CN115190793A - 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮用于吸入性治疗发炎性肺疾病的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种5‑胺基‑2,3‑二氢‑1,4‑酞嗪二酮或其药学上可接受的盐用于吸入性治疗发炎性肺疾病的应用。本发明具体而言涉及一种5‑胺基‑2,3‑二氢‑1,4‑酞嗪二酮钠盐用于所述目的的应用。揭示了含有5‑胺基‑2,3‑二氢‑1,4‑酞嗪二酮或其药学上可接受的盐的气雾剂的有利特征及制造所述气雾剂的方法。本发明更涉及一种用于吸入性治疗发炎性肺疾病的套件。

Description

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮用于吸入性治疗发炎性肺疾 病的应用

本发明涉及一种5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐用于吸入性治疗发炎性肺疾病的应用。本发明具体而言是有关于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐用于所述目的的应用。揭示了含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐的气雾剂的有利特征及制造所述气雾剂的方法。本发明尤其涉及一种用于吸入性治疗发炎性肺疾病的套件。

背景技术

肺疾病影响呼吸系统的下气道，尤其是肺。此术语涵盖损害哺乳动物的肺或支气管中的气体交换的病理状况。一般而言，肺疾病被区分为阻塞性肺疾病及限制性肺疾病。阻塞性肺疾病的特征是气道阻塞。由于炎症导致支气管树收缩，此限制能够进入肺泡的空气量。限制性肺疾病的特征是肺顺应性丧失，从而导致肺不完全扩张及肺僵硬度增加。

肺疾病亦可分为气道疾病、肺组织疾病、肺传染性疾病及肺增生性疾病。气道疾病影响将氧气及其他气体送入及送出肺的管道。气道疾病通常导致气道变窄或堵塞。典型的气道疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及支气管扩张。肺组织疾病影响肺组织的结构。组织的疤痕或炎症使肺无法完全扩张。此使得气体交换变得复杂。因此，该些患者无法深呼吸。肺纤维化及结节病是肺组织疾病的典型实例。肺传染性疾病是指由下气道的感染引起的病变，例如肺炎。肺增生性疾病包括下气道的所有肿瘤或赘生物。

大多数气道疾病是由潜在的炎症引起的，或者至少包括炎症组分。肺组织疾病常常亦有炎症组分，除非其由呼吸道的直接物理损伤引起。肺的传染性及增生性疾病亦可能有炎症组分，常常继发于感染或潜在的恶性肿瘤。

因此，该些发炎性肺疾病的共同点是其可通过抗炎药物进行药理学治疗。然而，治疗功效常常受到可利用性不足的阻碍，分别是药物在肺的炎症部位的功效不足。全身施用(例如，口服或肠道外施用)常常不会产生治疗成功或仅产生不充分的治疗成功。

一种替代性施用途径是吸入。定量吸入器(metered-dose inhaler，MDI)广泛用于例如治疗哮喘。所述定量吸入器常常具有容器(分别是用于药物制剂的罐)、用于计量分配量的计量阀、以及用于吸入的接口件(mouthpiece)。药物制剂由药物、液化气体推进剂(例如，氢氟烷烃)及视情况药学上可接受的赋形剂组成。

一组特定的MDI是干粉吸入器(dry powder inhaler，DPI)。所述干粉吸入器将药物以干粉的形式递送至肺。大多数DPI依靠患者的吸入力自装置吸走粉末，且随后将粉末分解成足够小的颗粒以到达肺。为此，患者吸入流速不足可能导致剂量递送减少且粉末解聚不完全，从而导致装置效能不令人满意。因此，大多数DPI需要最小吸气用力(minimuminspiratory effort)才能恰当使用。因此，所述DPI的使用仅限于年龄较大的儿童及成人。

尽管影响支气管或下气道的上部的病变可通过此种方式(例如，通过哮喘喷雾剂)解决，但影响发生气体交换的肺泡的病变由于吸入性施用无效只能得到不充分的治疗，例如COPD。所施用的药物颗粒不能通过吸入到达肺的底部，至少不能以治疗有效量到达肺的底部。

雾化器用于以吸入肺的雾形式施用活性组成成分。在物理上而言，此种雾是一种气雾剂。所述雾在雾化器中通过将溶液及悬浮液分解成小的气雾剂液滴而产生，所述气雾剂液滴可直接自装置的接口件被吸入。在传统的雾化器中，可通过机械力(例如，软雾雾化器(soft mist nubulizer)中的弹簧力或电力)产生气雾剂。在喷射雾化器中，压缩机使氧气或压缩空气高速流经具有活性组成成分的水溶液，从而产生气雾剂。一种变体是加压定量吸入器(pressurized metered-dose inhaler，pMDI)。超音波雾化器使用电子振荡器，所述电子振荡器在高频率下引起压电元件的振动，用于在具有活性组成成分的储液器中产生超音波。

最有前途的技术是振动式网孔雾化器。所述振动式网孔雾化器使用网孔，分别是具有极大数量的激光钻制孔的聚合物膜。此膜放置在储液器与气雾剂室之间。放置在膜上的压电元件引起膜的高频振动，从而在水溶液中形成液滴，并经由膜的孔将该些液滴加压至气雾剂室中。利用此种技术，可产生极小的液滴尺寸。此外，可因此达成患者的吸入时间的显著缩短，此一特征极大地提高了患者的顺应性。仅该些网孔雾化器被认为能够产生活性组成成分在所需尺寸范围内的液滴，并在合理的时间内将治疗有效量的液滴带入患者的肺泡中。

郭(Kuo)等人在(2019)《气雾剂及空气质量研究》(Aerosol and Air QualityResearch)19：1678-1687中对振动使网孔气雾剂发生器的特性进行了概述。在其中既未揭示发明的物质，亦未揭示发明的物质的气雾剂参数的具体范围。

然而，并非所有在发炎性肺疾病的药物治疗中可能有效的药剂皆适合网孔雾化技术。举例而言，一些药剂几乎不溶于水，或者其固有的物理化学分子性质不允许产生所需粒度范围内的气雾剂。因此，许多雾化消炎剂在治疗发炎性肺疾病时成败参半。

因此，医学上需要找到以下药剂，所述药剂在治疗发炎性肺疾病中表现出高功效，且同时允许产生所需粒度范围内的气雾剂以便能够到达有需求患者的肺泡。

出人意料的是，此任务可通过雾化5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者或溶剂化物、水合物、结晶多晶型物、互变异构体或其同位素富集形式来解决。

具体实施方式

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮属于酞嗪二酮类药物类别。此种类别的化合物以其有益的抗炎作用而知名。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮亦被称为鲁米诺。鲁米诺具有优异的化学发光性质。其作为一种侦测手段广泛应用于诊断检验及法医学中，例如用于追踪血斑。在医学上，已以钠盐的形式研发出5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮。在一些国家，其被批准用于广泛的急性及慢性发炎性病变，尤其包括由细菌及病毒引起的急性感染，具体而言肠道的急性感染、乙型及丙型肝炎、胃肠炎、炎症(例如，前列腺炎、子宫内膜异位症、咽喉炎症、支气管哮喘、肺炎、牙周炎、肾盂肾炎)及自身免疫性疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮及硬皮病)。此外，在科学及专利文献中仍有一长串适应症，在所述适应症的治疗中，据称测试了5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐或建议5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的有益使用(尤其参阅WO 2004/041169；WO 2007/018546；WO 2012/127441；WO 2017/202496；WO 2018/082814)。

举例而言，已建议通过全身施用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐来治疗慢性阻塞性肺疾病。然而，通过全身施用的治疗功效仍然缺乏证据。

在RU 2266119 C2中，描述了5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐或钾盐或其混合物在吸入性治疗肺结核中的应用。然而，所述文件并未提及施用物质的吸入方法及装置，亦未提及用于此目的的气雾剂的组成及参数。

然而，尚未描述5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐用于通过吸入性施用雾化气雾剂来预防或治疗发炎性肺疾病。

尽管大多数常规免疫调节药物显示出严重的不良反应，或者至少在长期治疗中存在问题，但5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐具有良好的耐受性，并且在施用剂量方面具有高的安全裕度。

为确保更佳的溶解度及生物利用度，使用了5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的药学上可接受的盐。已阐述了钠盐、钾盐及锂盐用于治疗应用(参阅WO 2010/082858)。锂、钠、钾、铷及铯盐的晶体结构在固泽(Guzei)等人所著的(2013)《配位化学杂志》(Journal ofCoordination Chemistry)66，3722-3739中有所描述。因此，本专利申请案亦适用于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所有药学上可接受的盐的应用。

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮常常被用作水合物，例如二水合钠盐。因此，本专利申请案亦适用于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐的所有水合物及其他溶剂化物的应用。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐可与合适的配位体构建错合物。因此，本专利申请案亦适用于此种错合物。

为确保可再生及标准化的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)制造并提供活性剂的改善的稳定性特征，无水制剂常常是较佳的。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的无水化合物形式在WO 2011/107295(型式I，型式II)及WO 2016/096143(型式III)中已被描述为结晶多晶型物。该些结晶多晶型物实际上不含相杂质(phase impurity)，并通过X-射线粉末绕射进行表征。此种方法产生一组表示平面间间距

的特性d值及发生布拉格反射(Bragg reflection)的相应的2θ(2-theta)角[°]。此产生各多晶型物的独特且明确的指纹。

对于型式I而言，确定出以下值：

d值：13.5；6.9；5.2；4.6；3.9；3.5；3.4；3.3；3.1；3.0和/或

2-θ值：6.5；12.7；16.9；19.3；22.8；25.8；26.6；27.2；28.7；30.3。

型式II由以下值表征：

d值：12.9；7.9；7.1；6.5；5.3；4.0；3.7；3.6；3.3；3.2和/或

2-θ值：6.8；11.2；12.5；13.7；16.7；22.4；24.3；24.9；27.2；27.8。

型式III产生以下值：

d值：13.131；7.987；7.186；6.566；6.512；5.372；3.994；3.662；3.406；3.288；3.283；3.222；3.215；3.127；2.889和/或

2-θ值：6.73；11.07；12.31；13.48；13.59；16.49；22.24；24.29；26.14；27.10；27.14；27.67；27.72；28.52；30.93。

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮本身亦显示出多型性。已揭示型式I(帕拉迪斯(1992)伯.本生-格斯物理化学(Paradies(1992)Ber.Bunsen-Ges.Phys.Chem)96：1027-1031)及型式II(WO 2017/140430)。

因此，本专利申请案亦适用于根据本发明的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐的所有结晶形式及其多晶型物的应用。

已知各种酞嗪二酮(分别是5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐的衍生物)具有类似的治疗效果。一个实例是6-胺基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(异鲁米诺)。在WO2007/018546中给出了对合适的酞嗪二酮的概述。假定当用于根据本发明的治疗应用时该些化合物显示出相当的效果是合理的。

互变异构性是有关于有机化合物的快速内转换(intraconversion)，其中氢原子或质子在化合物内部在形式上迁移。此伴随着单键及相邻双键的转变。单一形式被称为互变异构体。举例而言，酮-烯醇互变异构性发生在5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮中(普勒舍尔及穆迪(1939)《实验室临床医学杂志》(J Lab Clin Med)，1183–1189)。因此，本专利申请案亦适用于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐的所有互变异构体的应用。

异构体是化学式相同但化学结构不同的分子的通用术语。所述异构体可被区分为构成(结构)异构体(其中发生原子或官能基的交换)及立体异构体。立体异构体可细分为对映异构体(同一分子的不可重迭的镜像)及非对映异构体(同一分子在一或多个立体中心处具有不同构型)。非对映异构体可细分为顺式/反式异构体(指分子内官能基的相对取向)，且在另一方面可区分为构型异构体(在形式上围绕单键旋转)及旋转异构体(围绕单键进行不同旋转定位)。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的构成异构体的一个实例是6-胺基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(异鲁米诺)。立体异构体可能发生于酞嗪二酮衍生物中。因此，本专利申请案亦适用于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮、其衍生物及药学上可接受的盐的所有异构体的应用。

对于一些应用而言，可能期望使用本发明的化合物的同位素富集形式，例如用于诊断目的。因此，本专利申请案亦适用于本发明的化合物的此种同位素富集形式。

自药代动力学的角度或出于制造原因，使用前驱药作为剂型可能是较佳的。前驱药以药理学上无活性的形式施用，并在体内代谢转化为活性形式。此种转换可能发生在全身或局部。因此，本专利申请案亦适用于本发明的化合物的前驱药。

在本申请案通篇中所使用的术语“5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐”应涵盖5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所有上述分子变体，即5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者或其溶剂化物、水合物、结晶多晶型物、互变异构体或同位素富集形式。

在本申请案的范围中，气雾剂是空气及固体或液体颗粒的混合物。具体而言，术语“含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的气雾剂”是指通过雾化含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的水溶液而产生的气雾剂。

除非另有说明，否则本发明中使用的任何技术或科学术语皆本领域技术人员将赋予其的含义。

根据本申请案，若非另有说明或用于一般意义，术语“药物”、“活性物质”、“活性剂”、“药物活性剂”、“活性成分”或“活性药物成分”(active pharmaceutical ingredient，API)是指5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

术语“组成物”或“药物组成物”包括任何药理学上可接受的规定剂量及剂型的至少一种活性成分、及至少一种药学上可接受的赋形剂、以及由以下概述的成分直接或间接产生作为组合、积聚物、错合物或晶体或作为其他反应或交互作用的结果的所有药剂、以及视情况至少一种另外的药物，如以下所列出。

术语“赋形剂”在本申请案中用于描述药物组成物的除药物活性组成成分之外的任何组分。合适的赋形剂的选择取决于多种因素，例如组成物的剂型、剂量、所需的溶解度及稳定性。

关于本发明的物质或在说明中提及的任何其他活性物质的术语“效果”、“治疗效果”、“作用”、“治疗作用”、“功效”及“有效性”是指在之前已施用所述物质的生物体中有因果地发生的有益结果。

根据本发明，术语“有效量”及“治疗有效量”是指足够大以在需要此种治疗的受试者中产生所需的有益效果的本发明的物质的量。

术语“治疗”及“疗法”包括至少本发明物质的单独施用或与至少一种另外的药物组合施用，与施用的时间顺序无关。此种施用旨在通过完全治愈疾病或通过在疾病进程中阻止或减缓残疾的增加来显著改善发炎性肺疾病的病程。

术语“预防”或“预防性治疗”包括至少本发明物质的单独施用或与至少一种另外的药物组合施用，与施用的时间顺序无关，以预防或抑制归因于发炎性肺疾病的症状的表现。其具体而言是指患者的医疗状况，在此种情况下，此种症状的表现预计将在遥远或不远的将来以合理的概率出现。

术语“受试者”及“患者”包括患有与发炎性肺疾病相关的疾病症状或残疾的个体，其中所述诊断为审定的或疑似的。个体是哺乳动物，具体而言是人类。

在本申请案的范围中，术语“医药”应包括人类及兽类医药。

在本专利申请案的意义上，术语“发炎性疾病”或“发炎性肺疾病”是指其中炎症、具体而言肺的炎症变成主要症状的表现的疾病、病变或其他身体病症。炎症是身体组织对刺激(外源性或内源性病原)或损伤的反应。其可能是由物理、化学及生物刺激物以及其他刺激物引起的，所述物理、化学及生物刺激物包括机械创伤、辐射损害、腐蚀性化学物质、极热或极冷、传染原(例如，细菌、病毒、真菌及其他病原微生物)或其部分。炎症可对受影响组织具有有益的(例如，在伤口愈合的范围内)和/或有害的影响。在第一阶段，炎症被认为是急性的。若一段时间后未被终止，则所述炎症可能会变成慢性的。炎症的典型症状是发红、肿胀、发热、疼痛及功能减退。此甚至可能导致受影响的组织的功能丧失。

炎症是免疫系统例如被感染或退化的内源性细胞激活的第一反应中的一者。先天免疫系统介导非特异性反应以及一般发炎性反应及其他反应，而适应性免疫系统提供对相应病原体的特异性反应，免疫系统然后将记住所述反应。生物体可能处于免疫缺陷状态，即免疫反应不能以令人满意的方式应对上述刺激或损伤。另一方面，免疫系统可能变得过度活跃，并将其防御转向内源性组织，如在自身免疫性疾病的情形中。

在本专利申请案的意义上，术语“退化性疾病”或“退化性肺疾病”是指其中连续的进程导致退化性细胞变化的疾病、病变或其他身体病症。随着时间的推移，受影响的组织或器官会不断劣化。此种退化可能是由于特定易受损害身体结构的身体或生理过度锻炼、生活方式、饮食习惯、年龄、先天性疾病或其他内源性原因造成的。退化可由相应组织或器官、尤其是肺的萎缩或营养不良引起或伴随相应组织或器官、尤其是肺的萎缩或营养不良。常常会发生受影响的组织或器官的功能丧失和/或不可逆的损害。

在本专利申请案的意义上，术语“病灶(lesion)”、“微病灶”及“创伤”是指受影响的肺组织中不同尺寸及范围的损伤。其可由其中冲击力或扭矩导致组织损伤的自发物理冲击造成。但其亦可能是受影响的肺组织的先前退化性疾病的最终结果，或者反之亦然，在微病灶被唤起之后，所述微病灶可能是此种退化性疾病的起点。此外，受影响的肺组织的炎症可能有利于此种微病灶或创伤，或者所述炎症亦可能是其后遗症。因此，该些术语与炎症及退化性疾病相互关联。

在本专利申请案的意义上，术语“原发性”疾病，例如“原发性发炎性或退化性疾病”是指非自身免疫介导的肺疾病。

若已知健康人易患或将易患发炎性或退化性疾病，或者由于相应组织或器官的持续过度紧张而预期会发生组织损伤，则可表示给予预防性药物治疗，以预防或至少减轻预期损伤或损害。因此，本专利申请案亦适用于根据本发明的预防性应用。

亦有发炎性肺疾病导致退化性疾病的情况。因此，以下将进一步给出实例。因此，本专利申请案适用于根据本发明在预防和/或治疗发炎性和/或退化性肺疾病中的应用，具体而言在治疗原发性发炎性和/或退化性肺疾病中的应用。

在本申请案的范围中，术语“肺”是指下呼吸道的器官及组织。下呼吸道的器官及组织的实例为(但不限于)：肺，包括其叶、尖、小舌及肺泡；支气管，包括呼吸性细支气管；气管及支气管环，包括隆脊；肺血管，包括肺血管及支气管血管；支气管肺淋巴结；肺的自主神经系统。

在本申请案的范围中，“肺”进一步指在功能上或结构上与下呼吸道和/或胸腔紧密相连的相邻器官及组织，且因此可通过吸入很好地进行药物进入。实例为(但不限于)胸膜及横膈膜。

在本申请案的范围中，术语“肺泡(alveoli)”及“肺泡的(alveolar)”是指肺气道底部的组织结构。肺泡是在发生气体交换的肺实质(parenchyma)中发现的中空的杯状空腔。此外，其稀疏地分布在呼吸细支气管上，排列在肺泡管壁上，且在盲端肺泡囊中数量更多。肺泡膜是气体交换表面，其周围是毛细血管网。氧气穿过所述膜扩散至毛细血管中，且二氧化碳自毛细血管释放至肺泡中被呼出。肺泡由单层鳞状上皮细胞的上皮层及被毛细血管包围的细胞外基质组成。上皮层(epithelial lining)是肺泡膜的一部分，亦被称为呼吸膜。

在肺泡壁中发现I型及II型肺泡壁细胞。肺泡巨噬细胞是在肺泡腔与其之间的结缔组织中移动的免疫细胞。I型细胞是鳞状上皮细胞，其薄且扁平并形成肺泡的结构。II型细胞(杯状细胞)释放肺表面活性物质以降低表面张力。

一对典型的人类肺包含大约3亿个肺泡，产生70平方米的表面积。每个肺泡被包裹在覆盖其面积的约70％的毛细血管细网中。典型的健康肺泡的直径在200微米与500微米之间。

在实例1中，将离体小鼠肺暴露于香烟烟雾5分钟以上。已知香烟烟雾中含有过多的细胞毒素剂，该些细胞毒素剂尤其导致受影响的肺组织中细胞内活性含氧物(reactiveoxygen species，ROS)及活性含氮物(reactive nitrogen species，RNS)急剧增加。已知ROS/RNS会导致多种细胞损伤，例如另外细胞分子的自由基形成、过氧化物形成、脂质过氧化反应、细胞膜及胞内膜损伤、DNA损伤、不需要的蛋白质修饰及诱发细胞凋亡。另一方面，其为启动免疫反应的关键介质，所述免疫反应帮助细胞(分别为组织或整个生物体)应对外源性物质(例如，香烟烟雾中的毒素)及感染。问题是免疫反应过度，此导致上述急性或慢性炎症的症状。因此，人们普遍认为，降低细胞内过量的ROS/RNS水准一般而言是一种有前途的抗炎治疗方法。具体而言，此亦适用于发炎性肺疾病。因此，在实例1中使用的离体肺模型不仅表示由香烟烟雾引起的肺疾病(例如，COPD)的治疗功效，而且表示所有发炎性肺疾病的治疗功效。

向此种受香烟烟雾刺激的小鼠肺施用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐显示出ROS/RNS水准的剂量依赖性降低，下降至香烟烟雾暴露前的对照水准。此证明5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮、且具体而言5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐在发炎性肺疾病的预防及治疗功效方面具有巨大的潜力。

发炎性肺疾病可分类如下(根据ICD-10第十章(Chapter X)：呼吸系统的疾病(J00-J99)，2016版，截至2020年1月10日)：

a)由细菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下气道的炎症

该些疾病包括但不限于：由经识别的禽流感病毒引起的流感；流感伴肺炎，流感病毒已经识别；流感伴有其他呼吸系统临床表现，流感病毒已经识别；流感伴其他临床表现，流感病毒已经识别；流感伴肺炎，病毒未经识别；流感伴其他呼吸系统临床表现，病毒未经识别；流感伴其他临床表现，病毒未经识别；腺病毒肺炎；由肺炎链球菌引起的肺炎；由流感嗜血杆菌引起的肺炎；由肺炎克雷伯菌引起的肺炎；由假单胞菌引起的肺炎；由葡萄球菌引起的肺炎；由乙型链球菌引起的肺炎；由其他链球菌引起的肺炎；由大肠杆菌引起的肺炎；由其他需氧革兰氏阴性菌引起的肺炎；由肺炎支原体引起的肺炎；其他细菌性肺炎；未特指的细菌性肺炎；衣原体肺炎；由其他特定传染性生物体引起的肺炎；分类于他处的细菌性疾病中的肺炎；分类于他处的病毒性疾病中的肺炎；真菌病中的肺炎；寄生生物病中的肺炎；分类于他处的其他疾病中的肺炎；未特指的支气管肺炎；未特指的大叶性肺炎；未特指的坠积性肺炎；未特指生物体的其他肺炎；未特指的肺炎；急性支气管炎；急性毛细支气管炎；未特指的急性下呼吸系统感染。

b)慢性下呼吸系统疾病

该些疾病包括但不限于：支气管炎，未指定为急性或慢性；单纯性及黏液脓性慢性支气管炎；慢性支气管炎；慢性气管炎；慢性气管支气管炎；肺气肿；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘；哮喘持续状态；支气管扩张；肺结节病；肺泡微石症。

c)由外部因素引起的肺病

该些疾病包括但不限于：煤工尘肺病；石棉沉着病；由滑石粉尘引起的尘肺病；硅肺病；矾土肺；肺矾土纤维化；铍中毒；肺的石墨纤维化；铁尘肺；锡尘肺；由其他特定无机粉尘引起的尘肺病；未特指的尘肺病；与肺结核有关的尘肺病；棉纤维吸入性肺炎；亚麻清铲工病(flax-dresser's disease)；大麻肺(cannabinosis)；由其他特指的有机粉尘引起的气道疾病；农民肺；蔗尘肺(bagassosis)；饲鸟者肺；软木尘肺；麦芽工人肺；蘑菇工人肺；剥枫树皮工人肺；空调及加湿器肺；由其他有机粉尘引起的过敏性肺炎，例如洗奶酪者肺、咖啡工人肺、鱼粉工人肺、毛皮商肺及过敏性肺泡炎；由未特指的有机粉尘引起的过敏性肺炎，例如过敏性肺泡炎及过敏性肺炎；因吸入化学品、气体、烟气及蒸汽而导致的呼吸系统病症；由固体及液体引起的肺炎；放射性肺炎；辐射后肺纤维化；急性药物诱导间质性肺病变；慢性药物诱导间质性肺病变；未特指的药物诱导间质性肺病变；由其他特指的外部因素引起的呼吸系统病症；由未特指的外部因素引起的呼吸系统病症。

d)主要影响间质的呼吸系统疾病

该些疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征；肺水肿，例如心原性肺水肿、肺渗透性水肿及高海拔肺水肿；嗜酸性哮喘；勒夫勒肺炎(

pneumonia)；热带肺嗜酸性粒细胞增多症；肺泡及壁层肺泡病症(alveolar and parietoalveolar condition)；海曼-里奇综合征(Hamman-Rich syndrome)；肺纤维化；特发性肺纤维化；其他特指的间质性肺疾病；未特指的间质性肺疾病。

e)下呼吸道化脓性和/或坏死性病症

该些疾病包括但不限于肺脓肿伴肺炎、脓胸及积脓症。

f)胸膜疾病

该些疾病包括但不限于渗出性胸膜炎；分类于他处的病症中的胸腔积液；胸膜斑块；气胸；乳糜胸；纤维胸；血胸；血气胸；水胸；未特指的胸膜疾病。

g)操作后或有关的下呼吸系统疾病

该些疾病包括但不限于：胸外科手术后的急性肺功能不全；非胸外科手术后急性肺功能不全；外科手术后慢性肺功能不全；肺移植后宿主抗移植物疾病；肺移植后移植物抗宿主疾病；慢性肺同种异体移植物功能障碍(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)、慢性肺同种异体移植物功能障碍–闭塞性细支气管炎综合征(chronic lungallograft dysfunction-bronchiolitis obliterans syndrome，CLAD-BOS)；肺缺血再灌注损伤；肺移植后原发性移植物功能障碍：门德尔松综合征(Mendelson's syndrome)；其他操作后呼吸系统疾病；未特指的操作后呼吸系统疾病；未分类于他处的呼吸衰竭；未分类于他处的支气管疾病；肺萎陷；肺不张；间质性肺气肿；纵隔气肿；代偿性肺气肿；纵隔炎；横膈膜病变。

h)围产期特有的肺疾病

该些疾病包括但不限于：新生儿呼吸窘迫综合征；新生儿短暂性呼吸急促；由病毒因素引起的先天性肺炎；由衣原体引起的先天性肺炎；由葡萄球菌引起的先天性肺炎；由乙型链球菌引起的先天性肺炎；由大肠杆菌引起的先天性肺炎；由假单胞菌引起的先天性肺炎；由例如流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、支原体、链球菌(乙型链球菌除外)等细菌因素引起的先天性肺炎；由其他生物体引起的先天性肺炎；未特指的先天性肺炎；新生儿胎粪吸入；起源于围产期的间质性肺气肿；起源于围产期的气胸；起源于围产期的纵隔气肿；起源于围产期的与间质性肺气肿有关的其他病症；起源于围产期的肺出血；威尔逊-米基蒂综合征(Wilson-Mikity syndrome)；起源于围产期的支气管肺发育不良；起源于围产期的未特指的慢性呼吸系统疾病。

i)下呼吸道和/或胸腔的创伤及损伤

该些情况包括但不限于：肺血管损伤；创伤性气胸；创伤性血胸；创伤性血气胸；其他肺损伤；支气管损伤；胸膜损伤；膈膜损伤；胸腔挤压伤及胸腔部分创伤性截断。

j)下呼吸道的恶性赘生物

该些疾病包括但不限于：支气管及肺的恶性赘生物；肺癌；非小细胞肺癌；腺癌；鳞状上皮细胞肺癌；大细胞肺癌；肺肠腺癌；细支气管肺泡癌；绵羊肺腺癌；小细胞肺癌；支气管平滑肌瘤；支气管癌；肺沟瘤(Pancoast tumor)；肺类癌瘤；胸膜肺胚细胞瘤；肺神经内分泌肿瘤；肺淋巴瘤；肺淋巴管瘤；肺肉瘤；肺泡软组织肉瘤；肺血管肿瘤；纵隔肿瘤；胸膜肿瘤；肺转移瘤。

详细而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病选自由以下组成的群组：由细菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下气道炎症、慢性下呼吸系统疾病、由外部因素引起的肺病、主要影响间质的呼吸系统疾病、下呼吸道的化脓性和/或坏死性病症、胸膜疾病、操作后或相关下呼吸系统疾病、围产期特有的肺疾病、下呼吸道和/或胸腔的创伤及损伤、以及下呼吸道的恶性赘生物。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是由细菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下气道炎症。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是慢性下呼吸系统疾病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是由外部因素引起的肺病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是主要影响间质的呼吸系统疾病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是下呼吸道的化脓性和/或坏死性病症。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是胸膜疾病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是操作后或相关的下呼吸道疾病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是围产期特有的肺疾病。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是由于下呼吸道和/或胸腔的创伤和/或损伤引起的病症。

具体而言，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐，其中所述发炎性肺疾病是下呼吸道的恶性赘生物。

在本申请案的范围中，COPD令人尤其感兴趣。COPD是不完全可逆的气流受限的渐进发展。大多数COPD患者经受三种病理状态：支气管炎、肺气肿及黏液堵塞。此种疾病的特征是在用力肺活量(forced vital capacity，FVC)相对保持的情况下，在呼气的第一秒用力呼气量(FEV1)缓慢渐进且不可逆地减少。在哮喘及COPD两者中，气道皆存在显著但有区别的重塑。大多数气流阻塞是由两个主要组成部分引起的，肺泡破坏(肺气肿)及小气道阻塞(慢性阻塞性支气管炎)。COPD的主要特征是黏液细胞深度增生。COPD的一个主要特性是嗜中性粒细胞浸润至患者的肺。促炎细胞因子(如TNF-α)、尤其是趋化因子(如白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8))的水准升高在COPD的发病机制中起着重要作用。发现COPD患者中血小板血栓素合成增强。大多数组织损伤是由中性粒细胞的激活引起的，随后其释放基质金属蛋白酶，且ROS及RNS生成增多。

肺气肿描述了肺架构的破坏，伴随着空气空间的扩大及肺泡表面积的损失。肺损伤是由肺内气囊的弱化及破裂引起的。几个相邻的肺泡可能破裂，从而形成一个大的空间而非许多小的空间。更大的空间可组合成甚至更大的空腔，被称为肺大泡(bulla)。因此，肺组织的自然弹性丧失，从而导致过度拉伸及破裂，因此使肺顺应性最小化。小支气管上的拉力亦较小，此可能导致小支气管塌陷并阻碍气流。在下一个呼吸周期之前未呼出的空气被截留在肺中，从而导致呼吸不足。呼气时将空气自肺中排出所需要的纯粹努力对患者而言是令人疲惫的。

COPD最常见的症状包括呼吸短促、慢性咳嗽、胸部紧迫感、呼吸困难、黏液生成增加及频繁清咽。患者变得无法进行其日常活动。

长期吸烟是COPD最常见的原因，占所有病例的80％至90％。其他风险因素是遗传、二手烟、空气污染及儿童频繁呼吸道感染的历史。COPD是渐进性的且有时是不可逆的；目前没有治愈方法。

COPD的临床发展通常分三个阶段进行描述：

阶段1：肺功能(通过FEV1测量)大于或等于预测的正常肺功能的50％。对健康相关的生活品质影响最低。在此阶段期间，症状可能会继续发展，且患者可能会开始经历严重的呼吸急促，需要由肺病学家进行评估。

阶段2：FEV1肺功能是预测的正常肺功能的35％至49％，且对健康相关的生活品质有显著影响。

阶段3：FEV1肺功能低于预测的正常肺功能的35％，且对健康相关的生活品质有巨大影响。

对症性药物疗法包括施用支气管扩张剂、糖皮质激素及PDE4抑制剂。合适的支气管扩张剂是例如：β-2肾上腺素能激动剂，例如短效非诺特罗及柳丁氨醇以及长效沙美特罗及福莫特罗；蕈毒碱抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵及噻托溴铵；以及甲基黄嘌呤，例如茶碱。

合适的糖皮质激素包括：吸入性糖皮质激素，例如布地奈德、倍氯米松及氟替卡松；口服施用的糖皮质激素，例如泼尼松龙；以及静脉施用的糖皮质激素，例如泼尼松龙。

合适的磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)4抑制剂是罗氟司特。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗COPD的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围内，哮喘亦令人特别感兴趣。哮喘是下气道的慢性发炎性疾病。其主要特征是例如可逆的气流阻塞及容易引发的支气管痉挛等反复出现的症状。症状包括喘息、咳嗽、胸部紧迫感及呼吸困难的发作。

哮喘被认为是由遗传及环境因素共同造成的。环境因素包括暴露于空气污染及过敏原。其他潜在的诱因可能是医源性的。

基于症状的频率，哮喘在临床上分为间歇性、轻度持续性、中度持续性及重度持续性。最重要的参数是FEV1及峰值呼气流速。

直至现在哮喘都无法治愈。对于长期治疗而言，可通过避免诱因(例如，过敏原及刺激物)且在药理学上通过使用吸入性皮质类固醇来预防例如哮喘持续状态等症状。可另外使用长效β-2激动剂(long-acting beta-2agonists，LABA)或抗白三烯剂(antileukotriene agent)。最常见的吸入性皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松及环索奈德。合适的LABA包括沙美特罗及福莫特罗。例如孟鲁司特、普鲁司特及扎鲁司特等白三烯受体拮抗剂是口服施用的。合适的5-脂氧酶(5-lipooxygenase，5-LOX)抑制剂包括甲氯芬酸钠及齐留通。在哮喘的严重阶段，建议静脉注射皮质类固醇，例如泼尼松龙。

急性哮喘发作(哮喘持续状态)最好用吸入性短效β-2激动剂(例如，柳丁氨醇)进行治疗。可另外吸入异丙托溴铵。可以静脉注射方式施用皮质类固醇。

吸入性施用一般通过定量吸入器(分别是干粉吸入器)来实现。

因此，本申请案亦适用于通过吸入性施用来预防或治疗哮喘的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，肺的结节病亦令人特别感兴趣。肺的结节病(在本文中可互换使用：肺结节病(pulmonary sarcoidosis，PS))的特征是发炎性细胞异常聚集，在肺中形成被称为肉芽肿的肿块。结节病的病因不明。此种疾病通常始于肺、皮肤或淋巴结，并可变得在全身表现出来。最常见的症状是长期疲劳，即使疾病活动已经停止。可能存在全身不适、呼吸短促、关节疾病、体温升高、体重减轻及皮肤疾病。一般而言，预后良好。尤其是急性形式通常引起较少问题，乃因疾病自身将会逐渐减轻。若结节病存在于心脏、肾脏、肝脏和/或中枢神经系统中，或广泛表现于肺中，则结果欠佳。一般而言，结节病分为由胸片确定的四个阶段。然而，该些阶段与严重程度无关。1.双肺门淋巴结病(淋巴结肉芽肿)；2.双肺门淋巴结病及网孔结节性浸润(肺肉芽肿)；3.双侧肺浸润(肺肉芽肿，而非淋巴结肉芽肿)；4.通常具有向上的肺门回缩、囊性及大疱性改变的纤维囊性结节病(肺中不可逆的疤痕，即肺纤维化)。阶段2及阶段3患者常常表现出慢性渐进性病程。

肺结节病的对症性药物疗法包括施用：皮质类固醇，例如泼尼松及泼尼松龙；免疫抑制剂，例如TNF-α抑制剂(依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗)；环磷酰胺；克拉屈滨；环孢霉素；苯丁酸氮芥及氯喹；IL-23抑制剂，例如替拉珠单抗(tildrakizumab)及古塞库单抗(guselkumab)；抗代谢物，例如霉酚酸、来氟米特、硫唑嘌呤及甲胺蝶呤。在例如洛夫格伦综合征(

syndrome)等亚型中，使用例如乙酰水杨酸、双氯芬酸或布洛芬等COX抑制剂。迄今为止，所有该些活性剂均为全身施用。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗肺结节病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，囊性纤维化亦令人特别感兴趣。囊性纤维化是慢性支气管炎的一种遗传形式，伴有黏液分泌过多，通常伴随气道分泌物清除不良、气流阻塞及气道慢性细菌感染，通常由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起。已知，囊性纤维化患者的痰液及支气管肺泡灌洗液会降低中性粒细胞杀死该些细菌的能力。此类分泌物阻塞气道可导致呼吸困难，且在某些情况下，可导致呼吸衰竭及死亡。其他症状包括窦感染、生长不良、多脂肪粪便、杵状手指及脚趾以及男性不育。

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜转导调控因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)蛋白的基因突变引起。CFTR参与汗液、消化液及黏液的生成。CFTR是一种控制H₂O及Cl^-离子流入及流出肺内细胞的通道蛋白。当CFTR蛋白正确工作时，离子自由流入及流出细胞。然而，当CFTR蛋白发生故障时，由于通道堵塞，该些离子不能流出细胞。此导致囊性纤维化，其特征是肺中积聚黏稠的黏液。

囊性纤维化现无治愈方法。静脉注射、吸入性及口服抗生素用于治疗慢性及急性感染。机械装置及吸入药物用于改变及清除黏稠的黏液。该些疗法尽管有效，但极为耗时。氧气水准显著较低者建议在家进行氧疗。吸入性抗生素包括例如左氧氟沙星、妥布霉素、氨曲南及黏菌素。口服抗生素包括例如环丙沙星及阿奇霉素。突变特异性CFTR增效剂为伊伐卡托(ivacaftor)及替扎卡托(tezacaftor)。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗囊性纤维化的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，支气管扩张亦令人特别感兴趣。支气管扩张被认为是一种特发性疾病。在形态上，其特征是下气道部分永久性增大。作为病理状态，尤其论述了后感染(post-infection)、免疫缺陷、过度免疫反应、先天性异常、发炎性肺炎、纤维化及机械性阻塞。症状包括慢性咳嗽以及日常黏液生成。因此，其类似于囊性纤维化，但无特性基因突变。肺功能测试结果通常显示中度至重度气流阻塞。另外的症状包括呼吸困难、咳血、胸痛、咯血、疲劳及体重减轻。

支气管扩张的治疗旨在控制感染及支气管分泌物，缓解气道阻塞，通过手术或动脉栓塞术移除肺受影响的部分。若有需要，则施用抗生素，具体而言大环内酯类抗生素。黏液制造过剩可通过黏液溶解剂来解决。支气管扩张剂用于促进呼吸。持续吸入性皮质类固醇在一定程度上有助于减少痰的生成，减少气道收缩，并防止疾病进展。

因此，本申请案亦适用于通过吸入性施用来预防或治疗支气管扩张的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，成人呼吸窘迫综合征亦令人特别感兴趣。成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)是一种呼吸衰竭综合征。其可能有多种原因，例如肺炎、创伤、严重烧伤、输血、误吸、败血症、胰腺炎或对某些药物的反应。由于肺泡内皮细胞的损伤、表面活性剂功能障碍、免疫系统的过度反应及凝结障碍，肺泡中的气体交换严重受损。观察到中性粒细胞及T淋巴细胞快速迁移至受影响的肺组织中。急性症状包括呼吸困难、呼吸急促及皮肤呈蓝色。若患者存活下来，则肺功能常常会永久受损。急性治疗主要基于加护病房的机械通气，且若需要，则亦基于施用抗生素。吸入一氧化氮可能有助于改善血液的氧合作用，但存在其他缺点。体外膜氧合作用(extracorporeal membraneoxygenation，ECMO)有助于提高存活率。然而，带有争议性地论述了例如利用皮质类固醇进行的药物治疗。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗成人呼吸窘迫综合征的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，肺纤维化亦令人特别感兴趣。在本文中，疤痕形成于肺组织中，从而导致严重的呼吸问题。疤痕形成(分别是过量纤维结缔组织的积累)导致壁增厚，从而导致血液中氧气供应减少。结果是慢性渐进性呼吸困难。肺纤维化常常继发于其他肺疾病，例如间质性肺病变、自身免疫性肺病、吸入环境及职业污染物、或某些感染。否则，肺纤维化将被归类为特发性肺纤维化。

肺纤维化涉及肺实质与纤维化组织的逐渐交换。疤痕组织导致氧扩散能力的不可逆降低，从而导致肺的僵硬或顺应性降低。肺纤维化因异常伤口愈合而持续进行。

至目前为止，还没有通用的药物治疗肺纤维化。某些亚型对皮质类固醇(例如，泼尼松)、抗纤维化药物(例如，吡非尼酮及尼达尼布)或免疫抑制剂(例如，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、青霉胺及环孢霉素)有反应。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗肺纤维化、分别是特发性肺纤维化的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

由外部因素引起的典型发炎性疾病是铍中毒(在本文中可互换称为慢性铍病(chronic beryllium disease，CBD))。此种职业病无法治愈，只能对症治疗。

长期吸入接触可能会使肺对铍敏感，从而导致发展形成称为肉芽肿的发炎性小结节。通常而言，CBD肉芽肿没有坏死的特征，且因此未表现出干酪样外观。最终，此过程导致肺扩散能力下降。典型症状是咳嗽及呼吸困难。其他症状包括胸痛、关节痛、体重减轻及发烧。患者的T细胞变得对铍敏感。病理性免疫反应导致CD4+辅助性T淋巴细胞及巨噬细胞在肺中积聚。所述细胞在肺中聚集在一起，并形成肉芽肿。最终，此会导致肺纤维化。治疗选项包括氧气治疗(oxygen application)及口服施用皮质类固醇。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗铍中毒的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，慢性肺同种异体移植物功能障碍亦令人特别感兴趣。慢性肺同种异体移植物功能障碍(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)(分别是慢性肺同种异体移植物功能障碍-闭塞性细支气管炎综合征(CLAD-BOS))是肺移植接受者的长期管理中的一个主要问题。同种免疫依赖因子(排斥)及同种免疫非依赖因子两者皆有助于CLAD的发展。在排除已知原因(持续急性排斥、感染、吻合口狭窄或疾病复发、胸膜疾病、膈肌功能障碍或自体肺过度充气)后，其涵盖所有形式的慢性肺功能衰退。因此，其为异质性实体，其中目前识别出两种主要的表型：由FEV1的持续下降界定的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、以及阻塞性功能模式。

目前没有治疗方法可在诊断后逆转CLAD。用阿奇霉素(一线(first line))、作为另一选择孟鲁司特进行症状的药物治疗。在抗治疗的情况下，应用光分离置换术(photopheresis)。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗CLAD(分别是CLAD-BOS)的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，肺水肿亦令人特别感兴趣。肺水肿可能有不同的原因。液体积聚发生在肺的组织及空气空间中，从而导致气体交换受损，且在最坏的情况下导致呼吸衰竭。肺水肿的疗法主要侧重于例如通过气管插管及机械通气来维持生命机能。缺氧症状可通过补充氧气来解决。

心原性肺水肿可能是充血性心力衰竭的结果，充血性心力衰竭是由于心脏不能以足够的速率将血液泵出肺循环，从而导致楔压(wedge pressure)升高及肺水肿。潜在的原因可能是左心室衰竭、心律失常或例如来自肾衰竭或静脉治疗的液体过载。其亦可能由高血压危象引起，乃因血压升高及左心室后负荷增加会阻碍向前流动，并导致楔压升高且随后导致肺水肿。在急性病例中，通常与吗啡一起施用例如速尿灵等袢利尿剂来减轻呼吸窘迫。利尿剂及吗啡两者皆可具有血管扩张作用，但亦可使用特定的一氧化氮血管扩张剂，例如静脉注射三硝酸甘油酯或硝酸异山梨酯。

肺渗透性水肿的特征是肺泡Na⁺摄取能力降低及毛细血管屏障功能障碍，且为一种潜在的致命并发症，例如，由李氏杆菌溶血素(listeriolysin)诱发的李氏杆菌病。顶端Na⁺摄取主要由上皮钠通道(ENaC)介导，并启动肺泡液体清除。

高海拔肺水肿(high-altitude pulmonary edema，HAPE)在海拔通常在2,500米以上发生在原本健康的人群中，且可能危及生命。海拔快速上升后，症状可能包括休息时呼吸短促、咳嗽、虚弱或运动效能下降、胸部紧迫感或充血、尖锐的肺泡音或喘息、中央蓝肤色(central blue skin color)、呼吸急促及心动过速。高海拔处较低的气压导致动脉氧分压降低。由于血氧不足，继发于低氧性肺血管收缩及毛细血管压力增加的肺高压形成。此导致细胞及蛋白质随后泄漏至肺泡中。低氧性肺血管收缩广泛发生，从而导致在肺的所有区域中发生动脉血管收缩。

第一个医疗措施是尽快下降至较低的海拔。作为另一选择，可补充氧气以维持S_pO2高于90％。

HAPE的药物预防包括钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平)、PDE5抑制剂(例如，西地那非及他达拉非)及吸入性β2-激动剂(例如，沙美特罗)。

一种增强ENaC功能的新药物方法是例如肽类药物索那肽(solnatide)。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗肺水肿、具体而言用于预防或治疗心原性肺水肿、肺渗透性水肿及高海拔肺水肿的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，肺缺血再灌注损伤亦令人特别感兴趣。在肺移植中，器官缺血及随后的再灌注是不可避免的，并且常常在移植后导致急性无菌炎症，称为缺血-再灌注(ischemia-reperfusion，IR)损伤。严重的IR损伤导致原发性移植物功能障碍(primarygraft dysfunction，PGD)，此为肺移植后短期及长期发病率及死亡率两者的主要来源。目前，临床上无专门用于预防IR损伤的治疗药剂，且治疗策略仅限于支持性护理。若可行，则供体肺(分别为供体)可用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者进行预防性治疗。

内皮细胞功能障碍及内皮屏障破坏是肺IR损伤的标记。内皮细胞膜的去极化诱发ROS生成以及随后的炎症及白细胞外渗。激活NADPH氧化酶(NOX2)、诱发一氧化氮(NO)生成及激活整合素αvβ5会通过ROS/RNS生成而促进血管渗透性。肺泡巨噬细胞被激活。内皮细胞及中性粒细胞上趋化因子水准及黏附分子表达的升高导致中性粒细胞的结合及浸润，此可释放细胞因子、ROS并形成中性粒细胞细胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)。

肺移植前最近的预防性策略包括向器官接受者施用抗氧化剂(自由基清除剂)或氧化剂生成酶的抑制剂(例如，亚甲蓝或N-乙酰半胱氨酸)，使用促炎转录因子或发炎性介质的抑制剂的抗炎策略，用气体分子(例如，一氧化碳或吸入性麻醉剂七氟醚)进行通气，生长因子或膳食补充剂(例如，肌酸)、以及基于细胞的疗法，例如应用间充质干细胞(mesenchymal stem cell)。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗肺缺血再灌注损伤的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

在本申请案的范围中，肺移植后的原发性移植物功能障碍亦令人特别感兴趣。原发性移植物功能障碍(PGD)是一种可怕的急性肺损伤形式，其在肺移植后的最初几个小时至几天内困扰约10％至25％的患者。在临床及病理上，其为一种类似成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的综合征，且死亡率高达50％。PGD可具有不同的病因，例如之前阐述的缺血再灌注损伤、上皮细胞死亡、内皮细胞功能障碍、先天免疫激活、氧化应激、发炎性细胞因子及趋化因子的释放以及医源性因素，例如机械通气及血液组分的输注。先天免疫系统的激活已经在缺血再灌注损伤的发作及扩散期间得到证实。在本文中，PGD与Toll样受体(Toll-likereceptor)介导的损伤的先天免疫途径相关。

PGD的分子标记物包括细胞内黏附分子-1、表面活性蛋白-1、纤溶酶原激活物抑制剂、晚期糖基化终产物的可溶性受体及蛋白C。

避免PGD发展的方法包括再灌注最佳化、前列腺素水准调节、血液动力学控制、激素替换、通气设备管理及供体肺准备策略。为降低PGD发生率，已使用了例如使用前列腺素、一氧化氮、表面活性剂、腺苷或抑制促炎介质和/或消除氧自由基等策略。此外，为抑制中性粒细胞及中性粒细胞携带的介质(neutrophil-borne mediator)，已研究了氧自由基、细胞因子、蛋白酶、脂质介质、黏附分子及补体级联抑制剂(complement cascade inhibitor)。吸入的一氧化氮可降低肺动脉压，而不影响全身血压。作为最后的生命挽救手段选项，体外膜氧合作用(ECMO)用于通过提供必要的气体交换而纠正由PGD诱发的血氧不足。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗肺移植后的原发性移植物功能障碍的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐。

为对上述发炎性肺疾病进行有效的预防性治疗或治疗性治疗，5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐必须到达患者的肺泡。因此，颗粒尺寸必须足够小，以到达肺组织的气道的最下部。用于药物活性剂的吸入性应用的最佳吸入性装置类别是之前描述的所谓的网孔雾化器。在本申请案的范围中，实际上可使用此项技术中已知的所有网孔雾化器，自用于咳嗽及感冒或用于装饰用目的的相当简单的一次性网孔雾化器至用于临床或家庭治疗下气道的严重疾病或病症的复杂高端网孔雾化器。

合适的市售网孔雾化器、喷射雾化器、超音波雾化器、干粉吸入器及(加压)定量吸入器包括但不限于：易福龙耐配德(eFlow rapid)、百瑞雷克斯塔(PARI LC STAR)、百瑞维洛斯及百瑞小维洛斯(PARI Velox and PARI Velox Junior)(百瑞股份有限公司，施塔恩贝格，德国(PARI GmbH,Starnberg,Germany))、飞利浦伟康I-恩益碧(PhilipsRespironics I-neb)及飞利浦尹诺斯巴耶购(Philips InnoSpire Go)(克宁克莱克飞利浦有限公司，埃因霍温，荷兰(Koninklijke Philips N.V.,Eindhoven,Netherlands))、VENTA-NEB-ir、OPTI-NEB、M-neb剂量⁺网孔雾化器吸入MN-300/8(M-neb dose⁺meshnebulizer inhalation MN-300/8)、M-Neb Flow+及M-neb网孔雾化器MN-300/X(NEBU-TEC，艾森菲尔德，德国(NEBU-TEC,Eisenfeld,Germany)、Hcmed Deepro HCM-86C及HCM860(HCmed创新有限公司，台北，中国台湾(HCmed Innovations Co.,Ltd,Taipei,Taiwan,China))、欧姆龙迈克罗艾耶U22(OMRON MicroAir U22)及U100(欧姆龙，京都，日本(OMRON,Kyoto,Japan))、爱尔真索罗(Aerogen Solo)、爱尔真奥特(Aerogen Ultra)及爱尔真PRO(Aerogen PRO)(爱尔真，戈尔韦，爱尔兰(Aerogen,Galway,Ireland))、KTMED NePlus NE-SM1(KTMED公司，首尔，韩国)、维克特拜耳布雷里布^TM(Vectura Bayer Breelib^TM)(拜耳AG公司(Bayer AG)，勒沃库森，德国)、维克特福克斯(Vectura Fox)、MPV特鲁马(MPV Truma)及微滴斯玛特(microDrop Smarty)(MPV医疗有限公司(MPV MEDICAL GmbH)，基希海姆，德国)、牧比网孔(MOBI MESH)(APEX医疗公司(APEX Medical)，新北市，中国台湾)、B.韦尔(B.Well)WN-114、TH-134及TH-135(B.韦尔斯维斯有限公司(B.Well Swiss AG)，维德瑙(Widnau)，瑞士)、爱贝恩亚洲(Babybelle Asia)BBU01(爱贝恩亚洲有限公司(BabybelleAsia Ltd.)，中国香港)、CA-MI几维(Kiwi)及其他产品(CA-MI斯里(CA-MI sri)，兰吉拉诺(Langhirano)，意大利)、诊断普罗网孔(Diagnosis PRO MESH)(诊断S.A.公司(DiagnosisS.A.)，比亚韦斯托克(波兰)、DIGI O₂(DigiO₂国际有限公司(DigiO₂ International Co.,Ltd.)，新北市，中国台湾)、来福士爱尔普莱士(feellife AIR PLUS)、爱罗森特+(AEROCENTRE+)、艾耶360+(AIR 360+)、艾耶花园(AIR GARDEN)、艾瑞库(AIRICU)、艾耶马斯克(AIR MASK)、艾耶吉尔布瓦(AIRGEL BOY)、艾耶安捷尔(AIR ANGEL)、艾耶吉尔歌尔(AIRGEL GIRL)及艾耶普罗4(AIR PRO 4)(来福士健康有限公司(Feellife Health Inc.)，深圳，中国)、汉诺克斯马-02(Hannox MA-02)(汉诺克斯国际公司(Hannox InternationalCorp.)，台北，中国台湾)，健康与生活HL100及HL100A(健康与生活有限公司(HEALTH&LIFECo.,Ltd.)，新北市，中国台湾)，宏讯NB-810B(宏讯有限公司(Honsun Co.,Ltd.)，南通，中国)、凯健(K-jump)KN-9100(凯健保健有限公司(K-jump Health Co.,Ltd.)，新北市，中国台湾)，迈克大夫(microlife)NEB-800(迈克大夫有限公司(Microlife AG)，维德瑙，瑞士)，OK生物科技道客斯普雷(OK Biotech Docspray)(OK生物科技有限公司(OK Biotech Co.,Ltd.)，新竹市，中国台湾)、奇迹迷你-美斯特(Prodigy Mini-Mist)(奇迹糖尿病护理有限责任公司(Prodigy Diabetes Care,LLC)，夏洛特，美国)、德仪(Quatek)NM211、NE203、NE320及NE403(大鹰控股有限公司(Big Eagle Holding Ltd.)，台北，中国台湾)、思慕佐(Simzo)NBM-1及NBM-2(思慕佐电子科技有限公司(Simzo Electronic Technology Ltd.)，东莞，中国)、美旭(Mexus)BBU01及BBU02(泰宇国际制造有限公司(Tai Yu InternationalManufactory Ltd.)，东莞，中国)、泰博(TaiDoc)TD-7001(泰博科技有限公司(TaiDocTechnology Co.)，新北市，中国台湾)、维博隆及HIFLO迷你哈特瑟克莱尔II(Vibralungand HIFLO Miniheart Circulaire II)(外斯特麦德医疗集团(Westmed Medical Group)，坡撤斯(Purchase)，USA)、科建(徐州科建高科技有限公司(Xuzhou Kejian Hi-Tech Co.,Ltd.)，徐州，中国)、YM-252、P&S-T45及P&S-360(TEKCELEO，凡波恩(Valbonne)，法国)、马克斯韦尔YS-31(马克斯韦尔印度(Maxwell India)，斋浦尔，印度)、克恩迈德(Kernmed)JLN-MB001(克恩迈德(Kernmed)，杜默斯海姆(Durmersheim)，德国)。

较佳的是具有雾化过程的压电激活的网孔雾化器，分别是振动式网孔雾化器。

根据患者交互作用，网孔雾化器可分为两组：连续模式装置及触发激活装置。在连续模式网孔雾化器中，雾化的气雾剂被连续释放至接口件中，并且患者必须吸入所提供的气雾剂。在触发激活装置中，只有在主动深吸气时才会释放适量的气雾剂。与连续模式装置相比，如此会吸入大得多的量的含有活性剂的气雾剂，并且所述气雾剂到达最下气道。后者向周围环境或在上气道的通道上损失大量含活性剂的气雾剂，乃因气雾剂释放与呼吸循环无关。

因此，触发激活网孔雾化器是较佳的，尤其是振动式网孔雾化器。

特别较佳的是触发激活网孔雾化器，其具有雾化过程的压电激活。

较佳的是网孔雾化器型号PARI易福龙耐配德(eFlow rapid)、飞利浦伟康I-恩益碧(Philips Respironics I-neb)、飞利浦尹诺斯巴耶购(Philips InnoSpire Go)、M-neb剂量⁺网孔雾化器吸入MN-300/8(M-neb dose⁺mesh nebulizer inhalation MN-300/8)、Hcmed Deepro HCM-86C及HCM860、欧姆龙迈克罗艾耶U100(OMRON MicroAir U100)、爱尔真索罗(Aerogen Solo)、KTMED NePlus NE-SM1、维克特福克斯(Vectura Fox)、维克特拜耳布雷里布^TM(Vectura Bayer Breelib^TM)。

最佳的振动式网孔雾化器型号是高端型号，例如PARI易福龙耐配德(eFlowrapid)、百瑞维洛斯(PARI Velox)、飞利浦伟康I-恩益碧(Philips Respironics I-neb)、M-neb剂量⁺网孔雾化器吸入MN-300/8(M-neb dose⁺mesh nebulizer inhalation MN-300/8)、爱尔真索罗(Aerogen Solo)、维克特福克斯(Vectura Fox)、维克特拜耳布雷里布^TM(Vectura Bayer Breelib^TM)。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用。此同样分别适用于上述发炎性肺疾病的亚型以及上述单一发炎性肺疾病。

平均液滴尺寸通常被表征为中值质量空气动力学直径(median massaerodynamic diameter，MMAD)。个别液滴尺寸被称为质量空气动力学直径(massaerodynamic diameter，MAD)。此值表示雾化颗粒(液滴)的直径，其中50％分别小于或大于此值。MMAD大于10微米的颗粒通常不会到达下气道，其常常会卡在咽喉处。MMAD大于5微米且小于10微米的颗粒通常会到达支气管，但不会到达肺泡。100纳米与1微米MMAD之间的颗粒不会沉积在肺泡中，而是立即被呼出。因此，最佳范围是在1微米与5微米MMAD之间。最近的出版物甚至倾向于在3.0微米与4.0微米之间的较窄范围(参阅阿米拉夫(Amirav)等人，(2010)《过敏临床免疫杂志》(J Allergy Clin Immunol)25：1206-1211；海德尔(Haidl)等人，(2012)《呼吸科》(Pneumologie)66：356-360)。

因此，雾化的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的MMAD应在3.0微米与4.0微米之间，较佳地在3.0微米与3.5微米之间，更佳地在3.0微米与3.4微米之间，甚至更佳地在3.0微米与3.3微米之间，且最佳地在3.0微米与3.2微米之间。

同样，根据本发明的气雾剂的至少50％的液滴应具有1微米与5微米之间的MAD。较佳地，根据本发明的气雾剂的至少50％的液滴应具有1微米与4微米之间的MAD，进一步较佳地，根据本发明的气雾剂的至少50％的液滴应具有1微米与3.5微米之间的MAD，最佳地，根据本发明的气雾剂的至少50％的液滴应具有1微米与3.3微米之间的MAD。

另一个普遍接受的品质参数是在所产生的气雾剂中直径在1微米至5微米范围中的颗粒的百分比(细颗粒质量(fine particle mass，FPM))。FPM是颗粒分布的量度。其为通过自所产生的气雾剂中直径在小于5微米范围中的颗粒的总百分比减去所产生的气雾剂中直径在小于1微米范围中的颗粒的百分比而计算的(细颗粒分数(fine particlefraction，FPF))。

因此，雾化的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的FPM应至少为50％，较佳地至少为55％，更佳地至少为60％，且最佳地至少为65％。

明确声明，在本文中揭示的数值及范围是指通过冷却至4℃的级联冲击器(下一代冲击器(Next Generation Impactor，NGI))对MMAD、FPF及FPM获得的测量值。

为测试网孔雾化器及5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的组合是否能够满足此目标，测定了由此产生的气雾剂中的FPM。例如在实例2中所述，将最初自型式1(见上文)制备的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的5毫升20毫克/毫升(mg/ml)生理盐水溶液雾化。令人惊讶地发现，在该些条件下，69.0％(FPM)的颗粒处于目标范围中。此为比在许多其他药物活性剂中所发现者有利得多的粒度分布百分比。当然，此百分比可根据选定的水溶液、温度、网孔雾化器型号、选定的压电激励频率、出口几何形状及每次应用的剂量而略有变化。此外，在同一实验中令人惊讶地发现，此雾化的MMAD为3.1微米。因此，此MMAD完全符合预期的范围。

应理解，用于此雾化的MMAD可根据例如环境温度、待雾化的药物制剂的温度、药物活性剂的浓度、赋形剂的可选选择等条件而略有变化。

本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用，并且气雾剂的至少50％的液滴的直径在1微米至5微米的尺寸范围中。

在更佳的实施例中，气雾剂的至少55％的液滴的直径在1微米至5微米的尺寸范围中。

在更佳的实施例中，气雾剂的至少60％的液滴的直径在1微米至5微米的尺寸范围中。

在特别较佳的实施例中，气雾剂的至少65％的液滴的直径在1微米至5微米的尺寸范围中。

本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用，并且该些液滴的质量中值空气动力学直径在3微米至4微米的范围中。

在较佳的实施例中，该些液滴的质量中值空气动力学直径在3微米至3.5微米的范围中。

在较佳的实施例中，该些液滴的质量中值空气动力学直径在3微米至3.4微米的范围中。

在甚至更佳的实施例中，该些液滴的质量中值空气动力学直径在3微米至3.3微米的范围中。

在特别较佳的实施例中，该些液滴的质量中值空气动力学直径在3微米至3.2微米的范围中。

因此，本申请案亦适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用，并且所述气雾剂的特征在于细颗粒质量为气雾剂的液滴的至少50％。

因此，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用，并且所述气雾剂的特征在于气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间。

因此，本申请案适用于用于通过吸入性施用来预防或治疗发炎性肺疾病的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中振动式网孔雾化器释放包含5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂用于吸入性施用，并且气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且所述气雾剂的特征在于，所述细颗粒质量是气雾剂的液滴的至少50％，其中细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围中的液滴的百分比。

在较佳的实施例中，所述气雾剂的特征在于气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.2微米之间。

在另一实施例中，本申请案适用于5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其用于进行吸入性施用以预防或治疗发炎性肺疾病的气雾剂中，其中气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且所述气雾剂的特征在于细颗粒质量为气雾剂的液滴的至少50％，其中细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米的范围中的液滴的百分比。

在较佳的实施例中，上述气雾剂的特征在于气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.2微米之间。

此同样分别适用于上述发炎性肺疾病的亚型以及上述单一发炎性肺疾病。

较佳地，本申请案适用于前述实施例，其中使用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

更佳地，本申请案适用于上述实施例，其中使用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的结晶多晶型式I、II或III，如以上由通过x射线粉末图所确定的其各自的d值和/或2-θ值所定义。

最佳地，本申请案适用于上述实施例，其中使用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的结晶多晶型式I，如以上由通过x射线粉末图所确定的其各自的d值和/或2-θ值所定义。

在本发明的另一实施例中，本申请案适用于由网孔雾化器产生的气雾剂，所述气雾剂含有在0.01重量％至10重量％的范围内的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者、在70重量％至99.99重量％的范围内的水溶液、以及视情况包含的在0重量％至20重量％的范围内的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述百分比加起来为100％。

具体而言，本申请案适用于由振动式网孔雾化器产生的气雾剂，所述气雾剂含有在0.01重量％至10重量％的范围内的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者、在70重量％至99.99重量％的范围内的水溶液、以及视情况包含的在0重量％至20重量％的范围内的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述百分比加起来为100％，气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且所述气雾剂的特征在于细颗粒质量是气雾剂的液滴的至少50％，其中细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围中的液滴的百分比。

在本发明的另一实施例中，本申请案亦适用于用于预防或治疗发炎性肺疾病的药物组成物，其包含由雾化器自水溶液产生的气雾剂，

所述气雾剂含有在0.01重量％至10重量％的范围内的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，

在70重量％至99.99重量％的范围内的水溶液，且

视情况含有在0重量％至20重量％的范围内的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述百分比加起来为100％。

在本发明的另一实施例中，本申请案亦适用于一种发炎性肺疾病的治疗方法，所述方法包括以下步骤

a)通过用网孔雾化器雾化来提供根据本发明的气雾剂，以及

b)通过患者自身吸入、经由与所述网孔雾化器相适配的用于吸入的接口件而将治疗有效量的所述气雾剂施用予有需要的患者。

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐的制剂可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

术语“药物赋形剂”是指与药物活性剂一起添加至药物制剂中的天然或合成化合物。其可有助于增大制剂的体积，以增强所需的药物代谢动力学性质或制剂的稳定性，并且在制造制程中是有益的。根据本发明，有利的赋形剂种类包括着色剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、酸碱度调节剂、溶剂、等渗剂、遮光剂、芳香剂及调味剂。

着色剂是赋予药物制剂彩色化的赋形剂。该些赋形剂可为食品着色剂。其可被吸附在例如黏土或氧化铝等合适的吸附构件上。着色剂的另一个优点是其可在雾化器和/或接口件上显现溢出的水溶液，以便于清洁。着色剂的量可在药物组成物的0.01重量％与10重量％之间变化，较佳地在0.05重量％与6重量％之间、更佳地在0.1重量％与4重量％之间、最佳地在0.1重量％与1重量％之间变化。

合适的药物着色剂是例如姜黄素、核黄素、核黄素-5’-磷酸盐、柠檬黄、紫草素、喹啉黄WS、耐晒黄AB、核黄素-5’-磷酸钠、黄2G、日落黄FCF、橙GGN、胭脂红、胭脂红酸、柑橘红2、红色酸性染料、苋菜红、食用胭脂红4R、食用胭脂红SX、食用胭脂红6R、赤藓红、红2G、诱惑红AC、阴丹士林蓝RS、专利蓝V、靛胭脂红、亮蓝FCF、叶绿素及叶绿酸(chorophyllins)、叶绿素与叶绿酸的铜错合物、绿S、固绿FCF、普通焦糖、苛性亚硫酸盐焦糖、氨焦糖、亚硫酸盐氨焦糖、黑PN、碳黑、植物碳、棕FK、棕HT、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂树橙、降胭脂树素、辣椒红、辣椒黄素、辣椒红素、番茄红素、β-阿朴-8’-胡萝卜素醛(beta-apo-8’-carotenal)、β-阿朴-8’-胡萝卜素酸的乙酯、黄黄质、叶黄素、隐黄质、玉红黄质、紫黄质、紫衫紫素、角黄素、玉米黄质、柠檬黄素、虾青素、甜菜苷、花青素、藏红花、碳酸钙、二氧化钛、氧化铁、氢氧化铁、铝、银、金、颜料红宝石、丹宁酸、地衣红、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁。

此外，缓冲溶液较佳用于液体制剂，具体而言用于药物液体制剂。术语缓冲剂、缓冲系统及缓冲溶液(具体而言水溶液的缓冲剂、缓冲系统及缓冲溶液)是指系统通过添加酸或碱或通过用溶剂进行稀释来抵抗酸碱度变化的能力。较佳的缓冲系统可选自由甲酸盐、乳酸盐、苯甲酸、草酸盐、延胡索酸盐、苯胺、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、琥珀酸盐、吡啶、邻苯二甲酸盐、组氨酸、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、马来酸、卡可基酸盐(二甲基砷酸盐)、碳酸、ADA(N-(2-乙酰胺基)亚胺基二乙酸)、PIPES(4-哌嗪-双-乙磺酸)、BIS-TRIS丙烷(1,3-双[三(羟甲基)甲胺基]丙烷(1,3-bis[tris(hydroxymethyl)methylaminol]propane))、乙二胺、ACES(2-[(胺基-2-氧乙基)胺基]乙磺酸)、咪唑、MOPS(3-(N-吗啡基)-丙磺酸)、二乙基丙二酸、TES(2-[三(羟甲基)甲基]胺基乙磺酸)、HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)以及pK_a在3.8与7.7之间的其他缓冲剂。

较佳的是碳酸缓冲剂(例如，乙酸缓冲剂)及二羧酸缓冲剂(例如，延胡索酸盐、酒石酸盐及邻苯二甲酸盐)以及三羧酸缓冲剂(例如，柠檬酸盐)。

另一组较佳的缓冲剂是无机缓冲剂，例如硫酸盐氢氧化物、硼酸盐氢氧化物、碳酸盐氢氧化物、草酸盐氢氧化物、氢氧化钙及磷酸盐缓冲剂。另一组较佳的缓冲剂是含氮吸入剂(nitrogen-containing puffer)，例如咪唑、二乙烯二胺及哌嗪。更佳的是磺酸缓冲剂，例如TES、HEPES、ACES、PIPES、[(2-羟基-1,1-双-(羟甲基)乙基)胺基]-1-丙磺酸(TAPS)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-丙磺酸(EEPS)、4-吗啉代-丙磺酸(MOPS)及N,N-双-(2-羟乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)。另一组较佳的缓冲剂是甘氨酸、甘氨酰甘氨酸(glycyl-glycine)、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、N,N-双-(2-羟乙基)甘氨酸及N-[2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基]甘氨酸(三羟甲基甘氨酸(tricine))。较佳的亦为胺基酸缓冲剂，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、N,N,N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基-赖氨酸、o-磷酸丝氨酸、γ-羧基谷氨酸、[ε]-N-乙酰赖氨酸、[ω]-N-甲基精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸及其衍生物。

液体和/或固体剂型的防腐剂可按需使用。其可选自包含以下但不限于以下的群组：山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、山梨酸钙、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、甲基乙基对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、对羟基苯甲酸庚酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯扎氯铵、苯乙醇、甲酚、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、硫柳汞(2-(乙基汞硫基)苯甲酸钠(sodium2-(ethylmercurithio)benzoic acid))、二氧化硫、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、亚硫酸钙、亚硫酸氢钙、亚硫酸氢钾、联苯、正苯基苯酚、正苯基苯酚钠、噻苯咪唑、乳酸链球菌素、纳他霉素、甲酸、甲酸钠、甲酸钙、六胺、甲醛、二碳酸二甲酯、亚硝酸钾、亚硝酸钠、硝酸钠、硝酸钾、乙酸、乙酸钾、乙酸钠、双乙酸钠、乙酸钙、乙酸铵、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、乳酸、丙酸、丙酸钠、丙酸钙、丙酸钾、硼酸、四硼酸钠、二氧化碳、苹果酸、富马酸、溶菌酶、硫酸铜(II)、氯、二氧化氯以及本领域技术人员已知的其他合适的物质或组成物。

合适的溶剂可选自包括但不限于以下的群组：水、碳酸水、注射用水、具有等渗剂的水、盐水、等渗盐水、醇(具体而言乙醇及正丁醇)以及其混合物。

合适的等渗剂是例如：药学上可接受的盐，具体而言氯化钠及氯化钾；糖，例如葡萄糖或乳糖；糖醇，例如甘露醇及山梨醇；柠檬酸盐；磷酸盐；硼酸盐及其混合物。

对于液体剂型而言，加入足够量的抗氧化剂是特别可取的。抗氧化剂的合适实例包括焦亚硫酸钠、α-生育酚、抗坏血酸、马来酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisol)、丁基化羟基甲苯、富马酸或没食子酸丙酯。较佳的是使用α-生育酚及抗坏血酸棕榈酸酯。

适用于液体剂型的酸碱度调节剂例如为氢氧化钠、盐酸、缓冲物质(例如，磷酸二氢钠或磷酸氢二钠)。

合适的芳香剂及调味剂首先包括可用于此目的的香精油。一般而言，此术语指的是来自植物或植物的一些部分的具有各自特性气味的挥发性提取物。其可通过蒸汽蒸馏自植物或植物的一些部分中提取。

合适的实例是：香精油，分别是来自鼠尾草、丁香、洋甘菊、茴香、八角、百里香、茶树、薄荷、薄荷油、薄荷醇、桉树脑、冰片、姜醇(zingerol)、桉树油、芒果、无花果、熏衣草油、洋甘菊花、松针、柏树、橙子、紫檀、李子、醋栗、樱桃、桦树叶、肉桂、酸橙(limes)、葡萄柚、橘子、杜松、缬草、柠檬香蜂草、柠檬草、玫瑰草、蔓越莓、石榴、迷迭香、生姜、菠萝、番石榴、紫锥菊、常春藤叶提取物、蓝莓、柿子、瓜类植物等或其混合物的芳香族物质、以及薄荷醇、薄荷及八角茴香油或薄荷醇及樱桃香料的混合物。

相对于总的组成物而言，该些芳香剂或调味剂的含量可在0.0001重量％至10重量％的范围中(具体而言在组成物中)，较佳地在0.001重量％至6重量％的范围中，更佳地在0.001重量％至4重量％的范围中，最佳地在0.01重量％至1重量％的范围中。与应用或单个案例相关，使用不同的数量可能是有利的。

若需要，则遮光剂为使液体剂量不透明的物质。其折射率必须与溶剂有很大不同，在大多数情况下此处的溶剂为水。同时，其对组成物的其他组分应为惰性的。合适的实例包括二氧化钛、滑石、碳酸钙、山嵛酸、鲸蜡醇或其混合物。

根据本发明，所有上述赋形剂及赋形剂类别可不受限制地单独使用或以其任何可设想的组合使用，只要本发明的应用不受阻碍即可，可能发生毒性作用或违反相应的国家立法。

在本发明的另一实施例中，本申请案亦适用于一种根据本发明的制造气雾剂的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将0.1毫升至5毫升含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者及视情况含有至少一种药学上可接受的赋形剂的水溶液填充至网孔雾化器的雾化室中，

b)以80千赫兹(kHz)至200千赫兹的频率启动所述网孔雾化器的网孔的振动，以及

c)在所述网孔雾化器的所述网孔的与所述雾化室相对的一侧排出所产生的所述气雾剂。

振动式网孔雾化器的振动频率通常在80kHz至200kHz的范围中，较佳地在90kHz至180kHz的范围中，更佳地在100kHz至160kHz的范围中，最佳地在105kHz至130kHz的范围中(参阅陈(Chen)，气雾剂学会(The Aerosol Society)：DDL2019；加登谢尔(Gardenshire)等人，(2017)《供呼吸治疗师使用的气雾剂输送装置使用指南》(A Guide to AerosolDelivery Devices for Respiratory Therapists)，第4版)。

因此，上述方法亦揭示了所述振动频率范围。

如自实例2所示的气雾剂分析中可见，本发明的方法证明在自所提供的水溶液雾化高百分比的药物活性剂方面特别有效。因此，在雾化步骤期间，药物活性剂的损失相对较小。

因此，根据本发明的方法的特征在于，包含在所述水溶液中的至少80重量％、较佳地至少85重量％、最佳地至少90重量％的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者被雾化在所产生的气雾剂中。

如在实例2的气雾剂分析及各自的实验设置中可见，本发明的方法证明在短时间内自所提供的水溶液雾化高百分比的药物活性剂方面特别有效。此为患者依从性的重要特征。相当大百分比的患者群体发现吸入过程不舒服、疲倦且对身体要求高。另一方面，患者的积极配合对于有效且有针对性的吸入应用至关重要。因此，可取的是在尽可能短的时间段期间应用在治疗上足够量的药物。令人惊讶的是，其显示出在三分钟的时间跨度内，水溶液中提供的95％的物质可被雾化。此为高患者依从性的理想时间跨度。

因此，根据本发明的方法的特征在于，在网孔雾化器中开始雾化后的三分钟期间，产生至少80％的所产生的气雾剂，较佳地至少85％且最佳地至少90％的所产生的气雾剂。

尽管药物活性剂通常被提供在单一剂量容器中用于每次雾化过程，但雾化器和/或接口件可在一定的时间段期间使用，并且必须以一定的时间间隔更换。默认情况下，建议在每次雾化后清洁雾化器及接口件。但在本文中，患者依从性不能被合理地认为是理所当然的。但即使在细致的清洁之后，雾化室、出口和/或接口件中亦总会有一些气雾剂的沉积物。由于气雾剂是自水溶液产生的，因此该些沉积物具有产生可能污染吸入气雾剂的细菌生物负荷(bioburden of bacteria)的风险。沉积物亦可能堵塞网孔雾化器的网孔膜中的孔。一般而言，雾化器和/或接口件应每一周或两周更换一次。因此，将药物及雾化器作为组合产品提供是方便的。

因此，在本发明的另一实施例中，本申请案亦适用于一种套件，所述套件包括振动式网孔雾化器及药学上可接受的容器，所述容器装有含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者以及视情况含有至少一种药学上可接受的赋形剂的水溶液。

具体而言，本申请案适用于一种套件，所述套件包括振动式网孔雾化器及药学上可接受的容器，所述容器装有含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者以及视情况含有至少一种药学上可接受的赋形剂的水溶液，其中所述振动式网孔雾化器能够自所述水溶液产生气雾剂，其特征在于气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且细颗粒质量是气雾剂的液滴的至少50％，其中细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围中的液滴的百分比。

在替代性套件中，5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者不是以水溶液的形式提供，而是在两个分开的容器中提供，一个容器用于固体形式的活性剂，且另一个容器用于水溶液。通过在最终溶液中溶解活性剂而新制备最终的水溶液。随即将最终的水溶液填充至网孔雾化器的雾化室中。此两个容器可为完全分开的容器，例如两个小瓶，或者例如为双腔室小瓶。为溶解活性剂，例如将两个腔室之间的膜穿孔以允许两个腔室的内容物混合。

因此，本申请案亦揭示一种套件，所述套件包括：振动式网孔雾化器、装有注射用水或生理盐水溶液的第一药学上可接受的容器、以及装有固体形式的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的第二药学上可接受的容器，其中视情况至少一种药学上可接受的赋形剂包含在所述第一药学上可接受的容器和/或所述第二药学上可接受的容器中。

具体而言，本揭示适用于一种套件，所述套件包括：振动式网孔雾化器、装有注射用水或生理盐水溶液的第一药学上可接受的容器、以及装有固体形式的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的第二药学上可接受的容器，其中视情况至少一种药学上可接受的赋形剂包含在所述第一药学上可接受的容器和/或所述第二药学上可接受的容器中，且所述振动式网孔雾化器能够自由混合所述第一容器及所述第二容器的内容物产生的溶液中产生气雾剂，并且所述气雾剂的特征在于，所述气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且所述细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，其中所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围中的所述液滴的百分比。

由根据本发明的方法产生的气雾剂通过接口件施用，分别为自我施用。视情况，此种接口件可另外包括在前述套件中。

一种常见的方式是通过配备有注射针的注射器将所提供的水溶液或最终的水溶液转移至网孔雾化器的雾化室中。首先，将水溶液吸入注射器中，且然后注入雾化室中。视情况，此种注射器和/或注射针可另外包括在前述套件中。非限制性地，可使用由聚乙烯、聚丙烯或环烯烃共聚物制成的典型注射器，并且不锈钢注射针的典型规格将在14至27的范围中。

实例

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐型式I由德国柏林的迈特医药德国有限公司(MetrioPharm Deutschland GmbH)提供。柳丁氨醇及异丙托溴铵购自德国达姆施塔特的默克公司(Merck KGaA)。

实例1：

在用香烟烟雾刺激的分离、通气及灌注的小鼠肺系统中测试了5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐型式I。

分离、通气及灌注的小鼠肺系统(ILU)是用于研究各种条件及药物对肺实质及脉管系统的急性影响的已建立的模型。其主要用于检查缺氧的影响及评估潜在药物对缺氧性肺血管反应的功效(参阅韦斯曼(Weissmann)等人，(2006)《美国科学学院学报》(Proc NatlAcad Sci USA)103：19093-19098)。来自此实验设置的结果不仅被视为COPD治疗的指征，而且被视为下气道的所有发炎性病变的指征。

用含有肝素(50I.E.肝素/克体重；德国乌尔姆的通益制药公司(RatiopharmGmbH))的氯胺酮(100毫克/千克体重)及赛拉嗪(20毫克/千克体重)腹腔内注射(德国杜塞尔多夫的切瓦动物健康有限公司(Ceva Tiergesundheit GmbH))麻醉C57BL/6J小鼠(n＝25，每组5只；雄性/雌性，3-6个月，20-30克；德国苏尔茨费尔德的查尔斯河有限公司(Charles River GmbH))。将肺及心脏自胸腔中取出，并放在ILU系统上(参见图1A及图1B)。在37℃的温度下使用常氧气体(21％O₂，5％CO₂，74％N₂；在3公分H₂O的呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)下每分钟呼吸150次)在分离室中对肺进行通气，并用经改质的重碳酸盐缓冲液(Krebs-Henseleit)缓冲剂(120.0毫摩尔/升(mM)NaCl、4.3mM KCl、1.1mM KH₂PO₄、2.4mM CaCl₂、1.3mM MgCl₂、13.14mM葡萄糖，0.25mM羟乙基淀粉200000/0.5、调节至7.37至7.40的恒定酸碱度范围的25.0mM NaHCO₃、800mM L-精氨酸；德国奈拉的塞拉格-维斯纳有限公司及Co.KG(Serag-Wissner GmbH&Co.KG))进行灌注。在整个实验过程期间监测并记录肺重量、右心室及左心室压力以及通气压力。在5至10分钟后，当肺被适当冲洗并且所有参数稳定时，通过向15毫升的循环灌注缓冲剂中加入150微升储备溶液来应用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。所述物质在第一次应用香烟烟雾前10分钟应用。经由气管应用香烟烟雾，同时用含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的缓冲剂灌注肺。在每次应用前，通过使用常氧气体以1升/分钟(l/min)的流速在一分钟内燃烧一根香烟(研究香烟3R4F，美国肯塔基大学)而新鲜地制备香烟烟雾，并收集在含有5克硅胶的1升玻璃瓶中，用于自香烟烟雾中移除湿气。通过注射器吸入50毫升的香烟烟雾，并经由气管(图1A)在5分钟的时间段内通过深呼吸(周期性充气3至4秒)应用至肺。所述应用是手动完成的，同时仔细监测吸气压力以避免肺损伤。将香烟烟雾应用重复三次，中间有1小时的间歇。

调查了五个治疗组(分别为n＝5)：

A：室内空气暴露

B：香烟烟雾+稀释剂(缓冲溶液)

C：香烟烟雾+0.5mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

D：香烟烟雾+1mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

E：香烟烟雾+2mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

将5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐型式I以上述所需浓度溶解在注射用水(载体)中。在注射用水中制备储备溶液。用经改质的Krebs-Henseleit缓冲剂(见上文)制成进一步的1:100的稀释液。储备溶液以适当的等分试样储存在-70℃下。解冻所需量的储备溶液，并制备相应的工作溶液以供立即使用。

在第三次应用香烟烟雾一小时后，自系统移除肺，并通过在室温下以12至15公分H₂O的压力用福尔马林溶液(经由气管)充气两小时来固定。然后将固定的肺保存在+4℃下的磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline，PBS)中(参见以下)，直至进一步脱水及石蜡包埋。将石蜡块切成3微米厚，在37℃下干燥过夜，并用3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine，3-NT)进行染色。

香烟烟雾中的毒素及外源性物质导致活性含氧物(ROS)及活性含氮物(RNS)急剧增加。氧化及硝化压力与发炎性肺疾病的严重程度相关。其提高发炎性反应，导致蛋白水解活性与抗蛋白水解活性的失衡，增加凋亡细胞的数量并减少增殖。该些氧化剂能够压倒抗氧化防御，并通过各种机制引发炎症(Foronjy及D'Armiento(2006)《临床及应用免疫学评论》(Clinical and Applied Immunology Reviews)6：53-72)。最强效的RNS过氧亚硝酸盐(ONOO^-)由一氧化氮(NO)与超氧阴离子自由基(O₂ ^-)之间的反应形成(萨博(Szabo)等人，(2007)《自然评论：药物发现》(Nat Rev Drug Discov)6：662-680)。ONOO^-较佳地攻击蛋白质中的酪氨酸残基，以形成3-硝基酪氨酸的稳定加合物(瑞恰尔多洛(Ricciardolo)等人，(2004)《生理学评论》(Physiol Rev)84：731-765；西米茨(Seimetz)等人，(2011)《细胞》(Cell)147：293-305；图穆马基杜(Tsoumakidou)等人，(2005)《胸部》(Chest)127：1911-1918)。在COPD患者中，已发现痰液蛋白中3-NT的水准与FEV1呈负相关(Ricciardolo等人，(2004)《生理学评论》(Physiol Rev)84：731-765；Tsoumakidou等人，(2005)《胸部》(Chest)127：1911-1918)。硝化酪氨酸残基会改变细胞信号传导，此表明3-NT不仅为硝化压力的标志物，而且亦可能与发炎性气道疾病的病理生理学具有功能性关系(戴维斯(Davis)等人，(2002)；《病毒学杂志》(J Virol)76：8347-8359；村田及川西町(Murata and Kawanishi)(2004)《生物化学与生物物理学研究快讯》(Biochem Biophys Res Comm)316：123-128；杉浦(Sugiura)等人，(2004)《自由基研究》(Free Radic Res)38：49-57；)。已提出，3-NT有助于气道高反应性及上皮损伤(Tsoumakidou等人，(2005)《胸部》(Chest)127：1911-1918)，并在气道重塑的发展中起主要作用(一濑(Ichinose)等人，(2000)《美国呼吸与重症护理医学杂志》(Am J Respir Crit Care Med)162：701-706)。

根据以下方案进行了3-硝基酪氨酸的免疫组织化学染色：

自德国卡尔斯鲁厄的卡尔罗斯有限公司+Co.KG(Carl Roth GmbH+Co.KG)购买了二甲苯。自德国萨尔布吕肯的奥托·费希尔有限公司％Co.KG(Otto Fischar GmbH％Co.KG)购买了乙醇(96％及99.6％)。自德国弗林茨巴赫am酒店(Flintsbach am Inn)的SAV液体制造有限公司(SAV Liquid Production GmbH)购买了乙醇(70％)。自德国达姆施塔特的默克KGaA公司购买了双氧水。自德国达姆施塔特的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Co.)购买了甲醇、牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin，BSA)、DAPI(4’,6-二脒基-2-苯基酮(4’,6-diamidino-2-phenylidone))及抗硝基酪氨酸抗体(N0409；批次：120M4825)。自美国加利福尼亚州帕切科(Pacheco)的邦健医疗用品公司购买了啮齿动物去掩蔽(Rodent decloaker)缓冲剂(10x)及曲红色原体套件(Warp Red Chromogen Kit)。自德国柏林的Zytomed系统有限公司(Zytomed Systems GmbH)购买了三羟甲基胺基甲烷(Tris)洗涤缓冲剂(TBS)、CAT苏木精染色溶液及AP聚合物系统(小鼠/兔子)。自美国加利福尼亚州维亚雷亚尔卡平特里亚(Via Real Carpinteria)的达科北美公司(Dako NorthAmerica Inc.)购买了达科荧光封片剂。自美国加利福尼亚州圣地亚哥的生物传奇公司(BioLegend Inc.)购买了TruStain fcX(抗小鼠CD16/32；DR Fc封闭剂(DR Fc block))。用8克/升(g/l)氯化钠(德国卡尔斯鲁厄的卡尔罗斯有限公司+Co.KG)、0.2克/升氯化钾(德国卡尔斯鲁厄的卡尔罗斯有限公司+Co.KG)、1.42克/升磷酸氢二钠(德国达姆施塔特的默克KGaA公司)及0.27克/升磷酸二氢钾(德国达姆施塔特的默克KGaA公司)制备了磷酸盐缓冲盐水(phosphate-buffered saline，PBS)。

由光学显微镜盲态分析了经染色的组织学样品。肺实质中的3-硝基酪氨酸水准被量化为经染色表面积的百分比。在200倍放大倍数下，在5至10个随机选择的排除大支气管及血管的视野中进行了量化。执行采用帮弗罗尼(Bonferroni)校正的单向方差分析(One-Way ANOVA)统计检验以在各组之间进行比较。p<0.05的差异被视为具有统计学意义。

相较于作为对照的室内空气(图2A)，经由气管应用的香烟烟雾导致所暴露肺的隔膜中的3-硝基酪氨酸显著增加(图2B)。在应用香烟烟雾之前，将5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐加入至灌注缓冲剂，并在整个实验期间中保持不变。香烟烟雾诱发的3-硝基酪氨酸形成在用含有1mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐(图2D)或2mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐(图2E)的缓冲剂灌注的肺中几乎可完全消除，而最低的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐浓度(0.5mM；图2C)产生了中度效果。

染色的量化：

结果被示出为图3中的条形图。值(平均值±SEM)表示在所评估的组织学样品中经染色表面的百分比(每组5只小鼠；每只小鼠5至6个评估的组织学样品)。

自此实验可得出结论：在ILU模型中，用5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐预处理会防止肺实质中形成香烟烟雾诱发的3-硝基酪氨酸。

此表明5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐对香烟烟雾诱发的急性肺损伤具有保护效果。因此，该些结果可被视为预测5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮及其药学上可接受的盐在吸入性预防和/或治疗所有发炎性肺疾病中的有益效果。

实例2：

分析了自含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的水溶液中产生的气雾剂的粒度分布(particle size distribution，FPM)及质量中值空气动力学直径(mass medianaerodynamic diameter，MMAD)。

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的结晶多晶型式I溶于生理盐水溶液(含0.9％NaCl的重蒸馏水)中。最终浓度溶液为20毫克/毫升5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

实验程序是根据欧洲药典(Ph.Eur.)2.9.44(雾化准备：特征描述(Preparationsfor Nebulisation:Characterisation))进行的。级联冲击器(下一代冲击器(NGI)，英国诺丁汉的科普利科学有限公司(Copley Scientific Ltd.))用于确定雾化颗粒各部分各自的百分比。为获得测量值，将级联冲击器冷却至4℃。

NGI包括以下特征：

1)由制药及生物技术行业设计并接受用于吸入器测试；

2)符合并超过所有欧美药典规范；

3)粒度范围在0.24微米与11.7微米之间(取决于流速)；

4)7个阶段，在30至100升/分钟(l/min)的流速下，5个阶段的截止点(cut-off)在0.54微米与6.12微米之间；

5)校准流速范围为30至100升/分钟；

6)在15l/min下进行雾化器应用的额外校准；

7)提供全阶段测定报告(系统适用性)；

8)低阶段间壁损失(low inter-stage wall loss)，用于获得良好的药物回收(质量平衡)；

9)导电且不受静电影响。

NGI级联冲击器本身包括三个主要部分：

a)包含八个收集杯的杯盘，用于在分析前收集样品

b)用于支撑杯盘的底部框架

c)包含阶段间通道及将喷嘴保持在适当位置的密封体的盖子。

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的此种水溶液的雾化是通过振动式网孔雾化器(M-neb-剂量+(M-neb-dose+)，NEBU-TEC，艾森菲尔德，德国)进行的。由此产生的气雾剂通过接口件(SK-211，NEBU-TEC，艾森菲尔德，德国)被递送至级联冲击器。

填充雾化室(黄色印章(yellow stamp)，250微升液体排放)。以确保通过雾化器正确模拟吸入此种方式选择在呼吸模拟器处配置的喷烟曲线(puff profile)。记录了相应的时间。

每个级联雾化的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的量化是在参照外部标准校准曲线(范围0至200微克/毫升；相关系数：0.9999)通过高效液相层析术(HighPerformance Liquid Chromatography，HPLC)自级联盘(cascade pan)(阶段1至8)提取后进行的。

将为每个级联获得的单个值相加。在接口件中不可发现残留量的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。MMAD、FPF及FPM是自获得的值计算的：

释放剂量	4.7mg
		MMAD	3.1μm
FPF	74.3％
		FPF	3.5mg
FPM	69.0％
		FPM	3.3mg

累积粒度分布示出于图4A中，相对粒度分布示出于图4B中。

气雾剂可进一步表征如下：

-在接口件处4.7毫克的释放剂量对应于标称值的95％

-气雾剂释放时间为3分钟(对应于30次冲程/呼吸)

-MMAD小于1微米的颗粒对MMAD大于1微米的颗粒之比为5:95。

实例3：

为进行比较，分析了由含有硫酸柳丁氨醇的生理盐水溶液产生的气雾剂的粒度分布(FPF及FPM)及质量中值空气动力学直径(MMAD)(并非本发明的一部分)。程序与实例2中所描述者相同。

柳丁氨醇(沙丁胺醇)是一种短期支气管扩张剂。其由充当β-2受体激动剂的药理活性(R)-(-)-对映体及代谢活性(S)-(+)-对映体的外消旋混合物组成。β-2受体的激活通过腺苷酸环化酶影响ATP向环腺苷酸(cyclic AMP，cAMP)的转化，从而触发细胞内信号传导通路，此使得抑制肌球蛋白磷酸化并降低细胞内Ca²⁺的浓度。cAMP的增加亦抑制气道中的发炎性细胞释放发炎性介质及细胞因子。柳丁氨醇亦增加Ca²⁺及K⁺通道的传导性，从而导致超极化及支气管平滑肌的松弛。

柳丁氨醇是急性哮喘发作最广泛使用的物质中的一者。其常常通过定量吸入器施用。因此，对硫酸柳丁氨醇的生理盐水溶液进行测试，以确定粒度分布。将180微克(90微克/喷雾应用，每次吸入期间2次喷雾应用)的标准剂量(Albutol硫酸盐)溶解在生理盐水中。

将为每个级联获得的单个值相加。在接口件中不可发现残留量的硫酸柳丁氨醇。MMAD、FPF及FPM是自获得的值计算的：

释放剂量	166μg
		MMAD	3.57μm
FPF	73.3％
		FPF	122μg
FPM	69.1％
		FPM	115μg

累积粒度分布示出于图5A中，相对粒度分布示出于图5B中。

气雾剂可进一步表征如下：

-在接口件处166微克的释放剂量对应于标称值的92％

-气雾剂释放时间为3分钟(对应于30次冲程/呼吸)

-MMAD小于1微米的颗粒对MMAD大于1微米的颗粒之比为4:96。

相比之下，5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐显示出明显小于硫酸柳丁氨醇的MMAD。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的FPF略高，而FPM在类似范围中。

实例4：

为进行比较，分析了由含有异丙托溴铵的生理盐水溶液产生的气雾剂的粒度分布(FPF及FPM)及质量中值空气动力学直径(MMAD)(并非本发明的一部分)。程序与实例2中所描述者相同。

异丙托溴铵是一种用于治疗COPD及心律失常的药物活性剂。其充当支气管的肺血管上皮平滑肌处蕈毒碱乙酰胆碱受体M₃受体的竞争性拮抗剂。M₃受体是G_q偶联的，从而导致肌醇三磷酸(IP₃)增加，且随后导致自细胞内钙储存释放Ca²⁺。因此，阻断M₃受体会导致支气管扩张。

异丙托溴铵常常通过雾化器及鼻喷雾剂施用。因此，测试了异丙托溴铵的生理盐水溶液，以确定粒度分布。将18微克/喷雾的标准剂量(定喘乐)溶解在生理盐水中。

将为每个级联获得的单个值相加。在接口件中不可发现残留量的异丙托溴铵。MMAD、FPF及FPM是自获得的值计算的：

释放剂量	15μg
		MMAD	3.59μm
FPF	73.4％
		FPF	11μg
FPM	69.4％
		FPM	10μg

累积粒度分布示出于图6A中，相对粒度分布示出于图6B中。

气雾剂可进一步表征如下：

-在接口件处15微克的释放剂量对应于标称值的86％

-气雾剂释放时间为3分钟(对应于30次冲程/呼吸)

-MMAD小于1微米的颗粒对MMAD大于1微米的颗粒之比为4:96。

相比之下，5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐显示出明显小于异丙托溴铵的MMAD。5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的FPF略高，而FPM略小。

附图

图1：A：实例1的实验设置的示意图

1–香烟烟雾

2–通气机

3–气管

4–肺

5–心脏

6–储液器

7–5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐的水溶液

8–辊帮浦

B：实例1的实验设置的图片

图2：来自实例1的代表性样品的免疫组织化学染色

左侧面板：200x放大倍数

右侧面板：400x放大倍数，放大了左侧面板的细节

A：室内空气

B：香烟烟雾+稀释剂(缓冲溶液)

C：香烟烟雾+0.5mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

D：香烟烟雾+1mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

E：香烟烟雾+2mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

在右侧面板中，发炎区域被突出显示。

图3：来自实例1的样品的免疫组织化学染色的统计评估。经染色表面积的百分比对应于炎症的等级(n＝5；平均值±SEM)。标有星号的条形表示两组之间有高度显著的差异(p<0.001)。

A：室内空气

B：香烟烟雾+稀释剂(缓冲溶液)

C：香烟烟雾+0.5mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

D：香烟烟雾+1mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

E：香烟烟雾+2mM 5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐

图4：实例2中产生的气雾剂以微米为单位的粒度分布，确定为MMAD。

A：累积MMAD

B：相对MMAD

图5：实例3中产生的气雾剂以微米为单位的粒度分布，确定为MMAD。

A：累积MMAD

B：相对MMAD

图6：在实例4中产生的气雾剂以微米为单位的粒度分布，确定为MMAD。

A：累积MMAD

B：相对MMAD

缩写列表：

Claims (16)

1.5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，用于通过吸入性施用以预防或治疗发炎性肺疾病：

其中振动式网孔雾化器释放含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的液滴的气雾剂，以用于吸入性施用，

所述气雾剂的所述液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，

所述气雾剂的特征在于，细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围内的所述液滴的百分比。

2.根据权利要求1所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中网孔雾化器为振动式网孔雾化器。

3.根据权利要求1或2中的任一项所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中所述气雾剂的所述液滴的至少50％具有在1.0微米与3.2微米之间的质量空气动力学直径。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的药学上可接受的盐为5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。

5.根据权利要求4所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐以结晶无水多晶型式I、型式II或型式III中的一者提供，其特征在于通过x射线粉末图确定晶体学值：

对于型式I而言，d值：13.5；6.9；5.2；4.6；3.9；3.5；3.4；3.3；3.1和/或

2-θ值：6.5；12.7；16.9；19.3；22.8；25.8；26.6；27.2；28.7；30.3，

对于型式II而言，d值：12.9；7.9；7.1；6.5；5.3；4.0；3.7；3.6；3.3；3.2和/或

2-θ值：6.8；11.2；12.5；13.7；16.7；22.4；24.3；24.9；27.2；27.8，

且对于型式III而言，d值：13.131；7.987；7.186；6.566；6.512；5.372；3.994；3.662；3.406；3.288；3.283；3.222；3.215；3.127；2.889和/或

2-θ值：6.73；11.07；12.31；13.48；13.59；16.49；22.24；24.29；26.14；27.10；27.14；27.67；27.72；28.52；30.93。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中所述发炎性肺疾病选自包括以下的群组：由细菌、病毒、真菌或寄生生物感染引起的下气道炎症、慢性下呼吸系统疾病、由外部因素引起的肺病、主要影响间质的呼吸系统疾病、下呼吸道的化脓性和/或坏死性病症、胸膜疾病、操作后或相关下呼吸系统疾病、围产期特有的肺疾病、下呼吸道和/或胸腔的创伤及损伤以及下呼吸道的恶性赘生物。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，其中所述发炎性肺疾病选自包括以下的群组：慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺结节病、囊性纤维化、支气管扩张、成人呼吸窘迫综合征、肺纤维化、铍中毒、慢性肺同种异体移植物功能障碍、肺水肿、肺缺血再灌注损伤及肺移植后原发性移植物功能障碍。

8.5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，用于吸入性施用的气雾剂中以预防或治疗发炎性肺疾病，

其中所述气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，

所述气雾剂的特征在于，细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围内的所述液滴的百分比。

9.一种由振动式网孔雾化器产生的气雾剂，包括：

5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者，含量在0.01重量％至10重量％的范围内；

水溶液，含量在70重量％至99.99重量％的范围内，以及

视情况含有的至少一种药学上可接受的赋形剂，含量在0重量％至20重量％的范围内，

其中百分比加起来为100％，

所述气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，

所述气雾剂的特征在于，细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围内的所述液滴的百分比。

10.一种气雾剂的制造方法，制造如权利要求9所述的气雾剂，包括：

a)将0.1毫升至5毫升含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者及视情况含有至少一种药学上可接受的赋形剂的水溶液填充至网孔雾化器的雾化室中，

b)以80千赫兹至200千赫兹的频率启动所述网孔雾化器的网孔的振动，以及

c)在所述网孔雾化器的所述网孔的与所述雾化室相对的一侧排出所产生的所述气雾剂。

11.根据权利要求10所述的气雾剂的制造方法，

其特征在于，包含在所述水溶液中的按重量计为至少90％的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者在所产生的所述气雾剂中被雾化。

12.根据权利要求10或11所述的气雾剂的制造方法，

其特征在于，在所述网孔雾化器中开始雾化后三分钟期间产生至少80％的所述气雾剂。

13.一种套件，包括振动式网孔雾化器及药学上可接受的容器，所述容器装有含有5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者及视情况含有至少一种药学上可接受的赋形剂的水溶液，

其中所述振动式网孔雾化器自所述水溶液产生气雾剂，其特征在于，所述气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，并且

细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，

所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围内的所述液滴的百分比。

14.一种套件，包括振动式网孔雾化器、装有注射用水或生理盐水溶液的药学上可接受的第一容器、以及装有固体形式的5-胺基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐中的一者的药学上可接受的第二容器，

其中视情况至少一种药学上可接受的赋形剂包含在药学上可接受的所述第一容器和/或药学上可接受的所述第二容器中，

所述振动式网孔雾化器自由混合所述第一容器及所述第二容器的内容物产生的溶液中产生气雾剂，

所述气雾剂的特征在于，所述气雾剂的液滴的中值质量空气动力学直径在3.0微米与3.3微米之间，

细颗粒质量为所述气雾剂的所述液滴的至少50％，

其中所述细颗粒质量表示直径在1.0微米至5.0微米范围内的所述液滴的百分比。

15.根据权利要求13或14所述的套件，还包括用于吸入的接口件，所述接口件装配至所述网孔雾化器。

16.一种发炎性肺疾病的治疗方法，包括以下步骤：

a)通过用网孔雾化器雾化来提供根据权利要求9所述的气雾剂；以及

b)通过患者自身吸入、经由与所述网孔雾化器相适配的用于吸入的接口件而将治疗有效量的所述气雾剂施用予有需要的患者。

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