CN115215782B - 一种4-溴吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种4‑溴吲哚的制备方法；包括以下步骤：S1在反应步骤中加入四氢呋喃，降温，分批加入硼氢化钠，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加4‑溴靛红和三氟化硼四氢呋喃的混合液，滴加毕，保温，检测反应完成；S2反应毕，在另一反应釜中加入水，冷却下加入上述反应液，水解毕，搅拌保温，加入二氯甲烷萃取2次，分出有机层；S3合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出；本发明采用一锅法合成4‑溴吲哚，后处理也只需要淬灭反应后进行简单的萃取和碱洗，操作简单，成本低廉，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种4-溴吲哚的制备方法。
背景技术
吲哚类化合物是含有苯并五元氮杂环结构单元的一大类化合物，它是一种重要的精细化工原料，广泛应用于医药、农药、香料、染料、食品和饲料添加剂等领域。其中，4-溴吲哚是一种重要的医药和有机化工中间体，可用于合成一些具有生理活性和药理活性的化合物。
现有的合成方法中，主要是由2-溴-6-硝基甲苯与DMF-DMA反应后得到相应的烯胺，然后硝基通过还原后加成得到4-溴吲哚，但是此方法合成步骤多，分离过程复杂，能耗大，成本高，而且制备过程中产生大量的废弃物而造成环境污染。因此，急需能替代的工艺简单、环境友好和成本低廉的合成4-溴吲哚的新技术。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种工艺简单、环境友好和成本低廉的4-溴吲哚的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种4-溴吲哚的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1在反应步骤中加入四氢呋喃，降温，分批加入还原剂，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加4-溴靛红和三氟化硼四氢呋喃的混合液，滴加毕，保温，检测反应完成；
S2反应毕，在另一反应釜中加入水，冷却下加入步骤S1中反应完成后的溶液，水解毕，搅拌保温，加入二氯甲烷萃取2次，分出有机层；
S3合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出，得到4-溴吲哚。
进一步的，所述步骤S1中分批加入硼氢化钠的温度为10～20℃，滴加4-溴靛红和三氟化硼四氢呋喃的混合液的温度为10～20℃。
进一步的，所述步骤S1中滴加完毕后的保温温度为20～30℃，保温时间为1～6h。
进一步的，所述步骤S1中硼氢化钠、三氟化硼四氢呋喃和4-溴靛红的摩尔比为(2.0～2.8):(2.0～2.8):1。
进一步的，所述步骤S1中的还原剂选用硼氢化钠或四氢铝锂中的一种。
进一步的，所述步骤S2中的水解温度为10～20℃。
进一步的，所述步骤S3中减压浓缩二氯甲烷的温度为45～55℃。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明采用一锅法合成4-溴吲哚，后处理也只需要淬灭反应后进行简单的萃取和碱洗，操作简单，成本低廉，对环境友好。
附图说明
图1为本发明中最终产品的HPLC图谱；
图2为本发明中最终产品的H1NMR图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的是室温是指20-30℃。
图1为本发明中最终产品的HPLC图谱。
图2为本发明中最终产品的H1NMR图谱。
实施例1
在反应容器中加入四氢呋喃180kg，降温，分批加入硼氢化钠14.3kg，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加靛红和三氟化硼混合液(30kg4-溴靛红+109.5kg三氟化硼四氢呋喃，搅匀备用)，滴加毕，再保温1h，HPLC跟踪反应，待原料含量<0.5％，停止反应。
反应毕，在另一反应容器中加入800kg水，冷却下慢慢加入上述反应液，放热，温度控制在20℃以下，水解毕，在10～20℃下搅拌1h，然后加入200kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层，然后水层再加入100kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层。
合并有机层，加入150kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，有机层加入25kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出(15.2kg，收率58.5％)。
实施例2
在反应容器中加入四氢呋喃180kg，降温，分批加入硼氢化钠12.6kg，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加靛红和三氟化硼混合液(30kg4-溴靛红+96.7kg三氟化硼四氢呋喃，搅匀备用)，滴加毕，再保温3h，HPLC跟踪反应，待原料含量<0.5％，停止反应。
反应毕，在另一反应容器中加入800kg水，冷却下慢慢加入上述反应液，放热，温度控制在20℃以下，水解毕，在10～20℃下搅拌1h，然后加入200kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层，然后水层再加入100kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层。
合并有机层，加入150kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，有机层加入25kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出(14.5kg，收率55.8％)。
实施例3
在反应容器中加入四氢呋喃180kg，降温，分批加入硼氢化钠10.1kg，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加靛红和三氟化硼混合液(30kg4-溴靛红+77.4kg三氟化硼四氢呋喃，搅匀备用)，滴加毕，再在20℃保温6h，HPLC跟踪反应，待原料含量<0.5％，停止反应。
反应毕，在另一反应容器中加入800kg水，冷却下慢慢加入上述反应液，放热，温度控制在20℃以下，水解毕，在10～20℃下搅拌1h，然后加入200kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层，然后水层再加入100kg二氯甲烷萃取，搅拌，分出下层有机层。
合并有机层，加入150kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机层，有机层加入25kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出(13.2kg，收率50.7％)。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (3)
1.一种4-溴吲哚的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1 在反应釜中加入四氢呋喃，降温，分批加入还原剂，加毕，釜内用氮气置换，然后在氮气流保护下，慢慢滴加4-溴靛红和三氟化硼四氢呋喃的混合液，滴加毕，保温，检测反应完成；
S2 在另一反应釜中加入水，冷却下加入步骤S1中反应完成后的溶液，水解毕，搅拌保温，萃取分层；
S3 合并有机层，碱洗干燥，过滤，滤液减压浓缩至无馏出，得到4-溴吲哚；
所述步骤S1中分批加入硼氢化钠的温度为10~20℃，滴加4-溴靛红和三氟化硼四氢呋喃的混合液的温度为10~20℃；
所述步骤S1中硼氢化钠、三氟化硼四氢呋喃和4-溴靛红的摩尔比为（2.0~2.8）:（2.0~2.8）:1；
所述步骤S1中滴加完毕后的保温温度为20~30℃，保温时间为1~6h；
所述步骤S1中的还原剂选用硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的水解温度为10~20℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-溴吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中减压浓缩二氯甲烷的温度为45~55℃。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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