CN115297863A - 包含咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的表面药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含某些咪唑并[1,2‑b]哒嗪化合物和此类化合物的可药用盐和/或溶剂合物的药物组合物(例如表面药物组合物)。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法，以及这样的组合物在治疗与原肌球蛋白相关激酶(Trk)活性相关的疾病或病症中的用途。更具体地，本发明涉及可用于抑制Trk的包含式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的表面药物组合物。
Description
本发明涉及包含某些咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物和此类化合物的可药用盐和/或溶剂合物的药物组合物(例如表面药物组合物)。本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法，以及这样的组合物在治疗与原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)活性相关的疾病或病症中的用途。更具体地，本发明涉及可用于抑制Trk的包含式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的表面药物组合物。
原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由神经营养因子激活的受体酪氨酸激酶家族，所述神经营养因子是一组可溶性生长因子，包括神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)以及神经营养因子-3(Neurotrophin-3，NT-3)和神经营养因子-4/5(Neurotrophin-4/5，NT-4/5)。Trk受体包括三个家族成员TrkA、TrkB和TrkC，其结合神经营养因子并介导来源于神经营养因子的信号转导。NGF激活TrkA，BDNF和NT-4/5激活TrkB，并且NT3激活TrkC。
原肌球蛋白相关激酶与以下疾病相关：特应性皮炎，银屑病，湿疹和结节性痒疹，急性和慢性发痒，瘙痒，炎症，癌症，再狭窄，动脉粥样硬化，血栓形成，瘙痒，下尿路障碍，炎性肺疾病例如哮喘，变应性鼻炎，肺癌，银屑病关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠疾病例如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)，纤维化，神经变性疾病，与髓鞘发育不良或脱髓鞘相关的疾病、障碍和病症，某些感染性疾病例如克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染(查加斯病(Chagas disease))，癌症相关疼痛，慢性疼痛，神经母细胞瘤，卵巢癌，结直肠癌，黑素瘤，头颈癌，胃癌，肺癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤，分泌性乳腺癌(secratorybreast cancer)，唾液腺癌，乳头状甲状腺癌，成人髓样白血病，肿瘤生长和转移以及间质性膀胱炎。(C.Potenzieri and B.J.Undem,Clinical&Experimental Allergy,2012(42)8-19；Yamaguchi J,Aihara M,Kobayashi Y,Kambara T,lkezawa Z,J Dermatol Sci.2009；53:48-54；Dou YC,Hagstromer L,Emtestam L,Johansson O.,Arch Dermatol Res.2006；298:31-37；Johansson O,Liang Y,Emtestam L.,Arch Dermatol Res.2002；293:614-619；Grewe M,Vogelsang K,Ruzicka T,Stege H,Krutmann J.,J Invest Dermatol.2000；114:1108-1112；Urashima R,Mihara M.Virchows Arch.1998；432:363-370；Kinkelin I,Motzing S,Koltenzenburg M,Brocker EB.,Cell Tissue Res.2000；302:31-37；TongLiu&Ru-Rong Ji,Pflugers Arch-Eur J Physiol,DOI10.1007/s00424-013-1284-2,2013年5月1日在线公开)；国际专利申请公开号WO2012/158413、WO2013/088256、WO2013/088257和W02013/161919，(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)，(Davidson.B.,etal.,Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)，(Bardelli,A,Science 2003,300,949)，(Truzzi,F.,et al.,Dermato-Endocrinology 2008,3(I),pp.32-36)，Yilmaz,T.,et al.,Cancer Biology and Therapy 2010,10(6),pp.644-653)，(Du,J.et al.,World Journalof Gastroenterology 2003,9(7),pp.1431-1434)，(Ricci A,et al.,American Journalof Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4),pp.439-446)，(Jin,W.,et al.,Carcinogenesis 2010,31(11),pp.1939-1947)，(Wadhwa,S.,et al.,Journal ofBiosciences 2003,28(2),pp.181-188)，(Gruber-Olipitz,M.,et al.,Journal ofProteome Research2008,7(5),pp.1932-1944)，(Euthus,D.M.et al.,Cancer Cell 2002,2(5),pp.347-348)，(Li,Y.-G.,et al.,Chinese Journal of Cancer Prevention andTreatment 2009,16(6),pp.428-430)，(Greco,A,et al.,Molecular and CellularEndocrinology 2010,321(I),pp.44-49)，(Eguchi,M.,et al.,Blood1999,93(4),pp.1355-1363)，(Nakagawara,A(2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer,J.et al.(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A and Greco A,(2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens,E.,et al.Cancer Res(2008)68:(2)346-351)，(FreundMichel,V；Frossard,N.,Pharmacology ck Therapeutics(2008)117(1),52-76)，(Hu Vivian Y；et.al.The Journal of Urology(2005),173(3),1016-21)，(Di Mola,F.F,et.al.Gut(2000)46(5),670-678)(Dou,Y.-C.,et.al.Archives of Dermatological Research(2006)298(1),31-37)，(Raychaudhuri,S.P.,et al.,J.Investigative Dermatology(2004)122(3),812-819)和(de Melo-Jorge,M.et al.,Cell Host ck Microbe(2007)1(4),251-261)。
现有药物组合物的问题可能在于它们不能根据具体应用配制成软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂和/或乳膏剂。它们还可能遭受活性药物成分的低化学稳定性和/或组合物的低物理稳定性。此外，它们可通过经口或i.v.途径来递送活性药物组合物，并因此可能不适合于表面给药。表面给药可优选地用于治疗某些疾病或病症，例如皮炎。
因此，需要包含Trk抑制剂的新表面药物组合物，其可被配制成在长时期储存时在化学和物理稳定性方面稳定、在施用于有此需要的对象时不刺激皮肤、并且可将治疗量的API递送至真皮和表皮的多种类型的表面用制剂。所要求保护的药物组合物的其他优点也将是明显的。
在第一方面中，本发明提供了这样的表面药物组合物，其包含：
(a)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物；以及
(b)赋形剂体系，
其中所述式(I)化合物是
其中：
L是(CR6R7)r；
Z不存在或选自：
i)
和
ii)
其中*表示与L的连接点，并且**表示与R1的连接点；
m为1或2；
n为1或2；
p为0或1；
前提是m、n和p之和为2至4；
r为0或1；
R1是-XR9；
X选自-CH2-、-C(O)-和-S(O2)-；
R2选自H和-SR8；
R3选自H和卤素；
R4选自H和(C1-C3)烷基；
R5选自H、羟基和卤素；
R6和R7各自独立地选自H和(C1-C3)烷基；
R8是甲基；
R9是被选自羟基、-OC(O)(C1-C6)烷基、C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基的基团取代的苯基，其中该苯环任选地进一步被卤素取代；
R10选自H和(C1-C3)烷氧基。
式(I)化合物或可药用盐和/或溶剂合物在本文中可称为“活性药物成分”(activepharmaceutical ingredient，API)。表面药物组合物可被称为“表面组合物”，或简称为“组合物”。
本发明的表面药物组合物是旨在用于表面应用以将API递送至有此需要的对象(例如人或其他哺乳动物)的剂型。可将表面组合物施用于皮肤或黏膜(例如皮肤、眼表面，或经鼻、经阴道或经直肠使用)。表面组合物可用于局部和/或全身药物作用，然而，优选本发明的表面组合物用于局部作用。
式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物可以以按所述组合物的重量计约0.008％至约30％的量存在于表面组合物中。赋形剂体系可以以按所述组合物的重量计小于约99.99％的量存在于表面组合物中。
本文中使用的术语“约”意指相关值的+/-10％，优选+/-5％，更优选+/-2％，最优选+/-1％。
表面组合物中式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的量可取决于需要递送至对象以有效治疗或预防特定疾病或病症的量。表面组合物中式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的量优选地为按所述组合物的重量计约0.01％至约20％，更优选地为约0.05％至约5％。这可向对象递送治疗或预防大多数疾病或病症所需的合适量的式(I)化合物。
表面药物组合物可采用任何合适的形式，例如软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂、乳膏剂、溶液剂(例如水溶液剂)、混悬剂、乳剂(例如微乳剂)、撒粉剂(dustingpowder)、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、晶片剂(wafer)、植入剂、纤维、绷带剂(bandage)、可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。确切的形式可取决于预期用途。组成赋形剂体系的组分将决定表面组合物的形式。赋形剂体系包含一种或更多种可药用赋形剂。导致形成每种类型的表面组合物的组分之类型是本领域技术人员公知的。优选本发明的表面药物组合物是软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂或乳膏剂。
赋形剂体系可包含一种或更多种适于经皮递送式(I)化合物的载体(包括可吸收的药理学上可接受的溶剂(例如以下限定的那些))以有助于递送至皮肤治疗上相关的区室，例如表皮和真皮。例如，表面药物组合物可以是绷带形式的经皮装置的一部分，所述经皮装置包含背衬构件(backing member)、含有表面药物组合物的贮存器、任选的在延长时间段内以受控和预定的速率递送宿主皮肤的化合物的速率控制屏障，以及将装置固定至皮肤的元件(means)。
本发明第一方面的一个特征是赋形剂体系包含聚乙二醇(PEG)。优选地，PEG选自PEG 100至PEG 900，并且更优选PEG 400。包含PEG作为赋形剂体系的一部分可有助于提高组合物中的API负载。与其他组合物基质相比，PEG还可提高组合物中API的化学稳定性和组合物的物理稳定性，特别是当使用高纯度等级的PEG 400，例如超精制的PEG 400，例如由Croda提供的那些时。BHT或抗坏血酸(优选BHT)也可包含在表面组合物中以进一步提高组合物的稳定性，特别是API的稳定性。
PEG可以以任何合适的量存在，例如按所述组合物的重量计约1％至约60％，更优选地为约5％至约50％。
赋形剂体系可包含二醇、多元醇、二烷基二醇单烷基醚或其组合。优选地，二醇、多元醇、二烷基二醇单烷基醚或其组合以按所述组合物的重量计约10％至约70％、更优选约20％至约60％的量存在。
本文中使用的“二醇”意指包含两个羟基的化学化合物。这样的化合物包括但不限于乙二醇、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)和丙烷-1,3-二醇、丁二醇(例如1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1,2-丙二醇和2-甲基-1,3-丙二醇)。优选地，二醇是丙二醇，即丙烷-1,2-二醇。
本文中使用的“多元醇”意指含有三个或更多个羟基的化合物。这样的化合物包括但不限于甘油、丁三醇、戊三醇和聚乙烯三醇，特别是含有4至8个环氧乙烷单元，及其混合物。
本文中使用的“二烷基二醇单烷基醚”包括但不限于二甘醇单乙醚(TranscutolP)。
不希望受理论束缚，认为赋形剂体系中PEG(优选PEG 400)、Transcutol P和丙二醇(丙烷-1,2-二醇)的组合导致表面组合物在其变饱和之前可益于较高的API负载。例如，这样的组合物可包含量为按不含API结晶的组合物的重量计超过5％的式(I)化合物。这具有提供能够向有此需要的对象递送更高剂量的API的表面组合物的优点。
鉴于上述情况，本发明第一方面的一个特定特征是赋形剂体系包含：
(A)PEG，其选自PEG 100至PEG 900，优选PEG 400，并且优选地其中PEG以按所述组合物的重量计约1％至约60％、更优选约5％至约50％的量存在；
(B)二醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地，二醇是丙二醇；和/或
(C)二烷基二醇单烷基醚，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地，二烷基二醇单烷基醚是二乙基二醇单乙醚。
在所述化合物结晶之前，特别高负载的式(I)化合物可溶解在这些表面组合物中。
另一个特征是赋形剂体系除组分(A)与(C)之外还可任选地包含另外的组分
(D)多元醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％。
当存在时，优选地，多元醇是甘油。
如所提及的，根据形成赋形剂体系的组分，本发明的表面组合物可以是软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂或乳膏剂，并且技术人员将知晓待添加以形成这些制剂中每一种的赋形剂的类型。尽管如此，特别有益的基于软膏剂的表面组合物可包含作为赋形剂体系的一部分的油性基质，例如蜡膏(petroleum jelly)、选自PEG 1000至PEG 10000的PEG、黄蜡(例如从蜜蜂的蜂巢中纯化的黄蜡)和/或白蜡(即从黄蜡中纯化的)。油性基质可以以按所述组合物的重量计约20％至约30％的量存在。在这方面，优选地包含PEG并且其为PEG3350和/或PEG 4000。
特别有益的基于非水性凝胶剂的表面组合物可包含作为赋形剂体系的一部分的胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％。可使用任何合适的胶凝剂，例如羟丙基纤维素MF(HPC MF)和/或羟丙基纤维素(HPC GF)。如果需要基于水性凝胶剂的表面组合物，则除胶凝剂之外，可添加量为按所述组合物的重量计约10％至约30％的水。在这样的情况下，任选地并且优选地是向赋形剂体系添加防腐剂，例如苄醇。防腐剂可以以任何合适的量存在，然而，典型的是量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。
特别有益的基于乳膏剂的表面组合物可包含作为赋形剂体系的一部分的水、油相、软化剂、乳化剂和任选的防腐剂。优选地，水可以以按所述组合物重量计约20％至约35％的量存在，油相优选地以按所述组合物重量计约0.5％至约25％的量存在，软化剂优选地以按所述组合物重量计约5％至约15％的量存在，乳化剂优选以按所述组合物重量计约2％至约10％的量存在。当存在时，防腐剂可以以按所述组合物重量计约0.1％至约5％的量存在。
特别合适的软化剂是鲸蜡硬脂醇和/或司盘60(Span 60)。特别合适的乳化剂是吐温，例如吐温80(Tween 80)。特别合适的防腐剂是苄醇。
技术人员将理解可形成油相的化合物的范围。可用于本发明组合物的典型油相是包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡、或其组合的那些。
本发明的表面组合物与现有技术的那些相比可具有提高的稳定性(化学稳定性和物理稳定性二者)。软膏剂、水性凝胶剂和非水性凝胶剂可表现出进一步增强的稳定性。因此，本发明第一方面的一个特定特征是表面组合物包含含有以下的赋形剂体系：
(a)油性基质，例如蜡膏，和/或选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至约30％，优选地PEG是PEG 3350或PEG 4000；或者
(b)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％，优选地胶凝剂是HPC MF或HPC GF，并且任选地其中该赋形剂体系还包含：
(i)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及
(ii)苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。
赋形剂体系，特别是基于非水性凝胶剂的组合物的赋形剂体系可包含低分子量醇，即C1至C5醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其组合。优选地低分子量醇为乙醇。当存在时，低分子量醇可以以按所述组合物的重量计约2％至约8％的量在赋形剂体系中。
赋形剂体系可包含抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸。这可以以任何合适的量存在，例如按所述组合物的重量计约0.01％至约0.5％，优选地为约0.05％至约0.2％。抗氧化剂还可提高表面组合物的稳定性，特别地是组合物的化学稳定性。
赋形剂体系可包含UV过滤剂。可使用任何合适的UV过滤剂，例如水杨酸辛酯(octisalate)。UV过滤剂可以以任何合适的量存在，例如按所述组合物的重量计约4％至约8％。
本发明的特定的基于软膏剂的表面组合物包含：
(A)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其以按所述组合物的重量计约1％至约5％的量存在；
(B)包含以下的赋形剂体系：
(i)PEG 400，其量为按所述组合物的重量计约15％至约35％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约12％至约22％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约5％至约25％；
(v)选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至30％，优选地PEG为PEG 3350或PEG 4000；以及
(vi)抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。
本发明的特定的基于水性凝胶剂的表面组合物和基于非水性凝胶剂的表面组合物包含：
(A)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其以按所述组合物的重量计约0.5％至约4％的量存在；
(B)包含以下的赋形剂体系：
(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约25％至约45％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；以及
(v)以下任一种
(a)低分子量醇，优选乙醇，量为按所述组合物的重量计约2％至约8％；或
(b)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；
(vi)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约1％至约3％，优选地胶凝剂是HPCMF和/或HPC GF；以及
(vii)任选的抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。
本发明的特定的基于乳膏剂的表面组合物包含：
(A)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其以按所述组合物的重量计约0.3％至约1.5％的量存在；
(B)包含以下的赋形剂体系：
(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约12％至约17％；
(v)水，其量为按所述组合物的重量计约20％至约35％；
(vi)油相，其包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡或其组合，量为按所述组合物的重量计约0.5％至约25％，优选地为约3％至约9％；
(vii)鲸蜡硬脂醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；以及
(viii)司盘60，其量为按所述组合物的重量计约0.2％至约1％；以及
(ix)任选的吐温80，其量为按所述组合物的重量计约2％至约10％；
(x)任选的抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％；
(xi)任选的苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；以及
(xii)任选的UV过滤剂，例如水杨酸辛酯，优选地其量为按所述组合物的重量计约4％至约8％。
本领域技术人员将理解可用于形成本发明的表面药物组合物的方法。所述表面组合物可通过任何合适的方法来形成，例如将成分一起置于混合器中并将其混合直至形成匀质组合物。形成本发明的表面药物组合物的一种优选方法包括将式(I)化合物与赋形剂体系的一种或更多种组分混合以溶解所述化合物，并随后将赋形剂体系的剩余组分添加在混合器中。可优选的是将式(I)化合物与包含选自PEG 100至PEG 900的PEG(例如PEG400)的混合物混合，以溶解所述化合物，然后添加赋形剂体系的剩余组分。在更优选的方法中，可将式(I)化合物与包含PEG 400、丙二醇、甘油和二烷基二醇单烷基醚的混合物混合，以溶解所述化合物，然后与赋形剂体系的剩余组分混合。某些赋形剂，例如PEG 3350，可需要加热(例如加热至65℃)以使赋形剂液化，以便可使其与其他组分混合。本领域技术人员将容易地确定形成表面药物组合物的确切方法。
除式(I)化合物之外，本发明的表面药物组合物还可包含另外的治疗剂。
以下是式(I)化合物的一些具体实施方案。
在如以上任何地方所限定的本发明的一个实施方案中，R1是-CH2R9。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R2是-SR8。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R3是H或氟。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R4是H。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R5是H或氟。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R5是H。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R6是H。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R9是被羟基取代的苯基，其中该羟基苯基任选地进一步被氟取代。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R10是H。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，r是0。
在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，Z不存在。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是式(I’)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ia’)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
在一个替代实施方案中，式(I)化合物是式(Ib)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ib’)化合物或者其可药用盐或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
在另一个实施方案中，单独的式(I)化合物是在以下实施例部分中列出的那些。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据本发明的表面药物组合物，其包含选自实施例1至31的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物的表面药物组合物，所述化合物选自以下或者其可药用盐和/或溶剂合物：
6-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
戊酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
乙酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
5-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物的表面药物组合物，所述化合物选自以下或者其可药用盐或溶剂合物：6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
戊酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S,4S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6S)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6R)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
乙酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
5-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
在仅限定了某些变量的本文中提及的一些实施方案中，意图是剩余变量如本文任一实施方案中所限定。因此，本发明提供了变量的有限或任选的限定的组合。
本文中使用的以下术语旨在具有以下含义：
本文中使用的“任选取代的”意指所提及的基团可以是未经取代的，或者在一个或两个或三个位置处被其后列出的取代基的任一个或任意组合取代。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的术语“烷基”是指具有多至20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的一些代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文中使用的“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”等表示含有一个至三个、六个或八个(或相关数目)碳原子的烷基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至12个碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环、双环或三环烃基。除非另外提供，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基。示例性的单环烃基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括：冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者双环基团，例如双环庚基或双环辛基。在相应地修改限定的情况下，可指定碳原子的不同数目。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中所限定。烷氧基的一些代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-，等。通常来说，烷氧基具有约1至7个、更优选地约1至4个碳。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族环或环体系，例如其为4、5、6或7元单环环系，7、8、9、10、11或12元双环环系或者10、11、12、13、14或15元三环环系，并且包含选自O、S和N的至少一个杂原子，其中N和S还可任选地被氧化成多种氧化态。杂环基可在杂原子或碳原子处连接。C-连接的杂环基可在碳原子处连接。杂环的一些实例包括：四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫戊环(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧杂噻烷、硫代吗啉、高吗啉(homomorpholine)等。
在本说明书和所附权利要求书通篇，除非上下文中另有要求，否则词语“包括/包含”及其变化形式应被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤或者整数或步骤的组。
本发明的表面药物组合物包括：式(I)化合物，和如下文中所限定的其盐，如下文中所限定的其多晶型物、异构体和溶剂合物(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)，以及经同位素标记的式(I)化合物。
本发明还包括式(I)化合物的可药用盐。“可药用盐”旨在意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学上可耐受的或在其他方面是生物学上适合于施用于对象的。通常来说，参见G.S.Paulekuhn,et al.,"Trends in Active PharmaceuticalIngredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database",J.Med.Chem.,2007,50:6665-72，S.M.Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts",J PharmSci.,1977,66:1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,andUse,Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
可药用盐的一些实例是在药理学上有效并且适合于与对象的组织接触而没有过度的毒性、刺激或变态反应的那些。式(I)化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团或两种类型的官能团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成可药用盐。
可药用酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和三氟甲基磺酸盐。
可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可与无机和有机碱形成。
可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
可药用盐的一些实例特别地包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苦杏仁酸盐。
另外，本文中给出的任何式旨在也指此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物、及其混合物，即使未明确列出这样的形式。式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可作为溶剂合物获得。溶剂合物包括由本发明的化合物以溶液或作为固体或结晶形式与一个或更多个溶剂相互作用或复合而形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水，则溶剂合物是水合物。另外，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的某些结晶形式可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可以以结晶形式获得。在另一些实施方案中，式(I)化合物可以以数种多晶型之一、作为结晶形式的混合物、作为多晶型或作为无定型获得。在另一些实施方案中，式(I)化合物可在溶液中在一种或更多种结晶形式和/或多晶型之间转化。
包含能够用作氢键的供体和/或接受体的基团的本发明化合物可以能够与合适的共晶体形成剂(co-crystal former)形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶体形成方法由式(I)化合物制备。这样的方法包括在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂一起研磨、加热、共升华、共熔融或接触，以及分离由此形成的共晶体。合适的共晶体形成剂包括WO2004/078163中描述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶体。
本文中给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变化或形式的化合物。特别地，本文中给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体、及其混合物被都认为在该式的范围内。因此，本文中给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或更多种对映体形式、一种或更多种非对映体形式、一种或更多种阻转异构体形式(atropisomeric form)、及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式均包括在本发明所要求保护的化合物的范围内，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，及其一种或更多种的混合物。还包括酸加成或碱加成盐，其中反荷离子是旋光活性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
当式(I)化合物包含例如酮基或胍基或芳族部分时，可发生互变异构现象(“互变现象”)。因此，单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。由本发明化合物示出的可能的互变异构类型的一些实例包括：
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术来分离，例如通过色谱和分步结晶。
用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括由合适的旋光纯前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或其他衍生物的外消旋体)。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱(通常为HPLC)，在具有不对称的固定相和由包含0至50％的乙醇(通常为2％至20％)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相的树脂上以对映体富集的形式获得。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离(参见，例如，E LEliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994))。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明所给出的化合物而言可存在的多种立体异构构型中的任意一种，并且包括几何异构体。应理解，取代基可在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体，其是彼此互不重叠的镜像。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语在适当的情况下用于指代外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不为镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，可由R或S指定各手性碳处的立体化学。绝对构型未知的拆分化合物可根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或更多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学限定为(R)-或(S)-的其他立体异构体形式。本发明意在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物包含双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。互变异构体是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。互变异构体的一些实例包括但不限于权利要求书中所限定的那些化合物。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-的形式存在。
因此，如本文中所使用的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可基于组分的物理化学差异将任何所产生的异构体混合物分离成纯的或基本纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶来进行。
可通过已知的方法将任何所产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过使在旋光活性的酸或碱的情况下获得的其非对映体盐分离并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。因此，特别地，可采用碱性部分来将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过与旋光活性的酸形成的盐的分步结晶来进行，所述旋光活性的酸例如：酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来拆分。
由于化合物旨在用于表面药物组合物中，因此容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的，更合适地至少75％纯的，并且优选至少85％，特别地至少98％纯的(％是基于重量/重量的)。化合物的不纯制剂可用于制备表面药物组合物中使用的更纯的形式；这些较不纯的化合物制剂应含有至少1％，更合适地至少5％，并且优选10％至59％的式(I)化合物。
当碱性基团和酸性基团二者存在于同一分子中时，本发明的化合物还可形成内盐，例如两性离子分子。
式(I)化合物的可药用前药还可用于表面组合物，并且可用于使用这样的可药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于对象之后，通过化学或生理学过程例如溶剂解或酶切割或者在生理条件下(例如，前药在达到生理pH值时会转化为式(I)化合物)在体内产生所述化合物。“可药用前药”是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于施用于对象的前药。用于选择和制备合适的前药衍生物的举例说明性方法描述于例如"Design of Prodrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
前药是在将前药施用于对象之后通过体内生理作用例如水解、代谢等而被化学修饰成式(I)化合物的活性或无活性化合物。本发明的化合物本身可以是具有活性的和/或用作在体内转化为活性化合物的前药。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域技术人员公知的。前药在概念上可分为两个非排他性类别：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32(Wermuth编辑,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。通常来说，生物前体前药是无活性的或与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或更多个保护基并通过代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何所释放的代谢产物二者均应具有可接受的低毒性。载体前药是包含转运部分的药物化合物，该转运部分例如改善摄取和/或向作用部位的局部递送。
对于这样的载体前药，期望的是，药物部分和转运部分之间的连接是共价键，该前药是无活性的或相比于药物化合物是更低活性的，并且任何所释放的转运部分是可接受无毒性的。对于其中转运部分旨在增强摄取的前药，通常转运部分的释放应是迅速的。在另一些情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精。载体前药可例如用于改善以下特性中的一种或更多种：提高的亲脂性、提高的药理作用持续时间、提高的位点特异性、降低的毒性和不良反应，和/或药物制剂(例如稳定性、水溶性、对不期望的感官或理化特性的抑制)的改善。例如，亲脂性可通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)、或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)的酯化来提高。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文中所限定的含义。合适的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的可药用酯衍生物，例如本领域中常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单取代或双取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基甲基酯等。另外，胺被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶切割，释放游离的药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等，已经被N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希(Mannich)碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知或可获得的常规技术来确定。参见，例如，Bertolini,et al.,JMed Chem.1997,40,201 1-2016；Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；以及Larsen,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,编辑,Harwood Academic Publishers,1991)。
本文中给出的任何式也旨在表示化合物的未经标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的式所示的结构，不同之处在于一个或更多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明化合物中的同位素的一些实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射体层成像(positron emission tomography，PET)或单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT))，包括药物或底物组织分布测定，或者可用于对象的放射性治疗。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行的替代可用于PET研究以检查底物受体的占有率。特别地，对于PET研究，18F或11C标记的化合物可以是特别优选的。此外，用较重的同位素(例如氘(即2H))进行的替代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低。某些同位素标记的式(I)化合物，例如并入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于并入以及现成的检测手段而对于该目的是特别有用的。
同位素标记的式(I)化合物及其前药通常可通过实施在以下描述的方案或实施例和制备例中公开的方法用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即2H或D)进行的替代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低或治疗指数改善。应理解，在本文中氘被认为是式(I)化合物的取代基。这样的较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子限定。本文中使用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与自然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，则这样的化合物对于各指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子处52.5％的氘并入)、至少4000(60％的氘并入)、至少4500(67.5％的氘并入)、至少5000(75％的氘并入)、至少5500(82.5％的氘并入)、至少6000(90％的氘并入)、至少6333.3(95％的氘并入)、至少6466.7(97％的氘并入)、至少6600(99％的氘并入)或至少6633.3(99.5％的氘并入)。
根据本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
可用于本发明的表面组合物的示例性化合物以及相关方法现将通过参考以下用于其通用制备的说明性合成方案和以下具体实例来描述。技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，可适当地选择起始物料，以使得适当时在有或没有保护的情况下在反应方案中携带最终期望的取代基以产生期望产物。或者，可能有必要或期望在最终期望的取代基的地方使用合适的基团，该基团可在反应方案中携带并用期望的取代基适当地替代。除非另有说明，否则变量如上文中参考式(I)所限定。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来使反应加热。反应也可在高于溶剂的正常回流温度下在密封压力容器中进行。
所有的式(I)衍生物可通过以下给出的通用方法中描述的操作或通过其常规变化形式来制备。本发明还涵盖用于制备式(I)衍生物的这些方法中的任意一种或更多种，以及其中使用的任何新的中间体。
以下路线，包括实施例和制备例中提及的那些，举例说明了合成式(I)化合物的方法。技术人员将理解，本发明的化合物及其中间体可通过除本文中具体描述的方法之外的方法，例如通过本文中描述的方法的改编形式，例如通过本领域已知的方法来制备。合成、官能团相互转化、保护基的使用等的合适的指导例如：RC Larock的“ComprehensiveOrganic Transformations”,VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“Advanced OrganicChemistry”,Wiley Interscience(1985)；S Warren的“Designing Organic Synthesis”,Wiley Interscience(1978)；S Warren的“Organic Synthesis-The DisconnectionApproach”,Wiley Interscience(1982)；RK Mackie和DM Smith的“Guidebook to OrganicSynthesis”,Longman(1982)；TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第5版,John Wiley and Sons,Inc.(2014)；以及PJ,Kocienski的“ProtectingGroups”,Georg Thieme Verlag(1994)；以及这些标准著作的任何更新版本。
另外，技术人员将理解，在本发明化合物的合成的任何阶段，可能有必要或期望保护一个或更多个敏感基团以防止不希望的副反应。特别地，可能有必要或期望保护酚或羧酸基团。用于本发明化合物制备的保护基可以以常规方式使用。参见，例如，Theodora WGreene和Peter G M Wuts的’Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’,第5版,(John Wiley and Sons,2014),特别是第3章(“Protection for Phenols”)、第5章(“Protection for the Carboxyl group”)和第7章(“Protection for the AminoGroup”)中描述的那些，其通过引用并入本文，其也描述了用于除去这样的基团的方法。
在下面的通用合成方法中，除非另有说明，否则取代基如上文中关于上述式(I)化合物所限定。
当给出溶剂的比例时，该比例是按体积计的。
技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备式(I)化合物所使用的精确条件。还将认识到，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序实施转化，或者改变一种或更多种转化以提供期望的本发明化合物。
根据上述方案制备的化合物可通过对映合成、非对映合成或区域特异性合成或者通过拆分，作为单对映体、非对映体或区域异构体来获得。根据上述方案制备的化合物可作为替代地作为外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物或者作为非对映体或区域异构体的混合物来获得。在获得对映体的外消旋和非外消旋混合物的情况下，单对映体可使用本领域技术人员已知的常规分离方法来分离，例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成、向非对映体加成物的衍生化、生物转化或酶促转化。当获得区域异构体混合物或非对映体混合物时，单一异构体可使用常规方法例如色谱或结晶来分离。
式(I)化合物可通过用于制备类似结构的化合物的本领域已知的任何方法来制备。特别地，本发明化合物可通过参考以下方案所描述的方法，或者通过实施例中所描述的具体方法，或者通过与任一种相似的方法来制备。
技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备式(I)化合物所使用的精确条件。还将认识到，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序实施转化或者改变一种或更多种转化以提供期望的式(I)化合物。
式(I)化合物可如方案1所示由式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物来制备。
方案1
PG1为C1-C4烷基，优选为Me或Et。式(III)胺是可商购的，或者可通过文献中已知的方法的类似方法或如方案6所示来制备。式(IV)氯化物是可商购的，或者可通过文献中已知的方法的类似方法来制备。式(VI)化合物是可商购的，或者可通过由Brinner et.al.(Org.Biomol.Chem.,2005,3,2109-2113)或者Fan et.al.(WO2012 034091)描述的方法的类似方法以手性形式来制备。或者，式(VI)化合物可通过由Huihui et.al.(J.A.C.S.,2016,138,5016-5019)描述的方法的类似方法来制备。式(V)化合物可通过在升高的温度下在极性非质子溶剂中在存在无机碱下用式(IV)氯化物处理式(VI)胺来制备。优选的条件包括在升高的温度(通常为130℃)下在溶剂(例如DMSO)中在存在KF下用式(VI)胺处理式(IV)化合物。式(II)化合物可通过在合适的水性溶剂中在合适的酸性或碱性条件下水解式(V)化合物来制备。优选的条件包括在室温下在EtOH水溶液中用KOH处理式(V)酯。式(I)化合物可通过在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(II)酸与式(III)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在合适的溶剂(例如DMF)中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU或TPTU下使式(II)酸与式(III)胺反应。当R9是经羟基取代的苯基时，可采用如本领域技术人员所选择的合适的酚保护基策略，例如如甲硅烷基保护基。
或者，式(I)化合物可如方案2所示由式(II)、(III)和(VII)的化合物来制备。
方案2
式(I)胺可通过在室温下在DCM中通常使用草酰氯和DMF由式(II)酸形成式(VII)酰基氯并随后在0℃下在存在合适的有机碱(通常为三乙胺)下使式(VII)酰基氯与式(III)胺形成酰胺键来制备。
或者，其中Z存在的式(I)化合物可如方案3所示使用还原胺化(a)、酰胺化(b)或磺酰胺形成反应由式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物来制备。
方案3
当Z存在且X为-CH2-时，式(I)化合物可通过使用合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)在合适的溶剂(例如DCM)中在合适的温度(例如室温)下使式(VIII)胺与式(IX)醛进行还原胺化(或称为还原烷基化)来制备。当Z存在且X为-C(O)-时，式(I)酰胺可通过如先前在方案1中所述在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(X)酸与式(VIII)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在DMF中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU下使式(X)酸与式(X)胺反应。当Z存在且X为-S(O)2-时，式(I)磺酰胺可通过在室温下在合适的溶剂(例如DCM)中在存在有机碱(例如Et3N或DIPEA)下使式(VIII)胺与式(XI)磺酰氯反应来制备。当R9是经羟基取代的苯基时，可采用如技术人员所选择的合适的酚保护基策略。当R9是经羧基取代的苯基时，可采用如技术人员所选择的合适的酸保护基策略。优选地，保护基是烷基酯，例如甲基。
式(VIII)化合物可如方案4所示由式(II)、(XII)和(XIII)的化合物来制备。
方案4
PG2是N保护基，通常为氨基甲酸酯，并且优选为Boc。式(XII)胺是可商购的，或者可通过文献中已知的方法的类似方法或如方案6所示来制备。式(XIII)酰胺可通过如先前在方案1中所述在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(II)酸与式(XII)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在DMF中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU下使式(II)酸与式(XII)胺反应。式(VIII)胺可通过合适的去保护反应来制备，其通常包括在合适的温度(例如0℃至回流温度)下，优选在室温下，在合适的非质子溶剂(例如DCM或二氧六环)中用酸(例如HCl或TFA)处理式(XIII)化合物。
式(III)化合物可如方案5所示由式(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)的化合物来制备。
方案5
PG2是合适的胺保护基，通常是氨基甲酸酯，并且优选是Boc。式(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物是可商购的，或者可通过文献中已知的方法的类似方法来制备。式(XVII)胺可如先前在方案3中所述使用式(XV)和(XVI)的化合物的还原胺化(a)或酰胺化(b)方法来制备。式(III)胺可如先前在方案4中所述的通过合适的胺去保护反应来制备。
在另一个实施方案中，可如方案6和方案7所示使用标准化学转化使式(I)化合物转化为替代的式(I)化合物。式(IB)化合物(其中R9是被-OC-(O)(C1-C6)烷基取代的苯基)可由式(IA)化合物(其中R9是被OH取代的苯基)通过在室温下在存在有机碱(例如吡啶)下用合适的(C1-C6)COCl或酸酐进行处理来制备。
方案6
式(ID)化合物(其中R9是被-C-(O)O(C1-C6)烷基取代的苯基)可如方案7所示由式(IC)化合物(其中R9是被-C(O)2H取代的苯基)通过在室温下在存在合适的偶联剂(例如DMAP和EDC.HCl)下用合适的(C1-C6)OH进行处理来制备。
方案7
上述通用方案可用于制备式(I)化合物。所期望的特定化合物可通过选择合适的起始物料、反应物和反应条件来制备。
上述方案中的起始物料和试剂全部都是可商购的或者可按照文献先例来制备。
在本文的范围内，除非上下文另外指出，否则仅不是本发明化合物的特定所期望终产物的组成的易于除去的基团被称为“保护基”。在例如以下标准参考著作中描述了通过这样的保护基对官能团的保护、保护基本身及其切割反应：例如Theodora W Greene和Peter G M Wuts的’Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’,第5版,(JohnWiley and Sons,2014),特别是第3章(“Protection for Phenols”)和第5章(“Protectionfor the Carboxyl group”)，其通过引用并入本文，其也描述了用于除去这样的基团的方法；J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,Londonand New York 1973，"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,London and New York 1981；"Methoden der organischen Chemie"(Methods ofOrganic Chemistry),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit,"
Peptide,Proteine"(Aminoacids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982；以及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide undDerivate"(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives),GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基的一个特征是它们可例如通过溶剂解、还原、光解或者作为替代地在生理条件下(例如通过酶切割)容易地除去(即不发生不期望的二级反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方式制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐可例如通过用以下物质处理该化合物而形成：金属化合物，例如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物；或者氨或合适的有机胺；优选使用化学计量的量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理该化合物来获得。含有酸和碱性成盐基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可例如通过将盐(例如酸加成盐)例如用弱碱中和至等电点，或者通过用离子交换剂进行处理来形成。盐可根据本领域技术人员已知的方法转化成游离化合物。金属盐和铵盐可例如通过用合适的酸进行处理而转化，并且酸加成盐例如通过用合适的碱性试剂进行处理而转化。
可根据本发明获得的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映体可例如通过以下来分离：在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上)，或者例如在反相柱上进行中压液相色谱；并且外消旋体可例如通过以下来分离：与旋光纯的成盐剂形成盐，并分离可如此获得的非对映体的混合物，例如通过分步结晶或通过在旋光活性柱材料上进行色谱。
中间体和终产物可根据标准方法，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等来进行后处理和/或纯化。
以下内容总体上适用于上文中和下文中中提及的所有方法。
所有上述提及的方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括：具体提及的那些；不存在或通常存在溶剂或稀释剂，包括例如对于所使用的试剂是惰性的并溶解所使用的试剂的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂(例如H+形式)，其取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常的或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃的温度范围内，包括例如约-80℃至约150℃，例如在-80℃至-60℃下、在室温下、在-20℃至40℃下或在回流温度下；在大气压下或在密闭容器中，在压力下适当时，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单独的异构体，例如非对映体或对映体，或分离成异构体的任何期望的混合物，例如外消旋体或非对映体混合物，例如以类似于在“另外的方法步骤”下所描述的方法的方式。
可从中选择适合于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或者，例如，水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液态芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法的描述中另有说明。这样的溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱或分配。
化合物，包括其盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可例如包含用于结晶的溶剂。可存在不同的结晶形式。
本发明还涉及这些形式的方法：其中将可在该方法的任何阶段作为中间体获得的化合物用作起始物料并实施剩余的方法步骤；或者其中起始物料在反应条件下形成或者以衍生物的形式，例如以受保护的形式或以盐的形式使用；或者在方法条件下产生可通过根据本发明方法获得的化合物并进一步原位加工。
用于合成本发明化合物的所有起始物料、构建单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可商购的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
作为本发明的另一方面，还提供了用于制备式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法。
根据本发明的另一个方面，提供了制备待包含在所要求保护的表面组合物中的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(II)酸与式(III)胺通过酸-胺偶联形成酰胺键，
其中R1、R2、R3、R4和R5、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
根据本发明的另一个方面，提供了制备待包含在所要求保护的表面组合物中的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(VII)酰基氯与式(III)胺形成酰胺键，
其中R1、R2、R3、R4和R5、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
根据本发明的另一个方面，提供了制备其中Z存在且X为-CH2-的待包含在所要求保护的表面组合物中的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的温度(例如室温)下在合适的溶剂(例如DCM)中在存在合适的还原剂下，使式(VIII)胺与式(IX)醛进行还原胺化，
R9-CHO (IX)
其中R1、R2、R3、R4、R5和R9、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
根据本发明的另一个方面，提供了制备其中Z存在且X为-C(O)-的待包含在所要求保护的表面组合物中的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(VIII)胺与式(X)酸通过酸-胺偶联形成酰胺键，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R9、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
根据本发明的另一个方面，提供了制备其中Z存在且X为X为-S(O)2-的待包含在所要求保护的表面组合物中的式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：
在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(VIII)胺与式(XI)磺酰氯形成磺酰胺键，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R9、L和Z如上文中任何地方关于式(I)化合物所限定。
最优选的式(I)化合物是实施例7的化合物。
本发明还包括本发明方法的任何变体，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始物料并实施剩余步骤，或者其中在反应条件下原位形成起始物料，或者其中反应组分以其盐或旋光纯对映体的形式使用。
式(I)化合物和中间体也可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
根据另一方面，本发明提供了本文中所述的新中间体化合物，其可用于所要求保护的表面组合物。
式(I)化合物表现出有价值的药理特性，例如，Trk调节特性，例如如在下一部分中提供的体外和体内测试中所表明的，并且因此被指定用于治疗。
考虑到其抑制Trk活性的能力，式(I)化合物(在下文中作为替代地称为“药剂”)可用于治疗或预防由Trk介导的病症或障碍。
特别地，式(I)化合物并因此所要求保护的表面组合物可用于治疗由高亲和力神经营养因子受体TrkA、TrkB和TrkC以及它们的同源神经营养因子配体-NGF、BDNF/NT-4/5、NT-3-对这些受体酪氨酸激酶的作用介导的障碍或病症。特别地，所述式(I)化合物可用于治疗或预防由高亲和力神经营养因子受体TrkA、TrkB和TrkC介导并且与炎症和神经超敏反应相关的皮肤(皮)炎症和发痒(瘙痒)病症，特别是特应性皮炎。
皮肤中免疫细胞(包括T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞)的浸润和活化在炎性皮肤病理中发挥关键作用(Ilkovitch D.J Leukoc Biol.2011,89(1):41-9；Kim et al,Int JMol Sci.2016,17(8))。已经证明了Trk A、B和C及其同源内源性神经营养因子配体在与皮肤病理学相关的免疫机制和神经源性机制中发挥作用(Botchkarev et al,J InvestDermatol.2006,126(8):1719-27.；Truzzi et al,Dermatoendocrinol.2011,3(1):32-6；Minnone et al,Int J Mol Sci.2017,11；18(5))，并且介导皮肤驻留型免疫细胞的炎性功能，所述免疫细胞特别是参与特应性皮炎病理学的那些(Raap et al,Clin Immunol.2005,(5):419-24)，包括T细胞(Sekimoto et al,Immunol Lett.2003,88(3):221-6；Matsumuraet al,J Dermatol Sci.2015,78(3):215-23)、肥大细胞(Quarcoo et al,J Occup MedToxicol.2009,Apr 22；4:8.)和嗜酸性粒细胞(Raap et al,J Allergy ClinImmunol.2005,115:1268-75；Raap et al,Clin Exp Allergy.2008,38(9):1493-8)。
与正常对象相比，特应性皮炎患者的病变性皮肤细胞和血浆中NGF、BDNF、NT-3和NT-4/5的水平更高，并且水平与疾病严重程度相关(Yamaguchi et al,J DermatolSci.2009,53(1):48-54；Toyoda et al,Br J Dermatol 2002,147:71-79；Raap et al,JAllergy Clin Immunol.2005,115:1268-75；Raap et al,Allergy.2006,61(12):1416-8)。在特应性皮炎病变性皮肤细胞中，Trk水平也上调(Dou et al,Arch Dermatol Res.2006,(1):31-7；Raap et al,Clin Exp Allergy.2008,38(9):1493-8)。此外，已经显示，高亲和力神经营养因子受体及其内源性配体，特别是Trk A/NGF，使初级传入神经敏化并介导皮肤过度神经支配，从而导致外周发痒敏化和瘙痒，特别是在特应性皮炎中(Tominaga et al,JDermatol.2014,41(3):205-12；Roggenkamp D et al,J Invest Dermatol 2012,132:1892-1900；Grewe et al,J Invest Dermatol 2000,114:1108-1112)。在特应性皮炎的临床前小鼠模型中，用具有Trk抑制活性的小分子化合物抑制Trk信号传导减轻了皮炎和抓挠行为，并伴随地降低了表皮中的神经纤维(Takano et al,Br J Dermatol.2007,156(2):241-6；Narayanan et al,PLoS One.2013,26；8(12))。
式(I)化合物并因此所要求保护的表面组合物可用于治疗或预防皮肤病理或病症，包括：皮炎疾病，例如特应性皮炎(湿疹)、接触性皮炎、变应性皮炎；瘙痒疾病，例如荨麻疹(
et al,Clin Exp Allergy.2011,41(10):1392-9)、皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)相关瘙痒，包括塞扎里综合征(Sezary syndrome)(Suga et al,Acta Derm Venereol.2013,93(2):144-9；Saulite et al,Biomed ResInt.2016 doi:10.1155/2016/9717530)；银屑病(Raychaudhuri et al,Prog BrainRes.2004,146:433-7)；皮肤疼痛和神经病的疾病(Hirose et al,Pain Pract.2016,16(2):175-82；Wang et al,J Neurosci.2009,29(17):5508-15)。
特别地，由Trk，特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍包括但不限于：瘙痒和发痒的疾病；皮肤的自身免疫病；皮肤疼痛和神经病的疾病；以及皮炎疾病。
瘙痒和发痒的疾病包括但不限于：湿疹性皮肤疾病；特应性皮炎；湿疹；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；刺激性皮炎；光变应性皮炎；光毒性皮炎；银屑病；瘙痒；肛门瘙痒；遗传性局限性瘙痒；舍格伦综合征相关性瘙痒(Sjogrens syndrome associatedpruritis)；特发性瘙痒；硬化多发性瘙痒；结节性痒疹；肱桡肌瘙痒；急性发痒；慢性发痒；糖尿病性瘙痒；缺铁性贫血性瘙痒；真性红细胞增多性瘙痒；移植物抗宿主病；尿毒症性瘙痒；淤胆型瘙痒；妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块；妊娠性类天疱疮；老年性瘙痒；HIV相关性瘙痒；带状疱疹；耳带状疱疹；幼虫移行症；体癣；潜蚤病；疹；福克斯-福代斯病(Fox-Fordyce disease)；寄生物性皮肤病；细菌性皮肤病；皮肤T细胞；淋巴瘤相关性瘙痒；塞扎里综合征；蕈样肉芽肿病；结直肠癌；黑素瘤；头颈癌；药疹性瘙痒(医源性)；药物反应；荨麻疹；振动性荨麻疹；物理性荨麻疹；家族性冷荨麻疹；变应性荨麻疹；皮肤划纹症(dermatographia)；疱疹样皮炎；Grover病。
皮肤的自身免疫病包括但不限于：皮肤和结缔组织的自身免疫病；皮肤累及性自身免疫病；自身免疫性大疱性皮肤病；大疱性类天疱疮。
皮肤疼痛和神经病的疾病包括但不限于：糖尿病性神经病；神经痛；疼痛性神经病；神经压迫综合征；神经炎；感觉性周围神经病；酒精性神经病；神经根病；复杂区域性疼痛综合征；药物引起的多发性神经病；足底神经病变；多发性神经根病；坐骨神经病；三叉神经痛。
皮炎的疾病包括但不限于：湿疹性皮肤疾病；特应性皮炎；湿疹；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；刺激性皮炎；光变应性皮炎；光毒性皮炎；慢性刺激性手皮炎；职业性皮炎；玻璃纤维皮炎；漆性皮炎(dermatitis,toxicodendron)；出汗障碍性湿疹；眼睑湿疹性皮炎；眼睑变应性接触性皮炎；手足皮炎；蹄皮炎(digital dermatitis)；剥脱性皮炎；放射性皮炎；疱疹样皮炎；青少年疱疹样皮炎；自身免疫性孕酮皮炎；脂溢性皮炎；苔藓样糠疹；睑缘炎；钱币状皮炎(nummular dermatitis)；伴牛皮癣样要素的皮脂溢样皮炎(Seborrhea-Like Dermatitis with Psoriasiform Element)；与HTLV-1相关的感染性皮炎；银屑病；泛发性脓疱性银屑病；丘疹鳞屑性皮肤病；副银屑病；角化病；表皮松解性角化过度；皮肤结节病；皮肤萎缩；红斑鳞状皮肤病；伴中性粒细胞减少症的皮肤异色病；多形性红斑；伴嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴样增生；纹状掌跖角化病3(keratosis palmoplantaris striata3)；寻常痤疮；片层状鱼鳞病；苔藓病(lichen disease)；扁平苔藓；光线性扁平苔藓；口腔扁平苔藓；毛囊扁平苔藓；硬化萎缩性苔藓；光泽苔藓；硬化性苔藓；慢性单纯性苔藓；局限性硬皮病；线性角化病伴先天性鱼鳞病和硬化性角皮病；网状红斑角化病；乳头状掌跖角化病(keratosis palmoplantaris papulose)；遗传性皮肤病；常染色体隐性先天性鱼鳞病；常染色体隐性先天性鱼鳞病1；常染色体隐性先天性鱼鳞病2；常染色体隐性先天性鱼鳞病3；常染色体隐性先天性鱼鳞病4A；常染色体隐性先天性鱼鳞病5；常染色体隐性先天性鱼鳞病6；常染色体隐性先天性鱼鳞病7；常染色体隐性先天性鱼鳞病8；常染色体隐性先天性鱼鳞病9；常染色体隐性先天性鱼鳞病10；常染色体隐性先天性鱼鳞病11。
更特别地，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍可以是特应性皮炎。
根据本发明的治疗可以是对症的或预防性的。
因此，根据另一方面，本发明提供了用于治疗或预防由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的表面药物组合物。优选地，所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
根据另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于预防或治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的药物中的用途，其中该药物包含本发明的表面药物组合物。优选地所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
根据另一方面，本发明提供了用于预防或治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法，其包括向有此需要的对象(即人)施用治疗有效量的本发明的表面药物组合物。优选地所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
本文中所提及的“障碍”或“疾病”是指相对于正常生物体的有症状或无症状生物体中的潜在病理性紊乱，其可例如由感染或者获得性或先天性遗传缺陷引起。
“病症”是指尚未发生至疾病的生物体的心理或身体状态，例如体内存在某部分，例如毒素、药物或污染物。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或障碍的“治疗”及其变化形式是指改善疾病或障碍(即减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指对疾病或障碍进行身体上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或这两种形式的调节。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。
病症或障碍的“预防”是指延缓或预防病症或障碍的发作或降低其严重程度，如通过所述病症或障碍的一种或更多种症状的出现或程度所评估的。
本文中使用的术语“对象”是指动物。通常来说，动物是哺乳动物。对象还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。优选地对象是灵长类或人并且更优选地对象是人。
如本文中所用，如果对象在生物学上、在医学上或在生命质量上受益于治疗，则这样的对象是“需要”这样的治疗的。
术语表面药物组合物的“治疗有效量”是指将引起对象的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的组合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于对象时有效地至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由TrK、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的本发明表面药物组合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分抑制Trk(特别是Trk A、B和C)活性的本发明表面药物组合物的量。
在本发明的一个实施方案中，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍选自：瘙痒和发痒的疾病；皮肤的自身免疫病；皮肤疼痛和神经病的疾病；以及皮炎疾病。
在一个特别优选的实施方案中，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍是特应性皮炎。
如上所述，抑制Trk、特别是Trk A、B和C的药剂具有多种临床应用，并且因此本发明的另一方面提供了含有本发明药剂的药物组合物。包含这些药剂的表面药物组合物作为药物的用途构成了本发明的另一方面。
用作药物、特别地用于治疗或预防由Trk、特别是Trk A、B和C介导的障碍或病症(例如本文中所述的病症)的如本文中所要求保护的表面药物组合物、和使用这样的组合物进行治疗或预防的方法、以及所述药剂用于制备用于治疗或预防这样的障碍或病症的药物的用途构成了本发明的另一些方面。
本文中所提及的“可药用”是指与组合物的其他成分相容以及对于接受者是生理学上可接受的成分。
“可药用赋形剂”是指这样的物质，其是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于施用于对象(例如惰性物质)，添加至药理学组合物或以其他方式用作载剂、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其是相容性的。除如上限定的赋形剂体系中的赋形剂之外，可包含在本发明表面药物组合物中的另一些赋形剂的一些实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
尽管有以上所述，根据本发明的表面药物组合物可使用容易获得的成分以常规方式配制。因此，可将药物活性成分任选地与其他活性物质一起并入。
本发明的表面药物组合物可包含一种或更多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的另外的试剂。在本文中称为“稳定剂”的这样的试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。这些是对以上提及的那些的补充。
本发明的表面药物组合物可与一种或更多种其他治疗剂同时、或在其之前或之后施用。本发明的表面药物组合物可与其他药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或者在同一表面药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的表面药物组合物和至少一种其他治疗剂作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序地使用。在一个实施方案中，治疗是对由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括：本发明的表面组合物和一起存在于同一组合物中的其他治疗剂，或者本发明的表面药物组合物和为单独形式(例如药盒的形式)的其他治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的表面药物组合物和另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种是本发明的表面药物组合物。在一个实施方案中，药盒包含用于分开保持所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如经口的和表面的；用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物；或者用于对单独的组合物针对彼此进行滴定。为了有助于依从性，本发明的药盒通常包含施用指导。
在本发明的组合治疗(即包括施用表面药物组合物和其他治疗剂的那些)中，可由同一或不同的制造商制造和/或配制。此外，可将本发明的表面药物组合物和其他治疗剂一起形成组合治疗：(i)在向医生发放组合产品之前进行(例如，在包含本发明的表面药物组合物和其他治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在施用之前不久由医生本人(或在医生的指导下)进行；(iii)在患者本身中进行，例如在本发明的表面药物组合物和其他治疗剂的顺序施用期间。
因此，本发明提供了本发明的表面药物组合物用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中药物被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了另外治疗剂用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中该药物与本发明的表面药物组合物一起施用。
所述组合可用于提高效力(例如，通过在组合中包括使根据本发明的活性剂的效能或有效性增强的化合物)、降低一种或更多种副作用、或减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的本发明的表面药物组合物，其中本发明的表面药物组合物被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的另外治疗剂，其中该另外治疗剂被制备用于与本发明的表面药物组合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的本发明的表面药物组合物，其中本发明的表面药物组合物与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的另外治疗剂，其中该另外治疗剂与本发明的表面药物组合物一起施用。
本发明还提供了本发明的表面药物组合物用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中对象已预先(例如在24小时内)用另外治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外治疗剂用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中对象已预先(例如在24小时内)用本发明的表面药物组合物进行了治疗。
在一个实施方案中，本发明的表面药物组合物与一种或更多种其他治疗活性剂一起施用。例如，本发明的表面药物组合物因此可与用于治疗特应性皮炎的一种或更多种另外的药剂组合使用，所述另外的药剂例如：一种或更多种表面和/或经口皮质类固醇；一种或更多种抗组胺药；一种或更多种抗生素；一种或更多种表面钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司(tacrolimus)和/或吡美莫司(pimecrolimus)；一种或更多种全身免疫抑制剂，例如环孢素、氨甲蝶呤、干扰素γ-1b、霉酚酸酯和/或硫唑嘌呤；一种或更多种PDE4抑制剂，例如克立硼罗(crisaborole)；一种或更多种单克隆抗体，例如度匹鲁单抗(dupilumab)。
技术人员将理解，本发明的表面药物组合物可施用于对象，特别是人对象，其中所述对象正在用光疗治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎。本发明的表面药物组合物还可施用于以下对象，特别是人对象，其中所述对象已预先(例如在24小时内)用光疗治疗了由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎。对象，特别是人对象也可用光疗治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎，其中本发明的表面药物组合物已预先(例如在24小时内)施用于对象。
因此，作为另一方面，本发明包括本发明的表面药物组合物与以下的组合：用于治疗特应性皮炎的一种或更多种另外的药剂，例如：一种或更多种表面和/或经口皮质类固醇；一种或更多种抗组胺药；一种或更多种抗生素；一种或更多种表面钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司和/或吡美莫司；一种或更多种全身免疫抑制剂，例如环孢素、氨甲蝶呤、干扰素γ-1b、霉酚酸酯和/或硫唑嘌呤；一种或更多种PDE4抑制剂，例如克立硼罗；一种或更多种单克隆抗体，例如度匹鲁单抗；以及光疗。
体外测定
下文中详述了用于确定式(I)化合物的Trk抑制活性的合适测定。
为了确定小分子化合物对人TRK受体的IC50，使用了来自Cisbio的
KinEASETM激酶试剂盒。在小体积黑色384孔板中进行测定。
将重组人TRK酶(Invitrogen)在存在或不存在化合物(在FAC情况下的11-点剂量响应为10μM)的情况下在23℃下孵育30分钟。通过将ATP添加至含有酶(NTRK1-4 nM、NTRK2-1 nM、NTRK3-10 nM)和底物(1μM)的混合物开始激酶反应。使激酶反应在23℃下进行10至45分钟，在此之后通过添加含有EDTA、TK-Ab-经Eu3+标记-穴合物(1:200稀释度)和链霉亲和素-XL665(250nM)的检测混合物(由供应商提供)使激酶反应终止。将测定板在该检测混合物中于23℃下孵育60分钟。作为在665/620nm处的荧光比计算的所得TR-FRET信号在Envision上读取，并且与在存在或不存在化合物下的肽磷酸化水平成比例。用Z’值[1-{3*(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]确保板的均匀性。与每个测定板内阳性(HPE)和阴性对照(ZPE)孔的信号相比计算了化合物的作用百分比(％)，即抑制作用。在每个实验中，评价标准化合物的终点值％抑制作为质量控制措施。通过使用4-参数逻辑斯谛曲线拟合在Graphpad Prism5中绘制各个剂量下的化合物抑制确定IC50。
使用上述测定，式(I)化合物全部显示出小于1μM的表示为IC50值的Trk抑制活性。优选的实例的IC50值小于200nM，并且特别优选的实例的IC50值小于50nM。实施例1至31的化合物的IC50值在下表1中给出。
实施例
参考以下实施例，使用本文中所述的方法或本领域已知的其他方法合成一些优选实施方案的化合物。
应理解，根据优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构只能表示可能的互变异构形式之一，因此，应理解，优选的实施方案涵盖所绘制结构的任何互变异构形式。
应理解，本发明不限于在本文中阐述的用于举例说明的实施方案，而是包括落入上述公开内容的范围内的其所有这样的形式。
通用条件：
下列实施例旨在举例说明本发明，而不应被解释为限制本发明。温度以百分度给出。如果没有另有提及，则所有蒸发均在减压下进行。终产物、中间体和起始物料的结构通过标准分析方法，例如微量分析和谱学特征，例如MS、IR、NMR来确认。所使用的缩写是本领域的常规缩写。如果未进行限定，则术语具有其普遍接受的含义。
本文中使用的缩写和首字母缩写词包括以下：
参考以下实施例，使用本文中所述的方法或本领域已知的其他方法合成一些优选实施方案的化合物。
一些优选实施方案的不同起始物料、中间体和化合物可在适当时使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱来分离和纯化。除非另有说明，否则所有起始物料均获自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。盐可通过已知的成盐方法由化合物制备。
应理解，根据优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构只能表示可能的互变异构形式之一，因此，应理解，优选的实施方案涵盖所绘制结构的任何互变异构形式。
在所有情况下，1H核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)谱均与所提出的结构一致。特征化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(用于1H-NMR)的低场的百万分率给出的，使用常规缩写来表示主要峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜；以及MeOD-d4，氘-甲醇。适当时，互变异构体可记录在NMR数据中，并且一些可交换质子可以不可见。
使用电喷雾电离(electrospray ionisation，ESI)或大气压化学电离(atmospheric pressure chemical ionisation，APCI)记录质谱MS(m/z)。在相关情况下并且除非另有说明，否则提供的m/z数据是对于同位素19F、35Cl、79Br和127I的。
当使用制备型TLC或硅胶色谱时，本领域技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化所期望的化合物。
可用于本发明的表面药物组合物的示例性式(I)化合物包括：
实施例1
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲
基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将N-(吖丁啶-3-基)-6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例17，100mg，0.23mmol)、4-氟-3-羟基苯甲醛(36mg，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.32mmol)在DCM(4ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。使用饱和NaHCO3淬灭反应，并用DCM萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗制物质通过反相色谱(5％至50％MeCN/H2O)(0.1％NH3改性剂)随后是正相色谱(0至10％DCM/MeOH)纯化。将固体以9∶1 Et2O/EtOAc研磨以得到作为无色固体的标题化合物(22mg，17％)。
LCMS m/z＝551.2[M+H]+；549.2[M-H]+
1HNMR(CDCla，400MHz)：δ：9.10(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.70(d，1H)，7.29(m，1H)，7.0(m，3H)，6.76(m，2H)，6.42(br s，1H)，5.24(d，1H)，4.57(br m，2H)，3.84(m，8H)，2.62(s，3H)，2.53(m，1H)，2.06ppm(m，3H).
实施例2
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯
基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以下化合物由6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例18)和4-氟-3-羟基苯甲醛根据实施例1中所述的操作制备(30mg，23％)。
LCMS m/z＝565.4[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ：9.70(s，1H)，9.14(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.14(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95-6.84(m，1H)，6.73-6.65(m，1H)，6.35-6.08(m，1H)，5.20(m 1H)，4.54-4.33(m，1H)，4.02-3.86(m，1H)，3.66-3.50(m，1H)，3.47-3.34(m，2H)，2.84-2.43(m，7H)，2.36-2.14(m，2H)，1.94-1.74(m，3H)，1.72-1.52(m，1H).
实施例3
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯
基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在N2下在室温下将3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯酚盐酸盐(制备例50，2.86g，10.25mmol)添加至6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，2.00g，5.12mmol)、TPTU(1.83g，6.15mmol)和DIPEA(4.46ml，25.61mmol)在无水DCM(36ml)中的搅拌溶液。将溶液搅拌5小时，然后用DCM(50ml)稀释，并将所得溶液用蒸馏水(40ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×40ml)、饱和NH4Cl水溶液(3×40ml)和蒸馏水(40ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到橙色油状物(3.5g)，将其装载到120g KP-Sil柱上，并通过
用1CV EtOAc、随后是12CV的在EtOAc中的0至15％MeOH纯化。将相关级分合并并随后在真空中浓缩，得到1.95的白色固体(1.95g)。将该固体在室内真空下于35℃下保持65小时以得到作为白色固体的标题化合物(1.70g，57％)。
LCMS m/z＝579[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4；396MHz，)：δ：8.05(s，1H)，7.74(m，1H)，7.42(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，6.81-6.83(m，2H)，6.70-6.73(m，1H)，6.56(m，1H)，5.43-5.60(m，2H)，4.16-4.28(m，2H)，3.94-4.00(m，1H)，3.52(s，2H)，2.97-3.06(m，3H)，2.57(s，3H)，2.19-2.31(m，3H)，2.07(s，2H)，1.67-1.80(m，2H).
以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2一[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28)和适当的胺根据实施例3中所述的操作制备。
实施例7
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲
基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，40mg，0.102mmol)在无水DCM(0.73ml)中在室温下的溶液添加TPTU(365mg，0.122mmol)、3-羟基苄胺(138mg，0.122mmol)和DIPEA(0.035ml，0.204mm0l)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用DCM(15ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(10ml)、饱和NH4Cl溶液(10ml)和饱和盐水溶液(10ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱(DCM中的1％至6％MeOH)纯化以得到作为无色固体的标题化合物(281mg，55％)。
LCMS m/z＝496[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.95(s，1H)，8.73(d，1H)，8.06(m，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.63-7.56(m，3H)，6.38-6.17(m，2H)，5.47-5.37(m，2H)，4.95-4.82(m，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.31(s，3H)，3.09-2.89(m，1H).
实施例8
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟
基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}苯酚盐酸盐(制备例54，1.02g，3.86mmo|)在DCM(40ml)中的悬浮液添加三乙胺(1.79ml，12.87mmo|)并将混合物在冰/水浴中冷却至3℃。在10分钟内逐滴添加在DCM(40ml)中的6-[(2S，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]环戊基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-碳酰氯(制备例43，1.05g，2.57mmo|)。将反应在冰/水浴中搅拌30分钟，并随后在室温下搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO3溶液(50ml)淬灭反应。分离水层，并将有机层用NH4Cl(50ml)和盐水(2×50ml)洗涤。将有机层通过相分离器过滤并变干以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(1.37g，95％)。
LCMS m/z＝565.3[M+H]+和563.2[M-H]-
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.05(m，1H)，7.72(m，1H)，7.42(m，1H)，6.98-7.15(m，3H)，6.82-6.85(m，2H)，6.67-6.69(m，1H)，6.51(m，1H)，5.57(m，1H)，5.29-5.42(m，1H)，4.63(s，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.52-3.71(m，2H)，2.75-3.03(m，4H)，2.58(m，3H)，2.42-2.51(m，2H)，2.12-2.29(m，1H)，1.84-1.90(m，1H).
实施例9
戊酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪
唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯
在0℃下向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例8，65mg，0.117mmol)在吡啶(3.0ml)中的溶液添加戊酰氯(30mg，0.246mm0l)并将反应搅拌2小时。将另一部分戊酰氯(21mg，0.175mmol)添加至反应，并在0℃下搅拌2小时。将反应物用EtOAc(30ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(3×50ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Mg2SO4)并在真空中浓缩。将粗制物质通过正相色谱(1％至3％DCM/MeOH)随后是反相纯化(40％至100％乙腈/水)进行纯化。将物质通过反相色谱(5％至60％)再次纯化以得到作为白色固体的标题化合物(5.0 mg，6.6％)。
LCMS m/z＝649[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.05(s，1H)，7.35(m，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.51(m，1H)，5.56(m，1H)，5.33(m，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.78(m，1H)，3.72(m，1H)，3.10-2.86(m，3H)，2.72(m，1H)，2.56(s，3H)，2.53-2.40(m，4H)，2.28-2.09(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.61-1.52(m，2H)，1.41-1.27(m，2H)，0.89(m，3H).
实施例10
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
将在无水DCM(2.73ml)中的6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例36，0.20g，0.436mmol)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.0787g，0.479mmol)在N2下在室温下搅拌30分钟。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.277g，1.31mmol)，随后是乙酸(0.0249ml，0.436mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。通过逐滴添加饱和NaHCO3水溶液(5ml)淬灭反应。添加另外的15ml DCM。分离层，用DCM(2×15ml)萃取水层。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩以得到无色油状物。将粗制残余物通过柱色谱(
Zip KP Sil 120g柱，对于10CV，在DCM中1％至10％MeOH)纯化以得到作为无色固体的标题化合物(0.219g，83％)。
LCMS m/z＝607.1[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(d，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.60(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.04(m，1H)，6.96(m，1H)，6.50(m，1H)，5.58-5.29(m，2H)，4.62-4.61(m，1H)，4.27-4.17(m，2H)，3.78-3.76(m，5H)，3.06-2.83(m，3H)，2.72(m，1H)，2.55(s，3H)，2.51-2.44(m，2H)，2.27-2.11(m，1H)，1.91-1.87(m，1H).
实施例11
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-
3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例36)和4-氟-3-羟基苯甲醛根据实施例10中所述的操作制备，产率为57％。
LCMS m/z＝583.2[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.05(s，1H)，7.74(m，1H)，7.42(m，1H)，7.08-6.97(m，4H)，6.82(m，1H)，6.56(m，1H)，5.57(m，1H)，5.40(d，1H)，4.60(m，1H)，4.22(s，1H)，4.14(s，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.10-2.89(m，4H)，2.57(s，3H)，2.50(m，2H)，2.29-2.13(m，1H)，1.95(m，1H).
实施例12
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯
将3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(制备例44，78mg，0.132mmol)、DMAP(4.8mg，0.039mmol)和EDC.HCl(50mg，0.264mmol)在正丁醇(0.66ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水(5ml)和EtOAc(15ml)之间分配，将有机层用盐水(3×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过使用NP色谱(在DCM中1％至5％MeOH)纯化以得到作为无色固体的标题化合物(404mg，47％)。
LCMS m/z＝649[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.59(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.06-6.94(m，2H)，6.50(m，1H)，5.57-5.27(m，2H)，4.62(s，1H)，4.24-4.13(m，4H)，3.80(s，2H)，3.09-3.06(m，1H)，2.99-2.86(m，2H)，2.72(m，1H)，2.54(s，3H)，2.51-2.44(m，2H)，2.26-2.11(m，1H)，1.92-1.90(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.94-0.86(m，3H).
实施例13
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯
以下化合物由3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(制备例44)和EtOH根据实施例12中所述的操作制备，产率为61％。
LCMS m/z＝621.1[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.59(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，6.50(m，1H)，5.29-5.57(m，2H)，4.62(s，1H)，4.17-4.28(m，4H)，3.75-3.82(m，2H)，2.69-3.10(m，4H)，2.55(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，2.12-2.27(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，1.24-1.28(m，3H).
实施例14
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯
基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将TPTU(18.26g，61.5mmol)添加至6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，20g，51.2mmol)、5-(氨基甲基)-2-氟苯酚(14.46g，102.5mmol)和DIEA(33.1g，256mmol)在DMSO(200ml)中的搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入EtOAc(600ml)和水(600ml)中，并分离层。将有机层用蒸馏水(4×400ml)和盐水(400ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到油状物。将粗制物质通过柱色谱(在DCM中20％MeOH)纯化，得到油状物。将其在
上通过反相色谱(H2O中0.1％NH3/MeCN中0.1％NH3，5至95)进一步纯化，得到双偶联产物(7g)和作为灰白色固体的标题化合物(5.60g，21％)。
LCMS m/z＝514[M+H]+和512[M-H]-
将双偶联产物(7g)在室温下溶解于EtOH(15ml)中，并添加氢氧化钠(1.58g，7.9mmol)，其预先溶解于水(10ml)中。将混合物搅拌1小时。在真空中除去EtOH，用水(50ml)稀释，并随后用2M HCl将pH调节至约pH 4至5。然后用DCM(2×15ml)萃取混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体(3.99g)。将其通过二氧化硅柱色谱(EtOAc中的5％MeOH)进一步纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.84g，3.58mmol，45％)。
LCMS m/z＝514[M+H]+和512[M-H]-
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.03(s，1H)，7.82(m，1H)，7.13(m，1H)，6.99(m，1H)，6.92(m，3H)，6.89(m，1H)，6.79(m，1H)，5.51-5.25(m，2H)，4.47(s，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.12-2.94(m，1H)，2.41(s，3H)，2.07(m，1H).
实施例15
N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫
基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例19，70mg，0.16mmol)在DCM(2ml)中的溶液添加4-氟-3-羟基苯甲醛(25mg，0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并变干。将所得残余物通过正相色谱(用在DCM中的2％至10％MeOH洗脱)和反相色谱(用10CV的H2O中0.1NH3/MeCN中0.1NH3，2％至80％洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(20mg，22％)。
LCMS m/z＝565.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz)：δ：9.74(s，1H)，9.11(s，1H)，7.93(m，2H)，7.06-6.92(m，4H)，6.81-6.54(m，2H)，5.16(m，1H)，4.45(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.75-3.43(m，4H)，2.73-2.40(m，4H)，2.45(s，3H)，2.32-2.19(m，2H)，1.91(m，4H).
实施例16
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例37，386mg，0.842mmol)在DCM(15ml)中的溶液添加3-甲酰基苯甲酸甲酯(276mg，1.68mmol)，随后是乙酸(0.096ml，1.68mmol)，并将反应在室温下在N2下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。在此时间之后，通过添加饱和NaHCO3水溶液(20ml)淬灭反应，并用EtOAc(15ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发至干，得到浅褐色残余物。将该残余物装载到
SNAP KP-Sil 100g柱上，用EtOAc中的MeOH梯度(1％至4％，3CV；4％至6％，1C；20％，1CV)随后是DCM中5％MeOH进行洗脱。将正确的级分合并以得到作为无色固体的标题化合物(304mg，66％)。
LCMS m/z＝607.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz)：δ：8.90(s，1H)，7.98-7.93(m，3H)，7.86(d，1H)，7.63(d，1H)，7.49(m，1H)，7.12(s，1H)，6.96(m，2H)，6.74(d，1H)，5.44(d，1H)，5.27(m，1H)，4.49(s，1H)，4.27-4.06(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.4-3.3(m，2H)，2.93-2.63(m，3H)，2.50(s，3H)，2.33-2.09(m，2H)，1.66(m，1H)
以下化合物根据实施例16中所述的操作由相应的胺和醛制备。
实施例26
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯
基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在N2下将6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29，109mg，0.28mmol)、1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氟苯基}甲胺(制备例57，79mg，0.31mmol)和HATU(130mg，0.34mmol)溶解于DMF(4.5ml)中并添加DIPEA(108mg，0.84mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加水(10ml)和EtOAc(10ml)，并分配层。用水(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层。在经MgSO4干燥之后，在真空下除去溶剂。粗制品无需进一步纯化用于下一步骤。
LCMS m/z＝628.4[M+H]+
将粗制品溶解于MeCN(2ml)中，并添加TEAF.H2O(117mg，0.7mmol)。将反应在50℃下加热。2小时之后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将粗制品通过用15CV的H2O(0.1％NH3)：MeCN(0.1％NH3)-2％至70％进行洗脱的反相色谱纯化。在冷冻干燥之后获得为白色固体的产物(73mg，51％)。
LCMS m/z＝514.3[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz)：δ：9.73(s，1H)；8.53(br s，1H)；7.98(d，1H)；7.93(s，1H)；7.06-7.00(m，2H)；6.84-6.81(m，4H)；6.65(br s，1H)；5.38(d，1H)；5.13(m，1H)；4.45(m，1H)；4.23-3.90(m，3H)；2.83-2.73(m，1H)；2.35(s，3H)；2.11-1.94(m，1H).
实施例27
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-(3-羟基
苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向在DMF(2ml)中的6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例37，70mg，0.152mmol)添加3-羟基苯甲酸(23mg，0.167mmol)和HATU(64mg，0.167mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌5分钟，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.053ml，0.30mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌16小时，然后用EtOAc(15ml)稀释。然后将其用水(15ml)、饱和盐水溶液(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过
ZIP KP-SIL 45g柱(EtOAc∶MeOH，100∶0至90∶10)纯化，得到固体，将其装载到
C18柱上，并用在水中的ACN的梯度(在10CV中，2至95)洗脱(两相均含有0.1％的氢氧化铵)。将合并的级分蒸发，再溶解于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到作为无色固体的标题化合物(36mg，40％)。
LCMS m/z＝579.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz)：δ：9.61(d，1H)，8.73-8.62(br m，1H)，7.90-7.97(m，2H)，7.19(m，1H)，7.11(s，1H)，6.69-6.96(m，6H)，5.25-5.54(m，2H)，4.83-4.39(m，1H)，3.95-4.22(m，2H)，3.37-3.84(m，3H)，2.77-2.91(m，1H)，2.46-2.45(m，4H)，1.86-2.29(m，3H).
实施例28
乙酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯
将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S-1[(3羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例17，60.7mg，0.107mmo|)溶解于吡啶(1.07ml)中，添加乙酸酐(20μL，0.215mmo|)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去吡啶，并将粗制物质溶解于水(5ml)中，并用EtOAc(3×5ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过
色谱(在DCM中1％至10％MeOH的梯度)纯化以得到作为无色固体的标题化合物(54.6mg，84％)。
LCMS m/z＝607.2[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.04(s，1H)7.76(d，1H)7.35(m，1H)7.25(d，1H)7.16(s，1H)7.04(s，1H)7.00-6.98(m，1H)6.92-6.89(m，1H)6.82-6.79(m，2H)，5.38-5.25(m，2H)4.66-4.57(m，1H)4.16-4.07(m，2H)3.77(d，1H)3.69(d，1H)3.02-2.75(m，4H)2.46-239(m，5H)225-2.16(m，4H)182-1.72(m，1H).
实施例29
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸
向3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例16，234mg，0.386mmol)在MeOH(2.0ml)中的溶液逐滴添加溶解于水(0.5ml)中的NaOH(77mg，1.93mmol，5.0当量)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在此时间之后，通过添加2.0 M HCl将反应物调节至pH 4，在减压下除去挥发物，并用DCM(10ml)萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并变干以得到作为褐色固体的标题化合物(100mg)，其无需进一步纯化即可使用。使水层变干，将残余物装载到SNAP KP-SIL
柱上，并用在EtOAc中的MeOH的梯度(在3CV中为1％至4％，在1CV中为4％至6％，对于1CV为20％)随后是在DCM中的20％MeOH进行洗脱来纯化。收集正确的级分并使其变干以得到作为无色固体的第二批次的标题化合物(101mg，总体87％)。
LCMS m/z＝593.1[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz)：δ：8.84(br s，1H)，7.91-7.72(m，4H)，7.34-7.22(m，2H)，7.09(s，1H)，6.94(m，2H)，6.67(d，1H)，5.38(d，1H)，5.20(m，1H)，4.52-4.36(m，1H)，4.19-3.98(m，2H)，3.73-3.55(m，2H)，2.87-2.58(m，4H)，2.44-2.41(m，3H)，2.36-2.09(m，2H)，1.84(s，1H)，165-1.49(m，1H).
实施例30
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯
将3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(实施例29，100mg，0.168mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.1mg，0.032mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.337mmol)和正丁醇(0.077ml，0.843mmol)在N2下溶解于DMF(0.84ml)中。将反应在室温下搅拌16小时。在此时间之后，添加4-二甲基氨基吡啶(4.1mg，0.032mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.337mmol)和正丁醇(0.077ml，0.843mmol)。将反应加热至40℃并搅拌18小时。通过添加水淬灭反应，并用EtOAc(15ml)萃取。将有机层用盐水(3×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过色谱(对于10CV，在DCM中5％MeOH)纯化。将所得固体通过反相柱色谱(乙腈/水)进一步纯化以得到作为无色固体的标题化合物(104mg，10％)。
LCMS m/z＝649.4[M+H]+
1H NMR(MeOD-d4，396MHz)：δ：8.02-8.07(m，2H)，7.89(d，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.59(d，1H)，7.43(m，1H)，7.02(s，1H)，6.88(m，1H)，6.75-6.80(m，2H)，5.21-5.38(m，2H)，4.61-4.62(m，1H)，4.13-4.25(m，4H)，3.78(s，2H)，2.70-3.10(m，4H)，2.41-2.48(m，5H)，2.11-2.28(m，1H)，1.73-1.78(m，1H)，1.60-1.68(m，2H)，1.36-1.43(m，2H)，0.86-0.92(m，3H).
实施例31
5-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯
基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29，100mg，0.256mmol)在DCM(5.0 ml)中在室温下的溶液添加TPTU(91mg，0.307mmol)，并将反应搅拌10分钟。然后添加3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯酚盐酸盐(制备例50，68mg，0.282mmol)，随后是DIPEA(148mg，1.28mmol，5.0当量)，并将反应搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30ml)淬灭反应，并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。然后将粗制品装载到NP
(75％至100％EtOAc)上，但是一些标题化合物保留在二氧化硅上。将剩余物彻底冲洗(50％THF/DCM)，并将较清洁的粗制品通过RP
纯化。将该粗制品装载到RP biotage上，并在碱性条件下进行过柱以得到作为白色固体的972-102-1(10.4mg，7％)。
LCMS m/z＝579[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，396MHz，80℃)：δ：8.96(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(s，1H)，7.57-7.30(m，1H)，7.07(m，2H)，6.94(m，1H)，6.86(d，1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.62(m，2H)，6.42-6.20(m，1H)，5.47(d，1H)，5.37-5.28(m，1H)，4.30-4.09(m，2H)，3.80-3.67(b，1H)，3.38(s，2H)，2.97-569(m，3H)，2.42(s，3H)，2.18-2.07(m，3H)，1.91-1.82(m，1H)，155-1.38(m，2H).
制备例1
5-氟-2-(甲硫基)苯甲醛
在N2气氛下在-78℃下将己烷中的正丁基锂(2.5M，0.4ml，1mmol)逐滴添加至2-溴-4-氟-1-(甲硫基)苯(221.0mg，1mmol)在无水THF(10ml)中的溶液，如此使温度保持低于-70℃。添加DMF(80.0mg，1.1mmol)，并将反应在-78℃下再搅拌30分钟。将所得混合物通过添加冰冷的饱和NH4Cl水溶液(10ml)淬灭，温热至室温，并用EtOAc(10ml)萃取。将有机萃取物用饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩并通过在硅胶上用庚烷∶EtOAc(95∶5)进行洗脱的柱色谱纯化以得到作为无色油状物的标题化合物(88mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：10.35(s，1H)；7.52-7.56(m，1H)；7.35-7.39(m，1H)，7.25-730(m，1H)；2.51(s，3H).
制备例2
1-溴-3-氟-5-(甲硫基)苯
向在DMF(120ml)中的1-溴-3，5-二氟苯(50.0g，259.08mmol)添加甲硫醇钠(18.16g，259.08mmol)。将混合物加热至150℃持续30分钟，然后冷却至室温，倒入NH4Cl饱和溶液(250ml)中，并用MTBE(2×150ml)萃取。将合并的有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以得到作为黄色油状物的期望化合物(25g，含有溶剂残余物，定量)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：7.13(s，1H)；6.98-7.01(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)；2.43(s，3H).
制备例3
3-氟-5-(甲硫基)苯甲醛
在N2下在-78℃下通过注射器将正丁基锂(己烷中1.6M溶液，2.82ml，4.52mmol)逐滴添加至1-溴-3-氟-5-(甲硫基)苯(制备例2，1.0g，4.52mmol)在无水THF(20ml)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加无水DMF(0.42ml，5.43mmol)，并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。通过添加20ml NH4Cl饱和水溶液淬灭混合物。分配两个层，并用EtOAc(10ml)萃取水相。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以得到作为褐色油状物的产物(0.73g，95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：9.95(s，1H)；7.50-7.55(m，1H)；7.32-7.35(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)；2.48(s，3H).
制备例4
(R)-N-[(1Z)-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将Cs2CO3(300.0mg，0.92mmol)添加至5-氟-2-(甲硫基)苯甲醛(制备例1，130.0mg，0.76mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(93.0mg，0.76mmol)在DCM(15ml)中的溶液，并将反应在室温下搅拌18小时。小心地添加水(15ml)，并分离层。将有机层干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶上用庚烷∶EtOAc(95∶5至85∶15)进行洗脱的柱色谱纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(130mg，62％)。
LCMS m/z＝274.1[M+H]+
制备例5
(R)-N-[(1Z)-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2下向无水DCM(150ml)中的3-氟-5-(甲硫基)苯甲醛(制备例3，7.85g，46.12mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.71g，55.3mmol)添加碳酸铯(15.0g，46.1mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(200ml)稀释，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗制油状物用DCM(5ml)稀释，装载到Zip KP-SIL 120gbiotage柱上，并用庚烷中的10％至50％EtOAc洗脱以得到作为橙色油状物的标题产物(7.54g，60％)。
LCMS m/z＝274.0[M+H]+
制备例6
(R)-N-[(1R)-3-(1，3-二
烷-2-基)-1-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]丙基]-2-甲基
丙烷-2-亚磺酰胺
将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(1.81g，10mmol)在无水THF(5ml)中的溶液(0.5ml)添加至活化的Mg屑(729.0mg，30.0mmol)在N2(g)下在无水THF(10ml)中的悬浮液，并使反应温热，直到格氏试剂形成开始。缓慢添加剩余的2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环溶液(4.5ml)，保持温度低于50℃。在完全添加之后，将反应混合物冷却至室温，再搅拌1小时，然后再冷却至-50℃。逐滴添加(R)-N-[(1Z)-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例4，270.0mg，1mmol)在无水THF(5ml)中的溶液，将反应在-50℃下搅拌1小时，然后温热至室温。添加饱和的NH4Cl水溶液(20ml)以淬灭反应，并将混合物在EtOAc(30ml)和水(30ml)之间分配。将水层进一步用EtOAc(30ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗制产物通过在硅胶上用庚烷∶EtOAc(50∶50至0∶100)进行洗脱的柱色谱纯化以得到作为无色油状物的标题化合物(420mg，100％)。
LCMS m/z＝390.0[M+H]+
制备例7
(R)-N-((R)-3-(1，3-二
烷-2-基)-1-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)丙基)-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺
将Mg屑(2.67g，109.82mmol)在N2下在室温下搅拌16小时。添加无水THF(20ml)，随后是碘(15mg，59μmol)，并将混合物加热直到碘开始升华。使混合物冷却至室温，然后将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(7.14g，36.6mmol)在无水THF(25ml)中的2ml溶液(2ml)添加至镁屑悬浮液。使混合物缓慢温热直到格氏试剂形成开始，并在保持温度低于50℃的同时缓慢添加剩余的2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环溶液。使格氏试剂溶液在30分钟内冷却至室温，并在室温下再搅拌1小时。将该混合物冷却至-70℃，并添加(R)-N-[(1Z)-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例5，1.0g，3.66mmol)在无水THF(18ml)中的溶液，在-50℃下搅拌1小时，并再温热至室温1小时。将反应混合物在0℃下用NH4Cl水溶液(40ml)淬灭。将反应混合物在EtOAc和水(1∶1，200ml)之间分配。分离层，并用EtOAc(100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并变干。将粗制黄色油状物溶解于EtOAc(5ml)中，装载到
Zip KP-SIL 120g柱上用庚烷中的50％至100％EtOAc进行洗脱。蒸发期望的级分以得到作为浅黄色油状物的标题化合物(1.41g，99％)。
LCMS m/z＝388.1[M-H]+
制备例8
(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷
将(R)-N-[(1R)-3-(1，3-二
烷-2-基)-1-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例6，390.0mg，1mmol)在TFA：水(10ml，20：1)中的溶液在室温下搅拌30分钟。添加Et3SiH(1.16g，10mmol)，并将反应在室温下剧烈搅拌16小时。将混合物用甲苯(30ml)稀释，在真空中浓缩，然后与甲苯(2×30ml)共沸。将残余的油状物通过在硅胶上用(DCM：MeOH：NH4OH，98：2：0.2至95：5：0.5)进行洗脱的柱色谱纯化以得到作为油状物的标题化合物产物(125mg，59％)。
LCMS m/z＝212.0[M+H]+
制备例9
(2R)-2-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)吡咯烷
向(R)-N-((R)-3-(1，3-二
烷-2-基)-1-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例7，1.41g，3.62mmol)在水(2ml)中的溶液添加TFA(36ml)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后添加Et3SiH(4.21g，36.2mmol)，并将两相溶液在室温下剧烈搅拌48小时。将反应混合物在真空中浓缩。将所得粗制品装载到在MeOH中的SCX柱上，所述柱用40ml MeOH冲洗，并用MeOH中的7N NH4OH(50ml)洗脱。将收集的级分蒸发以得到作为褐色油状物的标题化合物(0.65g，85％)。
LCMS m/z＝212.0[M+H]+
制备例10
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙
酯
将(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷(制备例8，640mg，3.03mmol)在二氧六环中4M HCl(20ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。添加在DMSO(20ml)中的6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.59g，2.52mmol)，并将反应在130℃下加热16小时。将冷却的混合物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配，并分离层。将有机相用盐水(3×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发以得到作为褐色油状物的标题化合物(1.13g，99％)。
LCMS m/z 401.2[M+H]+
制备例11
6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙
酯
向(2R)-2-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)吡咯烷_(制备例9，0.30mmol，1.2当量)、6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.25mmol)和KF(2.8mmol，11当量)添加DMSO(2ml)，并将反应在130℃下加热。在反应过夜之后，将反应混合物冷却至室温。添加水(10ml)和EtOAc(10ml)，并分配层。将有机层用盐水(10ml)洗涤3次，经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂。含有标题化合物的粗制物质无需进一步纯化即可使用。
LCMS m/z＝401.1[M+H]+
制备例12
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸
将KOH(0.71g，12.6mmol)分批添加至6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例10，1.0g，2.52mmol)在EtOH：水(12ml，6：1)中的溶液并将反应在室温下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩，残余物在水(20ml)和DCM(20ml)之间分配，并分离层。将水相用2M HCl溶液调节至pH 4，然后用DCM(3×20ml)萃取。将这些合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为米色固体的标题化合物(999mg，99％)。
LCMS m/z＝373.2[M+H]+
制备例13
6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸
在N2下将水(0.15ml)和KOH(1.25mmol)添加至在EtOH(1ml)中的6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例11，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌。1小时之后，将水(10ml)和DCM(10ml)添加至反应混合物并将pH调节至4。分配层，并将水层用2-MeTHF(10ml)萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂以得到作为褐色固体的标题化合物(98％，91mg)。
LCMS m/z＝373.1[M+H]+
制备例14
3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰
氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
向6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例12，150mg，0.4mmol)、HATU(183mg，0.48mmol)和3-氨基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.44mmol)在DMF(5ml)中的溶液添加DIPEA(0.14ml，0.81mmol)，并将反应在室温下搅拌72小时。将反应用H2O淬灭并用MTBE稀释，分离相，并用MTBE萃取水相，将合并的有机层用H2O(3×10ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为褐色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(216mg)。
1H NMR(CDCl3，396MHz)：δ：8.22(s，1H)，7.70(d，1H)，7.22-7.31(m，1H＊在CDCl3下)，6.99-7.07(m，1H)，6.77(m，1H)，6.36(d，1H)，5.29(d，1H)，4.88(m，1H)，4.36(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，2.58(s，3H)，2.46-2.54(m，1H)，2.04-2.20(m，3H)，1.46(d，9H).
制备例15
(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物由6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例12)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照制备例14中所述的操作制备(216mg，粗制品)。
LCMS m/z＝541.2[M+H]+
制备例16
(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例13，91mg，0.24mmol)和HATU(111mg，0.29mmol)溶解在DMF(3ml)中。添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(51mg，0.27mmol)，随后是DIPEA(85μL，0.49mmol)。将反应混合物在N2下搅拌3.5小时，并在水和MTBE之间分配。用MTBE萃取水相。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下变干，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(117mg，90％)。
LCMS m/z＝541.1[M+H]+
制备例17
N-(吖丁啶-3-基)-6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(制备例14，216mg，0.4mmol)在DCM(2ml)中的溶液添加TFA(1ml)，并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩并与DCM共沸。将粗制物质通过SCX-离子交换树脂随后是正相色谱(2-30DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(169mg，59％)。
LCMS m/z＝427[M+H]+
制备例18
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑
并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以下化合物由(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例15)按照制备例17中所述的操作制备，(140mg，64％)。
LCMS m/z＝441.3[M+H]+
制备例19
6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑
并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例16，117mg，0.22mmol)溶解于DCM(1ml)中，并在室温下搅拌混合物的同时逐滴添加TFA(2ml)。将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。除去溶剂之后，将残余物与DCM共蒸发。将粗制物质装载到SCX柱上，并首先使用MeOH然后是MeOH中7.0N的氨进行洗脱。蒸发溶剂以得到标题化合物(70mg，72％)。
LCMS m/z＝441.1[M+H]+
制备例20
4-氟-2-碘-1-(甲硫基)苯
将2-溴-4-氟-1-(甲硫基)苯(0.5g，2.26mmol)逐滴添加至活化的Mg屑(1.92g，79mmol)在N2下在无水THF(80ml)中的悬浮液，并使反应温热，直到格氏试剂形成开始。逐滴添加剩余的2-溴-4-氟-1-(甲硫基)苯(17g，76.89mmol)，以保持温度低于50℃，并且在完全添加之后，使反应冷却至室温并搅拌16小时。通过套管将该溶液添加至碘(24.11g，94.99mmol)在无水THF(80ml)中的冰冷溶液，保持温度低于10℃。将反应在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，然后倒入冰冷的饱和NH4Cl溶液(300ml)中。将混合物在真空中浓缩以除去有机溶剂，然后用Et2O(3×300ml)萃取。将合并的有机层用饱和Na2S2O3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以得到作为褐色油状物的标题化合物(21.5g，83％)。
1H NMR(CDCl3，396MHz)：δ：7.55(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，2.45(s，3H).
制备例21
1-氟-3-碘-5-(甲硫基)苯
向1，3-二氟-5-碘苯(50.0g，208.3mmol)在DMF(250ml)中的搅拌溶液分批添加MeSNa(14.6g，208.3mmol)。将反应在150℃下加热1小时。添加另外的MeSNa(1.5g，21mmol)，并将反应在150℃下再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用蒸馏水(250ml)稀释，然后用MTBE萃取五次(5×150ml)。然后将合并的有机层用盐水洗涤3次(3×150ml)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物(61g)。将该油状物与来自另一合成的54g批料合并，得到合并的共计115g(429mmol)。将其通过二氧化硅柱色谱(正庚烷)纯化以得到无色油状物(84.18g，76％)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ：7.31(s，1H)，7.18(m，1H)，6.88(m，1H)，2.45(s，3H).
制备例22
1-叔丁基2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-
二羧酸酯
将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1.07g，4.6mmol)在EtOAc(12.5ml)中的溶液添加至N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.75g，4.6mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(0.95g，4.6mmol)在EtOAc(12.5ml)中在N2(g)下的搅拌混合物，并将反应在室温下搅拌4小时。将混合物通过二氧化硅塞过滤，用EtOAc(50ml)洗涤，并将滤出物在真空中浓缩。将所得油状物重新溶于EtOAc(20ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(4×30ml)洗涤并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发以得到作为白色固体的标题化合物(1.55g，89％)。
LCMC m/z＝278.9[M-Boc]+
制备例23
(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2下将无水N，N-二甲基乙酰胺(4ml)添加至二溴化镍甘醇二甲醚复合物(0.09g，0.291mmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(0.08g，0.298mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后添加4-氟-2-碘-1-(甲硫基)苯(制备例20，0.51g，1.49mmol)、1-叔丁基2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二羧酸酯(制备例22，0.62g，1.64mmol)和锌粉(0.251g，3.84mmol)，并使反应混合物在28℃下搅拌17小时。使混合物通过二氧化硅塞过滤，并用二乙醚(75ml)洗涤。将收集的溶液用盐水(4×75ml)萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过在硅胶上用庚烷∶EtOAc(100∶0至90∶10)进行洗脱的柱色谱纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(0.24g，36％)。
LCMS m/z＝230.1[M-Boc]+
制备例24
(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷
向(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例23，1.21g，3.67mmol)在MeOH(15ml)中的溶液添加HCl(在二氧六环中4M溶液，10ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，得到深褐色油状物，将其溶解于MeOH(2ml)中，并装载到SCX柱上，并用在MeOH中的7N氢氧化铵冲洗。将合并的溶液在真空中浓缩以得到作为深橙色油状物的标题化合物(0.4g，53％)。
LCMS m/z＝230.0[M+H]+
制备例25
(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷
将NiBr2(甘醇二甲醚)(14.33g，46.43mmo|，15mol％)添加至4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(12.46g，46.43mmo|，15mol％)。将N2通过烧瓶冲洗15分钟，然后添加无水N，N-二甲基乙酰胺(325ml)。将混合物在N2下搅拌15分钟。添加1-氟-3-碘-5-(甲硫基)苯(制备例21，82.98g，309.5mmo|)、1-叔丁基2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二羧酸酯(制备例22，175.67g，464.3mmo|)和锌粉(40.47g，619.1mmo|)。控制温度以保持内部温度低于40℃。将反应混合物在28℃下搅拌17小时。使反应混合物通过二氧化硅塞过滤，并用MTBE洗涤三次(3×200ml)。将滤出物用盐水(2×500ml)然后用2MKOH(5×300ml)并随后最终用蒸馏水(500ml)洗涤。收集有机层，将其干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到深橙色/褐色残余物(132g)。将该残余物通过二氧化硅柱色谱(在900g二氧化硅上)，由纯正庚烷至正庚烷中的30％MTBE进行洗脱来纯化以得到作为浅黄色油状物的(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42.40g，通过1H NMR纯度为70％)，其被(S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯污染(通过1H NMR，30％)。
将浅黄色油状物在室温下在N2下溶解于MeOH(64ml)中。在0℃下向其分批添加在1，4-二氧六环中的4M HCl(130ml，510mmo|)。1小时之后，将反应混合物在真空中浓缩并溶解于蒸馏水(400ml)中。将该水性混合物(pH 2)用MTBE萃取两次(2×250ml)，然后用固体NaOH调节至pH10。将碱性水层(pH 10)用DCM萃取四次(4×250ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到作为淡红色/褐色油状物的标题化合物(20.49g，89.4mmo|)。
LCMS m/z＝230[M+H]+
在N2下将标题化合物(20.49g，89.4mmo|，1当量)溶解在无水1，4-二氧六环(45ml)中并冷却至0℃。向该搅拌的溶液分批添加在1，4-二氧六环中的4M HCl(33.5ml，134mmol，1.5当量)，并将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在真空中浓缩以得到作为盐酸盐的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(23.75g，总体29％)。
制备例26
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-羧酸乙酯
将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(89mg，0.40mmol)、KF(253mg，4.36mmol)和(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷(制备例24，100mg，0.38mmol)悬浮在无水脱气DMSO(5ml)中。将反应在130℃下加热20小时。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，用水(15ml)和盐水(2×15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干以得到作为浅黄色固体的标题化合物(174mg，85％)。
LCMS m/z＝419.0[M+H]+
制备例27
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-羧酸乙酯
将(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷盐酸盐(制备例25，23.75g，89.4mmol)、KF(46.73g，804.3mmol)、6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(19.76g，87.6mmol)悬浮在DMSO(350ml)中。将反应在130℃下加热82小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入蒸馏水(750ml)中，其沉淀出米色固体。将液体倾倒出，并将固体用蒸馏水洗涤3次(3×250ml)。将米色固体溶解于MTBE(500ml)中，并在饱和NH4Cl水溶液(500ml)以及随后最终盐水(500ml)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到暗红色的残余物，其无需进一步纯化即可使用(30.52g，82％)。
LCMS m/z＝419[M+H]+
制备例28
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-羧酸
向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例26，174mg，0.42mmol)在EtOH(897μL)和水(143μL)中的溶液添加KOH(117mg，2.08mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟，然后用水(20ml)稀释，并用EtOAc(2×20ml)洗涤。将水酸化至pH 4，然后用EtOAc(3×20ml)萃取，并在真空中浓缩以得到作为浅黄色玻璃状固体(vitreous solid)的标题化合物(94mg，50％)。
LCMS m/z＝391[M+H]+
制备例29
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-
3-羧酸
将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例27，30.52g，72.9mmol)在室温下溶解于EtOH(159ml)中。在室温下向该搅拌的混合物分批添加NaOH(14.59g，364.7mmol)在水(26ml)中的溶液。3小时之后，在真空中除去EtOH，并将所得残余物溶解于蒸馏水(500ml)中。将其用MTBE(2×250ml)萃取。将碱性水溶液通过逐滴添加浓HCl酸化至pH 5，然后用EtOAc(5×250ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到米色固体(24.65g，87％)。
LCMS m/z＝391[M+H]+
制备例30
(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，
2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，0.30g，0.768mmol)溶解于无水DCM(5.49ml)中，随后是TPTU(0.273g，0.922mmol)，并在N2下搅拌10分钟。添加(S)-(-)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(0.157g，0.845mmol)，并在室温下再搅拌20分钟，然后添加DIPEA(0.267ml，1.54mmol)。将所得溶液在室温下在N2下搅拌1小时。将反应物用DCM(20ml)和水(15ml)稀释，将有机层进一步用饱和NH4Cl(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂以得到作为浅黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(0.463g，＞99％)。
LCMS m/z＝559.1[M+H]+
制备例31
(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，
2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29，600mg，1.54mmol)溶解于DMF(15.84ml)中，并在室温下在N2下搅拌。一次性添加HATU(0.699g，1.84mmol)，并将溶液在室温下搅拌10分钟。添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.314g，1.69mmol)，并将溶液搅拌20分钟，然后添加DIPEA(0.53ml，3.09mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，并用盐水(3×30ml)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(1.42g)。
LCMS m/z＝559.2[M+H]+
以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29)和合适的胺根据制备例31中所述的操作制备。
制备例36
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-
基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在室温下将(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例30，0.429g，0.768mmol)溶解于DCM(5.91ml)中，并逐滴添加TFA(1.69ml，14.86mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物在真空中浓缩，然后添加DCM(30ml)，然后再次在真空中浓缩。重复该过程(2×30mlDCM)。将粗制残余物装载到SCX柱(10g，用3CV MeOH预洗涤)上，用4CV MeOH洗涤，然后最终用5CV的MeOH中2M NH3洗脱。将相关级分合并，并在真空中浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用(0.351g，定量)。
LCMS m/z＝459.0[M+H]+
制备例37
6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-
基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在室温下将(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例31，0.858g，1.54mmol)溶解于DCM(11.81ml)中，并逐滴添加TFA(2.27ml，29.7mmol，19.35当量)。将反应在室温下搅拌90分钟。将反应物在真空中浓缩，并随后与DCM(3×10ml)共蒸发。将粗制残余物装载到SCX柱(5g，用3CV MeOH预洗涤)上，用4CV MeOH洗涤，并随后最终用5CV的MeOH中2M NH2洗脱。将相关级分合并，并在真空中浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物(0.722g，定量)。
LCMS m/z＝459.2[M+H]+
以下化合物由合适的受保护胺根据制备例37中所述的操作制备。
制备例43
6-[(2S,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]环戊基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-碳
酰氯
向6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，1.0g，2.57mmol)在DCM(50ml)中的悬浮液添加草酰氯(390mg，0.264ml，3.08mmol)，随后是1滴DMF。观察到气体放出，并且内部温度从20℃升高到21℃。将反应在室温下搅拌30分钟，并随后使其变干以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
制备例44
3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并
[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸
在室温下向3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例10，190mg，0.313mmol，1当量)在MeOH(0.69ml)中的溶液添加NaOH(62mg，1.57mmol，5.0当量)在水(0.46ml)中的溶液。将混合物搅拌1小时，然后添加另外的NaOH(5当量)在水(0.46ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去MeOH，将反应混合物用水(15ml)稀释，并用2M HCl将pH调节至pH 4。将混合物用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(166mg，89％)。
LCMS m/z＝593[M+H]+
制备例45
N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
向在室温下在DCM(100ml)中的N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.19g，40.9mmol)和3-羟基苯甲醛(5.00g，40.9mmol)添加乙酸(3.79ml，49.1mmol，1.1当量)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(17.35g，81.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(250ml)稀释，并且有机层用水(2×250ml)洗涤。通过小心地添加碳酸氢钠将水层碱化至pH 5。然后使用MTBE/EtOAc(3×300ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以得到作为无色固体的标题化合物(9.0g，72％)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ：7.18(m，1H)；7.08(bs，1H)；6.94-6.75(m，2H)；4.60(m，1H)；3.71(s，2H)；3.61-3.33(m，1H)；3.20-2.90(m，2H)；2.48-2.18(m，2H)；2.18-1.87(m，2H)；187-1.57(m，2H)；1.52-1.34(m，10H)
以下化合物由适当的胺和醛根据制备例45中所述的操作制备。
制备例49
N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向在室温下在DCM(250ml)中的N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.0g，107mmol，1当量)和3-羟基苯甲醛(13.1g，107mmol，1当量)添加乙酸(6.76ml，118mmol，1.1当量)，并将反应混合物搅拌1小时，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(45.5g，215mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物小心地倒入在0℃下的饱和NaHCO3水溶液的烧杯中并搅拌过夜。分离层，并用另外的DCM(250ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，然后与TBME共沸以得到作为透明玻璃固体的标题化合物(33.60g，定量)。
LCMS m/z＝293[M+H]+
制备例50
3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯酚盐酸盐
在室温下在N2下向N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(制备例45，9.00g，29.40mmol，1当量)在MeOH(75ml)中的溶液添加在1，4-二氧六环中的4M HCl(37ml，146.9mmol，9当量)，并将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩并与TBME一起研磨以得到作为白色盐酸盐的标题化合物(7.00g，定量)。注意：该物质是吸湿性的，并应在N2下储存。
1H NMR(MeOD-d4；400MHz)：δ：7.34-7.19(m，1H)；7.02-6.93(m，2H)；6.92-6.79(m，1H)；4.23(s，2H)；3.69-3.36(m，3H)；3.15(bs，2H)；2.21(bs，2H)；1.99(bs，2H).
以下化合物由合适的受保护胺根据制备例50中所述的操作制备。
制备例54
3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}苯酚盐酸盐
向在室温下在N2下的制备例49的标题化合物(33.60g，115mmol)添加在1，4-二氧六环中的4M HCl(259ml，1.03mol)，并将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并与TBME(2×100ml)和DCM(100ml)共沸以得到作为白色固体的标题化合物(31.20g，定量)。注意：该物质是吸湿性的，并应在N2下储存。
LCMS m/z＝193[M+H]+
制备例55
N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
向在室温下的在THF(7ml)中的5-(氨基甲基)-2-氟苯酚(500mg，3.54mmol)添加在水(7ml)中的碳酸氢钠(893mg，10.63mmol)和二碳酸二叔丁酯(850mg，3.90mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(15ml)稀释，用盐水(2×15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并随后在真空中浓缩。将残余物在
上用ZIP KP-Sil 80g柱(对于1CV，正庚烷中的10％EtOAc，然后相对于10CV，正庚烷中的10％至80％EtOAc)纯化以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(294mg，34％)。
LCMS m/z＝240.0[M-H]+
制备例56
N-({3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氟苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(制备例55，294mg，1.22mmol)在DMF中的溶液添加TBDMSCl(276mg，1.83mmol)和咪唑(125mg，1.83mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。将有机层用水(3×20ml)、饱和盐水溶液(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(433mg，定量)。
LCMS m/z＝240[M-TBDMS]+
制备例57
1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氟苯基}甲胺
向冷却至0℃的N-({3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氟苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备例56，433mg，1.22mmol)在DCM(2.4ml)中的溶液逐滴添加TFA(2.4ml)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配。用NaOH将pH调节至约pH11，分离层，并用20ml DCM萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到作为褐色油状物的标题化合物(320mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3；396MHz)：6.99(m，1H)；6.86(m，1H)；6.84-6.80(m，1H)；3.77(s，2H)；1.53(br s，2H)；1.00(s，9H)；0.19(s，3H)；0.18(s，3H).
实施例32-表面药物组合物
以下实施例是根据本发明的表面药物组合物。
基于软膏剂(O)的表面药物组合物
| 制剂 | O1 | O2 | O3 | O4 | O5 |
| 实施例7 | 5.00 | 4.38 | 4.14 | 4.14 | 4.14 |
| SR PEG 400 | 32.67 | 32.96 | 23.62 | 23.62 | 20.79 |
| 甘油 | 18.67 | 18.83 | 18.90 | 18.90 | 15.97 |
| 丙二醇 | 9.33 | 9.42 | 9.45 | 9.45 | 9.10 |
| Transcutol P | 9.33 | 9.42 | 18.90 | 18.90 | 18.90 |
| 水杨酸辛酯 | - | - | - | - | 6.10 |
| BHT | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| PEG 3350 | 24.90 | - | 24.90 | - | - |
| PEG 4000 | - | 24.90 | - | 24.90 | 24.90 |
| 总计 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
基于水性凝胶剂(AG)的表面药物组合物和基于非水性凝胶剂(NAG)的表面药物组
合物
| 制剂 | AG1 | AG2 | NAG1 | NAG2 | NAG3 |
| 实施例7 | 2.60 | 2.60 | 2.70 | 2.70 | 2.70 |
| SR PEG 400 | 29.30 | 29.30 | 40.20 | 40.20 | 34.10 |
| 乙醇 | - | - | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 甘油 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
| 丙二醇 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
| Transcutol P | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 去离子水 | 14.00 | 14.00 | - | - | - |
| 苄醇 | 2.00 | 2.00 | - | - | - |
| 水杨酸辛酯 | - | - | - | - | 6.10 |
| BHT | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| HPC MF | 2.00 | - | 2.00 | - | 2.00 |
| HPC GF | - | 2.00 | - | 2.00 | - |
| 总计 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
基于乳膏剂(CR)的表面药物组合物
| 制剂 | CR1 | CR2 | CR3 | CR4 | CR5 |
| 实施例7 | 0.80 | 0.80 | 1.10 | 1.10 | 1.10 |
| SR PEG 400 | 10.65 | 9.57 | 9.33 | 9.27 | 9.27 |
| 甘油 | 7.90 | 7.90 | 12.90 | 12.90 | 12.90 |
| 丙二醇 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| Transcutol P | 15.55 | 15.63 | 15.57 | 15.63 | 15.63 |
| 去离子水 | 30.00 | 30.00 | 25.00 | 25.00 | 25.00 |
| 苄醇 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 吐温80 | 4.41 | 4.41 | 4.32 | 4.41 | 4.41 |
| BHT | - | - | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| 抗坏血酸 | 0.10 | 0.10 | - | - | - |
| 鲸蜡硬脂醇 | 12.00 | 12.00 | 12.00 | 12.00 | 12.00 |
| 液体石蜡 | - | 7.00 | - | 7.00 | 0.90 |
| 司盘60 | 0.59 | 0.59 | 0.68 | 0.59 | 0.59 |
| Crodamol GTCC | 6.00 | - | 7.00 | - | - |
| 水杨酸辛酯 | - | - | - | - | 6.10 |
| 总计 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
实施例33-稳定性研究
API的化学稳定性
评估了根据本发明的表面药物组合物中的活性药物成分的稳定性。将组合物在25℃和40℃下存储两周、四周和六个月(t＝2周、t＝4周和t＝6个月)的时间。
在上表中，术语“定量”意指所测量API的定量量。
使用以下方法通过HPLC来测量活性药物成分的量。
根据本发明的所有表面药物组合物在环境温度(25℃)和升高的温度(40℃)稳定性研究二者中均显示出活性药物成分的提高的化学稳定性。
表面药物组合物的物理稳定性
所有基于软膏剂、水性凝胶剂和非水性凝胶剂以及乳膏剂的表面药物组合物均表现出合适的制剂物理稳定性，其中软膏剂、水性凝胶剂和非水性凝胶剂表现出最大的物理稳定性。
实施例34-药物负载
本发明的所有表面药物组合物均受益于包含高量活性药物成分(即高API负载)的能力。在所要求保护的表面药物组合物中，软膏剂、水性凝胶剂和非水性凝胶剂具有特别高的API负载能力，其中API负载超过按所述组合物的重量计4％。软膏剂表现地甚至更好，表现出按组合物API负载的重量计5％并具有更高的预期(参见实施例32中的药物负载)。具有更高API负载的表面药物组合物的一个优点是可将更高浓度的药物施加至皮肤或黏膜的区域。
实施例35-RHE刺激测试(使用RHE培养物的体外刺激研究)
本实施例中使用了以下物料。
将RHE培养物
(表面积＝0.33cm2)在湿润培养箱中在37℃和5％CO2下平衡过夜。第二天，将RHE从培养箱中取出并检查顶表面上是否有残余液体。用无菌棉签(cotton swab)去除过量的水分，并将30μL表面药物组合物施加至一式三份的培养物(n＝3)。无菌水用作阴性对照并且1％Triton X-100用作阳性对照。一旦处理，就将RHE培养物放回培养箱持续1小时，并随后轻轻洗涤以去除测试物质。然后将经洗涤的插入物转移至预填充有新鲜的0.5mL培养基的新的12孔板。将组织孵育24小时，用新鲜培养基替换培养基，并且孵育另外18小时(自处理时间起总共42小时)。
在42小时孵育之后，将组织培养物转移至含有组织培养基中新鲜MTT底物的新板，并将其置于培养箱中在37℃和5％CO2下持续2小时。在孵育之后，将孔用DPBS冲洗3次并转移至干净的12孔板。在摇动的同时将组织浸入裂解缓冲液(0.04N HCl/异丙醇)中持续至少2小时。将提取溶液(0.2mL)转移至96孔板。在不使用参考滤波器的情况下在570nm处测量光密度。从所有孔中减去空白孔(仅提取缓冲液)作为背景对照。
细胞生存力百分比计算如下：100×[OD(样品)/OD(阴性对照)]。RHE刺激测定被认为是可接受的，因为与阴性对照组织(仅水)相比，阳性对照(1％triton X-100)显示出<20％的生存力。基于EU和GHS分类，测试制剂被分类为刺激性的或非刺激性的，根据该分类，如果暴露于测试物料的组织的平均相对组织生存力降低低于50％的阴性对照，则确定是刺激性的(R38/类别2)。
结果在下表以及图1和图2中示出。带有后缀PBO(针对安慰剂)的条目涉及不含活性药物化合物的制剂。图1和图2中的数据表示为平均值±标准偏差(n＝3)。
| 制剂 | 平均生存力百分比 | 分类 |
| O1 | 130.0 | 非刺激性 |
| O5 | 53.9 | 非刺激性 |
| NAG3 | 67.5 | 非刺激性 |
| CR3 | 114.5 | 非刺激性 |
| CR5 | 60.9 | 非刺激性 |
| O1 PBO | 121.4 | 非刺激性 |
| O5 PBO | 112.6 | 非刺激性 |
| NAG3 PBO | 120.0 | 非刺激性 |
| CR3 PBO | 128.5 | 非刺激性 |
| CR5 PBO | 146.9 | 非刺激性 |
图1示出了组合物O1、O5、NAG3、CR3和CR5的RHE的平均细胞生存力百分比。
图2示出了安慰剂组合物(不含API的组合物)O1、O5、NAG3、CR3和CR5的RHE的平均细胞生存力百分比。
实施例36-人皮肤渗透研究
使用流通扩散池(flow through diffusion cell)
进行离体皮肤透过和渗透实验。
图3包含了本研究中使用的MedFlux-HT过程的示意图。
使用来自美容整形手术(cosmetic reduction surgery)的人皮肤(来自单个供体)。机械去除皮下脂肪，并使用Integra Life Sciences Model SB Slimline取皮机将皮肤切皮至500±50μm的厚度。如果不立即使用，则将皮肤储存在-80℃下。如果冷冻的话，则使皮肤在环境温度下解冻，然后将其置于到扩散池中。
将皮肤置于MedFlux-HT的供体区室与接受体区室之间。将每种制剂以2mg/cm2的剂量单独施加至皮肤表面。如图3中所示，使接受流体(receiver fluid)(PBS+0.01％Brij-O20)以10μL分钟-1的速率连续流过皮肤样品下方的区室，持续24小时的时间。
取出皮肤并将表皮和真皮在培养箱中在60℃下热分离2分钟。将表皮层和真皮层在环境温度下在90:10v/v乙醇:水的提取溶剂中以5000RPM分别均质化3×30秒。然后将经均质化的表皮层和真皮层在环境温度下在定轨振荡器(orbital shaker)上以130RPM振荡30分钟。将匀浆转移至96孔板并以约3200g力进行离心。
使用维拉帕米内标(Verapamil internal standard)通过以下LC-MS/MS方法进行对液体样品的分析。
图4示出了在将表面药物组合物施加至皮肤顶表面之后24小时从表皮(上图)和真皮(下图)回收的活性药物成分的平均浓度(μg/g)。每个棒代表平均值(三个皮肤供体；n＝3/供体)，并且误差棒代表平均值的标准误差。空白是未施加制剂的皮肤。
从结果可以看出，表面药物组合物能够将治疗量的活性药物成分递送至真皮和表皮。
Claims (24)
1.表面药物组合物，其包含
(a)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其量为按所述组合物的重量计约0.008％至约30％，优选地为约0.01％至约20％，更优选地为约0.05％至约5％；以及
(b)赋形剂体系，其量为按所述组合物的重量计小于约99.99％，
其中所述式(I)化合物为
并且其中：
L是(CR6R7)r；
Z不存在或选自：
i)
和
ii)
其中*表示与L的连接点，并且**表示与R1的连接点；
m为1或2；
n为1或2；
p为0或1；
前提是m、n和p之和为2至4；
r为0或1；
R1是-XR9；
X选自-CH2-、-C(O)-和-S(O2)-；
R2选自H和-SR8；
R3选自H和卤素；
R4选自H和(C1-C3)烷基；
R5选自H、羟基和卤素；
R6和R7各自独立地选自H和(C1-C3)烷基；
R8是甲基；
R9是被选自羟基、-OC(O)(C1-C6)烷基、C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基的基团取代的苯基，其中该苯环任选地进一步被卤素取代；
R10选自H和(C1-C3)烷氧基。
2.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含选自PEG 100至PEG 900的PEG，优选PEG 400，并且优选地其中所述PEG以按所述组合物的重量计约1％至约60％、更优选约5％至约50％的量存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含二醇、多元醇、二烷基二醇单烷基醚或其组合，优选地其量为按所述组合物的重量计约10％至约70％，更优选约20％至约60％，甚至更优选地其中所述赋形剂体系包含丙二醇和二乙基二醇单乙醚。
4.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：
(A)PEG，其选自PEG 100至PEG 900，优选PEG 400，并且优选地其中所述PEG以按所述组合物的重量计约1％至约60％、更优选约5％至约50％的量存在；
(B)二醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述二醇是丙二醇；和/或
(C)二烷基二醇单烷基醚，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述二烷基二醇单烷基醚是二乙基二醇单乙醚；以及任选地
(D)多元醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述多元醇是甘油。
5.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：
(a)油性基质，例如蜡膏，和/或选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至30％，优选地所述PEG为PEG3350和/或PEG 4000；
(b)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPC MF或HPC GF，并且任选地其中所述赋形剂体系包含：
(i)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至30％；以及
(ii)任选的防腐剂，例如苄醇，量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；或者
(c)(i)水，优选地其量为按所述组合物的重量计约20％至约35％；
(ii)油相，优选地其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约25％；
(iii)软化剂，例如鲸蜡硬脂醇和/或司盘60，优选地其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(iv)乳化剂，优选吐温，例如吐温80，并且优选地其量为按所述组合物的重量计约2％至约10％；以及
(v)任选的防腐剂，例如苄醇，量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。
6.根据权利要求5所述的表面药物组合物，其中所述油相包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡、或其组合。
7.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：
(a)油性基质，例如蜡膏，和/或选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至约30％，优选地所述PEG是PEG3350或PEG 4000；或者
(b)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPC MF或HPC GF，并且任选地其中所述赋形剂体系还包含：
(i)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及
(ii)苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。
8.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述组合物包含量为按所述组合物的重量计约0.01％至约0.5％、优选约0.05％至约0.2％的抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸，以及任选地量为按所述组合物的重量计约4％至约8％的UV过滤剂，优选水杨酸辛酯。
9.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：
(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物以按所述组合物的重量计约1％至约5％的量存在；
(B)所述赋形剂体系包含：
(i)PEG 400，其量为按所述组合物的重量计约15％至约35％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约12％至约22％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约5％至约25％；
(v)PEG，其选自PEG 1000至PEG 10000，量为按所述组合物的重量计约20％至30％，优选地所述PEG为PEG 3350或PEG 4000；以及
(vi)抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。
10.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：
(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物以按所述组合物的重量计约0.5％至约4％的量存在；
(B)所述赋形剂体系包含：
(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约25％至约45％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；以及
(v)以下任一种：
(a)低分子量醇，优选乙醇，量为按所述组合物的重量计约2％至约8％；或者
(b)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及
苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；
(vi)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPCMF和/或HPC GF；以及
(vii)任选的抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。
11.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：
(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物以按所述组合物的重量计约0.3％至约1.5％的量存在；
(B)所述赋形剂体系包含：
(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；
(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；
(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约12％至约17％；
(v)水，其量为按所述组合物的重量计约20％至约35％；
(vi)油相，其包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡、或其组合，量为按所述组合物的重量计约0.5％至约25％，优选地为约3％至约9％；
(vii)鲸蜡硬脂醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；以及
(viii)司盘60，其量为按所述组合物的重量计约0.2％至约1％；以及
(ix)任选的吐温80，其量为按所述组合物的重量计约2％至约10％；
(x)任选的抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％；
(xi)任选的苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；以及
(xii)任选的UV过滤剂，例如水杨酸辛酯，优选地其量为按所述组合物的重量计约4％至约8％。
12.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中在式(I)中
R1是-CH2R9；
R2是-SR8；
R3是H或氟；
R4是H；
R5是H或氟；
R6是H；
R7是H；
R9是被羟基取代的苯基，其中该羟基苯基任选地进一步被氟取代；
R10是H；
r是0；和/或
Z不存在。
13.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(I’)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、L和Z如权利要求1或权利要求12中所限定。
14.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(Ia)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1、12和13中任一项中所限定，
优选地其中所述式(I)化合物是式(Ia’)化合物
15.根据权利要求1至13中任一项所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(Ib)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1、12和13中任一项中所限定，
优选地其中所述式(I)化合物是式(Ib’)化合物
16.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物选自以下或者其可药用盐和/或溶剂合物：
6-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
戊酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；
6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
乙酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
5-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
17.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物选自以下或者其可药用盐或溶剂合物：
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
戊酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S,4S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6S)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6R)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
乙酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-酰氨基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；
5-[(2R,4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
18.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述组合物包含另外的治疗剂。
19.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其用于治疗或预防由Trk介导的病症或障碍，优选地所述病症或障碍由TrkA、TrkB和TrkC介导。
20.根据权利要求19所述应用的表面药物组合物，其中所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
21.用于预防或治疗由Trk介导的病症或障碍的方法，其包括向对象施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项中所限定的表面药物组合物，优选地其中所述病症或障碍由TrkA、TrkB和TrkC介导。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
23.根据权利要求1和12至17中任一项中所限定的式(I)化合物在制备用于治疗或预防由Trk介导的病症或障碍的药物中的用途，优选地所述病症或障碍由TrkA、TrkB和TrkC介导，其中所述药物包含根据权利要求1至11和18中任一项中所限定的表面药物组合物。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述病症或障碍是皮炎，优选特应性皮炎。
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