脂族的，如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族的，包括-O-芳基和-O-杂芳基两者；-O-芳烷基；或-OR'是-O^-M⁺，其中M⁺是具有单正电荷的抗衡离子。各个M⁺可以是碱离子，如K⁺，Na⁺，Li⁺；铵离子，如⁺N(R")₄，其中R"是H，脂族的，杂脂族的，或芳族的(包括芳基和杂芳基两者)；或碱土离子，如[Ca²⁺]_0.5，[Mg²⁺]_0.5，或[Ba²⁺]_0.5。膦酰基氧基烷基是指基团-烷基-磷酸酯，如，例如，-CH₂OP(O)(OH)₂，或其盐，如-CH₂OP(O)(O-Na+)₂，和(((二烷氧基磷酰)氧基)烷基)是指膦酰基氧基烷基基团的二烷基酯，如，例如，-CH₂OP(O)(O-叔丁基)₂。

"膦酸酯基"是指基团-P(O)(OR')₂，其中各个-OR'独立地是-OH；-O-脂族的如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族的，包括-O-芳基和-O-杂芳基两者；或-O-芳烷基；或-OR'是-O^-M⁺，和M⁺是具有单正电荷的抗衡离子。各个M⁺是带正电荷的抗衡离子并且可以是，例如，碱金属离子，如K⁺，Na⁺，Li⁺；铵离子，如⁺N(R")₄，其中R"是H，脂族的，杂脂族的，或芳族的(包括芳基和杂芳基两者)；或碱土金属离子，如[Ca²⁺]_0.5，[Mg²⁺]_0.5，或[Ba²⁺]_0.5。膦酰基烷基是指基团-烷基-膦酸酯，如，例如，-CH₂P(O)(OH)₂，或-CH₂P(O)(O-Na+)₂，和((二烷氧基磷酰)烷基)是指膦酰基烷基的二烷基酯，如，例如，-CH₂P(O)(O-叔丁基)₂。

"患者"或"受试者"可以通常是指任何生物，但更代表性地是指哺乳动物和其他动物，尤其是人类。因此所公开的方法适用于人类治疗和兽医应用。

"药学上可接受的赋形剂"是指包含在含活性成分的组合物中的除活性成分之外的物质。如本文中所用的，赋形剂可以被合并在药物组合物的颗粒内，或者它可以与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂可以包括但不限于：防粘剂，粘合剂，包衣，肠溶衣，崩解剂，调味剂，甜味剂，着色剂，润滑剂，助流剂，吸附剂，防腐剂，载体或媒介物。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉，纤维素和纤维素衍生物，糖类和它们的衍生物，如二糖，多糖和糖醇，蛋白质，合成聚合物，交联聚合物，抗氧化剂，氨基酸或防腐剂。示范性的赋形剂包括，但不局限于，硬脂酸镁，硬脂酸，植物性硬脂酸甘油酯，蔗糖，乳糖，淀粉，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，木糖醇，山梨糖醇，麦芽糖醇，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(亦称维生素E TPGS，或TPGS)，羧甲基纤维素，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，维生素A，维生素E，维生素C，棕榈酸视黄酯，硒，半胱氨酸，蛋氨酸，柠檬酸，柠檬酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，糖，二氧化硅，滑石，碳酸镁，淀粉羟基乙酸钠，酒石黄，阿斯巴甜，苯扎氯铵，芝麻油，没食子酸丙酯，焦亚硫酸钠或羊毛脂。

"佐剂"是改变其他药剂(典型地活性成分)的作用的组分。佐剂通常是药理学和/或免疫学药剂。佐剂可以通过增加免疫响应来改变活性成分的作用。佐剂也可以作为制剂的稳定剂。示例性的佐剂包括但不限于氢氧化铝，明矾，磷酸铝，灭活细菌，角鲨烯，去污剂，细胞因子，石蜡油和组合佐剂，如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。

"药学上可接受的载体"是指作为载体或媒介物的赋形剂，如悬浮助剂，增溶助剂或气溶胶化助剂。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, TheUniversity of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, &Wilkins, Philadelphia, PA, 第21版 (2005)，通过引用并入本文，描述了适于药学递送一种或多种治疗组合物和另外的药学药剂的示范性的组合物和制剂。

通常，载体的性质将取决于所采用的特定给药方式。例如，胃肠外制剂通常包括可注射的流体，其包括药学上和生理学上可接受的流体，例如水，生理盐水，平衡盐溶液，右旋糖水溶液，甘油等，作为媒介物。在一些实例中，药学上可接受的载体可以是无菌的以适合给予受试者(例如，通过胃肠外，肌内或皮下注射)。除生物学上的中性载体外，待给予的药物组合物可含有少量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂，防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。

"药学上可接受的盐"是指化合物的药学上可接受的盐，其衍生自如会为本领域普通技术人员已知的各种有机和无机抗衡离子，并且仅举例来说，包括钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等；当分子含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。"药学上可接受的酸加成盐"是通过酸伴形成的同时保留游离碱的生物有效性的"药学上可接受的盐"的子集。特别地，所公开的化合物与各种药学上可接受的酸，包括，在没有限制的情况下，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，以及有机酸如氨基酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，胡萝卜酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，苯磺酸，羟基乙磺酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)等形成盐。"药学上可接受的碱加成盐"是衍生自无机碱的"药学上可接受的盐"的子集，如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐等。示范性的盐是铵，钾，钠，钙，和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括，但不局限于，下述的盐：伯、仲和叔胺，被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)，乙醇胺，2-二甲氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，多胺树脂等。示范性的有机碱是异丙胺，二乙胺，三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)，乙醇胺，三甲胺，二环己胺，胆碱，和咖啡因。(参见，例如，S. M.Berge等人, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977； 66:1-19，其通过引用合并在本文中)。在特别所公开的实施方案中，化合物可以是甲酸盐，三氟乙酸盐，盐酸盐或钠盐。

关于化合物或药物组合物的"有效量"是指足以获得特定所需结果，如抑制蛋白质或酶，的化合物或药物组合物的量。在特别的实施方案中，"有效量"是足以抑制RIP1；在组织，系统，受试者或患者中引起所需的生物或医学反应；治疗特定的障碍或疾病；改善或根除其症状中的一个或多个；和/或预防疾病或障碍的发生的量。构成"有效量"的化合物的量可以根据化合物，所需结果，疾病状态及其严重程度，待治疗患者的尺寸、年龄和性别等而变化，如会被本领域普通技术人员所理解的。

"前药"是指这样的化合物，其在体内转化以产生生物学上活性的化合物，或比母体化合物生物学上更加活性的化合物。在体内转化可以例如通过水解或酶促转化来发生。前药部分的常见实例包括但不限于具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于：磷酸类基团(phosphate groups)和羧酸的酯，例如脂族的酯，特别是烷基酯(例如C_1-6烷基酯)。其他的前药部分包括磷酸酯，如-CH₂-O-P(O)(OR')₂或其盐，其中R'是H或C_1-6烷基。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯如，但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺和仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳原子)。可以根据常规方法制备根据本发明的化合物的所公开的示范性的实施方案的酰胺和酯。前药的深入讨论提供于T.Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S.Symposium Series的卷14，和Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，对于全部目的将两者通过引用合并在本文中。

"溶剂化物"是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的复合物。溶剂可以是有机溶剂，无机溶剂或两者的混合物。示范性的溶剂包括，但不局限于，醇，如甲醇，乙醇，丙醇；酰胺如N,N-二脂族酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；水；和其组合。当与溶剂，药学上可接受的或不是药学上可接受的，如水，乙醇等结合时，本文中所描述的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。本文所公开的化合物的溶剂化形式在本文中所公开的实施方案的范围内。

"磺酰胺"是指基团或部分-SO₂氨基，或-N(R)磺酰基，其中R是H，脂族的，杂脂族的，或芳族的(包括芳基和杂芳基两者)。

"硫烷基"是指基团或-SH，-S-脂族的，-S-杂脂族的，-S-芳族的，(包括-S-芳基和-S-杂芳基两者)。

"亚磺酰基"是指基团或部分-S(O)H，-S(O)脂族的，-S(O)杂脂族的，或-S(O)芳族的(包括-S(O)芳基和-S(O)杂芳基两者)。

"磺酰基"是指基团：-SO₂H，-SO₂脂族的，-SO₂杂脂族的，-SO₂芳族的(包括-SO₂芳基和-SO₂杂芳基两者)。

如本文中所用的"治疗"或"治疗"涉及在患者或受试者，特别地，具有所关心的疾病或状况的人中治疗所关心的疾病或状况，并且例如，并且在没有限制的情况下，包括：

(i)预防患者或受试者中发生所述疾病或状况，特别地，当该患者或受试者易感染该状况但尚未被诊断为患有它时；

(ii)抑制该疾病或状况，例如阻止或减缓其发展；

(iii)减轻该疾病或状况，例如引起症状的减小或该疾病或状况或其症状的退化；或者

(iv)稳定该疾病或状况。

如本文中所用的，术语"疾病"和"状况"可以互换使用，或者可以是不同的，其中特定的疾病或状况可能不具有已知的病原体(使得尚未确定病因)，并且因此其尚未被视作疾病而仅仅是作为一种不希望的状况或综合征，其中已经由临床医师识别出或多或少的一组具体的症状。

上述定义和下列通式不意欲包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易认识到这种不允许的取代型式。

本领域普通技术人员将理解，化合物可表现出互变异构现象，构造异构现象，几何异构现象，和/或光学异构现象。例如，某些所公开的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何异构体)，对映异构体，非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一个实例，某些所公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式，酮形式和其混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称，化学式和化合物图仅可表示可能的互变异构，构造异构，光学异构或几何异构形式中的一种，本领域普通技术人员将理解所公开的化合物包括本文中所描述的化合物的任何互变异构，构造异构，光学异构和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。使用本领域普通技术人员已知的技术，特别是受益于本公开内容的技术，可以分离不同异构形式的混合物，包括对映异构体和/或立体异构体的混合物，以提供每种单独的对映异构体和/或立体异构体。在有限旋转的情况下，例如在酰胺键周围或在两个直接连接的环如吡啶环、联苯基等之间，阻转异构体也是可能的并且也明确地被包括在本发明的化合物中。

在任何实施方案中，化合物中存在的，或化合物内的特定基团或部分中的，任何或全部氢可以被氘或氚替换。因此，烷基的叙述包括氘代烷基，其中存在的一个至最大数目的氢可以被氘替换。例如，乙基可以是C₂H₅或者其中1至5个氢被氘替换的C₂H₅，例如在C₂D_xH_5-x中。

II. RIP1-活性化合物和包括RIP1-活性化合物的药物组合物

A.化合物

本文中公开了化合物和包含这样的化合物的药物组合物，其可用于抑制RIP1和/或用于治疗与RIP1有关的疾病和/或状况。在一些实施方案中，化合物是选择性激酶抑制剂。例如，示范性化合物能够相对于RIP2，RIP3，或RIP2和RIP3两者，选择性抑制RIP1。

在一些实施方案中，本公开内容的化合物具有根据式I的结构

或其药学上可接受的盐。本领域中的普通技术人员将理解在式I范围内的化合物还包括其立体异构体，N-氧化物，互变异构体，水合物，溶剂化物，同位素，和/或前药，除非另作说明。关于式I，环B为杂芳基，例如五元或六元杂芳基，并且可以包含1、2或3个独立地选自N或O的杂原子。在一些实施方案中，环B为五元或六元杂芳基，其中所述杂芳基具有一个、两个或三个环氮原子和其余环原子独立地选自碳或氧。在某些实施方案中，环B为吡唑基、吡啶基、三唑基或噁二唑基。

各R¹ 独立地为杂环基，任选地被至少一个，例如1、2或3个R⁶取代，其中各R⁶ 独立地为R^c。在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基或任选地被OH取代的C_2-10炔基。在特定的实施方案中，R⁶为甲基或

。

R²为R^a。

R³为R^a或R³ 与其所连接的-N-C(O)部分以及来自环B的两个环原子一起，可形成稠合至环B的五元或六元杂环基。

如果存在的话，各R⁴ 独立地为R^e。

L为杂原子或R^a，条件是R^a 不是H或D。

Y为O或CH₂。

Z为C_1-10脂族基团或芳族基团。

m为1、2、3或4，和n为0、1或2。

R^a 每次出现独立地为 C_1-10脂族基团 (例如C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_3-6环烷基)、C_1-10卤代脂族基团、C_5-10芳族基团、C_3-6杂环基团或C_3-10螺杂环基团；或H或D，除了其中L为R^a的实施方案之外。

R^b 每次出现独立地为 -OH、-SH、-OR^c、-SR^c、-NR^dR^d、-Si(R^a)₃、-C(O)OH、-C(O)OR^c、-C(O)NR^dR^d、-OC(O)NR^dR^d、-OC(O)C_1-10烷基，其被一个或两个NR^dR^d、羧基、或其组合取代，并且任选地进一步被以下取代：芳族部分、-SH、-O-酰基或-C(O)NH₂。

R^c 每次出现独立地为 C_1-10烷基，其能够被1、2或3个R^e取代，C_2-10烯基，其能够被1、2或3个R^e取代，C_2-10炔基，其能够被1、2或3个R^e取代，C_3-6环烷基，其能够被1、2或3个R^e取代或C_5-10芳族基团，其能够被1、2或3个R^e取代。

R^d 每次出现独立地为 H； C_1-6烷基，其能够被1、2或3个R^e或C_3-9杂环基取代； C_3-6环烷基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_3-6杂环基团，其能够被1、2或3个R^e取代；C_5-10芳基，其能够被1、2或3个R^b取代；C_5-10杂芳基，其能够被1、2或3个R^e取代；或两个R^d 基团与它们所键合的氮一起提供C_3-9杂环基团，其能够被一个或多个R^e取代)；或C_5-10杂芳基，其能够被一个或多个R^e取代。

并且R^f 每次出现独立地为–烷基-磷酸酯基、R^a、R^b或R^e，或两个R^f 基团与它们所键合的碳原子一起提供C_2-6烯基基团；C_3-6环烷基基团，其能够被一个或多个R^e取代；或C_3-10杂环基团，其能够被一个或多个R^e或酰基取代。

在一个独立的实施方案中，所述化合物不是以下的任何一个：

(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-氧代-2,3,4,5 四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；和

在另一独立的实施方案中，所述化合物不是以下的任何一个：

。

在式I的某些实施方案中，环B为吡啶基、吡唑基、三唑基或噁二唑基； L为杂原子或C_1-10脂族基团； Y为O或CH₂； Z为芳族基团；各R¹ 为任选取代的杂环基； R²为H或C_1-10脂族基团； R³为H，或R³ 与其所连接的-N-C(O)部分以及来自环B的两个环原子一起形成稠合至环B的五元或六元非芳族杂环基；各R⁴ 独立地为卤素； m为1、2、3或4；和n为0、1或2。

在一些实施方案中，各R¹ 独立地为任选地被R⁶取代的杂环基。在一些实施方案中，至少一个R¹ 可以是8-至12-元螺杂环基。在其他实施方案中，至少一个R¹ 为单环或桥接的杂环基，例如单环或桥联的非芳族杂环基。在某些实施方案中，R¹ 为任选取代的杂芳基，但在其他实施方案中，R¹ 为任选取代的非芳族杂环基。

在一些实施方案中，m为1、2或3，并可以为1或2，和在某些实施方案中，m为1。

R²可以为H或C_1-6烷基，例如甲基或CD₃。

R³可以为H。或者，R³与其所连接的-N-C(O)-部分和来自环B的两个环原子一起可形成稠合至环B的五元或六元杂环基。

各R⁴可以独立地为卤素，例如F、Br、Cl或I。在一些实施方案中，各R⁴ 独立地为氯或氟。

在某些实施方案中，n为0，并且在其他特定的实施方案中，n为1。

此外关于式I，L为杂原子或R^a，条件是R^a 不是H或D。L可以为氧、C_1-10烷基或C_3-10环烷基，例如氧、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，更具体地，亚甲基(-CH₂-)、环丙基或O。Z为杂芳基或芳基，并可以被取代。在一些实施方案中，Z为杂芳基，例如吡啶基，或Z为

，其中各R⁵ 独立地为R^e，和p为0、1、2、3、4或5。在此类实施方案中，各R⁵可以独立地为卤素或C_1-6烷基，例如甲基或氟。在一些实施方案中，p为1或2，但在其他实施方案中，p为0。并且在某些实施方案中，-L-Z部分为苯氧基、4-氟苯氧基、3-氟苯氧基、2-氟苯氧基、2,4-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、4-氟苄基、2,6-二甲基苯氧基、环丁氧基、环戊氧基、甲氧基、4-甲基苯氧基、苄基、1-苯基环丙基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基或(6-氟吡啶-2-基)甲基。在特定的实施方案中，-L-Z部分为苯氧基、苄基、4-氟苄基或1-苯基环丙基。

在式I的一些实施方案中，所述化合物可以具有根据式I-1或I-2的结构：

。

在一些实施方案中，所述化合物可以具有根据一个或多个以下式的结构

。

关于式I-1至I-20，环B、L、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、m和n，如果存在的话，如本文中针对式I所定义。并且在其中R³ 与NC(O)部分和来自环B的两个环原子一起形成稠合至环B的杂环基团的实施方案中，所述化合物可具有根据以下式之一的结构：

。

并且关于式I-21至I-23，L、Y、Z、R¹、R²、R⁴如本文中针对式I所定义，并且n为0或1。在式I-21至I-23的一些实施方案中，r为0，但在式I-21至I-23的其他实施方案中，r为1。

在式I-1至I-23的一些实施方案中，Y为氧。在式I-1至I-23的其他实施方案中，Y为-CH₂-。

在关于式I和/或式I-1至I-23的任何上述实施方案中，R¹ 可以选自以下的任何一个：

。

在一些实施方案中，本公开内容的化合物能够具有满足式IA的结构

或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药。本领域的普通技术人员会理解所公开的通式在它们范围内包括以其他方式具有此类式所需要的结构特征的化合物的全部立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素和/或前药。

关于式IA：

环B为五元或六元杂芳基；

L为杂原子或R^a，条件是R^a不是H或D；

Y为O或CH₂；

R¹ 为如上文针对式I所定义的任选取代的杂环基；

R²和R³独立地为R^a；

R⁴和R⁵独立地为R^e；

R^a 每次出现独立地为 C_1-10脂族基团 (例如C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_3-6环烷基)、C_1-10卤代脂族基团、C_5-10芳族基团、C_3-6杂环基团或C_3-10螺杂环基团；或H或D，除了其中L为R^a的实施方案之外；

R^b 每次出现独立地为 -OH、-SH、-OR^c、-SR^c、-NR^dR^d、-Si(R^a)₃、-C(O)OH、-C(O)OR^c或-C(O)NR^dR^d；

R^c 每次出现独立地为 C_1-10烷基 (其能够被1、2或3个R^e取代)、C_2-10烯基(其能够被1、2或3个R^e取代)、C_2-10炔基(其能够被1、2或3个R^e取代)、C_3-6环烷基 (其能够被1、2或3个R^e取代)或C_5-10芳族基团 (其能够被1、2或3个R^e取代)；

R^d 每次出现独立地为 H； C_1-6烷基 (其能够被1、2或3个R^e取代)； C_3-6环烷基 (其能够被1、2或3个R^e取代)； C_3-6杂环基团 (其能够被1、2或3个R^e取代)； C_5-10芳基(其能够被1、2或3个R^b取代)； C_5-10杂芳基 (其能够被1、2或3个R^e取代)；或两个R^d 基团与它们所键合的氮一起提供C_3-9杂环基团 (其能够被一个或多个R^e取代)；或C_5-10杂芳基 (其能够被一个或多个R^e取代)；

R^e 每次出现独立地为卤素、C_1-6烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-10杂芳基或-OR^a；和

R^f 每次出现独立地为 R^a、R^b或R^e或两个R^f 基团与它们所键合的碳原子一起提供C_3-6环烷基基团 (和在一些实施方案中，所述C_3-6环烷基基团被一个或多个R^e取代)、或C_3-10杂环基团 (和在一些实施方案中，所述C_3-10杂环基团被一个或多个R^e取代)；

m为1至4，例如1、2、3或4，在特定的实施方案中为1或2；

n为0、1或2；和

p为0、1、2、3、4或5。

在式I或IA的特定实施方案中，五元杂芳基基团能够具有满足式

的结构，其中至少一个W为氮，并且每个其余的W 独立地选自碳、CH、氧、硫、氮或NH。在一些实施方案中，所述五元杂芳基基团为二唑、三唑、噁二唑或噁唑。示例性的三唑包括以下的任一个：

。

示例性的二唑选自以下的任一个：

。

示例性的噁唑选自以下的任一个：

。

示例性的噁二唑选自以下的任一个：

。

在式I或IA的特定实施方案中，L为氧或R^a，其中R^a为C_1-C₄烷基，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-，或C_3-6环烷基，例如环丙基，在一些实施方案中，L为-CH₂-、

或氧。

在一些实施方案中，R²和R³的每一个独立地为R^a，其中R^a每次出现独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或其氘化类似物。在特定的实施方案中，R²和R³的每一个独立地为R^a，其每次出现独立地为氢、甲基或乙基或其氘化类似物。在示例性的实施方案中，R²为甲基或CD₃和R³为氢。

在一些实施方案中，各R⁴独立地和/或各R⁵ 独立地为R^e，其中R^e为烷基、烯基、炔基、氯、溴、碘或氟。在特定的实施方案中，各R⁴和/或各R⁵ 独立地为R^e，其中R^e为低级脂族基团（例如甲基）、氟或氯。

在一些实施方案中，m为1；n为0或1；和p为0、1或2。在特定的实施方案中，m为1，n为0和p为0、1或2。

式I或IA的化合物也能够具有满足式II和IIA-IIF的任何一个或多个的结构

关于式II和IIA-IIF，环B、L Y、R¹和R⁵的每一个，如果存在的话，如上文针对式I和/或IA所述，和R²为甲基或CD₃。在特定的实施方案中，存在0、1或2个R⁵基团。R⁵能够为R^e，其中R^e为氟或氯。在其他特定的实施方案中，不存在R⁵。关于式IIA-IIF，每个W 独立地为氮或氧，并特别是氮。

某些公开的实施方案具有式IIG。

关于式IIF，R¹、R²、R³和R⁵如上文所述。在某些实施方案中，不存在R⁵或为卤素，例如氟或氯，特别是氟，或C_1-6烷基，例如甲基。式I、I-1至1-23、IA、II和IIA-IIG的一个或多个的范围内的某些公开的示例性化合物包括：

。

式I、I-1至I-23、IA、II和IIA-IIG的一个或多个的范围内的示例性的化合物包括：

I-4: (S)-N-(5-甲基-4-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-5: (S)-N-(5-甲基-7-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-6: (S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-7: (S)-3-(2-苄基-3-氯-6-氧代-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-酮；

I-8: (S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-4(5H)-酮；

I-9: (S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-10: (S)-N-(8-(6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-11: 5-苄基-N-(2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-12: N-(8-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-13: 5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-14: 5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-15: 5-苄基-N-(1-(甲基-d3)-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-16: (S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

I-17: 4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；

I-18: N-(1-甲基-2-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-19: N-(1-(甲基-d3)-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-20: N-(1-甲基-2-氧代-8-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-21: N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；

I-22: (S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

I-23: (S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-5-(1-苯基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

I-24: (S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

I-25: 4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；

I-26: (S)-4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；

I-27: (R)-4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；

I-28: (S)-4-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；或

I-29: (S)-4-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-7-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺。

式I、I-1至I-23、IA、II和IIA-IIG的一个或多个的范围内的另外的化合物包括：

。

在一些实施方案中，可以将一种或多种化合物包含在药物组合物或药物中，并且在一些实施方案中，所述一种或多种化合物可以为母体化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药的形式。所述药物组合物典型地包含至少一种除了所公开的一种或多种化合物之外的附加组分，例如药学上可接受的赋形剂、佐剂、附加治疗剂（以下部分中所述）或其任何组合。

药学上可接受的赋形剂可包含在药物组合物中用于多种目的，例如稀释药物组合物以递送至受试者、促进制剂的加工、为制剂提供有利的材料特性、促进来自递送装置的分散、稳定制剂（例如，抗氧化剂或缓冲剂）、为制剂提供令人愉悦或可口的味道或稠度等。药学上可接受的赋形剂可以包括药学上可接受的载体。示例性赋形剂包括但不限于：单糖、二糖和多糖、糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；填充剂（bulking agent）；缓冲剂，例如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂；抗粘附剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如糖类（包括二糖，例如蔗糖和乳糖）、多糖（例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚（例如羟丙基纤维素）、明胶、合成聚合物（例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇）；包衣（例如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白和明胶）；释放助剂（例如肠溶包衣）；崩解剂（例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠）；填充剂（例如磷酸氢钙、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙和硬脂酸镁）；调味剂和甜味剂（如薄荷、樱桃、茴香、桃、杏或甘草、覆盆子和香草；润滑剂（例如矿物质，例如滑石或二氧化硅，脂肪，例如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸）；防腐剂（例如抗氧化剂，例如维生素A、维生素E、维生素C、视黄醇棕榈酸酯和硒、氨基酸，例如半胱氨酸和蛋氨酸、柠檬酸和柠檬酸钠、对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯）；着色剂；压缩助剂；乳化剂；封装剂；树胶；造粒剂；及其组合。

B.治疗剂的组合

本文中所描述的化合物可以单独地使用，彼此组合地使用，在分开的药物组合物中使用，在单一药物组合物中一起使用，或作为其它已建立的疗法的辅助物或与其它已建立的疗法组合地使用。所述一种或多种化合物或包含所述化合物(多种化合物)的组合物可以一次给予或以多次给予的方式给予。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与对正在治疗的障碍或状况有用的其它治疗剂组合地使用。这些其它治疗剂可以同时给予，以任何顺序依次给予，通过与本文所公开的化合物相同的给予途径或不同的途径给予。对于依次给予，可以给予所述化合物(一种或多种)和所述治疗剂(一种或多种)，使得至少一种化合物和治疗剂的有效时间期间与至少一种其它化合物和/或治疗剂的有效时间期间重叠。在包含四种组分的组合的示例性实施方案中，所给予的第一组分的有效时间期间可以与第二、第三和第四组分的有效时间周期重叠，但是第二、第三和第四组分的有效时间周期独立地可以或未必彼此重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施方案中，所给予的第一组分的有效时间期间与第二组分的有效时间期间重叠，但不与第三或第四组分的有效时间期间重叠；第二组分的有效时间期间与第一和第三组分的有效时间期间重叠；以及第四组分的有效时间期间仅与第三组分的有效时间期间重叠。在一些实施方案中，所有化合物和/或治疗剂的有效时间期间彼此重叠。

在一些实施方案中，与另一种治疗剂(诸如镇痛药，抗生素，抗凝血剂，抗体，抗炎剂，免疫抑制剂，鸟苷酸环化酶-C激动剂，肠促分泌剂，抗病毒剂，抗癌剂，抗真菌剂或其组合)一起给予所述化合物。所述抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。在某些实施方案中，非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐，环加氧酶抑制剂，双氯芬酸，依托度酸，法莫替丁，非诺洛芬，氟比洛芬，酮基布洛芬，酮咯酸，布洛芬，吲哚美辛，甲氯芬那酸盐，甲芬那酸，美洛昔康，萘普酮(nambumetone)，萘普生(naproxen)，奥沙普秦，吡罗昔康，双水杨酯(salsalate)，舒林酸，托美丁，或其组合。在一些实施方案中，所述免疫抑制剂是巯基嘌呤，皮质类固醇，烷化剂，钙调磷酸酶抑制剂，肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，抗淋巴细胞球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白，抗T细胞抗体，或其组合。在一种实施方案中，所述抗体是英夫利昔单抗。

在一些实施方案中，本发明化合物可以与抗癌剂或细胞毒性剂一起使用。各种种类的抗癌剂和抗肿瘤化合物包括，但不局限于，烷化剂，抗代谢剂，BCL-2抑制剂，长春碱类(vinca alkyloids)，紫杉碱类(taxanes)，抗生素，酶，细胞因子，铂配位络合物，蛋白酶体抑制剂，被取代的脲，激酶抑制剂，激素和激素拮抗剂，和低甲基化剂，例如DNMT抑制剂，如阿扎胞苷和地西他滨(decitabine)。示范性的烷化剂包括，在没有限制的情况下，氮芥(mechlorothamine)，环磷酰胺，异环磷酰胺(ifosfamide)，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，乙撑亚胺，甲基蜜胺，烷基磺酸盐(例如，白消安)，和亚硝脲氮芥(carmustine)。示范性的抗代谢剂包括，例如且不受限制，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶，胞嘧啶阿糖胞苷(arbinoside)；嘌呤类似物巯基嘌呤，硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。示范性的长春碱类包括，例如且不受限制，长春花碱，长春新碱，紫杉醇(paclitaxel)和秋水仙碱。示范性的抗生素包括，例如且不受限制，放线菌素D，柔红霉素和博来霉素。作为抗肿瘤剂有效的示例性的酶包括L-天冬酰胺酶。示范性的配位化合物包括，例如且不受限制，顺铂和卡铂(carboplatin)。示范性的激素和激素相关的化合物包括，例如且不受限制，肾上腺皮质类固醇泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨鲁米特，福美坦和阿纳托唑(anastrozole)；孕酮(progestin)化合物己酸羟孕酮，甲羟孕酮；和抗雌激素化合物它莫西芬(tamoxifen)。

这些和其它有用的抗癌化合物描述于Merck Index, 13th Ed. (O'Neil M. J.等人著) Merck Publishing Group (2001) 和 Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 第12版, Brunton L.L著, Chapters 60-63, McGraw Hill,(2011)，它们二者通过引用并入本文。

伊匹木单抗(ipilimumab)是在可以与本文所公开的抑制剂组合地使用的CTLA 4抗体中的，其由Bristol-Myers Squibb以YERVOY®销售。

用于组合的其它化疗剂包括免疫肿瘤药剂(immunooncology agents)，如检验点途径抑制剂(checkpoint pathway inhibitors)，例如，PD-1抑制剂，如纳武单抗(nivolumab)和帕姆单抗(lambrolizumab)，和PD-L1抑制剂，如派姆单抗(pembrolizumab)，MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本文中公开的化合物组合的另外的检验点抑制剂包括抗-LAG-3剂，如BMS-986016(MDX-1408)。

用于与本文所公开的抑制剂组合的其它化疗剂包括抗-SLAMF7剂，如人源化的单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(BMS-901608)，抗-KIR剂，如抗-KIR单克隆抗体lirilumab(BMS-986015)，和抗-CD137剂，如全人单克隆抗体乌瑞芦单抗(urelumab)(BMS-663513)。

本文所公开的化合物也可以有利地与CAR-T疗法一起使用。目前可得到的CAR-T疗法的实例是axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel。

可与本发明的化合物组合使用的另外的抗增殖化合物包括，例如且不受限制，针对生长因子受体的抗体(例如，抗-Her2)；和细胞因子如干扰素-α和干扰素-γ，白介素-2和GM-CSF。

可与本发明化合物组合使用的另外的化疗剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)，卡非佐米(carfilzomib)，marizomib等。

可与本文所公开的化合物组合使用的激酶抑制剂的实例，特别是在治疗恶性肿瘤中，包括：Btk抑制剂，如依鲁替尼；CDK抑制剂，如帕博西尼(palbociclib)；EGFR抑制剂，如阿法替尼(afatinib)，厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib)，拉帕替尼(lapatinib)，奥希替尼(osimertinib)和凡德他尼(vandetinib)；Mek抑制剂，如曲美替尼(trametinib)；Raf抑制剂，如达拉菲尼(dabrafenib)，索拉非尼(sorafenib)和威罗菲尼(vemurafenib)；VEGFR抑制剂，如阿昔替尼(axitinib)，乐伐替尼(lenvatinib)，尼达尼布(nintedanib)，帕唑帕尼(pazopanib)；BCR-Abl抑制剂，如波舒替尼(bosutinib)，达沙替尼(dasatinib)，伊马替尼(imatinib)和尼洛替尼(nilotinib)；FLT-3抑制剂，如吉瑞替尼(gilteritinib)和奎扎替尼(quizartinib)，PI3-激酶抑制剂，如艾代拉里斯(idelalisib)，Syk抑制剂，如福他替尼(fostamatinib)；和JAK抑制剂，如鲁索替尼(ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib)。

在其它实施方案中，第二种治疗剂可以选自以下任一种：

镇痛药-吗啡，芬太尼，氢化吗啡酮，氧可酮，可待因，对乙酰氨基酚，氢可酮，丁丙诺啡，曲马多，文拉法辛，氟吡丁，哌替啶，喷他佐辛，右旋吗酰胺，地匹哌酮；

抗生素-氨基糖苷类(例如，阿米卡星，庆大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，托普霉素，和巴龙霉素(paromycin))，碳青霉烯类(例如，厄他培南(ertapenem)，多利培南，亚胺培南，西司他丁，和美罗培南)，头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄(cefadroxil)，头孢唑林(cefazolin)，头孢噻吩(cefalotin)，头孢氨苄(cephalexin)，头孢克洛(cefaclor)，头孢孟多(cefamandole)，头孢西丁(cefoxitin)，头孢丙烯(cefprozil)，头孢呋辛(cefuroxime)，头孢克肟(cefixime)，头孢地尼(cefdinir)，头孢托仑(cefditoren)，头孢哌酮(cefoperazone)，头孢噻肟(cefotaxime)，头孢泊肟(cefpodoxime)，头孢他啶(ceftazidime)，头孢布烯(ceftibuten)，头孢唑肟(ceftizoxime)，头孢曲松(ceftriaxone)，头孢吡肟(cefepime)，和cefobiprole)，糖肽类(例如，替考拉宁(teicoplanin)，万古霉素(vancomycin)，和特拉万星(telavancin))，林可胺类(lincosamides)(例如，克林霉素(clindamycin)和incomysin)，脂肽类(例如，达托霉素(daptomycin))，大环内酯类(阿奇霉素(azithromycin)，克拉霉素(clarithromycin)，地红霉素(dirithromycin)，红霉素(erythromycin)，罗红霉素(roxithromycin)，醋竹桃霉素(troleandomycin)，泰利霉素(telithromycin)，和大观霉素(spectinomycin))，单环β-内酰胺类(例如，氨曲南(aztreonam))，硝基呋喃类(例如，呋喃唑酮(furazolidone)和呋喃妥因(nitrofurantoin))，青霉素类(例如，阿莫西林，氨苄西林，阿洛西林，羧苄青霉素，氯唑西林，双氯西林(dicloxacillin)，氟氯西林(flucloxacillin)，美洛西林(mezlocillin)，甲氧西林(methicillin)，萘夫西林(nafcillin)，苯唑西林(oxacillin)，青霉素G，青霉素V，哌拉西林(piperacillin)，替莫西林(temocillin)，和替卡西林(ticarcillin))，青霉素组合(例如，阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)，氨苄西林/舒巴坦(sulbactam)，哌拉西林/他佐巴坦(tazobactam)，和替卡西林/克拉维酸盐(clavulanate))，多肽类(例如，杆菌肽，粘菌素，和多粘菌素B)，喹诺酮类(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)，依诺沙星(enoxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，洛米沙星(lomefloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，萘啶酸(nalidixic acid)，诺氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，曲伐沙星(trovafloxacin)，格帕沙星(grepafloxacin)，司氟沙星(sparfloxacin)，和替马沙星(temafloxacin))，磺酰胺类(例如，磺胺米隆(mafenide)，磺胺米柯定(sulfonamidochrysoidine)，磺胺醋酰(sulfacetamide)，磺胺嘧啶(sulfadiazine)，磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)，磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)，磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)，对氨基苯磺酰胺(sulfanilimide)，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，磺胺异噁唑(sulf异噁唑)，甲氧苄啶(trimethoprim)，和甲氧苄啶(trimethoprim)-磺胺甲噁唑(sulfamethoxaxzole))，四环素类(例如，地美环素(demeclocycline)，多西环素(doxycycline)，米诺环素(minocycline)，土霉素(oxytetracycline)，和四环素(tetracycline))，抗分支杆菌(antimycobacterial)化合物(例如，氯法齐明(clofazimine)，氨苯砜(dapsone)，卷曲霉素(capreomycin)，环丝氨酸(cycloserine)，乙胺丁醇(ethambutol)，乙硫异烟胺(ethionamide)，异烟肼(isoniazid)，吡嗪酰胺(pyrazinamide)，利福平(rifampicin，rifampin)，利福布汀(rifabutin)，利福喷丁(rifapentine)，和链霉素(streptomycin))，及其他，如胂凡纳明(arsphenamine)，氯霉素(chloramphenicol)，磷霉素(fosfomycin)，夫西地酸(fusidicacid)，利奈唑胺(linezolid)，甲硝哒唑(metronidazole)，莫匹罗星(mupirocin)，平板霉素(platensimycin)，奎奴普丁(quinuprisin)/达福普汀(dalfopristin)，利福昔明(rifaximin)，甲砜霉素(thiamphenicol)，替加环素(tigecycline)，和替硝唑(timidazole)；

抗体-抗-TNF-α抗体，例如，英夫利昔单抗(RemicadeTM)，阿达木单抗(adalimumab)，戈利木单抗(golimumab)，塞妥珠单抗(certolizumab)；抗B细胞抗体，例如，利妥昔单抗(rituximab)；抗-IL-6抗体，例如，托珠单抗(tocilizumab)；抗-IL-1抗体，例如，阿那白滞素(anakinra)；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗体，例如纳武单抗(nivolumab)，派姆单抗(pembrolizumab)，皮地利珠单抗(pidilizumab)，BMS-936559，MPDL3280A，AMP-224，MEDI4736；依奇珠单抗(ixekizumab)，布罗达单抗(brodalumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，西卢卡单抗(sirukumab)，克立昔单抗(clenoliximab)，克拉扎珠单抗(clazakiumab)，非扎奴单抗(fezakinumab)，夫来库单抗(fletikumab)，玛弗利木单抗(mavrilimumab)，奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，沙利姆单抗(sarilumab)，司库奇尤单抗(secukinumab)，托珠单抗(toralizumab)，扎木单抗(zanolimumab)；

抗凝血剂类-华法令(warfarin)(Coumadin™)，醋硝香豆素(acenocoumarol)，苯丙香豆素(phenprocoumon)，裂盒蕈色素(atromentin)，苯茚二酮(phenindione)，肝素(heparin)，磺达肝素(fondaparinux)，依达肝素(idraparinux)，利伐沙班(rivaroxaban)，阿派沙班(apixaban)，水蛭素(hirudin)，来匹卢定(lepirudin)，比伐芦定(bivalirudin)，阿加曲班(argatrobam)，达比加群(dabigatran)，希美加群(ximelagatran)，巴曲酶(batroxobin)，吻蛭素(hementin)；

抗炎剂-类固醇，例如，布地奈德(budesonide)，非类固醇抗炎剂，例如，氨基水杨酸盐(例如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，美沙拉秦(mesalamine)，奥沙拉秦(olsalazine)，和巴柳氮(balsalazide))，环加氧酶抑制剂(COX-2抑制剂，如罗非昔布(rofecoxib)，塞来考昔(celecoxib))，双氯芬酸(diclofenac)，依托度酸(etodolac)，法莫替丁(famotidine)，非诺洛芬(fenoprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，酮基布洛芬(ketoprofen)，酮咯酸(ketorolac)，布洛芬(ibuprofen)，吲哚美辛(indomethacin)，甲氯灭酸盐(meclofenamate)，甲芬那酸(mefenamic acid)，美洛昔康(meloxicam)，萘普酮(nambumetone)，萘普生(naproxen)，奥沙普秦(oxaprozin)，吡罗昔康(piroxicam)，双水杨酯(salsalate)，舒林酸(sulindac)，托美丁(tolmetin)；

免疫抑制剂-巯基嘌呤(mercaptopurine)，皮质类固醇如地塞米松(dexamethasone)，氢化可的松(hydrocortisone)，泼尼松(prednisone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)和泼尼松龙(prednisolone)，烷化剂如环磷酰胺(cyclophosphamide)，神经钙蛋白(calcineurin)抑制剂如环孢菌素(cyclosporine)，西罗莫司(sirolimus)和他克莫司(tacrolimus)，肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)如麦考酚酯(myco苯酚ate)，吗替麦考酚酯(myco苯酚ate mofetil)和硫唑嘌呤(azathioprine)，以及设计成抑制细胞免疫同时保持接受者的体液免疫学应答完整性的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))和辐照。硫唑嘌呤(azathioprine)目前可从Salix Pharmaceuticals, Inc.在商标名称Azasan下得到；巯基嘌呤(mercaptopurine)目前可从Gate Pharmaceuticals, Inc.在商标名称Purinethol下得到；泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)目前可从RoxaneLaboratories, Inc.得到；甲泼尼龙(Methyl prednisolone)目前可从Pfizer得到；西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))目前可从Wyeth-Ayerst在商标名称Rapamune下得到；他克莫司(tacrolimus)目前可从Fujisawa在商标名称Prograf下得到；环孢菌素(cyclosporine)目前可从Novartis在商标名称Sandimmune下得到并且可从Abbott在商标名称Gengraf下得到；IMPDH抑制剂如吗替麦考酚酯(myco苯酚ate mofetil)和麦考酚酸(myco苯酚ic acid)目前可从Roche在商标名称Cellcept下得到并且可从Novartis在商标名称Myfortic下得到；硫唑嘌呤(azathioprine)目前可从Glaxo Smith Kline在商标名称Imuran下得到；和抗体目前可从Ortho Biotech在商标名称Orthoclone下得到，可从Novartis在商标名称Simulect(巴利昔单抗(basiliximab))下得到并且可从Roche在商标名称赛Zenapax(达克珠单抗(daclizumab))下得到；和

鸟苷酸环化酶-C受体激动剂或肠促分泌剂，例如利那洛肽(linaclotide)，其在名称Linzess下销售。

可以根据其标准或常规剂量使用这些不同的药剂，如在伴随商购可得形式的药物的处方信息中所指明的(也参见，The Physician's Desk Reference的2006年版本中的处方信息)，其公开内容通过引用并入本文。

III. 制备化合物的方法

公开的化合物可以受益于本公开内容通过本领域普通技术人员将理解的任何可接受的合成方法制备。下面举例说明一种合适的方法，如实施例中的具体化合物所示。制备化合物的示例性方法可以包括根据方案1的以下第一反应步骤。

参考方案1，使用合适的金属介导的交叉偶联条件使起始化合物100与含R¹的试剂102反应以提供R¹-官能化产物104。X是用于金属介导的交叉偶联的合适基团，例如卤素或三氟甲磺酸酯基团，PG是胺保护基团，其可以选自但不限于9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)基团、叔丁氧基羰基(“Boc”)基团、三苯甲基(“Tr”)基团、烯丙氧基羰基(“Alloc”)基团、苄氧基羰基(“Cbz”)基团等。在一些实施方案中，金属介导的交叉偶联条件包括使用过渡金属催化剂，例如 Pd(0) 催化剂（例如 Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(PPh₃)₄等）与配体组分，例如能够从 Pd(0) 催化剂生成 Pd(II) 的配体（例如，BINAP配体、BINOL配体等）、碱（例如，t-BuONa) 和溶剂。在一些实施方案中，交叉偶联步骤涉及在合适的温度下加热反应混合物（例如60℃或更高，例如70℃至140℃、或80℃至120℃、或85℃至100℃）。

在以下方案2A-2C中提供方案1中所示的方法的代表性实施例。

用于制备化合物的方法的实施方案可以进一步包括用于将R¹-官能化产物104转化为本公开内容的范围内的所需化合物的附加步骤。在一些实施方案中，这些附加步骤可以包括提供胺化合物300的第一脱保护步骤。然后如方案3中所示，通过使胺化合物与合适的酸偶联配对物302反应，将胺化合物300转化为酰胺化合物304。

参考方案3，脱保护可以涉及使用任何合适的能够去除胺保护基团的试剂(“PG”，如方案1和3中所示)。在一些实施方案中，在脱保护步骤中使用酸，例如TFA。在另外的实施方案中，可以在脱保护步骤中使用碱，例如哌啶。本领域普通技术人员受益于本公开内容容易认识到适合脱保护的其他酸和碱。酰胺形成步骤可以使用能够促进胺化合物300的游离胺和酸偶联配偶体302的酸官能团之间形成酰胺的试剂进行。合适的偶联配偶体可以受益于本公开内容使用本领域普通技术人员公认的方法合成或者可以从商业来源购买。在一些实施方案中，丙基膦酸酐可以与碱，例如二异丙基乙胺组合使用以形成酰胺；然而，可以使用其他试剂，例如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-六氟磷酸盐、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺·HCl、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐等，以及二异丙基乙胺、异丙胺等。也使用合适的溶剂，例如二氯甲烷(“DCM”)。

参考上文的方案 3，酸偶联配偶体 302 可以使用以下程序制备：将合适的杂环基羧酸酯（例如，5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯）的溶液分配到 NaOH 在 MeOH 和水中的溶液中。在 20℃ 放置合适的时间后，真空除去溶剂。残余物用稀HCl酸化，然后用EtOAc萃取。有机相用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空蒸发。适用于方案 3 的其他酸偶联配偶体可以使用类似的方法从合适的起始材料（例如 5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯、4-苄基-1H-吡唑-1-甲酸乙酯、1-苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、4-苯氧基吡啶甲酸乙酯、以及它们的氟化版本）制备。

IV. 使用化合物的方法

A. 疾病/障碍

所公开的化合物，以及其组合和/或药物组合物，通过在体内或离体使RIP1激酶与本公开内容的一种或多种化合物，或包含本公开内容的一种或多种化合物的组合物接触，可以用于抑制该激酶。一种或多种所公开的化合物，或包含一种或多种所公开的化合物的组合物也可以用于改善，治疗或预防多种疾病和/或障碍。在特别的实施方案中，所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物可以用于治疗这样的状况，其中抑制RIP1或牵涉RIP1的通道是在治疗上有用的。在一些实施方案中，所述化合物直接抑制RIP1激酶活性。在某些实施方案中，所公开的化合物可用于治疗自身免疫疾病，炎症性障碍，心血管疾病，神经障碍，神经变性障碍，变应性障碍，呼吸系统疾病，肾病，癌症，缺血性状况，红细胞缺乏，肺和脑损伤(例如，由缺血-再灌注或顺铂和/或脑血管意外诱导)，和细菌和病毒感染。

在一些实施方案中，所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，可以用于治疗或预防变应性疾病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，脊髓性肌萎缩，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎症性肠病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化，Crohn氏病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，银屑病，自身免疫肌炎，Wegener氏肉芽肿病，鱼鳞癣，Graves眼肌病(ophthalmyopathy)，或哮喘。

所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，也可以用于治疗与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病相关的免疫调节性障碍。可以用化合物(或其药物组合物或组合)治疗的炎症性和免疫调节性障碍的实例包括，但不局限于，器官或组织的移植，由移植造成的移植物抗宿主病，自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，Hashimoto氏甲状腺炎，多发性硬化，系统性硬化，全身性炎症反应综合征，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，变应性脑脊髓炎，血管球性肾炎，感染后自身免疫性疾病，包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎症性和超增生性皮肤病，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多症，红斑狼疮，粉刺，斑秃，角膜结膜炎，春季结膜炎，与Behcet氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，Mooren氏溃疡，巩膜炎，Graves眼肌病(opthalmopathy)，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，结节病，花粉变应性，可逆阻塞性气道疾病，支气管性哮喘，变应性哮喘，内因性哮喘，外因性气喘，尘埃性哮喘，慢性或积习性哮喘，延迟哮喘和气道高反应性，支气管炎，胃溃疡，由缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤，缺血性肠疾病，缺血-再灌注损伤，炎性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，腹腔疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，Crohn氏病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，Goodpasture氏综合征，溶血性-尿毒症性综合征，糖尿病性肾病，多发性肌炎，Guillain-Barre综合征，Meniere氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，Basedow氏病，纯红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常性白斑病，寻常性鱼鳞癣，光变应性敏感性，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，非炎性心肌病或心肌梗塞，硬皮病(包括系统性硬皮病)，抗磷脂综合征，Wegener氏肉芽瘤，Sjögren氏综合征，肥胖症，嗜酸细胞性筋膜炎，牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质的病变，肾小球肾炎，男性型秃发或老年脱发(通过阻止脱毛或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长)，肌营养不良，脓皮病和Sezary氏综合征，Addison氏病，在保存时发生的器官的缺血-再灌注损伤，移植或缺血性疾病，内毒素休克，伪膜性结肠炎，由药物或辐射所引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物所引起的毒素病，肺癌，肺气肿，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，皮炎多形性红斑，线状IgA大疱性(ballous)皮炎和胶接剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，由环境污染所引起的疾病，老化，致癌作用，癌的转移和低气压病，由组胺或白三烯-C4释放所引起的疾病，Behcet氏病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素所引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧症，乙型病毒性肝炎，非甲非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，包括酒精性肝硬变，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫性肝胆管病，对乙酰氨基酚毒性，肝脏毒性，肝衰竭，暴发性肝衰竭，迟发性肝衰竭，"慢性加急性"肝功能衰竭，慢性肾病，肾损害/损伤(例如，由肾炎，肾移植，外科手术，肾毒性药物的给予，急性肾损伤所引起的)，化疗效果增加，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，Parkinson氏病，创伤，或慢性细菌感染。

在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症诱导的疼痛。

在某些实施方案中，化合物可用于治疗白介素-1转化酶-相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征，NEMO-缺失综合征，HOIL-1缺失，线性泛素化链组装复合物缺失综合征，溶酶体贮积病(例如，Gaucher病，GM2神经节苷脂贮积病，alpha-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡萄糖胺尿，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸症，Danon病，Fabry病，Farber病，岩藻糖苷贮积病，半乳糖唾液酸沉积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积病，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，Krabbe病，溶酶体酸脂肪酶缺乏，异染性脑白质营养不良，粘多糖增多障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元腊样脂褐质症，Pompe病，致密性成骨不全症，Sandhoff病，Schindler病，唾液酸贮积病，Tay-Sachs病，和Wolman病)。

在某些实施方案中，所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮肾炎，强直性脊柱炎，骨质疏松症，系统性硬化，多发性硬化，银屑病，特别地脓疱性银屑病，I型糖尿病，II型糖尿病，炎症性肠病(Crohn氏病和溃疡性结肠炎)，高免疫球蛋白血症d和周期热综合征，隐热蛋白相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes)，Schnitzler综合征，全身性青少年特发性关节炎，成人发作型Still氏病，痛风，痛风发作(gout flares)，假性痛风，sapho综合征，Castleman氏病，脓毒症，中风，动脉粥样硬化，乳糜泻，DIRA(IL-1受体拮抗体的缺乏)，Alzheimer氏病，Huntington氏病，或Parkinson氏病。

本发明化合物与其它疗法的联合使用在治疗超增生性障碍中是特别有用的。本发明化合物可以用于与护理标准联合治疗障碍如癌症，白血病和淋巴瘤。作为例子，可以用本文公开的化合物与护理标准一起治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。用于与本发明化合物联合使用的治疗剂包括低甲基化剂，如阿扎胞苷和地西他滨，和其它化疗剂，如阿糖胞苷，柔红霉素和伊达比星。免疫调节疗法，如来那度胺和CAR-T疗法，也可以与本发明化合物联合使用用于治疗MDS。

通过所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物可以治疗的增殖性疾病包括良性或恶性肿瘤，实体瘤，脑癌，肾癌，肝癌，肾上腺癌，膀胱癌，乳房癌，胃癌，胃肿瘤，卵巢癌，结肠癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，子宫颈癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，皮肤癌，骨癌或甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，多发性骨髓瘤，胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤，颈和头的肿瘤，表皮超增生，银屑病，前列腺增生，瘤形成，上皮性瘤形成，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，如霍奇金和非Hodgkins淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，IL-1驱动的障碍，造血赘生物，如上述的淋巴瘤，MyD88驱动的障碍(如ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和Waldenström氏巨球蛋白血症)，Hodgkin氏淋巴瘤，原发性皮肤T细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病)，郁积型或无痛性多发性骨髓瘤，或血液学恶性肿瘤(包括白血病，急性骨髓性白血病(AML)，DLBCL，ABC DLBCL，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞性白血病，B细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，Kaposi氏肉瘤，Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)，脾边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤)。特别地，本文公开的化合物可用于治疗耐药性恶性肿瘤，如耐JAK抑制剂的那些，依鲁替尼耐受性恶性肿瘤，包括依鲁替尼耐受性血液学恶性肿瘤，如依鲁替尼耐受性CLL和依鲁替尼耐受性Waldenström氏巨球蛋白血症。

使用所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，可以治疗的变应性障碍的实例包括，但不局限于，哮喘(例如特应性哮喘，变应性哮喘，特应性支气管IgE-介导的哮喘，非特应性哮喘，支气管性哮喘，非变应性哮喘，特发性哮喘(essential asthma)，真气喘(true asthma)，由病理生理性紊乱所引起的内因性哮喘，未知或不明原因的特发性哮喘(essential asthma)，肺气肿性哮喘，运动诱发哮喘，情绪诱发哮喘，由环境因素所引起的外因性气喘，冷空气诱发哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原生动物或病毒感染所引起的或与之有关的感染性哮喘，初期哮喘，喘鸣婴儿综合征(wheezy infant syndrome)，细支气管炎，咳嗽变体哮喘或药物诱发哮喘)，变应性支气管肺曲菌病(ABPA)，变应性鼻炎，常年性变应性鼻炎，常年性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，后鼻滴涕，脓性或非脓性(鼻)窦炎，急性或慢性(鼻)窦炎，和筛骨、额骨、颚骨、或蝶骨窦炎。

作为另一个例子，类风湿性关节炎(RA)通常导致肿胀，疼痛，活动能力丧失和全身目标关节的触痛。RA的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。通常为一个细胞层厚的滑膜变得细胞密集并呈现与淋巴组织类似的形式，包括树突细胞，T细胞，B细胞和NK细胞，巨噬细胞和浆细胞簇。此过程以及包括抗原-免疫球蛋白复合物的形成的大量免疫病理学(immunopathological)机制最终导致关节的完整性的破坏，从而导致在关节处或附近的畸形，功能永久丧失和/或骨侵蚀。所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物可以用于治疗，改善或预防RA的这些症状中的任何一种，几种或全部。因此，在RA的上下文中，当实现通常与RA相关的任何症状的减轻或改善时，认为化合物提供治疗益处，不管治疗是否导致对根本性RA的伴随治疗和/或循环类风湿因子("RF")的量的减少。

美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)已经开发了用于定义RA的改善和临床减轻的标准。一个(once)这样的参数，ACR20(20％临床改善的ACR标准)要求在触痛和肿胀的关节计数中的20％改善，以及以下5个参数中的3个的20％改善：患者总体评估，医师总体评估，患者疼痛评估，残疾程度和急性期反应物水平。这些标准已经在ACR50和ACR70中分别扩展至50%和70%改善。其它标准包括Paulu氏标准和放射照相进展(例如Sharp评分)。

在某些实施方案中，当患者表现出ACR20时，在遭受RA的患者中实现治疗益处。在具体实施方案中，可以实现ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。

在一种实施方案中，本文公开的化合物可以用于减缓老化后果的发生。例如，本发明化合物减轻与老年(advanced age)有关的增高的慢性炎症("炎性老化(inflammaging)")。无数症状和状况与炎性老化有关，作为例子，可以用本发明化合物治疗的这样的状况包括神经变性障碍，如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病，造血赘生物和骨髓增生障碍。可被本发明化合物治疗或改善的另外状况包括在以下文献中描述的那些：Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and itspotential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014；69 Suppl 1:S4-S9。在另一个方面，本发明化合物可以用于减少对生殖系统的老化影响。例如，由RIP1信号传导诱发的坏死(necroptosis)已经牵连生殖器官的老化，见Li等人. eLife 2017；6:e27692 和 Chaudhary等人 Journal of Biomedical Science(2019) 26:11，因此本发明化合物可用于治疗与老化相关的症状，如睾酮水平降低，生育力降低和前列腺增生。

使用本发明的化合物和组合物，可以治疗和/或预防的另外的疾病或障碍包括肌萎缩性侧索硬化(ALS)，自身免疫综合征，类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，胆汁性肝硬化，多发性硬化，Wegener氏肉芽肿病，鱼鳞癣，哮喘，花粉变应性，可逆阻塞性气道疾病，支气管性哮喘，变应性哮喘，内因性哮喘，外因性气喘，尘埃性哮喘，慢性或积习性哮喘，延迟哮喘和气道高反应性，变应性鼻炎，脊柱关节炎，强直性脊柱炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆管病，脑血管意外，变应性疾病，慢性阻塞性肺病，肺气肿，Friedreich氏共济失调，Lewy体疾病，糖尿病性神经病变，聚谷氨酰胺(polyQ)疾病，Fahr病，Menke氏病，Wilson氏病，朊病毒障碍，破坏性骨障碍如骨吸收疾病，多发性骨髓瘤-有关的骨障碍；良性肿瘤，增殖性障碍，炎症性和超增生性皮肤障碍，表皮超增生，银屑病，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，脓疱性银屑病，大疱性皮炎，皮炎多形性红斑，线状IgA大疱性皮炎，胶接剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤，脓毒症，胰腺炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多症，肥胖症，嗜酸细胞性筋膜炎，粉刺，斑秃，男性型秃发，老年脱发，角膜结膜炎，春季结膜炎，角膜碱烧伤，Behcet氏病，与Behcet氏病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，Mooren氏溃疡，巩膜炎，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，血液学障碍，血液学恶性肿瘤，淋巴瘤，Hodgkins淋巴瘤，非Hodgkins淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，Waldenström氏巨球蛋白血症，原发性皮肤T细胞淋巴瘤，郁积型或无痛性多发性骨髓瘤，白血病，急性骨髓性白血病(AML)，DLBCL，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性淋巴细胞性淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤/白血病，急性淋巴细胞性白血病，B细胞幼淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓纤维化，真性红细胞增多症，Kaposi氏肉瘤，脾边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤，浆细胞瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，IL-1驱动的障碍，MyD88驱动的障碍，耐药性恶性肿瘤，如JAK抑制剂-耐受性恶性肿瘤和依鲁替尼耐受性恶性肿瘤，例如依鲁替尼耐受性血液学恶性肿瘤，依鲁替尼耐受性CLL和依鲁替尼耐受性Waldenström氏巨球蛋白血症，急性髓性白血病，慢性髓细胞性白血病；血管生成性障碍如包括实体瘤的血管生成性障碍，眼的新生血管形成，血管瘤，如婴儿期血管瘤；脓毒症，脓毒性休克，志贺氏菌病；偏头痛，支气管炎，胃溃疡，坏死性小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，腹腔疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，白介素-1转化酶-相关的发热综合征，肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征，NEMO-缺失综合征，HOIL-1缺失，线性泛素化链组装复合物缺失综合征，溶酶体贮积病，Gaucher病，GM2神经节苷脂贮积病，alpha-甘露糖苷贮积症，天冬氨酰基葡萄糖胺尿，胆固醇酯贮积病，慢性己糖胺酶A缺乏，胱氨酸症，Danon病，Fabry病，Farber病，岩藻糖苷贮积病，半乳糖唾液酸沉积症，GM1神经节苷脂贮积病，粘脂质贮积病，婴儿游离唾液酸贮积病，青少年己糖胺酶A缺乏，Krabbe病，溶酶体酸脂肪酶缺乏，异染性脑白质营养不良，粘多糖增多障碍，多种硫酸酯酶缺乏症，Niemann-Pick病，神经元腊样脂褐质症，Pompe病，致密性成骨不全症，Sandhoff病，Schindler病，唾液酸贮积病，Tay-Sachs病，Wolman病，Huntington氏病，Parkinson氏病，神经变性疾病，Huntington氏病，Parkinson氏病，转移性黑素瘤，与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经退行性变，如相关的神经认知(neurocognitive)障碍或痴呆，纤维化状况如，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)和心脏状况如，缺血再灌注(ischemia reperfusion)；变应性，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病，肾小球肾炎，全身性红斑狼疮(erythematosis)，慢性甲状腺炎，Graves氏病，自身免疫性胃炎，自身免疫性中性粒细胞减少，血小板减少，移植物抗宿主疾病，由内毒素诱发的炎症反应，肺结核，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，Reiter氏综合征，风疹性关节炎，急性滑膜炎，胰岛beta-细胞病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎，银屑病关节炎，和其他关节炎状况，脑型疟，慢性肺炎性疾病，硅沉着病，肺结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，同种异体移植排斥，骨髓排斥，应归于感染的发热和肌痛，瘢痕疙瘩形成，瘢痕组织形成，热病(pyresis)，流行性感冒，慢性粒性白血病；包括实体瘤的血管生成性障碍；包括急性肝炎感染的病毒性疾病(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，AIDS，ARC或恶性肿瘤，疱疹；中风，心肌梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌缺血，在中风心脏病发作中的局部缺血，器官低氧，血管增生，心脏和肾再灌注(reperfusion)损伤，在保存时发生的器官的缺血-再灌注损伤，移植或缺血性疾病，心脏肥大，凝血酶-诱发的血小板凝聚，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化酶合成酶(syndase)-2有关的状况，寻常天疱疮，自身免疫/多发性肌炎，皮肤肌炎，寻常性白斑病，光变应性敏感性，缺血再灌注(ischemia reperfusion)损伤，由心肌梗塞造成的心脏缺血再灌注(ischemiareperfusion)损伤，多系统萎缩症，Parkinson-加综合征综合征，额颞痴呆，颅内出血，脑出血，进行性肌萎缩，假延髓病性麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，周围神经病，进行性核上性麻痹，皮质基底(corticobasal)变性，脱髓鞘疾病，全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)或Still氏病，系统性红斑狼疮(SLE)，sjögren氏综合征，抗磷脂综合征(APS)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，肾移植，外科手术，急性肾损伤(AKI)，全身性炎症反应综合征(SIRS)，细胞因子释放综合征(CRS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，由COVID-19造成的ARDS，感染后自身免疫性疾病，风湿热，感染后肾小球肾炎，系统性硬化，脑血管意外(CVA)，慢性阻塞性肺病(COPD)，NEMO-缺失综合征(F-κ-B必需调节基因(亦称IKKγ或IKKG)缺乏综合征)，实体器官恶性肿瘤，溶酶体贮积病，青光眼，视网膜退行性疾病，视网膜局部缺血/再灌注(reperfusion)损伤，肾缺血再灌注(reperfusion)损伤，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，视网膜变性，视网膜脱离，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，炭疽致死毒素诱发的脓毒性休克，由LPS诱发的细胞死亡，传染性脑病，脑炎，变应性脑脊髓炎，自身免疫性葡萄膜视网膜炎(autoimmune uveoretinitis)，巨细胞性动脉炎，局限性肠炎，肉芽肿性肠炎，远端回肠炎，局限性回肠炎，末端回肠炎，胰岛素依赖型糖尿病，硬皮病，系统性硬皮病，黄班水肿，糖尿病性视网膜病，中心性晕轮状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图案营养不良(pattern dystrophy)，近视性变性，中心性浆液性视网膜病，Stargardt氏病，视锥-视杆营养不良，北卡罗来纳营养不良，传染性视网膜炎，炎症性视网膜炎，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，中毒性视网膜炎和光诱发的毒性，黄班水肿，中心性晕轮状脉络膜营养不良，BEST病，成年人卵黄状疾病，图案营养不良(pattern dystrophy)，视神经损伤，视神经炎，视神经病，视网膜中央动脉阻塞，缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)，压迫性视神经病，浸润性视神经病，创伤性视神经病，线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)，营养性视神经病，中毒性视神经病和遗传性视神经病，明显视神经萎缩，Behr氏综合征，Creutzfeldt-Jakob病)，进行性核上性麻痹，遗传性痉挛性轻瘫，蛛网膜下腔出血，围产期脑损伤，亚临床脑损伤，脊髓损伤，缺氧-缺血性脑损伤，脑缺血，局灶性脑缺血，全脑缺血，和缺氧性缺氧，由腹膜透析流体(PDF)所引起的腹膜损伤和PD相关的副作用，肾小球疾病，小管间质性疾病，间质性肾炎，梗阻，多囊性肾病)，局灶性肾小球硬化症，免疫复合物肾病，糖尿病性肾病，Goodpasture氏综合征，肝细胞癌，胰腺癌，泌尿系统癌，膀胱癌，结肠直肠癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌，前列腺增生，肾癌，肾脏癌，肝癌，肾上腺癌，甲状腺癌，胆囊癌，腹膜癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，食管癌，胃癌，头颈癌，神经内分泌癌，CNS癌，脑肿瘤(例如，脑癌，神经胶质瘤，间变性少突神经胶质瘤，成年人多形性胶质母细胞瘤，和成年人间变性星形细胞瘤)，骨癌，软组织肉瘤，视网膜母细胞瘤，神经母细胞瘤，腹膜渗出物，恶性胸膜积液，间皮瘤，Wilms肿瘤，滋养层肿瘤，上皮瘤形成，胃癌，卵巢癌，直肠癌，前列腺癌，胰腺癌，肺癌，阴道癌，子宫颈癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，皮肤癌，骨癌，甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，胃肠癌，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，结肠癌，结肠直肠腺瘤，血管外皮细胞瘤，粘液样癌，圆形细胞癌，鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口腔癌，外阴癌，肾上腺皮质癌，产生ACTH的肿瘤，和白血病，呼吸传染性病毒，如流感病毒，鼻病毒，冠状病毒，副流感病毒，RS病毒，腺病毒，呼肠孤病毒等)，由疱疹病毒所引起的带状疱疹，由轮状病毒所引起的腹泻，病毒性肝炎，AIDS，细菌感染性疾病，如蜡样芽胞杆菌，副溶血弧菌，肠出血性大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，MRS A，沙门氏菌，肉毒杆菌，念珠菌属，Paget病，软骨发育不全，骨软骨炎(osteochodrytis)，甲状旁腺机能亢进，成骨不全，部分肝切除术，急性肝坏死，由毒素所引起的坏死，由病毒性肝炎所引起的坏死，由休克所引起的坏死，由缺氧所引起的坏死，乙型病毒性肝炎，非甲非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，酒精性肝硬变，酒精性脂肪性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对乙酰氨基酚毒性，肝脏毒性，肝衰竭，暴发性肝衰竭，迟发性肝衰竭，"慢性加急性"肝功能衰竭，慢性肾病，肾损害/损伤，由肾炎所引起的肾损害/损伤，由肾移植所引起的肾损害/损伤，由外科手术所引起的肾损害/损伤，由肾毒性药物的给予所引起的肾损害/损伤，化疗效果增加，巨细胞病毒感染，HCMV感染，AIDS，癌症，老年性痴呆，创伤，慢性细菌感染，由环境污染所引起的疾病，老化，低气压病，由组胺或白三烯-C4释放所引起的疾病，肌营养不良，脓皮病和Sezary氏综合征，Addison氏病，伪膜性结肠炎，由药物或辐射所引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺氧或药物所引起的毒素病，先天性磷酸酶过低症，纤维瘤性病变，纤维性发育不良，骨周转，溶骨性骨病，治疗创伤骨外科手术后，治疗假体关节外科手术后，治疗整形骨外科手术后，治疗牙齿外科手术后，骨化疗治疗或骨放疗治疗，骨癌，脆性斑块(fragile plaque)，障碍，闭塞性障碍，狭窄，冠状动脉障碍，周围动脉障碍，动脉阻塞，动脉瘤形成，创伤后动脉瘤形成，再狭窄，手术后移植物阻塞，Guillain-Barre综合征，Meniere氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病，甲状腺机能亢进，巴塞多氏病，自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫ITP)，膜性肾炎，自身免疫性甲状腺炎，Hashimoito氏甲状腺炎，重症肌无力，冷和温凝集素疾病，Evan氏综合征，溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能，和其组合。

对于特别的实施方案，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物给予具有或潜在发展出特应性皮炎的受试者。在另一个特别的实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物给予具有或潜在发展出类风湿性关节炎的受试者。在另一个特别的实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物给予具有或潜在发展出强直性脊柱炎的受试者。在另一个特别的实施方案中，将根据本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物给予具有或潜在发展出骨髓增生异常综合征的受试者。

B. 制剂和给药

通过任何合适的方法，如混合，溶解，造粒，造糖衣丸，磨细，乳化，包封，包埋或冻干工艺，可以制备包含本发明的一种或多种活性化合物的药物组合物。使用一种或多种生理上可接受的赋形剂(例如，稀释剂，载体，或助剂)，一种或多种佐剂，或其组合，可以配制所述药物组合物，以提供在药学上可使用的制品。

可以将活性化合物(一种或多种)本身，或以其药学上可接受的盐，立体异构体，N-氧化物，互变异构体，水合物，溶剂化物，同位素，或前药的形式，配制为药物组合物。典型地，这样的盐比相应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比相应的游离酸和碱具有更低溶解度的盐。

本发明的药物组合物可以采取适合用于几乎任何给予模式的形式，所述给予模式包括例如局部，眼部，口服，含服，全身，经鼻，注射(如静脉内或腹膜内)，透皮，直肠，阴道等，或适合用于吸入或吹入给予的形式。

对于局部给予，可以将活性化合物(一种或多种)，药学上可接受的盐，立体异构体，N-氧化物，互变异构体，水合物，溶剂化物，同位素或前药配制为本领域众所周知的溶液，凝胶，软膏(ointments)，乳膏(creams)，悬浮液等。

全身性制剂包括为通过注射(例如，皮下，静脉内，肌肉内，鞘内或腹膜内注射)给予而设计的那些，以及为透皮，透粘膜，口服或经肺给予而设计的那些。

有用的可注射制剂包括活性化合物(一种或多种)在水性或油性媒介物中的无菌悬浮液，溶液或乳剂。药物组合物还可以含有调配剂，如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿中或在多剂量容器中，并且可以含有添加的防腐剂。

备选地，可注射制剂可以以粉末形式提供，所述粉末形式在使用之前用合适的媒介物重构，所述媒介物包括，但不限于无菌的，无热原的水，缓冲液，右旋糖溶液等。为此目的，可以将活性化合物(一种或多种)通过任何本领域已知的技术(如冻干)干燥，并且在使用之前重构。

对于透粘膜给予，在所述制剂中使用适合要透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域已知的。

对于口服给予，药物组合物可以呈例如锭剂(lozenges)，片剂(tablets)或胶囊剂(capsules)的形式，其通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备，如：粘合剂(例如，预胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和/或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。通过本领域众所周知的方法用例如糖，薄膜或肠溶包衣可以将片剂包衣。

用于口服给予的液体制剂可以呈例如，酏剂，溶液，糖浆剂或悬浮液的形式，或者它们可以呈现为在使用之前用水或其它合适媒介物构造的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备，如：助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆，纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，扁桃仁油，油酯类，乙醇，cremophore™或分馏的植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制品还可以按需含有缓冲盐，防腐剂，调味剂，着色剂和甜味剂。

如众所周知的，可以适当地配制用于口服给予的制品以提供活性化合物的控释(controlled release)。

对于含服给予，药物组合物可以呈以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于直肠和阴道给予途径，可以将活性化合物(一种或多种)配制为含有常规栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯)的溶液(对于保留灌肠剂)栓剂或软膏。

对于经鼻给予或通过吸入或吹入给予，可以使用合适的推进剂从增压包或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式方便地递送所述活性化合物(一种或多种)，药学上可接受的盐，立体异构体，N-氧化物，互变异构体，水合物，溶剂化物，同位素，或前药，所述推进剂是例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，碳氟化合物，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，通过提供阀来递送计量的量，可以确定剂量单元。可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和筒(例如包含明胶的胶囊和筒)，其含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

适合于使用商业上可获得的鼻喷雾装置进行经鼻给予的水性悬浮液制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物(0.5 20 mg/mL)；苯扎氯铵(0.1 0.2 mg/mL)；聚山梨酯80(TWEEN®80；0.5 5 mg/mL)；羧甲纤维素钠或微晶纤维素(1 15 mg/mL)；苯基乙醇(1 4 mg/mL)；和右旋糖(20 50 mg/mL)。可以将最终悬浮液的pH调节至约pH 5至pH 7，其中约pH 5.5的pH是典型的。

适合于经由吸入给予化合物的水性悬浮液的另一个具体实例含有20 mg/mL的所公开的化合物(一种或多种)，1%(v/v)聚山梨酸酯80 (TWEEN®80)，50 mM柠檬酸盐和/或0.9%氯化钠。

对于眼部给予，可以将活性化合物(一种或多种)配制成适合于向眼给予的溶液，乳剂，悬浮液等。适合于向眼给予化合物的多种媒介物是本领域已知的。具体的非限制性实例描述在下述美国专利中：Nos. 6,261,547； 6,197,934； 6,056,950； 5,800,807； 5,776,445； 5,698,219； 5,521,222； 5,403,841； 5,077,033； 4,882,150；和 4,738,851,其通过引用合并在本文中。

对于延长的递送，可以将活性化合物(一种或多种)配制成用于通过植入或肌内注射给予的长效(depot)制剂。可以将活性成分与合适的聚合物或疏水材料(例如，以在可接受的油中的乳剂的形式)或离子交换树脂一起配制，或配制为略溶的衍生物的形式，例如，略溶的盐的形式。可替换地，可以使用透皮递送系统，其被制备为缓慢释放活性化合物(一种或多种)以经皮吸收的粘着盘或贴剂。为此目的，渗透增强剂可以用于促进活性化合物(一种或多种)的透皮渗透。例如，合适的透皮贴剂描述在下述美国专利中：Nos.5,407,713；5,352,456； 5,332,213； 5,336,168； 5,290,561； 5,254,346； 5,164,189； 5,163,899；5,088,977； 5,087,240； 5,008,110；和 4,921,475, 其通过引用合并在本文中。

备选地，可以采用其它药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送活性化合物(一种或多种)的递送媒介物的众所周知的实例。还可以采用某些有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)，尽管通常是以更大的毒性为代价。

如果需要的话，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以含有一个或多个单位剂型，所述单位剂型含有活性化合物(一种或多种)。所述包装可以包含例如金属或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或分配器装置可以伴有给予说明书。

存在几种穿过血脑屏障运输分子的方案。这些包括，但不限于物理方法，基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。穿过血脑屏障运输化合物的物理方法包括，但不限于完全绕过血脑屏障和/或在血脑屏障中产生开口。绕过方法包括，但不限于直接注射(例如，Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)，间质输注/对流增强的递送(Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)，以及在脑中植入递送装置(参见例如Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003)。在血脑屏障中的开口包括，但不限于超声，渗透压(例如，通过给予高渗甘露醇)，和通过用例如缓激肽或透化剂A-7透化(参见，例如，美国专利Nos. 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, 和5,686,416)。也可以将化合物封装在耦合到抗体结合片段的脂质体中，所述抗体结合片段结合到在血脑屏障的血管内皮上的受体。

对于某些实施方案，通过向CNS的流体蓄池中输注或通过快速推注，可以连续给予所述化合物。使用留置导管和连续给予方式(如泵)或通过植入持续释放的媒介物，可以给予化合物。例如，通过长期植入的套管或者在渗透微型泵的帮助下长期输注，可以注射化合物。皮下泵可以将化合物递送到脑室。

C. 剂量

所公开的化合物，药物组合物，或所公开的化合物的组合将通常以有效实现预期结果的量来使用，例如，以有效抑制RIP1激酶和/或治疗，预防或改善特定的状况的量。可以将所公开的化合物(一种或多种)，或其药物组合物，可以治疗性地给予以实现治疗益处或预防性地给予以实现预防益处。治疗益处是指正在治疗的根本障碍的根除或改善，和/或与根本障碍相关的一种或多种症状的根除或改善，使得尽管患者可能仍被根本障碍折磨，但是所述患者报告在感觉或状况方面的改善。例如，不仅在根除或改善根本变应性应答时，而且在所述患者报告在暴露于变应原后与变应性相关的症状的严重程度或持续时间的降低时，将化合物给予因变应性受困扰的患者提供了治疗益处。作为另一个例子，在哮喘方面的治疗益处包括在哮喘发作开始后的呼吸改善或者哮喘发作的频率或严重程度的降低。无论是否实现了改善，治疗益处还包括停止或减慢疾病的进展。

如本领域普通技术人员已知的，所公开的化合物的优选剂量可以取决于多种因素，包括正在治疗的患者或受试者的年龄，体重，一般健康，和状况的严重程度。当通过吸入给予时，也可能需要调节剂量以适应个体的性别和/或个体的肺容量。也可以调节剂量以适应患有超过一种状况的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的状况(例如，肺气肿，支气管炎，肺炎，呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病和呼吸道感染)的那些个体。所公开的化合物(一种或多种)或其药物组合物的剂量和给予频率还将取决于所公开的化合物(一种或多种)是否配制用于治疗状况的急性发作或用于障碍的预防性治疗。本领域普通技术人员将能够为特定个体确定最佳剂量。

对于预防性给予，可以将所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，给予处于发生先前描述的状况之一的风险中的患者或受试者。例如，如果不知道患者或受试者对特定药物是否是变应性的，可以在给予所述药物之前给予所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，以避免或改善对所述药物的变应性应答。备选地，可以使用预防性给予以避免或改善被诊断出根本障碍的患者中症状的发作。例如，在向变应原的预期暴露之前，可以向变应性受害者给予所公开的化合物(一种或多种)，或其药物组合物。还可以将所公开的化合物，所公开的化合物的组合或其药物组合物预防性地给予反复地暴露于已知为上述病疾之一的因素(agents)的健康个体以预防所述障碍的发作。例如，可以将所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物给予反复地暴露于已知诱发变应性的变应原(如胶乳)的健康个体，以试图防止所述个体发展变应性。备选地，可以在参加引发哮喘发作的活动之前将所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物给予患有哮喘的患者，以减轻哮喘发作的严重程度或完全避免哮喘发作。

可以在最初从体外试验估计有效剂量。例如，可以配制用于受试者的初始剂量以实现如在体外试验中测量的等于或高于特定化合物的IC₅₀或EC₅₀的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度。Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's ThePharmaceutical Basis of Therapeutics, 第1章, 第1-46页, Pergamon Press, 以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外指导。

在一些实施方案中，所公开的化合物具有大于0至20μM，如大于0至10μM，大于0至5μM，大于0至1μM，大于0至0.5μM，大于0至0.1μM，或大于0至0.05μM的EC50。

也可以从体内数据如动物模型估计初始剂量。可用于测试化合物的治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型是本领域众所周知的。超敏性或变应性反应的合适动物模型描述在Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, 讨论34-38和Tumas等人, (2001),J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033中。变应性鼻炎的合适动物模型描述于Szelenyi等人, (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42； Kawaguchi等人,(1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 和 Sugimoto等人, (2000),Immunopharmacology 48(1):1-7。本领域普通技术人员可以采用(adapt)这样的信息以确定适合于人类给予的剂量。

在一些实施方案中，可以使用适合用于确定RIP1活性的试验。这样的试验方法可以用于评价本文公开的化合物实施方案的效力和/或可以用于确定可以提供期望效力的化合物实施方案的数量/剂量。在一些实施方案中，所述试验可以是ADP-Glo™试验，其评估化合物实施方案的抑制RIP1的能力。在其它实施方案中，可以进行使用小鼠和/或人细胞的全细胞试验，如U937和/或L929细胞坏死(necroptosis)试验，以确定可以用于人体内研究的化合物的安全且有效剂量。使用这些全细胞试验，可以在体外背景下评估化合物对人和/或鼠RIP1的活性，其然后允许本领域普通技术人员确定用于体内使用的安全且有效剂量。可以用于评估本文中所描述的化合物实施方案的治疗涉及RIP1的疾病或状况的活性的又一个试验是急性低体温小鼠模型，其评估化合物的抑制TNF-α诱导的低体温的能力。这些试验中的每一个，和来自使用这些试验的各种结果，详细描述于本公开内容的实施例部分中。

所公开的化合物的剂量数量将典型地是在从大于0 mg/kg/天(如0.0001 mg/kg/天或0.001 mg/kg/天或0.01 mg/kg/天)直到至少约100 mg/kg/天的范围内。更代表性地，剂量(或有效量)可以是每天至少一次给予的约0.0025 mg/kg至约1 mg/kg，如0.01 mg/kg至约0.5 mg/kg或约0.05 mg/kg至约0.15 mg/kg。总日剂量典型地是约0.1 mg/kg/天至约5mg/kg/天或至约20 mg/kg/天，如0.5 mg/kg/天至约10 mg/kg/天或约0.7 mg/kg/天至约2.5 mg/kg/天。剂量可以更高或更低，除了其它因素之外，取决于所公开的化合物的活性，其生物利用度，给予模式以及以上讨论的各种因素。

可以针对个体调整剂量数量和剂量间隔以提供足以维持治疗或预防效果的所公开的化合物的血浆水平。例如，可以每天一次，每天多次，每周一次，每周多次(例如，每隔一天)，每月一次，每月多次或每年一次给予所述化合物，除了其它因素之外，取决于给予模式，正在治疗的具体适应症，以及处方医师的判断。在没有过多实验的情况下，本领域普通技术人员能够优化有效的局部剂量。

包含所公开的化合物中的一个或多个的药物组合物通常包含大于0直到99％的所公开的一种或多种化合物，和/或其它治疗剂(按总重量%)。更代表性地，包含所公开的化合物中的一个或多个的药物组合物包含约1至约20总重量%的所公开的化合物和其它治疗剂，以及约80至约99重量%的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物可以进一步包含佐剂。

优选地，所公开的化合物，所公开的化合物的组合，或其药物组合物，将提供治疗或预防益处，而不引起实质毒性。使用标准药学程序可以确定所公开的化合物的毒性。在毒性和治疗(或预防)作用之间的剂量比率是治疗指数。表现出高治疗指数的所公开的化合物是优选的。

V. 实施例

实施例1

使用在以上方案中所示例的合适的起始化合物，如化合物200或化合物206，可以制备本公开内容的化合物。在方案4A中示例了用于制备化合物200的一种代表性方法，且在方案4B中示例了用于制备化合物206的一种代表性方法。

3-(S)-N-三苯甲基-氨基-7-溴-5-甲基-4-氧代苯并氧氮杂环庚三烯 (200)的波谱表征: ¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.38 (6H, m, C(C₆H₅)3的6H), 7.25-7.15(10H, m, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-8, C(C₆H₅)₃的9H), 7.00 (1H, d, J 2.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-6), 6.91 (1H, d, J 8.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-9),4.50 (1H, dd, J 10.0, 7.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-2的1H), 4.37 (1H, dd, J11.5, 10.0 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-2的1H), 3.53 (1H, dd, J 11.5, 7.5 Hz,氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-3), 3.30 (1H, br s, NH), 2.87 (3H, s, NCH₃)。

实施例2

方案5提供制备4-苯氧基吡啶-2-甲腈和4-苯氧基吡啶-2-甲酸的方法。

参考方案5，将碳酸铯(20.58 g, 63.1 mmol, 1.1 eq)加入4-氟吡啶-2-甲腈 90(7.00 g, 57.4 mmol, 1.0 eq)和苯酚 92 (5.66 g, 60.2 mmol, 1.05 eq)在二甲基甲酰胺 (90 mL)中的溶液。将反应加热至80℃持续8小时并冷却。将反应倾倒入冰水 (1L)中。形成沉淀物，其通过过滤分离以获得作为白色固体的4-苯氧基吡啶-2-甲腈 94 (10.7 g,95%)；¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) δ 8.52 (1H, d, J 6.0 Hz, pyH-6), 7.50-7.45 (2H,m, C₆H₅的2H), 7.33 (1H, tt, J 7.5, 1.0 Hz, C₆H₅的1H), 7.20 (1H, d, J 2.0 Hz,pyH-3), 7.11-7.08 (2H, m, C₆H₅的2H), 7.02 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5)； m/z:197 [M+H]⁺。

实施例3

这个实施例涉及由4-苯氧基吡啶-2-甲腈 94制备4-苯氧基吡啶-2-甲酸 96 的方法。将吡啶-2-甲腈 94 (10.7 g, 54.6 mmol)在盐酸(6M, 100 mL)中的悬浮液加热至100℃持续8小时。将反应冷却至室温，形成沉淀物，其通过过滤分离。冷却滤液，进一步生成固体，其通过过滤分离并加入第一批料中。在真空下干燥固体以获得白色固体4-苯氧基吡啶-2-甲酸 96 (12.6 g, 92%)； ¹H nmr (400 MHz, D₆-DMSO) δ 8.64 (1H, d, J 6.0 Hz,pyH-6), 7.57-7.53 (3H, m, pyH-3, C₆H₅的2H), 7.38 (1H, tt, J 7.5, 1.0 Hz, C₆H₅的1H), 7.33 (1H, dd, J 6.0 2.5 Hz, pyH-5), 7.28-7.26 (2H, m, C₆H₅的2H)； m/z:216 [M+H]⁺。

实施例4

这个实施例涉及制备5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸的方法。将N-甲基吡咯烷酮 (5mL)加入氟吡啶-2-甲酸甲酯(0.400 g, 2.58 mmol, 1.0 eq)、4-氟苯酚 (0.318 g, 2.84mmol, 1.1 eq)和碳酸铯(0.925 g, 2.84 mmol, 1.1 eq)的混合物中。在95℃下搅拌反应持续75分钟。将反应冷却并加入冰水 (150 mL)中，形成沉淀物。在搅拌15分钟后，通过过滤分离沉淀物。作为白色固体(0.540 g, 85%) ；1H nmr (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (1H,dd, J 3.0, 0.5 Hz, pyH-6), 8.09 (1H, dd, J 9.0 0.5 Hz, pyH-2), 7.24 (1H, dd,J 9.0, 3.0 Hz, pyH-4), 7.14-7.04 (4H, m, C6H4F), 3.99 (3H, s, OCH3)； 19F nmr(380 MHz, CDCl3) δ -117.0； m/z: 248 [M+H]+。

将氢氧化锂水溶液(0.14 g 在5 mL水中, 3.28 mmol, 1.5 eq)加入甲酯 (0.54g, 2.19 mmol, 1.0 eq)在四氢呋喃(12 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应35分钟并浓缩以除去有机物。用水(5 mL)稀释溶液并加入盐酸(3M, 约1 mL)至pH~3。获得白色沉淀物，其通过过滤分离。将进一步的盐酸(3M, 10批)加入滤液中，形成进一步的沉淀物，其通过过滤分离。合并沉淀物并在真空下干燥以获得作为白色固体的标题化合物 (0.49 g, 75%)；1Hnmr (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.43 (1H, dd, J 3.0, 0.5 Hz, pyH-6), 8.02 (1H, dd, J8.5 0.5 Hz, pyH-2), 7.39 (1H, dd, J 8.5, 3.0 Hz, pyH-4), 7.33-7.22 (4H, m,C6H4F)；19F nmr (380 MHz, D6-DMSO) δ -117.7； m/z: 234 [M+H]+。

实施例5

这个实施例涉及如通过如下文所示的方案6制备4-环丁氧基吡啶-2-甲酸的方法。

将环丁醇 102 (0.30 mL, 3.84 mmol, 1.2 eq)在四氢呋喃(20 mL)中的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(0.154 g 的60%悬浮液, 3.84 mmol, 1.2 eq)并在0℃下搅拌反应25分钟。加入氟吡啶-2-甲腈 100 (0.390 g, 3.20 mmol, 1.0 eq)并在室温下搅拌反应2小时。通过加入NH₄Cl (5 mL)淬灭反应。用EtOAc (80 mL)稀释反应并用NaHCO₃ (80 mL)洗涤。用EtOAc (30 mL)萃取水相。用盐水(60 mL)洗涤合并的有机物、干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。MPLC (10→60% EtOAc-己烷)获得作为无色油的4-环丁氧基吡啶-2-甲腈 104 (0.487g, 88%)。¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (1H, d, J 5.5 Hz, pyH-6), 7.10 (1H, d,J 2.5 Hz, pyH-3), 6.88 (1H, dd, J 5.5, 2.5 Hz, pyH-5), 4.72 (1H, 五重峰, J7.0 Hz, cBuH-1), 2.53-2.46 (2H, m, cBuH-2, H-4的2H), 2.26-2.16 (2H, m, cBuH-2, H-4的2H), 1.98-1.89 (1H, m, cBuH-3的1H), 1.82-1.71 (1H, m, cBuH-3的1H)。

将盐酸(6M, 7 mL)加入4-环丁氧基吡啶-2-甲腈 104 (0.487 g, 2.80 mmol)并将反应加热至100℃持续18小时。冷却反应但没有生成沉淀物。将溶液浓缩至干以获得浅棕色固体4-环丁氧基吡啶-2-甲酸 106，其不经进一步纯化即使用。¹H nmr (400 MHz, D₆-DMSO) δ 8.66 (1H, d, J 6.5 Hz, pyH-6), 7.69 (1H, dd, J 2.5 Hz, pyH-3), 7.50(1H, dd, J 6.5, 2.5 Hz, pyH-5), 5.12 (1H, 五重峰, J 7.0 Hz, cBuH-1), 2.53-2.46 (2H, m, cBuH-2, H-4的2H), 2.19-2.09 (2H, m, cBuH-2, H-4的2H), 1.88-1.80(1H, m, cBuH-3的1H), 1.75-1.65 (1H, m, cBuH-3的1H)； m/z: 194 [M+H]⁺。

实施例6

这个实施例提供根据方案7通过形成中间体吡唑-1-羰基氯制备N-取代的-4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺的方法。

在氮气下在0℃向4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑盐酸盐1400(1 eq)和三光气(1.5 eq)在CH₂Cl₂(15mL/mmol)中的搅拌的非均匀混合物中随时间(15min/mmol)添加i-Pr₂NEt(5-9 eq)。将红色反应溶液在0℃搅拌1h，温热至室温(2h)，通过LC/MS分析4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑消耗，并浓缩至干燥以提供1402。将红色半固体浓缩物添加到1404或相应的胺或其盐(1 eq)和DMAP(0.1 eq)并在氮气下在冰浴中冷却。将CH₂Cl₂(15mL/mmol)添加到烧瓶，搅拌15 min，并将搅拌的红色溶液随时间(15min/mmol)用i-Pr₂NEt(5-9eq)处理。在1小时以后除去冰浴并将反应溶液温热至室温。在分析反应进程时，将反应溶液浓缩至干燥，用水稀释并用EtOAc或CH₂Cl₂进行萃取后处理。粗制浓缩物的硅胶快速柱层析提纯提供所需的N-取代的-4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺1406(收率：20-75%)。

实施例7

这个实施例提供了根据方案8通过形成中间体异氰酸酯制备N-取代的-4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺的方法。

在氮气下在0℃随时间(20min/mmol)将i-Pr₂NEt(10-15 eq)添加到化合物1420、或它的相应的胺或它的盐(1 eq)，和三光气(2.3 eq)在CH₂Cl₂(15mL/mmol)中的搅拌的非均匀混合物。将浅黄色反应溶液在0℃搅拌1h，温热至室温(2小时)，通过LC/MS分析相应的胺消耗，并浓缩至干燥。向包含化合物1422的红色半固体浓缩物中添加4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑盐酸盐1424(0.9 eq)和DMAP(0.1 eq)并在氮气下在冰浴中冷却。将CH₂Cl₂(15mL/mmol)添加到烧瓶，搅拌15分钟，并将搅拌的红色溶液随时间(15min/mmol)用i-Pr₂NEt(10-15 eq)处理。在1小时以后除去冰浴并将反应溶液温热至室温(6-8小时)。在分析进程时，将反应溶液浓缩至干燥，用水稀释，并使用EtOAc或CH₂Cl₂进行萃取后处理。得到的粗制物的硅胶快速柱层析提纯提供所需的N-取代的-4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酰胺1426 (收率：19-73%)。

实施例8

这个实施例提供根据方案9制备公开的4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑化合物的实施方案的方法。

将1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯1450(1 mmol)，(氯甲基)芳烃/杂芳烃(1.3 mmol)1452，XPhos-Pd-G2(0.05 mmol)和K₂CO₃(3-4 mmol)在1,4-二氧杂环己烷:H₂O(9:1，10 mL/mmol)中的搅拌混合物通过高真空进行脱气，并在5-10分钟的时间内用在气球中的氩气在三个循环中进行反吹，并在70-75℃加热2-6小时。将反应混合物冷却并浓缩至干燥。将粗残余物用EtOAc(或CH₂Cl₂)，水和饱和Na₂CO₃水溶液(6 mL/mmol)稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc(或CH₂Cl₂)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，在无水Na₂SO₄上搅拌，并穿过celite®过滤。在浓缩滤液后，将粗制物通过硅胶层析法提纯以获得4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(收率49-85%)1454。在室温将4.0N HCl/1,4-二氧杂环己烷(5-7 eq)添加到4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑(1 eq)在CH₂Cl₂(3-6 mL/mmol)中的搅拌溶液。搅拌反应混合物直到4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯耗尽并浓缩至干燥。将粗制的固体在EtOAc(6-7 mL/mmol)中声处理，过滤，用EtOAc在漏斗上洗涤，并抽吸干燥短时间。因而，将收集的半干燥的固体在高真空下进一步干燥并得到4-[(芳基/杂芳基)甲基]-1H-吡唑盐酸盐1456 (80-98%)，并不经进一步提纯用于下一步(纯度>95%)。

实施例9

(S)-5-苄基-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

¹H nmr (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (1H, d, J Hz, NH), 7.33 (1H, m, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-6), 7.31 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-8), 7.15 (5H, br s, C₆H₅), 7.02 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-9), 4.10 (2H, s, CH ₂C₆H₅), 3.36 (3H, s, NCH₃)； ¹³C (100 MHz, 100 MHz) δ168.7, 158.9, 149.1, 137.4, 135.8, 130.6, 128.8, 128.7, 127.1, 126.4, 118.1,77.2, 49.2, 35.5, 32.9； m/z: 458, 456 [M+H]⁺ (实测值[M+H]⁺, 458.0651,C₂₀H₁₈BrN₅O₃ 要求[M+H]⁺ 458.0645)。

(S)-5-苄基-N-(7-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

¹H nmr (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32-7.21 (7H, m, C₆H₅, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-6, H-8), 7.06 (1H, d, J 8.0 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-9), 5.00 (1H, dd,J 10.5, 6.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-3), 4.61 (1H, dd, J 10.5, 6.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-2的1H), 4.40 (1H, t, J 9.5 Hz, 氧代苯并氧氮杂环庚三烯H-2的1H), 4.15 (2H, s, CH₂C₆H₅)； m/z: 444, 442 [M+H]⁺ (实测值 [M+H]⁺, 444.0492,C₁₉H₁₆BrN₅O₃ 要求[M+H]⁺ 444.0489)。

以下实施例提供用于制备如由本申请公开的含吡啶的化合物的实施方案的合成程序。

(S)-1-苄基-4-氟-N-(5-甲基-4-氧代-7-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 (I-1).

MS (ESI, m/e) 计算值533.2438；实测值 534.1 M+H]⁺。

(±)-4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1-吡唑-1-甲酰胺 (I-2的外消旋版本)

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ 7.87 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),7.31 – 7.23 (m, 2H), 7.26 – 7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 –6.35 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.3Hz, 8H), 3.37 (s, 3H), 2.74 (td, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.63 – 2.42 (m, 2H),2.15 – 1.98 (m, 1H), 1.87 – 1.80 (m, 4H). LC/MS: 纯度 99%, MS (m/e) 500 (M+H)⁺。

(S)-4-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 (I-3)

路线2. ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (q,J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 2H), 7.07 – 6.92(m, 3H), 6.28 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (dt,J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1,9.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 – 3.61 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 1.86 (t, J =5.3 Hz, 4H). LC/MS: 纯度 97%, MS (m/e) 520 (M+H)⁺。

(S)-N-(5-甲基-7-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-5)

¹H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d ₂) δ 8.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 2H), 7.34 – 7.25 (m,1H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.6Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.97 (dt,J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.1,9.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.18 – 3.10 (app m, 4H), 2.41 – 2.34 (app m, 4H),2.26 (s, 3H), 1.66 – 1.54 (m, 8H). LCMS: 纯度 98%, MS (m/e) 556 (M+H)⁺。

(±)-5-苄基-N-(2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-11)

LCMS: 纯度 95%, MS (m/e) 487 (M+H)⁺。

(±)-N-(8-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-12)

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ 7.34 – 7.17 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.79 – 6.69 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.62(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 – 3.11 (m, 7H), 2.72 (td, J = 13.3,7.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.53 – 2.38 (m, 1H), 2.18 (s,2H), 2.07 (td, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 1.88 (dtt, J = 14.9, 10.1, 4.9 Hz, 2H).LCMS: 纯度 97%, MS (m/e) 500 (M+H)⁺。

(±)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-13)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.24 (m,5H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.62(dt, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.73(dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 19.9, 12.9, 7.1 Hz, 1H), 2.49 (dd,J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.2 Hz,4H), 1.46 (s, 4H), 1.40 (s, 2H). LCMS: 纯度 97%, MS (m/e) 499 (M+H)⁺。

(±)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-14)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.33 – 7.18 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz,1H), 6.70 (s, 1H), 4.62 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 – 3.64(m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.62(ddd, J = 19.6, 12.6, 7.1 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.97 (td,J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 1.69 (app t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.62 – 1.53 (m, 4H).LCMS: 纯度 95%, MS (m/e) 529 (M+H)⁺。

(±)-5-苄基-N-(1-(甲基-d ₃)-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-15)

¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄) δ 7.32 – 7.16 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz,1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J =11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 – 3.61 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.71 (td,J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.44 (tt, J = 12.8,7.4 Hz, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.84 – 1.77 (m, 4H). LCMS: 纯度 948, MS (m/e) 504 (M+H)⁺。

(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺 (I-16)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.32 –7.21 (app m, 5H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz,1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (app s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (m, 8H),3.37 (s, 3H), 2.76 (td, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 19.8, 12.9, 7.3Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H),1.89 – 1.82 (m, 4H). LCMS: rt 1.50 min (A), 纯度 96%, MS (m/e) 501 (MH⁺)。

(±)-4-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 (I-17)

(±)-N-(1-甲基-2-氧代-8-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-18)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.26 –7.17 (m, 1H), 7.10 – 7.01 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 11.2, 7.7 Hz,1H), 3.71 – 3.64 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.18 – 3.10 (m, 4H), 2.79 (td, J =12.7, 7.6 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.07– 1.94 (m, 1H), 1.73 – 1.65 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 4H). LCMS: 纯度 98%, MS(m/e) 541 (M+H)⁺。

(±)-N-(1-(甲基-d ₃)-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-19)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.22(ddt, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.11 – 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 5.6, 2.6Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63 (dt,J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 3.69 – 3.62 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.84 – 2.68 (m,1H), 2.67 – 2.53 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.05 – 1.93 (m,1H), 1.87 – 1.79 (m, 4H). LCMS: 纯度 97%, MS (m/e) 516 (M+H)⁺。

(±)-N-(1-甲基-2-氧代-8-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-20)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 1H),7.09 – 7.01 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz,1H), 6.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (dt, J =11.2, 7.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (td, J = 12.9, 7.5 Hz,1H), 2.61 (tt, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.06 –1.92 (m, 1H), 1.68 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.45 – 1.35(m, 2H). LCMS: 纯度 98%, MS (m/e) 511 (M+H)⁺。

(±)-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-21)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J =5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.46 – 7.34 (m, 2H), 7.25 –7.18 (m, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 11.2, 7.7 Hz,1H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.63 (s, 4H). 3.38 (s, 3H), 2.84 – 2.72 (m,1H), 2.68 – 2.47 (m, 2H), 2.00 (td, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 1.87 – 1.80 (m,4H). LCMS: 纯度 96%, MS (m/e) 513 (M+H)⁺。

(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 (I-22)

¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.26 (m,4H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H),6.29 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.68(dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.39 (s,3H), 2.79 – 2.59 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.04 – 1.92 (m,1H), 1.89 – 1.82 (m, 4H). LCMS: 纯度 95%, MS (m/e) 500 (M+H)⁺。

实施例10

这个实施例提供如方案10所示制备(S)-N-(8-(6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (I-10)的一般方法。

在真空后氩气回扫的三次脱气循环后在75 ⁰C下加热(S)-N-(8-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (71 mg,0.152 mmol) – 参见下文的数据 – 2-氯吡啶-5-硼酸频哪醇酯(47 mg, 0.196 mmol)、Pd(PPh₃)₄ (13 mg, 0.01 mmol)、Cs₂CO₃ (149 mg, 0.456 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL):水(0.3 mL)中的搅拌混合物。在6h后，将反应混合物冷却至室温，用THF (10 mL)稀释并通过 Celite®过滤。在滤液浓缩后，用水(3 mL)稀释所得粗物质并萃取至EtOAc (3 X15 mL)中。在用NaCl饱和水溶液(10 mL)洗涤合并的有机层后，经无水Na₂SO₄搅拌，精密过滤（polish filtered）并浓缩至干。将所得粗物质溶解在CH₂Cl₂ (2 mL)中，装载至药筒中经己烷处理的硅胶上并通过快速层析法纯化[Combiflash^® Teledyne RediSep^®己烷调节的硅胶柱(12 G Gold)并用0-35% EtOAc/己烷溶剂洗脱]并获得作为灰白色固体的(S)-N-(8-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (35 mg, 46%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (d, J = 7.8 Hz,1H), 8.58 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5.6, 0.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.31 (m,6H), 7.23 (ddt, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.10 – 7.02 (m, 2H), 6.93 (dd, J =5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.02 – 2.87(m, 1H), 2.79 – 2.64 (m, 2H), 2.19 – 2.04 (m, 1H). LCMS: 纯度 93%, MS (m/e)500 (M+H)⁺. 在90 ⁰C下使用CuI (2.7 mg, 0.014 mmol)和Pd(PPh₃)₄ (8.1 mg, 0.007mmol)/DMF (1 mL)在NEt₃ (70 mg, 0.10 mL, 0.70 mmol)存在下如通过(S)-N-(8-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (35 mg, 0.07 mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇 (9 mg, 0.01 mL, 0.11 mmol)的反应的一般程序所述以与Sonogashira反应条件类似的方式制备(S)-N-(8-(6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺 (11 mg, 28%, 白色固体)。¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂)δ 8.80 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.59 – 7.49 (m,3H), 7.49 – 7.38 (m, 6H), 7.32 – 7.24 (m, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd,J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.03 –2.89 (m, 1H), 2.78 – 2.64 (m, 2H), 2.27 (br s, 1H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.63(s, 6H). LCMS: 纯度 92%, MS (m/e) 547 (M+H)⁺。

实施例11

在该实施例中，使用ADP-Glo™技术，使用生化试验评价本公开内容的化合物。

将ADP-Glo™(Promega，Madison，WI，美国)试剂在环境温度融化。通过将激酶检测缓冲液与冻干的激酶检测底物混合，制备激酶检测试剂。

通过混合1000μL 1M MgCl₂，500μL 1M Tris-HCL pH7.4，0.5mg/mL(25mg)的BSA和3475μL蒸馏H₂O，制备500mL储备体积的5X反应激酶缓冲液。制备3mL 2X工作储备体积的反应激酶缓冲液，其含有100μM DTT和4mM MnCl₂的终浓度。

将RIPK1酶的组分(Rigel Pharmaceuticals，South San Francisco，CA，美国)在冰上融化。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备稀释的RIPK1至31ng/孔。在1X激酶反应缓冲液(从2X缓冲液稀释)中制备166 μM工作储备液ATP试验溶液。

在96孔板中，将化合物从250uM以4倍稀释在DMSO中连续稀释，然后在2X反应缓冲液中1:5稀释。将1.0uL的稀释的化合物一式两份地添加至384孔板中。将2μL的稀释的活性RIPK1添加至384孔板(不添加至第1列)，添加2X反应缓冲液至第1列。将150nM的AKT(Anaspec，Fremont，CA，美国)以等体积与ATP工作储备液组合，并且将2uL/孔添加至384孔板。最终的反应体积为5.0μL。

将板快速离心，并将反应物在30℃温育30分钟。添加5μL ADP-GloTM终止反应。将板快速离心，并将反应物在室温温育40分钟。然后添加激酶检测试剂，并且在室温温育30分钟。使用Wallac Victor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)，通过发光(发光0.1s)确定激酶反应的相对光单位(RLU)。表1提供了从本实施例获得的IC₅₀值。

实施例12

在这个实施例中，将U937和L929细胞暴露于本公开内容的化合物，并且进行细胞坏死试验以评价化合物对人RIP1和鼠RIP1的活性。

U937和L929细胞得自American Type Culture Collection(Manassa,VA，美国)。在37℃和5%CO2下，在补充有10%胎牛血清(Sigma，ST Louis，MO，美国)的完全RPMI 1640培养基(Sigma，ST Louis，MO，美国)中，将两种细胞维持在对数生长期。对于坏死试验，将L929细胞在Costar 96孔黑色透明底平板(Fisher Scientific，Hampton，NH，美国)中按10K个细胞/孔在100μL/孔培养基中铺板18h；在试验当天，将U937细胞按50K个细胞/孔在含有60uMzVAD-fmk(Lonza，Basel，瑞士)的50μL/孔的培养基中铺板。从96孔板的L929细胞除去培养基，并且用50μL/孔的新的含有40uM zVAD-fmk的培养基替换。将在这个实施例中评价的本公开内容的每种化合物在DMSO中从2.5mM按4倍稀释连续稀释，并且然后在完全培养基中1:125稀释。然后将50 μL/孔的2x的化合物添加给平板中的细胞。将细胞与化合物一起在37℃和5%CO₂下预温育1小时，并且然后添加10 μL/孔的11x TNFa (Peprotech，Rocky Hill，NJ，美国)以得到TNFa的最终浓度2ng/mL。在37℃和5%CO2下TNFa刺激18小时以后，使用WallacVictor2光度计(PerkinElmer，Waltham，MA，美国)和CellTiter-Glo®发光细胞生存力试剂测定(Promega，Madison，WI，美国)（根据生产商的说明书添加），通过发光确定坏死细胞的相对量。将来自本实施例的结果总结在表2中。这个实施例确定了本文所述化合物的实施方案对人RIP1和鼠RIP1具有出乎意料的有效活性，这允许在疾病的体内小鼠模型中评估它们。这些结果可用于确定对于人类而言安全且有效的剂量。

* ND指示，没有检测到活性，或抑制曲线显示假象(artifacts)。该值不一定指示无活性的化合物，但是指示，实验由于某种原因没有产生数据。例如，不溶解化合物或其它实验假象可以产生"ND"值。

实施例13

在这个实施例中，将急性低体温小鼠模型试验用于评价本文公开的化合物的抑制TNF-α诱导的低体温的能力。

将雌性C57BL/6小鼠随机分组并且在第-1天称重。在研究当天(第0天)，通过经口管饲法给予小鼠媒介物或试验物。在口服给予试验试剂后十五分钟，对每只小鼠给予含有重组人肿瘤坏死因子α(TNF-a，25.0μg)和zVAD-FMK (200μg)的溶液的腹膜内(IP)注射。经由直肠探头温度测量装置，在第0小时(在IP注射前)和每小时测量体温。在IP注射TNF-a和zVAD/FMK后三(3)小时，通过CO2窒息将小鼠安乐死，并且经由心脏穿刺收集血液。收获血清和血浆，分别用于确定细胞因子和化合物水平。包括单独组的小鼠(卫星小鼠)，用于确定在TNFa/zVAD-FMK的给予时间时血浆中的化合物水平。

具有下文示例的结构的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(WO 2014/125444)用作对比化合物并使用如WO 2014/125444所述的类似程序检测。根据WO 2014/125444，这个对比化合物以30 mg/kg的剂量展现出93%抑制；然而，在发明人这里，该化合物以30 mg/kg仅展现出70%。相比之下，使用如上文所述的类似测定程序，本公开内容的化合物I-30以仅5 mg/kg的剂量实现高于85%抑制。

对比化合物

本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的化合物(一种或多种)或其组合物。所公开的化合物和组合物实施方案表现出足够的脑通透作为神经学疾病的潜在治疗剂。如在啮齿类动物中的体内药代动力学研究中所测量的，通过评价游离脑/血浆比率(Bu/Pu)，可以评估脑通透。用于评估脑通透的其它方法是本领域的普通技术人员已知的。参见例如：Liu, X.等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008。

下表3提供根据本公开内容的代表性化合物的另外的生物数据。

考虑到可以对其应用本公开内容的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，示例的实施方案仅仅是优选实例，并且不应视作限制。相反，本公开内容的范围由下述权利要求限定。因此，我们声明落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。

Claims

1.具有式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

环B为杂芳基；

各R¹独立地为杂环基，任选地被至少一个取代R⁶，其中如果存在的话，各R⁶独立地为R^c；

R²为R^a；

R³为R^a，或R³与其所连接的-N-C(O)部分以及来自环B的两个环原子一起可形成稠合至环B的五元或六元杂环基；

如果存在的话，各R⁴独立地为R^e；

L为杂原子或R^a，条件是R^a不是H或D；

Y为O或CH₂；

Z为C_1-10脂族基团或芳族基团；

m为1、2、3或4；和

n为0、1或2；

R^a每次出现独立地为C_1-10脂族基团、C_1-10卤代脂族基团、C_5-10芳族基团、C_3-6杂环基团或C_3-10螺杂环基团；或H或D，除了其中L为R^a的实施方案之外；

R^c每次出现独立地为C_1-10烷基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_2-10烯基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_2-10炔基，其能够被1、2或3个R^e取代；C_3-6环烷基，其能够被1、2或3个R^e取代；或C_5-10芳族基团，其能够被1、2或3个R^e取代；和

R^e每次出现独立地为卤素、C_1-6烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-10杂芳基或-OR^a；

并且其中所述化合物不是

(S)-5-苄基-N-(7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-5-苄基-N-(7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

。

2.权利要求1所述的化合物，其中环B为吡啶基、吡唑基、三唑基或噁二唑基。

3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中L为杂原子或C_1-10脂族基团。

4.权利要求3所述的化合物，其中L为O或-CH₂-。

5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中至少一个R¹为任选取代的8-至12-元螺杂环基。

6.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中至少一个R¹为任选取代的单环或桥联的非芳族杂环基。

7.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中至少一个R¹为任选取代的杂芳基。

8.权利要求1-7任一项所述的化合物，其中m为1。

9.权利要求8所述的化合物，其中R¹为

。

10.权利要求1-9任一项所述的化合物，其中Y为O。

11.权利要求1-9任一项所述的化合物，其中Y为CH₂。

12.权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R²为H或C_1-6烷基。

13.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R³为H，或R³与其所连接的-N-C(O)-部分和来自环B的两个环原子一起形成稠合至环B的五元或六元非芳族杂环基。

14.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中n为0。

15.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中n为1和R⁴为卤素。

16.权利要求1-15任一项所述的化合物，其中：

Z为

；

各R⁵独立地为R^e；和

p为0、1、2、3、4或5。

17.权利要求16所述的化合物，其中p为0。

18.权利要求16所述的化合物，其中p为1和R⁵为卤素。

19.权利要求1-18任一项所述的化合物，其中-L-Z部分为苯氧基、苄基、4-氟苄基或1-苯基环丙基。

20.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：

21.药物组合物，其包含根据权利要求1-20中任一项的化合物。

22.根据权利要求21的组合物，其包含赋形剂、治疗剂、或其组合。

23.一种方法，其包括给予受试者根据权利要求1-20中任一项的化合物，或根据权利要求21或权利要求22的组合物。

24.一种方法，其包括使受体-相互作用蛋白-1(RIP1)激酶与根据权利要求1-20中任一项的化合物，或根据权利要求21或权利要求22的组合物接触。

25.用于在受试者中治疗疾病的方法，其包括给予该受试者(i)治疗有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素、或前药；或(ii)治疗有效量的根据权利要求21或权利要求22的药物组合物，其中该受试者具有、或受怀疑具有或发展出疾病，其中该疾病是牵涉受体-相互作用蛋白-1(RIP1)激酶的疾病。

26.根据权利要求25的方法，其中该疾病是炎症性或免疫调节性障碍。

27.根据权利要求25的方法，其中该疾病是老化障碍。

28.根据权利要求25的方法，其中该疾病选自：肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自身免疫综合征、类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎、胆汁性肝硬化、多发性硬化、Wegener氏肉芽肿病、鱼鳞癣、哮喘、花粉变应性、可逆阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘、慢性或积习性哮喘、延迟哮喘和气道高反应性、变应性鼻炎、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆管病、脑血管意外、变应性疾病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、Friedreich氏共济失调、Lewy体疾病、糖尿病性神经病变、聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、Fahr病、Menke氏病、Wilson氏病、朊病毒障碍、破坏性骨障碍如骨吸收疾病、多发性骨髓瘤-有关的骨障碍；良性肿瘤、增殖性障碍、炎症性和超增生性皮肤障碍、表皮超增生、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、脓疱性银屑病、大疱性皮炎、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎、胶接剂皮炎、牙龈炎、牙周炎、牙龈、牙槽骨、牙骨质的损伤、脓毒症、胰腺炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多症、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、粉刺、斑秃、男性型秃发、老年脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、角膜碱烧伤、Behcet氏病、与Behcet氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、Mooren氏溃疡、巩膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、血液学障碍、血液学恶性肿瘤、淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、ABC弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、Waldenström氏巨球蛋白血症、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、郁积型或无痛性多发性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、Kaposi氏肉瘤、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、IL-1驱动的障碍、MyD88驱动的障碍、耐药性恶性肿瘤，如JAK抑制剂-耐受性恶性肿瘤和依鲁替尼耐受性恶性肿瘤，例如依鲁替尼耐受性血液学恶性肿瘤、依鲁替尼耐受性CLL和依鲁替尼耐受性Waldenström氏巨球蛋白血症、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病；血管生成性障碍如包括实体瘤的血管生成性障碍、眼的新生血管形成、血管瘤，如婴儿期血管瘤；脓毒症、脓毒性休克、志贺氏菌病；偏头痛、支气管炎、胃溃疡、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、白介素-1转化酶-相关的发热综合征、肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合征、NEMO-缺失综合征、HOIL-1缺失、线性泛素化链组装复合物缺失综合征、溶酶体贮积病、Gaucher病、GM2神经节苷脂贮积病、alpha-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰基葡萄糖胺尿、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸症、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积病、半乳糖唾液酸沉积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖增多障碍、多种硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元腊样脂褐质症、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs病、Wolman病、Huntington氏病、Parkinson氏病、神经变性疾病、Huntington氏病、Parkinson氏病、转移性黑素瘤、与HIV感染和CMV视网膜炎有关的神经退行性变，如相关的神经认知障碍或痴呆、纤维化状况如非酒精性脂肪性肝炎和心脏状况如缺血再灌注；变应性、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves氏病、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少、血小板减少、移植物抗宿主疾病、由内毒素诱发的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、Reiter氏综合征、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰岛beta-细胞病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、和其他关节炎状况、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅沉着病、肺结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、同种异体移植排斥、骨髓排斥、应归于感染的发热和肌痛、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、热病、流行性感冒、慢性粒性白血病；包括实体瘤的血管生成性障碍；包括急性肝炎感染的病毒性疾病(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、AIDS、ARC或恶性肿瘤、疱疹；中风、心肌梗塞、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌缺血、在中风心脏病发作中的局部缺血、器官低氧、血管增生、心脏和肾再灌注损伤、在保存时发生的器官的缺血-再灌注损伤、移植或缺血性疾病、心脏肥大、凝血酶-诱发的血小板凝聚、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2有关的状况、寻常天疱疮、自身免疫/多发性肌炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、光变应性敏感性、缺血再灌注损伤、由心肌梗塞造成的心脏缺血再灌注损伤、多系统萎缩症、Parkinson-加综合征综合征、额颞痴呆、颅内出血、脑出血、进行性肌萎缩、假延髓病性麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、周围神经病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、脱髓鞘疾病、全身发作性青少年特发性关节炎(SoJIA)或Still氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、sjögren氏综合征、抗磷脂综合征(APS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肾移植、外科手术、急性肾损伤(AKI)、全身性炎症反应综合征(SIRS)、细胞因子释放综合征(CRS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、由COVID-19造成的ARDS、感染后自身免疫性疾病、风湿热、感染后肾小球肾炎、系统性硬化、脑血管意外(CVA)、慢性阻塞性肺病(COPD)、NEMO-缺失综合征(F-κ-B必需调节基因(亦称IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、实体器官恶性肿瘤、溶酶体贮积病、青光眼、视网膜退行性疾病、视网膜局部缺血/再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、视网膜变性、视网膜脱离、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、炭疽致死毒素诱发的脓毒性休克、由LPS诱发的细胞死亡、传染性脑病、脑炎、变应性脑脊髓炎、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞性动脉炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、远端回肠炎、局限性回肠炎、末端回肠炎、胰岛素依赖型糖尿病、硬皮病、系统性硬皮病、黄班水肿、糖尿病性视网膜病、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST病、成年人卵黄状疾病、图案营养不良、近视性变性、中心性浆液性视网膜病、Stargardt氏病、视锥-视杆营养不良、北卡罗来纳营养不良、传染性视网膜炎、炎症性视网膜炎、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、中毒性视网膜炎和光诱发的毒性、黄班水肿、中心性晕轮状脉络膜营养不良、BEST病、成年人卵黄状疾病、图案营养不良、视神经损伤、视神经炎、视神经病、视网膜中央动脉阻塞、缺血性视神经病(例如，动脉炎性或非动脉炎性前部缺血性神经病和后部缺血性视神经病)、压迫性视神经病、浸润性视神经病、创伤性视神经病、线粒体视神经病(例如，Leber氏视神经病)、营养性视神经病、中毒性视神经病和遗传性视神经病、明显视神经萎缩、Behr氏综合征、Creutzfeldt-Jakob病)、进行性核上性麻痹、遗传性痉挛性轻瘫、蛛网膜下腔出血、围产期脑损伤、亚临床脑损伤、脊髓损伤、缺氧-缺血性脑损伤、脑缺血、局灶性脑缺血、全脑缺血、和缺氧性缺氧、由腹膜透析流体(PDF)所引起的腹膜损伤和PD相关的副作用、肾小球疾病、小管间质性疾病、间质性肾炎、梗阻、多囊性肾病)、局灶性肾小球硬化症、免疫复合物肾病、糖尿病性肾病、Goodpasture氏综合征、肝细胞癌、胰腺癌、泌尿系统癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、前列腺增生、肾癌、肾脏癌、肝癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胆囊癌、腹膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤(例如，脑癌、神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年人多形性胶质母细胞瘤、和成年人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸膜积液、间皮瘤、Wilms肿瘤、滋养层肿瘤、上皮瘤形成、胃癌、卵巢癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃肠癌、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、血管外皮细胞瘤、粘液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、外阴癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、和白血病、呼吸传染性病毒，如流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等)、由疱疹病毒所引起的带状疱疹、由轮状病毒所引起的腹泻、病毒性肝炎、AIDS、细菌感染性疾病，如蜡样芽胞杆菌、副溶血弧菌、肠出血性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、MRS A、沙门氏菌、肉毒杆菌、念珠菌属、Paget病、软骨发育不全、骨软骨炎、甲状旁腺机能亢进、成骨不全、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素所引起的坏死、由病毒性肝炎所引起的坏死、由休克所引起的坏死、由缺氧所引起的坏死、乙型病毒性肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝病、酒精性肝硬变、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、对乙酰氨基酚毒性、肝脏毒性、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、"慢性加急性"肝功能衰竭、慢性肾病、肾损害/损伤、由肾炎所引起的肾损害/损伤、由肾移植所引起的肾损害/损伤、由外科手术所引起的肾损害/损伤、由肾毒性药物的给予所引起的肾损害/损伤、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤、慢性细菌感染、由环境污染所引起的疾病、老化、低气压病、由组胺或白三烯-C4释放所引起的疾病、肌营养不良、脓皮病和Sezary氏综合征、Addison氏病、伪膜性结肠炎、由药物或辐射所引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物所引起的毒素病、先天性磷酸酶过低症、纤维瘤性病变、纤维性发育不良、骨周转、溶骨性骨病、治疗创伤骨外科手术后、治疗假体关节外科手术后、治疗整形骨外科手术后、治疗牙齿外科手术后、骨化疗治疗或骨放疗治疗、骨癌、脆性斑块、障碍、闭塞性障碍、狭窄、冠状动脉障碍、周围动脉障碍、动脉阻塞、动脉瘤形成、创伤后动脉瘤形成、再狭窄、手术后移植物阻塞、Guillain-Barre综合征、Meniere氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫ITP)、膜性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Hashimoito氏甲状腺炎、重症肌无力、冷和温凝集素疾病、Evan氏综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、或其组合。

29.权利要求25的方法，其中该疾病是特应性皮炎、类风湿性关节炎、或强直性脊柱炎。

30.权利要求25的方法，其中该疾病是骨髓增生异常综合征。