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CN115260119B - 一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂 - Google Patents

一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂。本发明将普拉克索制成昔萘酸盐后，降低了普拉克索盐的溶解度，制成混悬液体制剂后，具有良好的缓释效果，稳定性好，适宜工艺大生产。不但解决了口服给药不便的问题，还可以长时间维持稳定有效的血药浓度。

Description

一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂。
背景技术
帕金森病是神经系统的运动系统障碍。其特征为进行性疾病，其影响运动并导致产生多巴胺的脑细胞的损失，引起手、臂、腿、颌和脸的震颤和/或四肢和躯干的强直或僵硬。主要症状包括肌肉僵硬运动缓慢、静止震颤和姿势不稳定。
普拉克索分子式为C11H17N3S，化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，其S(-)异构体对多巴胺D2受体的亲和力约是其R(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍。普拉克索S(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于R(+)异构体和外消旋体。普拉克索S(-)异构体的化学结构式如下：
Figure BDA0003766318300000011
普拉克索目前上市的主要是口服剂型，如普通速释片及缓释片。但是由于普拉克索的半衰期较短，且PD患者需要长期甚至终身服药，同时PD患者伴随的震颤、肌僵直和运动迟缓等症状使得口服给药给PD患者及其护理人员带来了严重的不便。
发明内容
本发明对普拉克索盐进行了研究，意外发现普拉克索与昔萘酸成盐后相对于其它酸式盐水溶性显著降低，制备成混悬剂注射剂，通过皮下和肌肉注射具有良好的缓释效果，可以长时间维持稳定有效的血药浓度。
本发明具体技术方案如下：
一种普拉克索昔萘酸盐，具有如下结构式：
Figure BDA0003766318300000012
本发明所述普拉克索昔萘酸盐可采用如下方法制备而成：
将普拉克索溶于反应溶剂中，室温～60℃条件下加入昔萘酸进行反应(2～4h)，反应结束后，降至室温，过滤分离得到晶体。
所述的反应溶剂选自醇类、酮类、腈类、醚类、二氯甲烷、二甲亚砜中的一种或者几种。
优选的，所述的反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙酮或乙腈。更优选为无水乙醇。
所述制备方法普拉克索与昔萘酸的摩尔比为1:2。
进一步的，本发明还提供了一种普拉克索的药物缓释制剂，采用本发明所述普拉克索昔萘酸盐为药物主要活性成分。
所述药物缓释制剂可以为胶囊剂、片剂、分散片、口服混悬液、混悬注射剂。
为了提高所述药物制剂的顺应性，降低混悬液体制剂注射时带来的不适感，所述药物制剂还包括止痛剂，例如苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因中的一种或几种。
本发明所述的混悬液体制剂，还包含润湿剂、助悬剂、抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂中的一种或几种。
优选的，所述润湿剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种；所述助悬剂选自PVP、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙二醇中的一种或几种；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、EDTA钠盐中的一种或几种；所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中的一种或几种。所述的渗透压调节剂选自氯化钠和/或葡萄糖。
本发明所述的药物缓释制剂中，普拉克索昔萘酸盐的粒径为D10：0.1～1μm；D50：0.5～5μm；D90：2～30μm。优选晶体的粒径D10：0.1～0.5μm；D50：0.5～1μm；D90：2～10μm。
本发明的混悬液体制剂制备方法如下：
1)普拉克索昔萘酸盐微粉至一定的粒度分布。
2)微粉后的普拉克索昔萘酸盐与润湿剂加入适量的注射用水充分润湿后加入浓配罐，121℃灭菌15min。
3)其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。
4)浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。
5)混悬药液灌装于安瓿中密封即得。
本发明所述普拉克索昔萘酸盐可用于制备治疗帕金森病药物。
本发明优点：
本发明所述的普拉克索昔萘酸盐制备成注射剂用于注射给药，可达到长期的平稳血药浓度，减少了用药次数，提高了患者顺应性，并且避免了血药浓度的波动带来的不良反应的药效的降低，有利于更好的发挥药效。
附图说明
图1.不同普拉克索盐制备的注射液的血药浓度曲线。
图2.不同处方普拉克索昔萘酸盐混悬型注射液的血药浓度曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式和范例性实施例对本发明作进行详细说明，但这些说明并不能理解为对本发明的任何限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换，修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。具体实施例阐述如下：
实施例1普拉克索盐的制备
1.普拉克索昔萘酸盐的制备
将普拉克索(12.6mmol，2.6635g)和无水乙醇50mL加入到反应瓶中搅拌溶解，溶液加热至50℃后加入昔萘酸(25.2mmol，4.7446g)，溶解后继续搅拌2h，反应结束后降至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤三次(2mL×3)，40～50℃减压干燥至干，得普拉克索昔萘酸盐6.5708g，收率88.74％。
2.参照上述方法，分别制备普拉克索盐酸盐、普拉克索苯甲酸盐、普拉克索双羟萘酸盐。
实施例2普拉克索盐的溶解度考察
在37℃条件下，采用摇瓶溶解法测定普拉克索盐在不同介质中48h的饱和浓度，结果见表1。
表1
Figure BDA0003766318300000031
结果显示普拉克索昔萘酸盐相对于其他盐，溶解度显著降低。
实施例3普拉克索昔萘酸盐混悬注射液的制备
普拉克索昔萘酸盐使用气流粉碎机，设定进料速度400rpm，进料压力2.1～2.3bar，调整粉碎压力。粉碎普拉克索昔萘酸盐至D10：0.2μm；D50：0.6μm；D90：2.1μm。参照表2将微粉后的普拉克索昔萘酸盐与润湿剂加入适量的注射用水充分润湿后加入浓配罐，121℃灭菌15min。将其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。将浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。混悬药液2ml灌装于2ml安瓿中密封即得。
表2
Figure BDA0003766318300000041
实施例4普拉克索苯甲酸盐注射剂的制备
普拉克索苯甲酸盐使用气流粉碎机，设定进料速度400rpm，进料压力2.1～2.3bar，调整粉碎压力。粉碎普拉克索苯甲酸盐D90：3.1μm、D50：0.8μm、D10：0.4μm至不同的粒度分布
参照表3将普拉克索苯甲酸盐(与普拉克索昔萘酸盐相同当量)溶于适量的注射用水加入浓配罐，121℃灭菌15min。将其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。将浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。混悬药液2ml灌装于2ml安瓿中密封即得。
表3
Figure BDA0003766318300000042
实施例5普拉克索双羟萘酸盐混悬注射剂的制备
普拉克索双羟萘酸盐使用气流粉碎机，设定进料速度400rpm，进料压力2.1～2.3bar，调整粉碎压力。粉碎普拉克索双羟萘酸盐D90：2.4μm、D50：0.7μm、D10：0.3μm至不同的粒度分布。
参照表4将微粉后的普拉克索昔双羟萘酸盐(与普拉克索昔萘酸盐相同当量)与润湿剂加入适量的注射用水充分润湿后加入浓配罐，121℃灭菌15min。将其他辅料加入辅料罐，加入适量注射用水溶解后除菌过滤。将浓配罐中的药液和辅料罐中的辅料液中加入稀配罐，加入注射用水定容得混悬药液。混悬药液2ml灌装于2ml安瓿中密封即得。
表4
Figure BDA0003766318300000051
实施例6考察不同普拉克索盐混悬注射剂的药代动力学
选取成年大鼠18只，雄性12只，雌性(非围哺期)6只，分为三组，每组6只(雄雌比例为2：1)，皮下分别给予实施例3-5的混悬注射剂2ml，测定各试验动物的主要药动学参数：达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，测定结果如表5所示，各处方组血药浓度曲线如图1所示。
表5
Figure BDA0003766318300000052
结果显示，普拉克索昔萘酸盐具有良好的释放趋势，可保持长时间的稳定血药浓度，缓释行为可达到35天。其他盐型存在速释和释放浓度较小的问题。
实施例7考察不同的处方对普拉克索昔萘酸盐混悬型注射液生物利用度的影响
在实施例3处方的基础上，调整普拉克索昔萘酸盐、润湿剂和助悬剂的种类和用量，制备不同的样品。处方见表6。
表6
Figure BDA0003766318300000061
大鼠药代动力学试验：
选取成年大鼠24只，雄性16只，雌性(非围哺期)8只，分为4组，每组6只(雄雌比例为2：1)，分别按喷鼻、口服(灌胃)按20mg/kg的剂量给予不同处方，测定各试验动物的主要药动学参数：达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，测定结果如表7所示，各处方组血药浓度曲线如图2所示。
表7
Figure BDA0003766318300000062
结果表明，使用不同的润湿剂和助悬剂对产品的释放影响较小。随主成分用量的减少，吸收量会变小。

Claims (10)

1.一种普拉克索昔萘酸盐，其特征在于具有如下结构式：
Figure FDA0003766318290000011
2.根据权利要求1所述普拉克索昔萘酸盐的制备方法，其特征在于将普拉克索溶于反应溶剂中，室温～60℃条件下加入昔萘酸进行反应，反应结束后，降至室温，过滤分离得到普拉克索昔萘酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂选自醇类、酮类、腈类、醚类、二氯甲烷、二甲亚砜中的一种或者几种。
4.一种普拉克索的药物缓释制剂，其特征在于以权利要求1所述普拉克索昔萘酸盐为药物主要活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物缓释制剂，其特征在于所述药物缓释制剂为胶囊剂、片剂、口服混悬液、混悬注射剂。
6.根据权利要求5所述的药物缓释制剂，其特征在于所述药物缓释制剂为混悬注射剂。
7.根据权利要求6所述的药物缓释制剂，其特征在于所述混悬注射剂包含润湿剂、助悬剂、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂、止痛剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的药物缓释制剂，其特征在于所述止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的药物缓释制剂，其特征在于所述润湿剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或几种；所述助悬剂选自PVP、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇中的一种或几种；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、EDTA钠盐中的一种或几种；所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中的一种或几种；所述的渗透压调节剂选自氯化钠和/或葡萄糖。
10.权利要求1所述的普拉克索昔萘酸盐在制备治疗帕金森病药物中的应用。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202400156A (zh) * 2022-05-16 2024-01-01 大陸商四川科倫藥物研究院有限公司 普拉克索長效緩釋製劑及其製備方法
CN115260119B (zh) * 2022-07-26 2023-02-10 山东京卫制药有限公司 一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂
WO2024187537A1 (zh) * 2023-04-13 2024-09-19 山东泰合医药科技有限公司 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用
CN116459220A (zh) * 2023-04-13 2023-07-21 山东泰合医药科技有限公司 昔萘酸普拉克索缓释微球及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2026803B1 (en) * 2006-05-16 2011-12-21 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods of using the same
EP2465500A1 (en) * 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
CN111212640A (zh) * 2017-08-17 2020-05-29 顾自强 单胺抗帕金森药物的双羟萘酸盐、其制备方法及其用途
CN110327336B (zh) * 2019-07-09 2022-07-26 成都大学 昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂
CN113730349A (zh) * 2020-05-28 2021-12-03 四川科伦药物研究院有限公司 一种药物组合物及其制备方法
WO2022031956A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Knopp Biosciences Llc Use of dexpramipexole for the treatment of moderate to severe asthma
CN115260119B (zh) * 2022-07-26 2023-02-10 山东京卫制药有限公司 一种普拉克索昔萘酸盐及其药物缓释制剂

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