[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN115279757A - 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物 - Google Patents

用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN115279757A
CN115279757A CN202180012874.7A CN202180012874A CN115279757A CN 115279757 A CN115279757 A CN 115279757A CN 202180012874 A CN202180012874 A CN 202180012874A CN 115279757 A CN115279757 A CN 115279757A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
cyanophenyl
oxy
dimethylbenzonitrile
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180012874.7A
Other languages
English (en)
Inventor
亚历山大·维塔利耶维奇·库尔金
埃卡特琳娜·弗拉迪米罗夫纳·曼拿宋瓦
丹尼斯·尼科拉耶维奇·卡齐乌尔金
弗拉基米尔·尼科拉耶维奇·伊凡诺沃
米哈伊尔·根纳季维奇·舒雷金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmasyntez JSC
Original Assignee
Pharmasyntez JSC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2020107455A external-priority patent/RU2780101C2/ru
Application filed by Pharmasyntez JSC filed Critical Pharmasyntez JSC
Publication of CN115279757A publication Critical patent/CN115279757A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及具有HIV复制抑制性的嘧啶衍生物。本发明提供了被设计用于治疗和预防HIV介导的疾病的新型嘧啶化合物。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物和药物。本发明还涉及上述化合物用于在患有HIV(人类免疫缺陷病毒)感染或具有患HIV感染的风险的受试者中治疗和/或预防HIV的用途。

Description

用于治疗和预防HIV感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物
技术领域
本发明涉及具有HIV复制抑制性的嘧啶衍生物。本发明提供了新的式I的嘧啶化合物。这些化合物可以用于治疗和预防HIV介导的疾病。本发明还涉及获得所述化合物的方法和含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及上述化合物用于在患有HIV(人类免疫缺陷病毒)感染或具有患HIV感染的风险的受试者中治疗和预防HIV的用途。
背景技术
现有技术中公开了与本发明抗病毒化合物结构上相关的化合物：
参考文献：
J.Guillemont等人，申请WO 2006/035068，公开日为2006年4月6日，
J.Guillemont等人，申请WO 2006/035067，公开日为2006年4月6日，
J.Guillemont等人，申请WO 2006/045828，公开日为2006年5月4日，
J.Guillemont等人，申请WO 2006/035369，公开日为2006年4月6日，
H.A.De Koek和P.Wigerinck，申请WO 2006/094930，公开日为2006年9月14日。
H.A.De Koek和P.Wigerinck，申请WO 2006/087387，公开日为2006年8月24日。
P.A.J.Jansen等人，J.Med Chem.，48(6)，1901-1909(2005)。
K.Das等人，J.Med.Chem.，47(10)，2550-2660(2004)。
J.Guillemont等人，J.Med.Chem.，48(6)，2072-2079(2005)。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
Figure BDA0003782234420000021
其中R1是独立地选取的并且表示H-、-CN、CN-CH＝CH-；
X1、X2是(CH2)n类型的取代基，其中n对于X1、X2是独立地选取的并且可以具有1至3的值；
Y1是独立地选取的并且表示-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，或以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000022
Rb是独立地选取的并且表示-H、取代或未取代的-C1-C6-烷基、取代或未取代的-C1-C6-烯基、取代或未取代的-C6-芳基、取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子的-5-6元杂芳基、取代或未取代的-C3-C9-环烷基，或者取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子4-9元杂环基；或其药用盐。
式I的化合物抑制HIV-1逆转录酶并且可以在用于治疗和预防HIV-介导的疾病的方法中使用。
本发明还涉及含有式I的化合物的组合物，其可以用于治疗和预防HIV-介导的疾病。本发明还涉及式I的化合物，其可以用作单一治疗剂或与其他抗病毒剂组合用于治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物中的一种：
Figure BDA0003782234420000031
Figure BDA0003782234420000041
Figure BDA0003782234420000051
Figure BDA0003782234420000061
Figure BDA0003782234420000071
Figure BDA0003782234420000081
Figure BDA0003782234420000091
Figure BDA0003782234420000101
Figure BDA0003782234420000111
Figure BDA0003782234420000121
Figure BDA0003782234420000131
Figure BDA0003782234420000141
Figure BDA0003782234420000151
Figure BDA0003782234420000161
Figure BDA0003782234420000171
Figure BDA0003782234420000181
Figure BDA0003782234420000191
Figure BDA0003782234420000201
Figure BDA0003782234420000211
Figure BDA0003782234420000221
Figure BDA0003782234420000231
Figure BDA0003782234420000241
Figure BDA0003782234420000251
Figure BDA0003782234420000261
Figure BDA0003782234420000271
Figure BDA0003782234420000281
Figure BDA0003782234420000291
Figure BDA0003782234420000301
Figure BDA0003782234420000311
Figure BDA0003782234420000321
Figure BDA0003782234420000331
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明涉及一种式I的化合物
Figure BDA0003782234420000341
其中R1是独立地选取的并且表示H-、-CN、CN-CH＝CH-；
X1、X2是(CH2)n类型的取代基，其中n对于X1、X2是独立地选取的并且可以具有1至3的值；
Y1是独立地选取的并且表示-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，或以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000342
Rb是独立地选取的并且表示-H、取代或未取代的-C1-C6-烷基、取代或未取代的-C1-C6-烯基、取代或未取代的-C6-芳基、取代或未取代的-5-6元杂芳基(含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子)、取代或未取代的-C3-C9-环烷基或取代或未取代的4-9元杂环基(含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子)；或其药用盐，
其中Rb可以通过(CH2)n类型的接头(linker)连接至分子的剩余部分，n选自1至3。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种式I的化合物
Figure BDA0003782234420000351
其中R1是独立地选取的并且表示H、CN、CN-CH＝CH、C＝O、CH＝CH-COOH、取代或未取代的含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基；氨基羰基；NH2；取代或未取代的C1-6烷基；卤素；取代或未取代的C1-6烷氧基；NHR9；NR9R10；-C(＝O)-NHR9；-C(＝O)-NR9R10；-C(＝O)-R9；-CH＝N-NH-C(＝O)-R9；取代或未取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基；取代或未取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7和-Rb-R7；
X1、X2是(CH2)n类型的取代基，其中n对于X1、X2是独立地选取的；
Y1是独立地选取的并且表示-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，或者以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000352
Figure BDA0003782234420000361
Rb是独立地选取的并且表示-H、氰基、氨基羰基、取代或未取代的-C1-C6-烷基、取代或未取代的-C2-C6-烯基、取代或未取代的-C2-C6-炔基、取代或未取代的-C3-C6-芳基、取代或未取代的4-6元杂芳基(含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子)、取代或未取代的-C3-C9-环烷基、取代或未取代的4-9元杂环基(含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子)、R7或R9，
其中Rb可以通过(CH2)n类型的接头连接至分子的剩余部分，
R7-是单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的碳环，或者是单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的4-6元杂环(含有1至4个独立地选自S、N和O的杂原子)，其中所述碳环或杂环中的每一个可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-C(＝N-O-R8)、R7a、-Rb-R7a和R7a-C1-4烷基；
R7a是单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的碳环，或者是单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的4-6元杂环(含有1至4个独立地选自S、N和O的杂原子)，其中所述碳环或杂环中的每一个可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基和-CH(＝N-O-R8)；
R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10中的每一个独立地是氢；氰基、氨基羰基、羟基基团；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中所述C1-6烷基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基独立地取代，所述取代基中的每一个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、氨基羰基、亚氨基、一和二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基；多卤代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)pR8、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R8、C(＝NH)R8、R7，
其中R1、Rb的取代基各自独立地选自包括以下各项的组：COO-异丁基、OH、CN、NH2、C1-4-烷氧基、C1-4烷基、含有1至4个独立地选自S、N和O的杂原子的4-6元杂芳基(其中所述杂芳基是未取代的或被CN、NH2、OH、C1-6-烷基、O或Rc取代)；BOC、COOH、Rc、任选地被CN、NH2、OH、O或OCH2C≡CH取代的C3-6-芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-6元杂环基、O、N、S-C1-6-烷基、卤素、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基；
Rc表示NHCOO-C1-6-烷基，
n可以具有1至3的值。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的化合物，
其中R1是独立地选取的并且表示H、CN、CN-CH＝CH、C＝O、CH＝CH-COOH、含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基；
Rb是独立地选取的并且表示
-H，
取代或未取代的-C1-C6-烷基，
取代或未取代的-C1-C6-烯基，
取代或未取代的-C3-C6-芳基，
取代或未取代的5-6元杂芳基，其含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子，
取代或未取代的-C3-C9-环烷基，或
取代或未取代的4-9元杂环基，其含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子，
其中如上所提及的取代基Rb各种独立地选自包括以下各项的组：
COO-异丁基，
NH2，
CN，
C1-4-烷氧基，
含有1至4个独立地选自S、N和O的杂原子的4-6元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被OH、C1-6-烷基、O或Rc取代；
BOC；
COOH；
Rc；
任选地被OH、O或OCH2C≡CH取代的C3-6-芳基，
含有1-2个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基，
O、N，
S-C1-6-烷基，
卤素，
剩余的取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中R1是独立地选取的并且表示H、-CN、-CH＝CH-CN、-C＝O或-CH＝CH-COOH。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中R1是独立地选取的并且表示含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物，其中R1是氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Y1是-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000381
Figure BDA0003782234420000391
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000392
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的苯基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、异吲哚(isoindolile)、苯并咪唑基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的环丙基、环戊基、环己基、二环[2.2.2]辛基、螺[5.5]十一烷基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Rb是取代或未取代的嘧啶、哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、呋喃、吡咯、吡嗪、咪唑或吡唑。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000401
并且Rb是取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子的5-6元杂芳基或杂环基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure BDA0003782234420000402
并且Rb是取代或未取代的-C3-C6-芳基或取代或未取代的-C3-C9-环烷基，其中取代基是本发明中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下各项的化合物：
4-((4-(2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基)-苯甲腈
4-(2，6-二甲基苯氧基)-N-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺
4-(((6-苄基-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸乙酯
4-(((6-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸乙酯
4-(((7-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲腈
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-胺
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈
4-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸乙酯
(E)-3-(4-((7-(叔丁氧基羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯基)丙烯酸
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-吡啶甲酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-异烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-羰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(2-氨基乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(环丙烷羰基)-5，6，7，8-四氢-[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-(吗啉-4-羰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(R)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(S)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(4-羟基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡咯烷-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(氮杂环丁烷-3-羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔]酯
(S)-4-((6-(2-氨基-3-苯基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-吗啉乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
4-({6-[2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(2-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
(R)-4-((6-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(R)-4-((6-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基-4-甲基戊酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(6-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸二叔丁酯
(S)-4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2，6-二氨基己酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-(2-氯乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸甲酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)丙酸
4-((7-烯丙基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-乙酰基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-(甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-[(4-氰基苯基)氨基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰胺
2-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-5H，6H，7H，8H，9H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-基}-2-氧代乙酸甲酯
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-[(4-氰基苯基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基)-4aH，5H，6H，7H，8H，8aH-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其包含至少一种同位素。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其为以下的形式：
游离碱，
或选自包括氨基基团的盐的组中的药用盐，所述氨基基团的盐由无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和氯酸形成，或者由有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或丙二酸形成，
或药用盐：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐，戊酸盐，
或药用盐，其含有碱金属和/或碱土金属，或者含有铵、季铵和胺的无毒阳离子，
或药用盐，其使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基硫酸根和芳基磺酸根获得。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其用作逆转录酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其用作具有抗-HIV抗病毒活性的药物制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的一种化合物，其用于获得具有抗-HIV抗病毒活性的药物制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节逆转录酶活性的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物以及至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的至少一种化合物以及至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节HIV逆转录酶活性的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节HIV逆转录酶活性的药物组合物，其中HIV逆转录酶相比于野生型HIV具有至少一个突变，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种调节HIV逆转录酶活性的药物组合物，其中HIV逆转录酶对于以下药物具有降低的敏感性：依法韦仑(Efavirenz)、奈韦拉平(Nevirapine)、多拉韦林(Doravirine)或地拉韦定(Delavirdine)，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的至少一种化合物，以及药用载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的组合物用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV的方法，其包括使用本发明的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV的方法，其包括使用本发明的组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV感染的方法，其中将治疗有效量的本发明的至少一种化合物施用至需要这样的治疗的受试者。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防的上述方法，其中所述化合物的治疗有效量是指日剂量，其在肠胃外输注中为大约0.1至大约500mg/kg体重。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防的上述方法，其中日剂量可以作为单一剂量或1-5个单独剂量施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV-介导的疾病的组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，以及至少一种选自包括以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防HIV-介导的疾病的方法，其中向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在HIV感染受试者的体内的逆转录酶抑制方法，其中向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种获得本发明的药物组合物的方法，其包括将本发明的化合物与药用载体混合。
术语“如上所述的”是指在发明内容部分中或在发明权利要求的最宽泛权利要求中或在本说明书中指定的各个组的最宽泛定义。在下文提供的其他实施方案中，取代基存在于每个变体中，其任选地保持在发明内容部分中或在本说明书中指定的最通用范围。
除非另有说明，否则在本发明的描述中使用的技术和科学术语具有本发明所涉及的现有技术的专家已知的含义。该描述包括对本领域技术人员已知的不同程序和材料的提及。其中考虑了药理学常见因素的标准文件是专著：Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics (治疗学的药理学基础)，第13版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2017)。在本发明的上下文中，可以使用本领域技术人员已知的任何合适的材料和/或方法。然而，本发明的说明书含有对优选材料和方法的描述。除非另有说明，否则说明书和实施例中提及的材料、试剂等均为商业产品。
本文提及的“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”是指在本发明中提及的至少一种化合物，以及它们的任意组合，包括双重组合、三重组合等。
在本发明的说明书中，例如，在申请的任何部分中或在发明权利要求中，术语“包括(include)”和“包含”具有常规含义。即这些术语大致对应于“至少含有”或“至少包括”的条件。至于方法，术语“包括”是指该方法至少包括所提及的阶段。对于化合物或组合物，术语“包括”是指化合物或组合物至少包括上述的特征或组分；然而，它也可能包括额外的特征或组分。
说明书中使用的术语“大约”是指大约、约、左右或大致。关于数字区间使用的术语“大约”是指该区间的最大值和最小值具有上述值。通常，术语“大约”用于指定数值比指定的值高或低20％的可接受变化。
这意味着描述指定中使用的数值区间是指本发明可以在所指定区间内的任何值使用。因此，本质上是离散的变量可以具有在所述区间内的任何整数值，这包括该区间的最终值。同样，本质上是连续的变量可以具有在指定的区间内的任何实际值，这包括区间的最终值。例如，如果这是一个离散值，则根据指定具有介于0和2之间的值的变量可以是指0、1或2，并且如果这是一个连续变量，则可以具有0.0、0.1、0.01、0.001的值或任何实际值。
如果任何基团(例如，R1)包含在片段内容或任何提及的式或超过两次描述的任何化合物中，并且所描述的化合物在本发明中使用或要求保护，则其在每种情况下的值是独立的。此外，在这样的仅当所获得的化合物是稳定的化合物时的情况下，才允许取代基和/或变量的组合。
在本发明的一个实施方案中，提出了式I的化合物，其中R1、X1、X2、Y1具有上述值。术语“上述”、“如上所述”和“所述”意指以在发明概述部分中或在发明说明书的最宽泛权利要求中提及的变量的最宽泛定义中提及的形式被包括的变量。
在本发明的又一个实施方案中，提出了一种化合物，其代表根据本发明的游离碱或药用盐化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提出了一种治疗HIV感染或预防HIV感染的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、X1、X2、Y1具有上述值。
在本发明的又一个实施方案中，提出了一种用于治疗或预防HIV-介导的疾病，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I的化合物(其中R1、X1、X2、Y1具有上述值)，以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提出了一种抑制HIV感染受试者的体内的HIV逆转录酶的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I的化合物，其中R1、X1、X2、Y1具有上述值。
在本发明的另一个实施方案中，提出了一种抑制HIV感染受试者的体内的HIV逆转录酶的方法，其中与野生型HIV相比，HIV逆转录酶含有至少一个突变，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I的化合物，其中R1、X1、X2、Y1具有上述值。
在本发明的另一个实施方案中，提出了一种抑制HIV感染受试者的体内的HIV逆转录酶的方法，其中HIV逆转录酶对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦定产品具有降低的敏感性，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I的化合物，其中R1、X1、X2、Y1具有上述值。
在本发明的一个实施方案中，提出了一种药物组合物，其包含式I的化合物(其中R1、X1、X2、Y1具有上述值)，以及至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
如果没有另外明确说明，则本文档中使用以下定义。此外，除非另有说明，否则所有官能团的内含物都是独立选取的，两个内含物既可以相同，也可以不同。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有直链或支链的饱和烃基，这包括具有规定的碳原子数的烃基(即，C1-6-烷基，假定为一至六个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。
术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分是指烃基，其中至少一个碳-碳键是三键，而其余键可以是单键、双键或另外的三键，这包括2至6个碳原子的烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分是指烃基，其中至少一个碳-碳键是双键，而其余键可以是单键或另外的双键，这包括含有2至6个碳原子的烃基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“卤素”本身或作为另一个术语的一部分是指氟、氯、溴或碘的原子。
术语“羧基(carboxyl)”、“羧基(carboxy)”、或“羟基羰基”是指-COOH基团。
术语“烷氧基”和“烷氧基”本身或以用语组合的形式是指(如果没有另外说明)烷基-O-类型的脂族基团，其中烷基如上所确定的。烷氧基-基团的示例性实例包括(但不限于列出的那些)甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、异丙氧基-、丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-、新戊氧基-、叔戊氧基-、己氧基-、异己氧基-、庚氧基-、辛氧基-基团等。优选的烷氧基是甲氧基-和乙氧基-基团。
单环、双环或三环饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环状体系；其中，所指定的环状体系仅由碳原子组成，并且指定的环状体系仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环状体系；其中，指定的环状体系仅由碳原子组成，并且至少包括双键，前提是该环状体系不是芳族环状体系；单环、双环或三环芳族碳环表示由1、2或3个环组成的芳族环状体系；其中，所指定的环状系统仅由碳原子组成；术语“芳族”是现有技术专家所熟知的，并且它是指环状的共轭体系，其包括4n+2个电子，即6、10、14个等的π电子(休克尔规则(Huckel’s rule))；单环、双环或三环饱和杂环表示由1、2或3个环组成并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子的环状体系；其中，所指定的环状体系仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和杂环表示由1、2或3个环组成并且包括至少一个选自O、N或S的杂原子和至少一个双键的环状体系，前提是该环状体系不是芳族环状体系；单环、双环或三环芳族杂环表示由1、2或3个环组成并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子的芳族环状体系。
单环、双环或三环饱和碳环的具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[4，2，0]-辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等。优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选为环戊基、环己基、环庚基。
单环、双环或三环部分饱和碳环的具体实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢蒽等。
单环、双环或三环芳族碳环的具体实例是苯基、萘基、蒽基。苯基是优选的。
单环、双环或三环饱和杂环的具体实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基、等等。优选的是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氢噁唑基、三唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。最优选的是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。
单环、双环和三环部分饱和杂环的具体实例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊环基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxynyl)、二氢吲哚基等。优选的是以下各项：吡咯啉基、咪唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊环基、吲哚啉基。
单环、双环或三环芳族杂环的具体实例是asetyl、oxetilidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、indolysinyl、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolynyl)、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基(naphtyridinyl)、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑吡嗪基、噻唑吡嗪基、异噁唑吡嗪基、噁唑吡嗪基、吡唑吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并-嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、异噁唑嘧啶基、噁唑嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑哒嗪基、噻唑哒嗪基、异噁唑哒嗪基、噁唑哒嗪基、吡唑哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑吡啶基、三唑吡啶基、噁二唑吡嗪基、噻二唑吡嗪基、三唑吡嗪基、噁二唑嘧啶基、噻二唑嘧啶基、三唑嘧啶基、噁二唑哒嗪基、噻二唑哒嗪基、三唑哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑三嗪基、异噻唑三嗪基、吡唑三嗪基、噁唑三嗪基、噻唑三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑三嗪基、噻二唑三嗪基、三唑三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
优选的芳族杂环是单环或双环芳族杂环。感兴趣的单环、双环或三环芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、xinolynyl、isoxinolynyl、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑吡啶基、噻唑吡啶基、异噁唑吡啶基、噁唑吡啶基、吡唑吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑吡嗪基、噻唑吡嗪基、异噁唑吡嗪基、噁唑吡嗪基、吡唑吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑嘧啶基、噻唑嘧啶基、异噁唑嘧啶基、噁唑嘧啶基、吡唑嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑吡啶基、噻二唑吡啶基、三唑吡啶基、噁二唑吡嗪基、噻二唑吡嗪基、三唑吡嗪基、噁二唑嘧啶基、噻二唑嘧啶基、三唑嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
本文中的术语“环烷基”是指在单环或多环结构(包括螺环)中具有3至12个碳原子的基团。为了举例说明的目的，环烷基包括但不限于以下基团：环丙基、环戊基、环己基、二环[2.2.2]辛基、螺[5.5]十一烷基，其如同在其他脂肪族或杂脂肪族或杂环取代基的情况一样可以被取代。
“杂环”、“杂环基”或“杂环”在本文中是指具有三至十二个原子、含有杂原子N、O或S的非芳族单环或多环体系(饱和或部分不饱和的)。杂环可以经由氮原子(N-杂环基)或经由碳原子连接到主要部分。杂环也可以被取代。特别地，杂环可以代表但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基(oxyranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基(oxazep anyl)、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基。杂环的具体实例还为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基、二氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基。术语“环烯基”在本文中是指含有5至12个碳原子、具有一至二个碳-碳双键的部分不饱和环烷基。
本文件中的术语“芳基”是指含有芳环、具有五至十个碳原子的基团。芳基环状基团的一个实例是苯基和萘基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”、“杂芳基环”是指在环中具有5-10个原子的稳定的杂环和多杂环芳族链段。杂芳基可以被取代或不被取代并且可以由一个或若干个环组成。可能的取代基尤其包括来自上述取代基中的任一个。典型的杂芳环的实例是五元和六元单环基团，如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四唑基等；以及多环杂环基团，如苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、异吲哚基、苯并咪唑基等。术语“杂芳基”可以等同于“杂芳基环”或“杂芳族”使用。
芳基或杂芳基(包括杂芳烷基或杂芳烷氧基部分等的杂芳基部分)可以含有一个或若干个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基的实例包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-3-烷基、-CN、-OH、-C1-3-烷基等，如本发明所述的。
如果没有另外说明，在R7或R7a的定义中提到的碳环或杂环可以经由任何合适的环状碳原子或杂原子连接到式(I)的分子的其余部分。因此，例如，如果杂环代表咪唑基，则它可以是1-咪唑基、2-眯唑基、4-咪唑基等，或者，如果碳环代表萘基，则它可以是1-萘基、2-萘基等。
如果取代基中的任一个(例如，R7)在同一化合物中超过一次同时遇到，则来自这样的取代基的定义中的每一个都是独立的。
术语“取代的”是指作为“被取代”提及的原子或基团处的一个或多个氢原子被所列出的基团中的任一个取代，条件是使提及的原子具有正常化合价，或者被取代的基团原子的化合价为不过度，并且该取代产生稳定的化合物。术语“取代的或未取代的”是指此化合物或子结构是未取代的，或如本申请中所定义的被一个或多个如以下提及或定义的取代基取代。
在本文件中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基以及在它们的组成中含有至少一个氢原子的其他子结构可以被一个或多个取代基取代：
-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-C1-C4-烷基、-C2-C4-烯基、-C2-C4-炔基、-C3-C9-环烷基、经由C-或N-原子连接的-4-9元-杂环基、-苯基、经由C-或N-原子连接的-5-6元杂芳基、-O-Rz、-N(Rz)2、-NRz-C(＝O)-Rz、-NRz-S(＝O)2-Rz、-S-Rz、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-ORz、-C(＝O)-N(Rz)2、-O-C(＝O)-Rz、-O-C(＝O)-(NRz)2、-SO-N(Rz)2、-SO2-Rz，其中各个Rz是独立地选取的并且表示-H、-C1-C6-烷基、-C3-C9-环烷基、-5-6元杂芳基(含有1至4个独立地选自组N、S和/或O的杂原子)，或取代或未取代的4-9元杂环基(含有1至4个杂原子)；
取代基可以从其中选取的另一个组表示：
COO-异丁基、NH2、CN、C1-4-烷氧基、4-6元杂芳基(含有1至4个独立地选自S、N和O组中的杂原子(17、18、67、45、60))，另外，上述杂芳基是未取代的或者被-OH、C1-6-烷基、O或Rc取代；BOC、COOH、Rc、C3-6-芳基(任选地被OH、O或OCH2C≡CH取代)、4-6元杂环基(含有1-2个选自N和O的杂原子)、O、氮原子、S-C1-6-烷基、卤素。本发明含有仅这样的取代基和衍生物的组合，其形成稳定的或化学上可能的化合物。稳定的或化学上可能的化合物是稳定性足以用于其合成和分析检测的化合物。本发明的优选化合物是足够稳定的并且在不存在化学活性条件的情况下在高达40℃的温度下持续至少一周不发生降解。
本发明的一些化合物可以以互变异构形式存在，并且除非另有说明，否则本发明包括这样的化合物的此类互变异构形式。
例如，本发明的化合物可以以处于动态平衡状态的互变异构体1-3的形式存在。在通常条件下，它们的分离是不可能的，因此，本发明化合物的药理优势代表了互变异构体的复合效应。
根据本发明的化合物的互变异构形式的一个实例代表：
Figure BDA0003782234420000561
如果没有另外说明，则本文所示的结构也呈现所有立体异构体，即每个不对称中心的R-和S-异构体。此外，一些立体化学异构体，同样是这些化合物的对映异构体和非对映异构体混合物，也是本发明的主题。因此，本发明涵盖显著不含其他异构体的每种非对映异构体或对映异构体(＞90％，优选＞95％摩尔纯度)，以及这样的异构体的混合物。
特定异构体可通过根据标准程序，例如通过暴露于光学活性酸或碱来获得非对映异构体盐，接着通过结晶分离非对映异构体的混合物与从这些盐中进一步分离光学活性碱，来分离外消旋混合物获得。这样的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酒石酸和樟脑磺酸。另一种分离旋光异构体的程序是使用手性色谱柱。此外，另一种分离方法包括通过本发明化合物与活化形式的光学纯酸的反应或通过光学纯异氰酸酯来合成共价非对映异构体分子。获得的非对映异构体可以使用一般方法，例如色谱法、蒸馏、结晶或升华来进行分离，然后水解以获得对映异构体纯的化合物。
本发明的光学活性化合物可以使用光学活性初始材料获得。这样的异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明包括根据本发明的所有药用同位素标记的化合物，其中一个或若干个原子被具有相同的原子序数但原子重量或质量数不同于自然界中通常遇到的那些的原子替代。
适合包含在根据本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H，碳如11C、13C和14C，氯如36Cl，氟如18F，碘如123I和125I，氮如13N和15N，氧如15O、17O和18O，磷如32P以及硫如35S。
本发明的一些同位素标记的化合物，例如包括放射性同位素的那些，用于研究药物制剂和/或底物在组织中的分布。特别地，出于此目的，使用了放射性同位素如氚(即3H)和碳-14(即14C)，这考虑了它们易于施用并且它们的检测工具是可用的。
用更重的同位素(例如氘，即2H)替代可以提供一些通过代谢稳定性调节的治疗效果，例如，通过增加体内半衰期或降低剂量限制，并且因此，可能是在某些情况下是更优选的。
当使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的早期使用的试剂时，可以使用本领域技术人员已知的一般方法或通过与所附合成方法实施例中描述的那些相似的方法来获得根据本发明的同位素标记的化合物。
因此，本发明还涉及根据本发明的化合物用于诊断的用途，这包括根据本发明的药物制剂的分布或者对本发明的化合物，特别是跟本发明的同位素标记的化合物具有亲和力的靶标的确定。
本申请说明书中使用的术语“野生型”是指具有正常人群中的显性基因型并且对逆转录酶抑制剂是抗性的HIV病毒株。本申请说明书中所用的术语“野生型逆转录酶”是指由野生型菌株表达的逆转录酶，其在SwissProt数据库中以编号P03366被测序和提供。
本申请说明书中使用的术语“降低的敏感性”是指在特定病毒株的分离物的敏感性方面或与在类似实验条件下对野生型病毒观察到的敏感性相比，大约10倍或更大的变化。
使用在本发明的实施部分中提供和描述的方案中所示的方法来获得根据本发明的化合物。用于获得所提及化合物的起始材料和试剂是由公司例如Acros Organics、AlfaAesar、Lancaster、Merck和Sigma-Aldrich等提供的商业试剂，或者它们使用已知方法根据文献中描述以及在SciFinder和Reaxis等(但不限于他们)数据库中提供的程序获得，所述文献如Fieser和Fieser，Reagents for Organic Synthesis，Wiley&Sons：New York，T.T.1-21，R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，2 ed.，Wiley-VCH，NewYork(1999)，Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)，T.T.1-9Pergamon，Oxford(1991)，Comprehensive Geterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford，T.T..1-9(1984)，Comprehensive GeterocyclicChemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)，Pergamon，Oxford，T.T.1-11(1986)以及Organic Synthesis，Wiley&Sons：New York，T.T.1-40(1991)。以下反应方案仅举例说明了根据本发明的化合物的合成的一些方法，并且本领域技术人员可以参考本申请的材料而对这些反应方案形成和提出不同的修改。
可以获得所提及反应方案中的起始原料和中间体化合物，并且如果需要，可以使用适当的方法(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)进行纯化。这样的材料可以通过适当的方法(包括物理常数和光谱数据)进行表征。
除非另有说明，否则本申请说明书中提供的反应优选在惰性气体气氛中在大气压下在大约-78℃至大约150℃、更优选在大约0℃至大约125℃并且最优选通常在室温下(例如在大约20℃下)的温度下进行。
所示方案中的一些化合物在包含广义取代基的情况下提供；然而，对于专科医生来说很明显的是，基团R的性质可以根据符合本发明的不同化合物的结构而变化。此外，反应条件是典型的，并且备选条件也是众所周知的。假定以下实施例中的反应顺序不限制以上在本发明权利要求中提及的本发明的范围。
根据本发明的药用溶剂化物包括这样的溶剂化物，其中溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
术语“溶剂化物”是指由一个或若干个分子的溶剂和根据本发明的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“水合物”是指复合物，其中溶剂分子是水。
本发明的化合物可以以游离形式存在，或者，如果需要，可以以药用盐或其他衍生物的形式存在。本文所使用的术语“药用盐”是指这样的盐，在进行的医学结论范围内，其适合用于与人和动物组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且符合合理的收益/风险比。胺、羧酸、膦酸盐和其他类型化合物的药用盐在医药上是众所周知的。盐可以在本发明化合物的分离或纯化过程中原位获得，也可以分别通过游离酸或游离碱的本发明化合物与合适的碱或酸的相互作用而分开获得。由无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和氯酸)或由有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过本领域中使用的其他方法(例如，利用离子交换)获得的氨基的盐，可以是药用的、无毒酸式盐的实例。其他药用盐为如下：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。碱金属和碱土金属的典型盐含有钠、锂、钾、钙、镁等。此外，如果需要，药用盐可以含有(如果需要的话)使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基硫酸根和芳基磺酸根获得的铵、季铵和胺的无毒阳离子。
本发明的化合物可以药用酯的形式存在。术语“药用酯”是指其中羧基转化为酯的本发明化合物的衍生物。低级烷基、低级羟烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、氨基-低级-烷基、单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉-低级-烷基、吡咯烷-低级-烷基、哌啶-低级-烷基、哌嗪-低级-烷基、低级-烷基-哌嗪-低级-烷基和芳基烷基酯是合适酯的实例。具体的酯为如下：甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯。此外，术语“药用酯”涵盖本发明的化合物，其中羟基通过有机或无机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为相应的酯，其对生物体是无毒的。
如果本发明的起始材料或化合物中的一种含有一个或多个在一个或若干个反应阶段的反应条件下是不稳定的或反应性的官能团，则相应的保护基(如例如在“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第3版，1999年，Wiley，New York中描述的)可以使用此领域中众所周知的方法在关键阶段之前引入。可以使用文献中描述的标准方法在合成的后一阶段消除这样的保护基。保护基的实例为如下：叔丁氧基羰基(Boc)、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
本发明的化合物可以含有若干个不对称中心并且可以以光学纯对映体、对映体混合物，如例如外消旋物、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物混合物的形式存在。
“不对称碳原子”定义为具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以是R-或S-构型。
本发明的另一个实施方案涉及含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物制剂，以及使用根据本发明的化合物来获得这样的组合物和药物制剂的方法。在一种变体中，本发明的化合物可以通过在室温下、相应的pH和在所需的等级下与生理学上可接受的载体(例如盖仑制剂中的在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)一起搅拌来制备。化合物的具体用途和浓度主要影响组合物的pH，但优选地pH可以在约3至约8的范围内变化。在另一个实施方案中，本发明的化合物是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
组合物根据良好的医学实践来制备、用药和施用。在这种情况下考虑的因素包括要管理的特定疾病、要治疗的特定哺乳动物、特定患者的临床状况、疾病的原因、递送的药剂部位、施用方法、用药方案和临床医生熟悉的其他因素。
根据本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用，包括经口、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬脑膜外和鼻内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
根据本发明的化合物可以以任何合适的药物形式，例如片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这样的组合物可以含有一般用于药物制剂的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、赋形剂和其他活性成分。
通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来获得典型的制剂。可接受的载体和赋形剂对于本发明领域的专科医生来说是熟知的并且详细描述在例如Ansel、Howard C.等人的Ansel的药物剂型和药物递送系统(Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)中。Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人。雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)。Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)。Chicago，Pharmaceutical Press，2005。组合物还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性物质、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工添加剂、着色剂、增甜剂、调味剂、香料、稀释剂和其他已知添加剂，从而提供产品(例如，根据本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或有助于制造药物产品(例如，药物制剂)。
因此，本发明还涉及：
本发明的化合物，其用作治疗活性物质；
本发明的化合物，其用作逆转录酶抑制剂；
本发明的化合物，其用作具有抗HIV抗病毒活性的药物制剂；
药物组合物，其含有本发明化合物以及治疗惰性载体；
本发明的化合物用于治疗或预防HIV的用途；
对于HIV逆转录酶具有活性的药物组合物，其包括治疗有效量的根据本发明的化合物，以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂；
根据本发明的化合物在获得用于治疗或预防HIV的药物制剂中的用途；
用于治疗或预防HIV的本发明化合物；以及
用于治疗或预防HIV的方法，其包括将有效量的本发明化合物施用于有需要的患者。
通过使用本领域技术人员熟知的足够简单的技术(获得盐、醚化等)来达到对本发明的化合物进行改性以提高它们在水或其他载体中的溶解度。此外，专科医生可以改变特定化合物的施用途径和治疗过程，以调节本发明化合物的药代动力学并为患者实现最大的治疗效果。
本申请说明书中使用的术语“治疗有效量”是指降低患者的疾病症状的强度所必需的量。通过测量病毒载荷(RNA)或T-细胞水平来确立HIV感染的发展水平。剂量可以在每个特定情况下根据个体要求进行调整。取决于许多因素，如所管理疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康状况、患者对其他药物制剂的使用、施用途径和剂型、医师的经验和资格，剂量可以在宽范围内调整。在经口施用的情况下，当用一种药物制剂和/或以联合疗法进行治疗时，合适的日剂量为大约0.01至大约100mg/kg体重。优选的日剂量为大约0.1至大约500mg/kg体重，更优选0.1至100mg/kg体重，并且更优选1.0至大约10mg/kg体重。因此，对于施用至体重为70kg的患者，剂量为每天大约7mg至大约0.7g。日剂量可以作为单个剂量或作为1-5个分剂量施用。通常，治疗从施用剂量开始，不超过最佳剂量。然后，逐渐增加剂量以实现对特定患者的最佳作用。所提及疾病的专科医生无需任何实验，基于他/她自己的经验和本发明的说明，可以确定在特定患者中管理此疾病所必需的根据本发明的化合物的治疗有效数量。
用于本发明的活性化合物或其盐可以与其他抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂联合施用。在活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂联合施用的情况下，该组合的活性可能超过初始化合物的活性。在联合治疗的情况下，这样的施用可以与核苷衍生物的施用同时或依次进行。因此，本申请说明书中使用的术语“同时施用”包括同时或在不同时间施用药剂。两种或更多种药剂可以作为含有两种或更多种活性成分的一种制剂的一部分同时施用；或者各自含有一种活性成分的两种或多种制剂可以几乎同时施用。
假设提到的治疗包括预防以及所观察到的病症的治疗。此外，本申请说明书中使用的术语“治疗HIV感染”还包括治疗或预防与HIV感染相关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。
药物制剂优选代表标准药物形式。在这样的形式中，产品被分成标准剂量，其含有适量的活性成分。标准药物形式可以是包装产品，此外，包装含有离散量的产品，如包装的片剂、胶囊和在瓶或安瓿中的粉剂。此外，标准剂量可以是胶囊、片剂、淀粉胶囊或糕剂，或者可以是含有特定量的任何指定剂型的包装。
实施本发明的最佳方式
本发明通过以下实施例进行举例说明，而不是限制它们的范围。提供以下提及的实施例和产品的目的是为了解释本发明的概要并支持其实践应用。
实施例
用活化胺取代磺基的通用程序
(反应XIX)
Figure BDA0003782234420000641
在0℃的温度下，将NaH(7mmol，1.8eq.)加入到在二甲基甲酰胺(15ml)中的甲酰胺溶液(3.9mmol，1eq.)中。将反应混合物在室温下混合20分钟。然后再次将混合物冷却至0℃并向其中加入砜(3.9mmol，1.0eq.)。将反应混合物混合8小时，然后将有机溶剂蒸出，向剩余物中加入水(pH＝9)。将所形成的剩余物过滤并用水洗涤。将剩余物溶解在二氯甲烷中并进行使用Hex∶EA(1∶1)作为洗脱剂通过色谱的纯化。
用于取代的四氢嘧啶衍生物的烷基化的通用程序
(反应XX)
Figure BDA0003782234420000642
将游离碱形式的嘧啶(1mmol，1eq.)和烷基溴(1.1mmol)转移到装配有有效回流冷凝器(带有氯钙管)的50ml圆底烧瓶中。使混合物沸腾，直至所有物质凝固。形成目标产物的氢溴酸盐。在反应结束时，将烧瓶冷却，并将1g苛性钠分批(在冷却以避免明显发热的同时)倒入到20ml水溶液中。确定分离漏斗中的萃取产物，加入亚氯酸(chlorous)，用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去有机溶剂，并使用Hex∶EA(1∶3)作为洗脱剂通过色谱对剩余物进行纯化。
实施例1
4-((7-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000651
3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(27)
Figure BDA0003782234420000652
将盐酸盐26(59.6g，0.2mol，1eq.)溶解在乙醇(400ml)中并加入三乙胺(27.8ml，0.2mol，1eq.)，混合5分钟。然后将5％Pd/C(5g)加入到反应物质中。对反应混合物脱气并在氢气环境中进行脱苄基化反应。将反应混合物搅拌3天，然后加入Boc2O(43.6g，0.2mol，1eq.)。将反应混合物搅拌三小时，然后通过silit层，加入冷水(250ml)和二氯甲烷(500ml)。分离有机层，用水洗涤两次(2x150ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，并在减压下在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。使用Hex∶EA(3∶1)作为洗脱剂，通过柱色谱纯化剩余物。Rf＝0.6。
重量＝20g
收率＝52％
4-羟基-2-(甲硫基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(28)
Figure BDA0003782234420000661
向通过将Na(1.95r，81mmol，3.0eq.)溶解在无水乙醇(100m1)中获得的乙醇钠溶液中，加入硫脲(3.22g，42mmol，1.5eq.)和酮酯(27)(7.67g，28.2mmol，1.0eq.)。使反应混合物沸腾8小时，然后将混合物冷却至室温并在搅拌的同时从滴液漏斗向其中逐滴加入MeI(1.76ml，28.2mmol，1eq.)。在加入烷基化试剂之后，经混合物在室温下混合1小时。使反应混合物沸腾，将剩余物溶解在水中。在用柠檬酸将水溶液酸化至pH 3-4期间，出现沉淀，将该沉淀过滤，依次用水、己烷、乙酸乙酯洗涤。
重量＝7.8g
收率＝85％
4-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)氧基)-2-(甲硫基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(29)
Figure BDA0003782234420000662
将嘧啶28(5.68g，19.1mmol，1eq.)溶解在80ml的二甲基甲酰胺中，然后加入三乙胺(TEA)(2.66ml，19.1mmol，1eq.)，并在5分钟内加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBop)(9.9g，19.1mmol，1eq.)。将反应混合物搅拌5小时，然后倒入乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机相。将有机层蒸出并使用Hex∶EA(3∶1)作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。
重量＝4.6g
收率＝68％。
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-(甲硫基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(30)
Figure BDA0003782234420000671
将嘧啶29(4.1g，8.5mmol，1eq.)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)中，然后加入苯酚21(1.24g，8.5mmol，1eq.)和碳酸铯(2.76g，8.5mmol，1eq.)。将反应混合物混合8小时，然后倒入乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层蒸出，并使用Hex∶EA(3∶1)作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。
重量＝3.2g
收率＝85％。
LCMS(M+H)＝402
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-(甲基磺酰基)-5，8-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(31)
Figure BDA0003782234420000672
在0℃向在二氯甲烷(50ml)中的嘧啶30(3.0g，7mmol，1eq.)溶液中，加入间氯过苯甲酸(mCPBA)(3.8g，21.1mmol，3eq.)。将反应混合物搅拌24小时。然后为了停止反应，向混合物中加入NaHCO3的饱和水溶液。用二氯甲烷萃取所获得的产物。在旋转蒸发仪上将有机相蒸出，并使用Hex∶EA(1∶1)作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。
重量＝2.2g
收率＝54％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.46(s，9H)，2.11(s，6H)，2.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.76(t，J＝5.5Hz，2H)，4.72(宽单峰，2H)，7.72-7.78(m，3H)
LCMS(M+H)＝434
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(32)
Figure BDA0003782234420000681
在0℃的温度下，向在在二甲基甲酰胺(15ml)中的甲酰胺32(0.51g，3.9mmol，1eq.)溶液中，加入NaH(0.28g，7mmol，1.8eq.)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后将混合物再次冷却至0℃并向其中加入砜31(1.8g，3.9mmol，1.0eq.)。将反应混合物搅拌8小时，然后将有机溶剂蒸出，向剩余物中加入水(pH＝9)。将所获得的剩余物过滤并用水洗涤。将剩余物溶解在二氯甲烷中，并使用Hex∶EA(1∶1)作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。
重量＝520mg
收率＝42％
4-(((4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-苯甲腈盐酸盐(33)
Figure BDA0003782234420000691
将嘧啶32(500Mr)溶解在用盐酸饱和的甲醇中，混合一小时，将有机溶剂蒸出，将所形成的沉淀物从乙醇重结晶。
重量＝500mg
收率＝96％
4-(((7-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲腈(BB 0273459)
Figure BDA0003782234420000692
将游离碱形式的嘧啶20(500mg，1mmol，1eq.)和溴化苄(205.5mg，1.1mmol)转移到装配有有效回流冷凝器(带有氯化钙管)的100ml圆底烧瓶中。使混合物沸腾，直至所有物质凝固。形成目标N-苄基嘧啶的氢溴酸盐。在反应结束时，将烧瓶冷却并将1g苛性钠分批(在冷却以避免明显发热的同时)倒入到20ml水溶液中。将在分离漏斗中萃取的产物分离，加入亚氯酸，用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去有机溶剂，使用Hex∶EA(1∶3)作为洗脱剂，通过色谱对剩余物进行纯化。
重量＝300mg
收率＝58％
BB 0273459
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.95-2.13(m，6H)，2.78(宽单峰，2H)，3.43(宽单峰，2H)，3.47-3.57(m，2H)，3.64-3.79(m，2H)，7.19-7.46(m，12H)
LCMS m/z(M+H)：462。
实施例2
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000701
BB 0273774
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.26(s，3H)，2.18(s，6H)，2.20-2.22(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，2H)。
重量收率-4.5mg(8％)
LCMS m/z(M+H)：411。
实施例3
4-((4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000711
BB 0273775
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.26(s，3H)，2.18-2.20(m，2H)，2.23(s，6H)，3.14-3.18(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(s，2H)，10.07(s，1H)。
重量收率-8.2mg(12％)
LCMS m/z(M+H)：413
实施例4
4-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000721
BB 0273892
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.51(s，10H)，2.09(s，6H)，2.20-2.42(m，1H)，2.94-3.18(m，4H)，3.66(宽单峰，4H)，4.06(t，J＝12.3Hz，2H)，4.36(dd.，J＝10.97Hz，4.86Hz，2H)，5.55(s，1H)，7.08(s，1H)，7.16(d，J＝8.56Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.41(d，J＝8.74Hz，2H)，
重量收率-0.0043g(12％)
LCMS m/z(M+H)：572。
实施例5
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000731
BB 0273943
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.51(s，9H)，2.19(s，6H)，3.09(宽单峰，4H)，3.68(宽单峰，4H)，7.12(宽单峰，1H)，7.30(s，4H)，7.70(s，2H)，10.02(s，1H)。
重量收率-0.056g(12％)
LCMS m/z(M+H)：514。
实施例6
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000741
BB 0273961
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.53(s，9H)，2.16(s，6H)，2.82-2.89(m，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.62(宽单峰，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-2.87g(46％)
LCMS m/z(M+H)：497。
实施例7
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000751
BB 0273963
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.11(s，6H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50(d，J＝5.2Hz，2H)，4.31(宽单峰，2H)，7.47(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)。
重量收率-2.08g(96％)
LCMS m/z(M+H)：397。
实施例8
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000761
BB 0273964
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.16(s，6H)，2.98(s，3H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67-3.72(m，2H)，4.50(s，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.49(s，2H)
重量收率-0.072g(84％)
LCMS m/z(M+H)：475。
实施例9
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003782234420000771
BB 0273965
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17(s，6H)，2.89(t，J＝5.5Hz，2H)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H)，4.24(kv，J＝7.1Hz，2H)，4.67(s，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，4H)，7.49(s，2H)
重量收率-0.056g(56％)
LCMS m/z(M+H)：468。
实施例10
(E)-3-(4-((7-(叔丁氧基羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯基)丙烯酸的合成
Figure BDA0003782234420000791
BB 0273969
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.40(宽单峰，9H)，2.07(s，6H)，3.02(宽单峰，4H)，3.59(宽单峰，4H)，6.56(d，J＝16.0Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.40-7.52(m，2H)，7.53-7.67(m，2H)，9.95-10.09(m，1H)。
实施例11
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000801
BB 0273972
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.51(s，9H)，2.14(s，6H)，3.06-3.10(m，4H)，3.65-3.68(m，4H)，7.07(宽单峰，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.48(s，2H)，
重量收率-0.462g(24％)
LCMS m/z(M+H)：511。
实施例12
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈二盐酸盐的合成
Figure BDA0003782234420000811
BB 0273976
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.11(s，6H)，3.14-3.45(m，8H)，7.43(s，4H)，7.78(s，2H)，9.79(宽单峰，2H)，10.12(宽单峰，1H)，
重量收率-0.237g(92％)
LCMS m/z(M+H)：411。
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000831
BB 0274009
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.51(s，9H)，2.10-2.17(m，6H)，3.08(宽单峰，4H)，3.67(宽单峰，4H)，5.90-5.46(m，1H)，7.63-7.04(m，8H)，
重量收率-0.06g(8％)
LCMS m/z(M+H)：537。
实施例13
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-吡啶甲酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000841
BB 0274010
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.01-2.08(m，3H)，2.12(s，3H)，3.08(d，J＝2.4Hz，2H)，3.17(d，J＝3.7Hz，2H)，3.63(宽单峰，2H)，3.83-3.97(m，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，4H)，7.50(t，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝13.8Hz，2H)，7.90-8.00(m，1H)，8.62(d，J＝4.3Hz，1H)，10.09(宽单峰，1H)，
重量收率-0.072g(29％)
LCMS m/z(M+H)：516。
实施例14
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-异烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000861
BB 0274011
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.05(s，3H)，2.12(s，3H)，3.05(宽单峰，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.51(宽单峰，2H)，3.82-3.96(m，2H)，7.32-7.51(m，6H)，7.78(d，J＝14.6Hz，2H)，8.69(d，J＝4.8Hz，2H)，10.10(d，J＝4.0Hz，1H)。
重量收率-0.067g(32％)
LCMS m/z(M+H)：516。
实施例15
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000871
BB 0274012
1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ，ppm)：2.04(s，3H)，2.12(宽单峰，3H)，3.06(宽单峰，2H)，3.19(宽单峰，2H)，3.58(宽单峰，2H)，3.90(宽单峰，2H)，7.41(d，J＝11.6Hz，4H)，7.50(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.77(d，J＝14.4Hz，2H)，7.87(d，J＝6.7Hz，1H)，8.60-8.71(m，2H)，10.10(宽单峰，1H)。
重量收率-0.055g(30％)
LCMS m/z(M+H)：516。
实施例16
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000891
BB 0274014
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.08(s，6H)，2.72(d，J＝7.5Hz，4H)，3.01(d，J＝8.5Hz，4H)，3.80(s，2H)，7.27(dd，J＝6.7，5.2Hz，1H)，7.40(s，4H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72-7.84(m，3H)，8.50(d，J＝4.2Hz，1H)，10.04(s，1H)。
重量收率-0.106g(78％)
LCMS m/z(M+H)：502。
实施例17
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d1氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000901
BB 0274015
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.08(s，6H)，2.67(d，J＝6.3Hz，4H)，3.00(dd，J＝6.3，2.6Hz，4H)，3.71(s，2H)，7.33-7.46(m，5H)，7.71-7.82(m，3H)，8.48(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.56(d，J＝1.5Hz，1H)，10.04(s，1H)。
重量收率-0.090g(64％)
LCMS m/z(M+H)：502
实施例18
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000921
BB 0274016
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.09(s，6H)，2.68(d，J＝5.8Hz，4H)，3.02(d，J＝6.2Hz，4H)，3.72(s，2H)，7.33-7.46(m，6H)，7.78(s，2H)，8.54(d，J＝5.6，2H)，10.04(s，1H)。
重量收率-0.095g(66％)
LCMS m/z(M+H)：502。
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420000931
BB 0274021
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.09(宽单峰，6H)，2.73-3.08(m，8H)，7.41(宽单峰，4H)，7.77(宽单峰，2H)，9.99(宽单峰，1H)，
重量收率-0.174g(96％)
LCMS m/z(M+H)：411
实施例19
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000941
BB 0274025
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.47(s，9H)，1.64-1.90(m，5H)，2.14(d，J＝1.6Hz，6H)，2.64-2.89(m，3H)，3.03-3.22(m，4H)，3.70-3.91(m，4H)，4.05-4.34(m，2H)，7.05-7.16(m，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.48(d，J＝4.5Hz，2H)。
重量收率-0.230g(55％)
LCMS m/z(M+H)：622。
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-羰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈二盐酸盐的合成
Figure BDA0003782234420000961
BB 0274026
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1,78(宽单峰，4H)，2.09(宽单峰，6H)，2.81-3.16(m，7H)，3.23(宽单峰，2H)，3.62-3.90(m，4H)，7.41(宽单峰，4H)，7.78(宽单峰，2H)，8.86(宽单峰，1H)，9.27(宽单峰，1H)，10.08(宽单峰，1H)。
重量收率-0.090g(80％)
LCMS m/z(M+H)：522。
实施例20
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420000971
BB 0274027
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.26-1.46(m，11H)，1.68(d，J＝11.0Hz，2H)，2.08(s，6H)，2.58-2.83(m，7H)，2.94(宽单峰，4H)，3.91-4.08(m，2H)，7.41(s，4H)，7.78(s，2H)，10.01(s，1H)。
重量收率-0.203g(82％)
LCMS m/z(M+H)：594。
实施例21
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈三盐酸盐的合成
Figure BDA0003782234420000981
BB 0274028
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.97-2.19(m，8H)，2.35(d，J＝11.9Hz，2H)，2.94(kv，J＝11.1Hz，2H)，3.09(dd，J＝16.5，6.54Hz，1H)，3.24-3.36(m，1H)，3.37-3.53(m，5H)，3.58-3.70(m，2H)，3.71-3.87(m，2H)，7.44(s，4H)，7.79(s，2H)，9.25(d，J＝10.2Hz，1H)，9.40(d，J＝9.1Hz，1H)，10.14(宽单峰，1H)，12.13(宽单峰，1H)。
重量收率-0.182g(87％)
LCMS m/z(M+H)：494。
实施例22
4-((6-(2-氨基乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001001
BB 0274051
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.18(s，6H)，2.82-3.11(m，2H)，3.56-3.88(m，2H)，3.90-4.27(m，2H)，4.49-4.87(m，2H)，7.41(s，4H)，7.49(s，2H)。
重量收率-0.029g(26％)
LCMS m/z(M+H)：453
实施例23
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001011
BB 0274052
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.90(宽单峰，1H)，2.34(宽单峰，1H)，2.57-2.69(m，2H)，3.12-3.28(m，2H)，3.43-3.55(m，2H)，3.57-3.74(m，2H)，3.94-4.24(m，1H)，4.31-4.54M，2H)，4.65-4.88(m，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.19(d，J＝7.1Hz，2H)，7.26(s，2H)。
重量收率-0.005g(12％)
LCMS m/z(M+H)：510
实施例24
叔丁基-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001021
BB 0274063
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.25(宽单峰，9H)，1.36(s，3H)，1.59-1.91(m，3H)，2.02-2.14(m，6H)，2.14-2.33(m，1H)，2.74-3.33(m，5H)，3.36-4.06(m，5H)，4.58-4.78(m，1H)，7.41(宽单峰，4H)，7.78(宽单峰，2H)，9.96-10.16(m，1H)。
重量收率-0.128g(57％)
LCMS m/z(M+H)：608
实施例25
(R)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001041
BB 0274064
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.25(宽单峰，6H)，1.36(s，3H)，1.58-1.91(m，3H)，2.02-2.15(m，6H)，2.15-2.34(m，1H)，2.76-3.32(m，5H)，3.36-4.05(m，5H)，4.54-4.79(m，1H)，7.41(宽单峰，4H)，7.78(d，J＝2.4Hz，2H)，9.97-10.17(m，1H)。
重量收率-0.103g(52％)
LCMS m/z(M+H)：608。
实施例26
(S)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001051
BB 0274065
1H NMR(400MHz，DMO-d6，δ，ppm)：1.25(宽单峰，6H)，1.36(s，3H)，1.58-1.92(m，3H)，2.03-2.14(m，6H)，2.14-2.34(m，1H)，2.79-3.33(m，5H)，3.35-4.03(m，5H)，4.53-4.78(m，1H)，7.41(宽单峰，4H)，7.77(宽单峰，2H)，9.93-10.16(m，1H)。
重量收率-0.098g(50％)
LCMS m/z(M+H)：608
实施例27
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001071
BB 0274072
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.40-1.74(m，4H)，2.09(s，6H)，2.77(宽单峰，4H)，2.97(宽单峰，4H)，3.19-3.46(m，3H)，3.81-3.96(m，2H)，7.41(s，4H)，7.78(s，2H)，10.00(宽单峰，1H)。
重量收率-0.096g(82％)
LCMS m/z(M+H)：495
实施例28
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001081
BB 0274073
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.14(s，6H)，2.30(s，3H)，2.64-2.82(m，4H)，3.08(d，J＝6.7Hz，4H)，3.68(s，2H)，5.92(宽单峰，1H)，6.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.47(m，2H)。
重量收率-0.038g(44％)
LCMS m/z(M+H)：505
实施例29
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001101
BB 0274074
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.15(s，6H)，2.68(dd，J＝12.2Hz，10.3Hz，4H)，2.94-3.14(m，4H)，3.59(s，2H)，3.74(s，3H)，6.00-6.05(m，1H)，6.07(t，J＝3.0Hz，1H)，6.61-6.70(m，1H)，7.12(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.34-7.42(m，2H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.152g(38％)
LCMS m/z(M+H)：504
实施例30
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(4-羟基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001111
BB 0274075
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.08(s，6H)，2.62(宽单峰，4H)，2.98(宽单峰，4H)，3.53(宽单峰，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(s，4H)，7.77(s，2H)，9.30(宽单峰，1H)，10.03(s，1H)。
重量收率-0.042g(24％)
LCMS m/z(M+H)：517
实施例31
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001121
BB 0274080
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.06(d，J＝5.8Hz，3H)，2.04-2.27(m，6H)，2.81(宽单峰，4H)，3.04(宽单峰，5H)，3.32(宽单峰，1H)，3.36(宽单峰，3H)，3.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.14(宽单峰，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.36(d，J＝7.90Hz，2H)，7.47(宽单峰，2H)。
重量收率-0.128g(48％)
LCMS m/z(M+H)：483
实施例32
4-((7-(氰基甲基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001141
BB 0274095
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.10(s，6H)，2.72(宽单峰，4H)，3.03(宽单峰，4H)，3.89(s，2H)，7.42(宽单峰，4H)，7.78(s，2H)，10.05(宽单峰，1H)。
重量收率-0.042g(24％)
LCMS m/z(M+H)：450
实施例33
2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001151
BB 0274097
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.40-1.48(m，9H)，2.18(s，6H)，2.80-3.09(m，2H)，3.64-4.00(m，2H)，4.59-4.92(m，2H)，5.25-5.63(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.068g(67％)
LCMS m/z(M+H)：494(M-Boc)。
实施例34
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡咯烷-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001161
BB 0274098
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.91(宽单峰，3H)，2.07-2.17(m，6H)，2.78-2.98(m，2H)，3.10-3.32(m，2H)，3.90(宽单峰，2H)，4.50-4.85(m，3H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，8.35-8.63(m，1H)，10.12(宽单峰，2H)。
重量收率-0.032g(88％)
LCMS m/z(M+H)：494
实施例35
4-((6-(氮杂环丁烷-3-羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001181
BB0274099
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.10(s，6H)，2.73-2.91(m，2H)，3.00-3.56(m，1H)，3.65(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，4.68(s，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)。
重量收率-0.075g(52％)
LCMS m/z(M+H)：480
实施例36
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001191
BB 0274100
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.19(s，6H)，3.00-3.14(m，2H)，3.73-4.31(m，2H)，4.84-5.05(m，2H)，7.32-7.60(m，9H)。
重量收率-0.012g(20％)
LCMS m/z(M+H)：503
实施例37
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001201
BB 0274101
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.35-1.49(m，9H)，1.61(s，3H)，2.17(s，6H)，2.55-2.86(m，1H)，3.07(宽单峰，2H)，3.62-4.07(m，2H)，4.56(s，2H)，4.94-5.57(m，2H)，7.35(宽单峰，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.075g(52％)
LCMS m/z(M+H)：468(M-Boc)。
实施例38
(S)-4-((6-(2-氨基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d1嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001221
BB 0274102
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.28-1.44(m，3H)，2.11(s，6H)，2.74-2.84(m，1H)，3.73-4.03(m，2H)，4.49-4.61(m，2H)，4.71-4.77(m，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，7.94(s，1H)，8.33(宽单峰，2H)。
重量收率-0.0233g(88％)
LCMS m/z(M+H)：468
实施例39
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001231
BB 0274103
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.41-1.51(m，9H)，2.15-2.20(m，6H)，2.83-2.96(m，2H)，3.38-4.01(m，6H)，4.47-4.96(m，4H)，6.90-7.14(m，2H)，7.41(宽单峰，6H)，7.50(m，3H)。
重量收率-0.082g(63％)
LCMS m/z(M+H)：544(M-Boc)。
实施例40
(S)-4-((6-(2-氨基-3-苯基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001251
BB 0274111
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.09(宽单峰，6H)，2.59-2.82(m，1H)，3.15(宽单峰，2H)，3.33-3.60(m，1H)，3.67-4.08(m，1H)，4.40-4.56(m，2H)，4.79(宽单峰，2H)，7.26(m，5H)，7.43(宽单峰，4H)，7.79(宽单峰，2H)，8.46(宽单峰，2H)，10.10(宽单峰，1H)。
重量收率-0.078g(86％)
LCMS m/z(M+H)：544
实施例41
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-吗啉代乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001261
BB 0274118
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.14(s，6H)，2.52(宽单峰，4H)，2.58(t，J＝6.90Hz，2H)，2.70-2.86(m，6H)，3.00-3.12(m，4H)，3.73(t，J＝4.5，4H)，7.09(s，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.014g(24％)
LCMS m/z(M+H)：524
实施例42
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001281
BB 0274119
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.45(s，9H)，2.17(s，6H)，3.71-4.17(m，4H)，4.59-5.03(m，3H)，5.37-5.77(m，1H)，7.31-7.45(m，4H)，7.49(s，2H)。
重量收率-0.011g(42％)
LCMS m/z(M+H)：484(M-Boc)。
实施例43
(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001291
BB 0274120
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.43(宽单峰，10H)，2.07(s，3H)，2.11-2.23(m，6H)，2.45-2.68(m，2H)，3.72-4.14(m，2H)，4.47-4.73(m，1H)，4.80-5.02(m，2H)，5.23-5.52(m，1H)，7.39(d，J＝4.6Hz，4H)，7.48(宽单峰，2H)，8.01(s，2H)。
重量收率-0.089g(55％)
LCMS m/z(M+H)：528(M-Boc)
实施例44
4-((6-(2-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001311
BB 0274121
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.11(宽单峰，6H)，2.60-3.01(m，2H)，3.05-3.42(m，2H)，3.84-4.29(m，3H)，4.51-4.64(m，1H)，4.77-5.00(m，2H)，7.46(s，4H)，7.80(s，2H)，8.44(宽单峰，2H)，9.13(s，1H)，10.05(宽单峰，1H)。
重量收率-0.005g(8％)
LCMS m/z(M+H)：534
实施例45
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001321
BB 0274122
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.36-1.48(m，9H)，1.50-1.65(m，9H)，2.15(s，6H)，3.02-3.21(m，1H)，3.61-3.95(m，1H)，4.01-4.28(m，1H)，4.45-4.69(m，1H)，4.75-4.84(m，1H)，4.88-5.01(m，1H)，5.04-5.18(m，1H)，5.42-5.58(m，1H)，7.14(s，1H)，7.20(s，1H)，7.35-7.44(m，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.032g(33％)
LCMS m/z(M+H)：534(M-2Boc)
实施例46
(R)-4-((6-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001341
BB 0274123
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.13(s，6H)，2.71-3.01(m，2H)，3.74(宽单峰，2H)，3.95(宽单峰，2H)，4.52-4.68(m，2H)，4.80(宽单峰，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，8.30(宽单峰，3H)。
重量收率-0.008g(85％)
LCMS m/z(M+H)：484
实施例47
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001351
BB 0274124
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.43(d，J＝6.9Hz，9H)，2.17(宽单峰，6H)，2.61-2.85(m，2H)，3.03-3.45(m，1H)，3.56-3.80(m，1H)，3.92-4.22(m，1H)，4.37-4.64(m，1H)，4.69-5.02(m，2H)，5.36-5.53(m，1H)，6.59-6.75(m，2H)，6.97-7.10(m，2H)，7.35(d，J＝15.5Hz，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.055g(40％)
LCMS m/z(M+H)：560(M-Boc)。
实施例48
(S)-4-((6-(2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001371
BB 0274125
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.09(宽单峰，6H)，2.59-2.82(m，1H)，3.15(宽单峰，2H)，3.33-3.60(m，1H)，3.67-4.08(m，1H)，4.40-4.56(m，2H)，4.79(宽单峰，2H)，7.26(m，5H)，7.43(宽单峰，4H)，7.79(宽单峰，2H)，8.46(宽单峰，2H)，10.10(宽单峰，1H)。
重量收率-0.048g(90％)
LCMS m/z(M+H)：560
实施例49
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d1嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001381
BB 0274126
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：0.90-1.07(m，6H)，1.38-1.47(m，9H)，1.79-2.08(m，1H)，2.12-2.25(m，6H)，2.98-3.27(m，1H)，3.76-4.07(m，2H)，4.44-4.73(m，2H)，5.22-5.53(m，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.042g(52％)
LCMS m/z(M+H)：496(M-Boc)。
实施例50
(R)-4-((6-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001401
BB 0274127
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.36-1.48(m，2H)，1.53-1.86(m，4H)，2.08-2.22(s，6H)，3.02-3.29(m，2H)，3.75-4.08(m，2H)，4.51-5.06(m，4H)，5.30(s，1H)，7.31-7.45(m，4H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.038g(92％)
LCMS m/z(M+H)：496
实施例51
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001411
BB 0274128
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：0.88-1.13(m，6H)，1.35-1.48(m，9H)，1.58(d，J＝＝1.4Hz，2H)，2.16(s，6H)，2.99-3.26(m，1H)，3.72-4.27(m，2H)，4.64-4.98(m，3H)，5.30(s，1H)，7.33-7.45(m，4H)，7.45-7.56(m，2H)。
重量收率-0.064g(56％)
LCMS m/z(M+H)：510(M-Boc)
实施例52
(S)-4-((6-(2-氨基-4-甲基戊酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001431
BB 0274129
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：0.82-0.99(m，6H)，1.49-1.86(m，3H)，2.12(s，6H)，2.71-3.11(m，2H)，3.65-4.11(m，2H)，4.70(s，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，8.28(宽单峰，2H)
重量收率-0.060g(90％)
LCMS m/z (M+H)：510
实施例53
(S)-(6-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0003782234420001441
BB 0274130
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.22-1.76(m，22H)，1.70-1.87(m，2H)，2.13(s，6H)，2.62-2.80(m，2H)，2.84-3.12(m，2H)，3.75-3.88(m，2H)，4.50-4.60(m，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.80(s，2H)，8.02-8.14(m，2H)，8.34-8.38(m，3H)。
重量收率-0.022g(18％)
LCMS m/z(M+H)：525(M-2Boc)
实施例54
(S)-4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2，6-二氨基己酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001461
BB 0274131
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：1.30-1.66(m，4H)，1.71-1.85(m，2H)，2.12(s，6H)，2.63-2.79(m，2H)，2.85-3.09(m，2H)，3.77-4.04(m，2H)，4.53-4.59(m，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，8.01-8.14(m，3H)，8.36-8.40(m，3H)
重量收率-0.018g(85％)
LCMS m/z(M+H)：525
实施例55
(S)-4-((6-(2-氨基-4-(甲硫基)丁酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001471
BB 0274132
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.08(s，3H)，2.15(宽单峰，6H)，2.51-2.73(m，2H)，2.80-3.07(m，2H)，3.79-4.08(m，2H)，4.47-4.57(m，2H)，4.81-5.01(m，2H)，7.46(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，8.40(宽单峰，2H)
重量收率-0.076g(82％)
LCMS m/z(M+H)：528
实施例56
4-((7-(2-氯乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001491
BB 0274133
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.10(s，6H)，3.02(宽单峰，2H)，3.13(宽单峰，2H)，3.75(宽单峰，4H)，4.49(宽单峰，2H)，7.42(宽单峰，4H)，7.78(宽单峰，2H)，10.06(宽单峰，1H)。
重量收率-0.045g(57％)
LCMS m/z(M+H)：487
实施例57
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003782234420001501
BB 0274134
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.09(s，6H)，3.03(宽单峰，4H)，3.64(s，7H)，7.41(s，4H)，7.77(s，2H)，10.06(s，1H)。
重量收率-0.095g(82％)
LCMS m/z(M+H)：469
实施例58
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d1氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001511
BB 0274135
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.10(宽单峰，6H)，2.94(s，3H)，3.02-3.20(m，4H)，3.40-3.59(m，4H)，7.42(s，4H)，7.78(s，2H)，10.09(s，1H)。
重量收率-0.08g(75％)
LCMS m/z(M+H)：489
实施例59
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001521
BB 0274137
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.12(s，6H)，2.90(dd，J＝15.1Hz，4.8Hz，4H)，3.71(s，2H)，3.81(s，2H)，7.31-7.41(m，6H)，7.45(s，2H)，8.58-8.60(m，2H)。
重量收率-0.026g(38％)
LCMS m/z(M+H)：488
实施例60
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001531
BB 0274138
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.12(s，6H)，2.80-3.00(m，4H)，3.71(s，2H)，3.81(s，2H)，7.28-7.41(m，4H)，7.46(s，2H)，7.50(dd，J＝7.9Hz，4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(dt，J＝7.9Hz，1.9Hz，1H)，8.53-8.68(m，1H)。
重量收率-0.030g(40％)
LCMS m/z(M+H)：488
实施例61
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001551
BB 0274140
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.14(s，6H)，3.00(d，J＝6.6Hz，4H)，3.83(宽单峰，2H)，4.01(s，2H)，6.83-6.92(m，2H)，7.02-7.11(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47(s，2H)。
重量收率-0.033g(41％)
LCMS m/z(M+H)：503
实施例62
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001561
BB 0274141
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.13(s，6H)，2.51(dt，J＝10.6Hz，2.4Hz，2H)，2.90(s，4H)，3.78(s，2H)，3.87(s，2H)，4.75(dd，J＝8.3Hz，2.4Hz，2H)，6.95-7.07(m，2H)，7.25-7.33(m，4H)，7.33-7.38(m，2H)，7.45(s，2H)。
重量收率-0.062g(70％)
LCMS m/z(M+H)：541
实施例63
3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)丙酸的合成
Figure BDA0003782234420001571
BB 0274143
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.01-2.22(m，6H)，2.60-2.82(m，2H)，3.16(宽单峰，10H)，7.43(宽单峰，4H)，7.79(s，2H)，10.09(宽单峰，1H)。
重量收率-0.09g(33％)
LCMS m/z(M+H)：483
实施例64
4-((7-烯丙基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001591
BB 0274144
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.15(s，6H)，2.61-2.81(m，4H)，3.07(宽单峰，4H)，3.19(d，J＝6.2Hz，2H)，5.15-5.29(m，2H)，5.82-6.03(m，1H)，7.11(s，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.48(s，2H)。
重量收率-0.011g(17％)
LCMS m/z (M+H)：451
实施例65
4-((7-乙酰基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001601
BB 0274145
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.10(宽单峰，9H)，2.98(宽单峰，2H)，3.09(宽单峰，2H)，3.70(宽单峰，4H)，7.41(宽单峰，4H)，7.78(宽单峰，2H)，10.06(宽单峰，1H)。
重量收率-0.074g(69％)
LCMS m/z(M+H)：453
实施例66
4-((7-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001611
BB 0274227
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.11(d，J＝10.2Hz，6H)，3.03(宽单峰，2H)，3.17(宽单峰，2H)，3.76(宽单峰，4H)，5.13(d，J＝6.1Hz，2H)，6.90(宽单峰，1H)，7.10(d，J＝7.40Hz，1H)，7.43(d，J＝5.8Hz，4H)，7.61(d，J＝6.7Hz，1H)，7.79(d，J＝6.7Hz，2H)，10.08(宽单峰，1H)。
重量收率-0.011g(21％)
LCMS m/z(M+H)：519
实施例67
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-(甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001631
BB 0274236
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：2.00-2.23(m，9H)，2.92-3.25(m，4H)，3.77(宽单峰，4H)，5.02(d，J＝13.0Hz，2H)，6.69(d，J＝5.2Hz，1H)，6.96(d，J＝11.4Hz，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，4H)，7.79(d，J＝7.5Hz，2H)，10.08(宽单峰，1H)。
M＝0.038g(41％)
LCMS m/z(M+H)：533
实施例68
4-((6-(2-氨基-3-(IH-咪唑-5-基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈的合成
Figure BDA0003782234420001641
BB 0275622
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：2.42(s，5H)，2.51-2.68(m，1H)，2.73-2.92(m，1H)，3.01-3.30(m，2H)，3.74-3.96(m，2H)，4.05-4.33(m，1H)，4.61-4.77(m，1H)，4.82-4.97(m，1H)，6.94(d，J＝0.9Hz，1H)，7.37(s，2H)，7.47(dd，J＝4.9，1.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，2H)
M＝0.006g(33％)
LCMS m/z(M+H)：535
由本发明的抗-HIV产品对人体细胞的HIV繁殖抑制/保护的评价是通过测量具有用HIV-1感染的MT-4细胞的实验孔中的活细胞浓度的变化以及在添加不同浓度的根据本发明的化合物的情况下通过病毒蛋白质p24的产生来进行的。
当细胞培养物用恒定剂量的病毒(对应于300 CCID50)感染时，测定了产品抗HIV-1亚型A菌株12RU 69831的抗病毒活性。
根据本发明的化合物的IC50测定的结果在表1中提供。
表1.根据本发明的化合物抗人类免疫缺陷病毒HIV-1亚型A的活性
Figure BDA0003782234420001651
Figure BDA0003782234420001661
用于实施要求保护的功能或者实现要求保护的结果的方法或方式而以特殊形式和术语表达的说明书或权利要求书中所提到的特征，可以单独使用或以这样的特征的任意组合使用，以以其不同的形式实施本发明。
参照例示和实施例来描述了本发明，其目的是为了阐明和理解本发明的本质。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在本发明的范围和权利要求范围内，不同的变化和修改是可能的。因此，我们认为说明书仅举例说明了本发明而不限制其范围。本发明的范围是参照本发明的权利要求(包括权利要求所涵盖的等同替换的整个范围)确定的。
说明书中引用的所有专利、专利申请和出版物在各种情况下均作为参考文献完整地包含在说明书中，就如同各个专利、专利申请和出版物被单独引用的一样。

Claims (39)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003782234410000011
其中R1独立地选取并且表示H、CN、CN-CH＝CH-、C＝O、CH＝CH-COOH、取代或未取代的含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基；氨基羰基；NH2；取代或未取代的C1-6烷基；卤素；取代或未取代的C1-6烷氧基；NHR9；NR9R10；-C(＝O)-NHR9；-C(＝O)-NR9R10；-C(＝O)-R9；-CH＝N-NH-C(＝O)-R9；取代或未取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基；取代或未取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7和-Rb-R7；
X1、X2表示(CH2)n类型的取代基，其中n对于v1、X2是独立地选取的；
Y1独立地选取并且表示-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，或者以下类型的取代基：
Figure FDA0003782234410000012
Figure FDA0003782234410000021
Rb独立地选取并且表示-H、氰基、氨基羰基、取代或未取代的-C1-C6-烷基、取代或未取代的-C2-C6-烯基、取代或未取代的-C2-C6-炔基、取代或未取代的-C3-C6-芳基、取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子的4-6元杂芳基、取代或未取代的-C3-C9-环烷基、取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子的4-9元杂环基、R7或R9，
其中Rb可以通过(CH2)n类型的接头连接至其余部分，
R7表示单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的碳环，或者表示单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的4-6元杂环，所述4-6元杂环含有1至4个独立地选自S、N和O组中的杂原子，其中上述碳环或杂环片段中的每一个可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-C(＝N-O-R8)、R7a、-Rb-R7a和R7a-C1-4烷基；
R7a表示单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的碳环，或者表示单环、双环或三环的、饱和、部分饱和的或芳族的4-6元杂环，所述4-6元杂环含有1至4个独立地选自S、N和O组中的杂原子，其中上述碳环或杂环片段中的每一个可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基中的每一个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基和-CH(＝N-O-R8)；
R8表示氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10中的每一个独立地表示氢；氰基、氨基羰基、羟基基团；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；一或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中上述C1-6烷基基团中的每一个可以任选地被一个或两个取代基独立地取代，所述取代基中的每一个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、氨基羰基、亚氨基、一和二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基；多卤代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)pR8、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R8、C(＝NH)R8、R7
其中取代基R1、Rb各自独立地选自包括以下各项的组：COO-异丁基、OH、CN、NH2、C1-4-烷氧基、C1-4烷基、含有1至4个独立地选自S、N和O组中的杂原子的4-6元杂芳基，另外，上述杂芳基是未取代的或者被CN、NH2、OH、C1-6-烷基、O或Rc取代的；BOC、COOH、Rc、任选被CN、NH2、OH、O或OCH2C≡CH取代的C3-6-芳基、含有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-6元杂环基、O、N、S-C1-6-烷基、卤素、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基，
Rc表示NHCOO-C1-6-烷基，
n可以具有1至3的值。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1独立地选取并且表示H、CN、CN-CH＝CH、C＝O、CH＝CH-COOH、含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基；
Rb独立地选取并且表示：
-H，
取代或未取代的-C1-C6-烷基，
取代或未取代的-C1-C6-烯基，
取代或未取代的-C3-C6-芳基，
取代或未取代的-5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自S、N和/或O的杂原子，
取代或未取代的-C3-C9-环烷基，或
取代或未取代的4-9元杂环基，所述杂环基含有1至4个独立地选自S、N和/或O的杂原子，
其中上述取代基Rb各自独立地选自包括以下各项的组：
COO-异丁基，
NH2，
CN，
C1-4-烷氧基，
4-6元杂芳基、含有1至4个独立地选自S、N和O组中的杂原子，另外，上述杂芳基是未取代的或被OH、C1-6-烷基、O或Rc取代的；
BOC；
COOH；
Rc：
C3-6-芳基，其任选地被OH、O或OCH2C≡CH取代，
4-6元杂环基，其含有1-2个选自N和O的杂原子，
O、N，
S-C1-6-烷基，
卤素，
剩余的基团如权利要求1中所确定的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选取并且表示H、-CN、-CH＝CH-CN、-C＝O或-CH＝CH-COOH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选取并且表示含有1-2个杂原子O的4-6元杂环基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1表示氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1表示-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure FDA0003782234410000041
Figure FDA0003782234410000051
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure FDA0003782234410000052
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的苯基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、异吲哚基、苯并咪唑基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的环丙基、环戊基、环己基、二环[2.2.2]辛基、螺[5.5]十一烷基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb是取代或未取代的嘧啶、哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、呋喃、吡咯、吡嗪、咪唑或吡唑。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure FDA0003782234410000061
Rb是取代或未取代的含有1至4个独立地选自N、S和/或O的杂原子的-5-6元杂芳基或杂环基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1是以下类型的取代基：
Figure FDA0003782234410000062
Rb是取代或未取代的-C3-C6-芳基或取代或未取代的-C3-C9-环烷基，其中取代基是如权利要求1中所确定的。
17.化合物，其选自：
4-((4-(2，6-二甲基苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氨基)-苯甲腈
4-(2，6-二甲基苯氧基)-N-(哌啶-4-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺
4-(((6-苄基-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸乙醚
4-(((6-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酸乙醚
4-(((7-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5,6，7,8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲腈
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(2，6-二甲基苯氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-胺
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(2，6-二甲基苯氧基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈
4-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸乙酯
(E)-3-(4-((7-(叔丁氧基羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯基)丙烯酸
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯氧基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-吡啶甲酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-异烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-烟酰基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-2-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(吡啶-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-羰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(哌啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(2-氨基乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙酰基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(环丙烷羰基)-5，6，7，8-四氢-[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-(吗啉-4-羰基)-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(R)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(S)-2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(5-甲基呋喃-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(4-羟基苄基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(1-甲氧基丙烷-2-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
2-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡咯烷-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(氮杂环丁烷-3-羰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡嗪-2-羰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基-3-苯基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-吗啉乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
4-({6-[2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰基]-2-[(4-氰基苯基)氨基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((6-(2-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氧代丙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
(R)-4-((6-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((6-(2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(R)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
(R)-4-((6-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(1-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔]酯
(S)-4-((6-(2-氨基-4-甲基戊酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
(S)-(6-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-氧代己烷-1，5-二基)二氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2，6-二氨基己酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-(2-氯乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-甲酸甲酯
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-羟基苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
3-(4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-8，9-二氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7(6H)-基)丙酸
4-((7-烯丙基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-乙酰基-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((7-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(2-(甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-4-基)氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-[(4-氰基苯基)氨基]-5H，6H，7H，8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-磺酰胺
2-{2-[(4-氰基苯基）氨基]-4-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-5H，6H，7H，8H，9H-嘧啶并[4，5-d]氮杂环庚烷-7-基}-2-氧代乙酸甲酯
4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-[(4-氰基苯基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基)-4aH，5H，6H，7H，8H，8aH-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其包含至少一种同位素。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其为以下形式：
游离碱
或选自包括氨基基团的盐在内的组中的药用盐，所述氨基基团的盐由无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和氯酸形成，或者由有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或丙二酸形成，
或药用盐：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐，戊酸盐，
或药用盐，其含有碱金属和/或碱土金属或含有铵、季铵和胺的无毒阳离子，
或药用盐，其使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根获得。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用作HIV逆转录酶的抑制剂。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用作具有抗-HIV抗病毒活性的药物制剂。
22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用于获得具有抗-HIV抗病毒活性的药物制剂。
23.一种具有抗逆转录酶活性的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
24.一种用于治疗或预防HIV的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。
25.一种具有抗HIV逆转录酶活性的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
26.一种具有抗HIV逆转录酶活性的药物组合物，其中HIV逆转录酶与野生型HIV相比含有至少一个突变，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
27.一种具有抗HIV逆转录酶活性的药物组合物，其中HIV逆转录酶对于依法韦伦、奈韦拉平、多拉韦林或地拉韦定具有降低的敏感性，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
28.一种用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物和药用载体。
29.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的用途。
30.根据权利要求23所述的组合物用于获得用来治疗或预防HIV的药剂的用途。
31.一种用于治疗或预防HIV的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
32.一种用于治疗或预防HIV的方法，所述方法包括使用根据权利要求23-28中任一项所述的组合物。
33.一种用于治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中化合物的规定治疗有效量是指日剂量，其在肠胃外输注中为大约0.1-大约500mg/kg体重。
35.根据权利要求31和32所述的方法，其中日剂量可以作为单个剂量或以1-5个分剂量施用。
36.一种用于治疗或预防HIV-介导的疾病的组合，所述组合包括治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
37.一种用于治疗或预防HIV-介导的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物以及至少一种选自包含以下各项的组中的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒细胞进入抑制剂。
38.一种抑制HIV感染受试者的体内的HIV逆转录酶的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
39.一种获得根据权利要求23所述的药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1-17所述的化合物与药用载体混合。
CN202180012874.7A 2020-02-19 2021-02-18 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物 Pending CN115279757A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020107455 2020-02-19
RU2020107455A RU2780101C2 (ru) 2020-02-19 Противовирусные средства для лечения и профилактики вич-инфекции
PCT/RU2021/000070 WO2021167495A1 (en) 2020-02-19 2021-02-18 Pyrimidine-based bicycles as antiviral agents for the treatment and prevention of hiv infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115279757A true CN115279757A (zh) 2022-11-01

Family

ID=71741532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180012874.7A Pending CN115279757A (zh) 2020-02-19 2021-02-18 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230120294A1 (zh)
EP (1) EP4107156A1 (zh)
JP (1) JP2023515080A (zh)
KR (1) KR20220129043A (zh)
CN (1) CN115279757A (zh)
AU (2) AU2021224460A1 (zh)
BR (1) BR112022016342A2 (zh)
CA (1) CA3158698A1 (zh)
CO (1) CO2022013187A2 (zh)
CU (1) CU20220045A7 (zh)
IL (1) IL290285A (zh)
JO (1) JOP20220188A1 (zh)
PE (1) PE20230559A1 (zh)
WO (1) WO2021167495A1 (zh)
ZA (1) ZA202207489B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028527A (zh) * 2022-05-28 2022-09-09 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749203A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
WO2018000450A1 (zh) * 2016-06-27 2018-01-04 山东大学 四氢噻喃并嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US20180312505A1 (en) * 2015-11-27 2018-11-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005012293D1 (de) 2004-09-28 2009-02-26 Nxp Bv Strombetriebener gleichspannungswandler
ES2371923T3 (es) 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals 5-heterociclil-pirimidinas que inhiben el vih.
AU2005288865B2 (en) 2004-09-30 2012-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
RU2398768C2 (ru) 2005-02-18 2010-09-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)-пиримидин-оксида
RU2401261C2 (ru) 2005-03-04 2010-10-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Ингибирующие вич 2-(4-цианофенил)-6-гидроксиламинопиримидины
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180312505A1 (en) * 2015-11-27 2018-11-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof
WO2018000450A1 (zh) * 2016-06-27 2018-01-04 山东大学 四氢噻喃并嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN106749203A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KANG DONGWEI，等: "Discovery and Characterization of Fluorine-Substituted Diarylpyrimidine Derivatives as Novel HIV-1 NNRTIs with Highly Improved Resistance Profiles and Low Activity for the hERG Ion Channel", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 63, no. 3, 13 February 2020 (2020-02-13), pages 2, XP055812645, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01769 *
WANG, ZHAO，等: "Escaping from Flatland: Multiparameter Optimization Leads to the Discovery of Novel Tetrahydropyrido[4, 3-d]pyrimidine Derivatives as Human Immunodeficiency Virus-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Superior Antiviral Activities against Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibit", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 66, no. 13, 21 May 2023 (2023-05-21), pages 8643 - 8665 *
康东伟: "基于靶标结构的新型稠环嘧啶类HIV-1 NNRTIs抗艾滋病先导化合物及候选药物的发现", 中国博士学位论文全文数据库 (医药卫生科技辑), no. 12, 15 December 2018 (2018-12-15), pages 079 - 7 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO2022013187A2 (es) 2022-09-20
AU2024200431A1 (en) 2024-02-08
BR112022016342A2 (pt) 2022-10-04
JOP20220188A1 (ar) 2023-01-30
US20230120294A1 (en) 2023-04-20
CA3158698A1 (en) 2021-08-26
WO2021167495A1 (en) 2021-08-26
RU2020107455A3 (zh) 2021-05-05
EP4107156A1 (en) 2022-12-28
KR20220129043A (ko) 2022-09-22
ZA202207489B (en) 2023-03-29
JP2023515080A (ja) 2023-04-12
IL290285A (en) 2022-04-01
PE20230559A1 (es) 2023-03-31
AU2021224460A1 (en) 2022-12-15
RU2020107455A (ru) 2020-07-27
CU20220045A7 (es) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11014913B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
EP3573987B1 (en) Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
US9556178B2 (en) Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
CN107001377B (zh) 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
IL262345A (en) Inhibitors of the kinase-like activin receptor
AU2023200265B2 (en) Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
KR101947289B1 (ko) 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제
CA2998705A1 (en) 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors
KR20180095054A (ko) 피롤로피리미딘 화합물에 의한 항종양 효과 증강제
CN116783199A (zh) 作为btk抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物
CN115279757A (zh) 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物
RU2780103C1 (ru) Противовирусные средства для лечения и профилактики вич инфекции
RU2780101C2 (ru) Противовирусные средства для лечения и профилактики вич-инфекции
CN117157285A (zh) 作为泛素特异性蛋白酶19(usp19)抑制剂的药物化合物
EA045845B1 (ru) Противовирусные средства для лечения и профилактики вич-инфекции
OA21003A (en) Pyrimidine-based bicycles as antiviral agents for the treatment and prevention of HIV infection
WO2024220399A1 (en) Pyrazolotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
CN110914266A (zh) 新的1h-吡唑并吡啶衍生物和包含其的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination