CN115093377B - 一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及含卤烷基的1,2,4‑噁二唑衍生物及其制备方法与应用，本发明以腈类化合物、盐酸羟胺、氢氧化钠、三乙胺、酰卤类化合物为原料，分别经加成、环化反应两步合成含卤烷基的1,2,4‑噁二唑衍生物，该衍生物具有有效防治松材线虫、水稻干尖线虫、甘薯茎线虫病害的活性，能应用于杀线虫药物制作；该衍生物的结构和制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
植物寄生线虫是农作物种植中主要的害虫之一，直接影响着农作物的整个生长期，包括豆类、谷类、马铃薯、甜菜、甘薯、香蕉、椰子等。此外，植物寄生线虫还会与其他微生物形成病害复合体，加重作物损失。其中，根结线虫和孢囊线虫造成的损失是最为严重的。化学杀虫剂是植物寄生线虫的有效防治措施，但目前主要以高毒的有机磷和氨基甲酸酯类为主，如呋喃丹、对硫磷、久效磷、棉隆、噻唑磷、丙线磷、涕灭威、杀线威等，而这些高毒杀虫剂的长期使用给环境带来了严重破坏，甚至威胁到人类健康。因此，寻找新型、绿色、高效的杀虫小分子依然是线虫病害防控的关键。
近年来，具有杂环片段的小分子被广泛应用于医药、农药、材料等领域。在农药领域也表现出了多种生物活性，例如抗菌、抗真菌、杀虫、除草等。因此，基于杂环单元设计合成药物分子是当前新农药创制的热点之一。1,2,4-噁二唑是一类重要的三元杂环，常被用作酯、氨基甲酸酯、羟肟酸酯等含羰基化合物的生物电子等排体。此外，该杂环结构的化合物也表现出了广谱的生物活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、杀虫、抗炎、抗结核、抗惊厥等医用活性。但有关1,2,4-噁二唑类化合物在农用方面的研究相对较少，商品化的1,2,4-噁二唑杀线虫剂仅有 Tioxazafen。
发明人Jeschke，公开号为WO9519353的专利于1995年07月20日公开了一种 1,2,4-噁二唑衍生物作为动物杀虫剂的应用，杀虫活性筛选发现多数化合物在100 μg/mL浓度下，对多种害虫表现出较好的杀虫活性。其中化合物(E)-3-(3,4-二氟苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑对猿叶甲类幼虫、小菜蛾的致死率为100％；化合物(E)-3-(4- 甲氧基苯乙烯基)-1,2,4-噁二唑对猿叶甲类幼虫、小菜蛾及黑尾叶蝉的致死率均达到100％。
发明人Ali，公开号为WO2005006859的专利于2005年01月27日公开了N-取代的氮杂环衍生物具有较好的杀虫活性。其中，化合物5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5- 基)-4-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-烃基-1-烯醇酯在田间施用浓度为550g/hm2的条件下，对棉花蚜虫的致死率为100％。
发明人W·J·斯沃姆琴斯卡，W·P·小哈肯森，公开号为CN108371182A 的专利于2018年08月07日公开了一种3,5-二取代的-二氢-1,2,4-噁二唑化合物，并测定了该类化合物对南方根结线虫的抑制活性。在根结线虫侵染黄瓜幼苗实验中，其根瘿评定结果表明，在8ppm剂量下，该类化合物表现出较好的抑制活性，根瘿等级数为0。当浓度降至1ppm时部分化合物的根瘿等级评分明显低于草肟威和阿维菌素。
发明人许良忠，刘连才，胡娆，崔焕奇，王明慧，公开号为CN108794462A 的专利于2018年11月13日公开了一种含氟氰亚胺噻唑烷取代的噁二唑类杀虫杀菌剂及其制备方法及应用，该类化合物对水稻纹枯病菌，辣椒炭疽病菌、小麦赤霉病菌、月季霜霉病菌有良好的抑制活性，并且对小菜蛾、甜菜夜蛾也表现出了一定的杀虫活性。
发明人甘秀海、刘丹、王正兴、曾华南、袁婷、梁峻铖、罗领、耿望，公开号为CN114213403A的专利于2022年03月22公开了1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用，该类化合物对防治水稻纹枯病、番茄灰霉病、油菜菌核病、南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物病害表现出了优良的防治效果。大多数化合物在50μg/mL时,对番茄灰霉病表现出来良好的抑制作用,具体表现为20.9～58.2％的抑制率；对水稻纹枯病的抑制中浓度EC50值的范围是5.01～29.84μg/mL，活性都优于现有的商品对照药剂氟吡菌酰胺(>50 μg/mL)；对油菜菌核病的EC50值的范围是2.89～20.75μg/mL，高于对照药剂氟噻酰胺(4.25μg/mL)且接近于氟吡菌酰胺(1.23μg/mL)；在200μg/mL时，对南方根结线虫的抑制率为11.6～93.2％，大多优于现有的商品对照药剂Tioxazafen(13.5％)，对水稻干尖线虫的活性稍次之。
发明人甘秀海、刘丹、曾华南、袁婷、王正兴、梁峻铖、罗领、耿望，公开号为CN114195772A的专利于2022年03月18公开了含1,3,4-噻二唑单元的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法及应用，该类衍生物对南方根结线虫、松材线虫、水稻干尖线虫、秀丽隐杆线虫等植物线虫具有良好的抑制活性。在200μg/mL时，个别化合物试对松材线虫的校正死亡率大于50％，优于商品药Tioxazafen(校正死亡率为13.5％)，但低于噻唑磷(校正死亡率为72.4％)；大部分化合物对秀丽隐杆线虫的杀虫活性大于60.0％，其中N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺和N-(5-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺活性稍好，校正死亡率分别为75.7％、 74.2％。
综上所述，1,2,4-噁二唑类衍生物在杀虫、抗菌、杀线虫等方面都表现出了良好的生物活性。发现对线虫活性较好的1,2,4-噁二唑类化合物大多3位上为苯基，邻位为给电子基取代基(甲氧基、乙氧基)或对位为吸电子基可以增强化合物的活性。但就上述国内外专利来看，还存在以下缺点：首先，在含1,2,4-噁二唑结构的衍生物中，并未发现具有广谱杀线虫活性的化合物；其次，发现作为杀线虫剂的Tioxazafen其水溶性不好，且为刚性化合物，缺乏一定的柔性；最后， Tioxazafen仅作为种子处理剂，其杀线虫活性低。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出了涉及一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用。
具体是通过以下技术方案来实现的：
一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物，其结构通式如式(I)：
式中：R1为氯原子、溴原子、三个氯原子、两个氯原子、1-溴甲基、1-溴乙基、3-溴乙基、1-氯甲基、2-氯甲基、3-氯乙基；
R2为4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-碘苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、 3-溴-5-氟苯基、3,5-二溴苯基、2-甲基-5-溴苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2,4,5-三氟苯基、噻吩、呋喃、吡啶、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基。
所述含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物包括如下化合物：
化合物A1：5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A2：5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A3：5-(氯甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A4：5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A5：5-(氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A6：5-(氯甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A7：5-(氯甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A8：5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A9：5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A10：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A11：5-(氯甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A12：5-(氯甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A13：5-(氯甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A14：5-(氯甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A15：5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A16：5-(二氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A17：5-(三氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A18：5-(1-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A19：5-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A20：5-(3-氯丙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A21：5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A22：5-(氯甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-恶噁二唑；
化合物A23：3-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A24：5-(氯甲基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A25：3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A26：3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A27：5-(氯甲基)-3-(3,5-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A28：3-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A29：5-(氯甲基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A30：5-(氯甲基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B1：5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B2：5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B3：5-(溴甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B4：5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B5：5-(溴甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A6：5-(溴甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B7：5-(溴甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B8：5-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B9：5-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B10：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B11：5-(溴甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B12：5-(溴甲基)-3-(3-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B13：5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B14：5-(溴甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B15：5-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B16：5-(溴甲基)-3-(3，4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B17：5-(溴甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B18：5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B19：5-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B20：5-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B21：5-(1-溴乙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B22：5-(1-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B23：5-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B24：5-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B25：5-(溴甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑。
本发明的另一个目的在于提供所述含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，以腈类化合物、盐酸羟胺、氢氧化钠、三乙胺、酰卤类化合物为原料，分别经加成、环化反应两步合成；所述腈类化合物为取代芳腈、噻吩腈、呋喃腈、取代吡啶腈中任一种；所述酰卤类化合物为取代酰氯、取代酰溴中任一种。
所述取代酰氯为2-氯乙酰氯、2,2-二氯乙酰氯、2,2,2-三氯乙酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯丙酰氯、4-氯丁酰氯、4-溴丁酰氯中任一种。
所述取代酰溴为2-溴乙酰溴、2-溴丙酰溴、2-溴丁酰溴中任一种。
所述含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)N-羟基取代甲酰胺(中间体1)的制备：
取盐酸羟胺、氢氧化钠、乙醇混匀后，室温下滴入腈类化合物，滴毕，80℃加热回流5-8h，反应体系经过滤、减压浓缩、乙酸乙酯萃取、干燥及减压脱溶后即得白色固体N-羟基取代甲酰胺，即为中间体1；
(2)目标化合物含卤烷基的1,2,4-噁二唑的制备：
冰浴下将酰卤类化合物滴入装有中间体1和三乙胺的甲苯溶液中，滴毕，升温回流7-9h，反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜，减压脱溶及柱层析纯化后得到含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物。
在步骤(1)中，所述腈类化合物、盐酸羟胺、氢氧化钠的用量按摩尔比计为：腈类化合物：盐酸羟胺：氢氧化钠＝1：1.5：1.5。
在步骤(1)中，所述乙醇的用量按每毫摩尔的腈类化合物加乙醇0.8-1mL 进行控制。
在步骤(2)中，所述中间体1、酰卤类化合物、三乙胺的用量按摩尔比计为：中间体1：酰卤类化合物：三乙胺＝1：1.1：1.5。
在步骤(2)中，所述甲苯的用量按每毫摩尔的中间体1加甲苯1mL进行控制。
所述含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线如下：
本发明的再一个目的在于所述卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物在制备防治植物线虫药物中的应用。
具体的，所述植物线虫为松材线虫、水稻干尖线虫、甘薯茎线虫。
有益效果：
本发明将含卤烷基引入1,2,4-噁二唑结构中，进而实现“1,2,4-噁二唑”和“卤素”药效团的活性拼合和成药性改进，通过二者的协同作用，增加杀虫效果，因此创制出理化性质相对稳定、成药性优异的含卤烷基的1,2,4-噁二唑类杀线虫药物；该类衍生物尤其对水稻干尖线虫、松材线虫和甘薯茎线虫的效果显著。其中，松材线虫主要寄生在松树中，水稻干尖线虫主要寄主为粮食作物水稻，甘薯茎线虫主要寄生在马铃薯、甘薯等薯类作物中从而产生病害。
离体活性测试结果表明含卤烷基的1,2,4-噁二唑类衍生物在50μg/mL剂量下对水稻干尖线虫、松材线虫和甘薯茎线虫表现出优异的杀线虫活性。化合物 A1-A13、化合物B1-B13在50μg/mL对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫三种线虫的致死率均为100％。个别化合物在10μg/mL时致死率也可达到100％。例如化合物A1、A2、A8、A9、A10和化合物B1，对松材线虫的LC50分别为2.4μg/mL、 2.8μg/mL、3.5μg/mL、3.8μg/mL、5.5μg/mL和4.2μg/mL，优于商品药噻唑磷 (LC50为436.9μg/mL)和阿维菌素(LC50为335.5μg/mL)，但是低于路富达(LC50为0.9μg/mL)。此外，化合物A6、A8、A9及A10在10μg/mL时对水稻干尖线虫的杀虫活性均为100％。在10μg/mL时有一部分化合物对甘薯茎线虫的致死率超过80％，只有化合物A5在10μg/mL时对甘薯茎线虫的致死率为100％。本发明经试验证明其在防治松材线虫、水稻干尖线虫及甘薯茎线虫效果良好,该类化合物在50μg/mL剂量下大部分化合物对松材线虫、水稻干尖线虫及甘薯茎线虫的抑制率为100％，高于阳性对照噻唑磷和阿维菌素。
本发明含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物结构简单，制备工艺简单，生产成本低，产率高，属于氮杂环类化合物，低毒、易降解，具有良好的环境相容性，使用安全性高，制备过程无毒无害。
本发明含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物在先导化合物Tioxazafen的基础上提高了其化合物结构的柔性，且提高了该衍生物对松材线虫、水稻干尖线虫及甘薯茎线虫的杀线虫活性。
附图说明
图1：含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1-55提供的卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物的制备路线如下：
实施例1：5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)N-羟基4-氟苯甲酰胺的制备：
盐酸羟胺(4.30g，61.92mmol)、氢氧化钠(2.48g，61.92mmol)水溶液、乙醇(41.28mL)于100mL三颈瓶中混合，室温下加入4-氟苄腈(5.00g，41.28 mmol)。滴毕，于80℃下加热回流7h；反应结束后，反应体系经过滤、减压浓缩、乙酸乙酯萃取、干燥、减压脱溶后即得N-羟基4-氟苯甲酰胺中间体5.60g，收率88.05％；其中氢氧化钠水溶液中水的质量为2.4g(与氢氧化钠质量一致)；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(161.19mg，1.43mmol)滴入装有N-羟基-4-氟苯甲酰胺(0.2g，1.30mmol)、三乙胺(196.94mg，1.95mmol)和1.30mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.21g，收率76.09％。
实施例2：5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A2)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氯苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(145.64mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-4-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4- 噁二唑0.19g，收率70.89％。
实施例3：5-(氯甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A3)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-溴苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(115.54mg，1.02mmol)滴入装有N-羟基-4-溴苯甲酰胺(200mg，930.02μmol)、三乙胺(141.17mg，1.40mmol)和930μL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4- 噁二唑0.17g，收率68.00％。
实施例4：5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A4)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-碘代苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(94.81mg，839.53μmol)滴入装有N-羟基-4-碘苯甲酰胺(200mg，763.21μmol)、三乙胺(115.85mg，1.14mmol)和763μL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4- 噁二唑0.15g，收率62.50％。
实施例5：5-(氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A5)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(165.44mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.18g，收率64.28％。
实施例6：5-(氯甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A6)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲氧基苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(149.51mg，1.32mmol)滴入装有N-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(200mg，1.20mmol)、三乙胺(182.68mg，1.81mmol)和1.20mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑0.16g，收率59.26％。
实施例7：5-(氯甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A7)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-(三氟甲基)苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(121.70mg，1.08mmol)滴入装有N-羟基-4-三氟甲基苯甲酰胺(200mg，979.66μmol)、三乙胺(148.70mg，1.47mmol)和980μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.16g，收率61.54％。
实施例8：5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A8)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为噻吩-2-甲腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(174.76mg，1.55mmol)滴入装有N-羟基噻吩-2- 甲脒(200mg，1.41mmol)、三乙胺(213.52mg，2.11mmol)和1.41mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4- 噁二唑0.15g，收率53.57％。
实施例9：5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A9)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为呋喃-2-甲腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(197.01mg，1.74mmol)滴入装有N-羟基呋喃-2- 甲脒(200mg，1.59mmol)、三乙胺(240.72mg，2.38mmol)和1.59mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4- 噁二唑0.17g，收率65.38％。
实施例10：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A10)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为6-溴烟腈；
(2)3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(115.01mg，1.02mmol)滴入装有6-溴-N-羟基烟脒(200mg，925.76μmol)、三乙胺(140.52mg，1.39mmol)和926μL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(氯甲基)-1,2,4- 噁二唑0.15g，收率60.00％。
实施例11：5-(氯甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A11)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为苯甲腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(182.49mg，1.62mmol)滴入装有N-羟基苯甲酰胺 (200mg，1.47mmol)、三乙胺(222.97mg，2.20mmol)和1.47mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑0.17 g，收率60.71％。
实施例12：5-(氯甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A12)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2,4-二氯苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑的制备：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(121.18mg，1.07mmol)滴入装有N-羟基-2，4-二氯苯甲酰胺(200mg，975.43μmol)、三乙胺(148.06mg，1.46mmol)和975μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率60.71％。
实施例13：5-(氯甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A13)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2，4-二氟苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(144.34mg，1.28mmol)滴入装有N-羟基-2，4-二氟苯甲酰胺(200mg，1.16mmol)、三乙胺(176.36mg，1.74mmol)和1.16mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.18g，收率66.67％。
实施例14：5-(氯甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A14)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-溴苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(115.54mg，1.02mmol)滴入装有N-羟基-2-溴苯甲酰胺(200mg，930.02μmol)、三乙胺(141.17mg，1.40mmol)和930μL甲苯的混合溶液中；滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4- 噁二唑0.15g，收率60.00％。
实施例15：5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A15)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-甲基苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(165.44mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-2-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.18g，收率66.67％。
实施例16：5-(二氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A16)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(二氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2,2-二氯乙酰氯(215.90mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(二氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.15g，收率46.87％。
实施例17：5-(三氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A17)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(三氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2,2,2-三氯乙酰氯(266.35mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4- 甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33 mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(三氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.19g，收率51.35％。
实施例18：5-(1-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A18)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氯苄腈；
(2)5-(1-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯丙酰氯(163.73mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-4-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(1-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4- 噁二唑0.15g，收率53.57％。
实施例19：5-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A19)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氯苄腈；
(2)5-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将3-氯丙酰氯(163.73mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-4-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑0.16g，收率57.14％。
实施例20：5-(3-氯丙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A20)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氯苄腈；
(2)5-(3-氯丙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将4-氯丁酰氯(181.82mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-4-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(3-氯丙基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑0.20g，收率66.67％。
实施例21：5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A21)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3,4-二氟苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(144.34mg，1.28mmol)滴入装有N-羟基-3,4-二氟苯甲酰胺(200mg，1.16mmol)、三乙胺(176.36mg，1.74mmol)和1.16mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.21g，收率77.78％。
实施例22：5-(氯甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A22)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2,6-二氟苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(144.34mg，1.28mmol)滴入装有N-羟基2,6-二氟苯甲酰胺(200mg，1.16mmol)、三乙胺(176.36mg，1.74mmol)和1.16mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流6h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.19g，收率70.37％。
实施例23：3-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A23)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-氯-5-氟苄腈；
(2)3-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(131.75mg，1.17mmol)滴入装有N-羟基-2-氯-5- 氟苯甲酰胺(200mg，1.06mmol)、三乙胺(160.98mg，1.59mmol)和1.06mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到3-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑0.20g，收率76.92％。
实施例24：5-(氯甲基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A24)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3-氟-5-甲基苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(147.74mg，1.31mmol)滴入装有N-羟基-3-氟-5- 甲基苯甲酰胺(200mg，1.19mmol)、三乙胺(180.52mg，1.78mmol)和1.19 mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.21g，收率77.78％。
实施例25：3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A25)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3-溴-5-氟苄腈；
(2)3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(106.62mg，944.04μmol)滴入装有N-羟基-3-溴-5- 氟苯甲酰胺(200mg，858.22μmol)、三乙胺(130.27mg，1.29mmol)和858μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲3-(3-溴-5- 氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑0.14g，收率56.00％。
实施例26：3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A26)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-氯-6-氟苄腈；
(2)3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(131.75mg，1.17mmol)滴入装有N-羟基-2-氯-6- 氟苯甲酰胺(200mg，1.06mmol)、三乙胺(160.98mg，1.59mmol)和1.06mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率65.00％。
实施例27：5-(氯甲基)-3-(3,5-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A27)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3,5-二溴苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(3,5-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(84.53mg，748.44μmol)滴入装有N-羟基-3,5-二溴苯甲酰胺(200mg，680.40μmol)、三乙胺(103.28mg，1.02mmol)和680μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(3,5-二溴苯基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率70.83％。
实施例28：3-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A28)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为5-溴-2-甲基苄腈；
(2)3-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(108.46mg，960.38μmol)滴入装有N-羟基-3,5-二溴苯甲酰胺(200mg，873.07μmol)、三乙胺(132.52mg，1.31mmol)和873μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到3-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率70.83％。
实施例29：5-(氯甲基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A29)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氟-2-甲基苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(147.74mg，1.31mmol)滴入装有N-羟基-4-氟-2- 甲基苯甲酰胺(200mg，1.19mmmol)、三乙胺(180.52mg，1.78mmol)和1.19 mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.19g，收率70.37％。
实施例30：5-(氯甲基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物A30)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2,4,5-三氟苄腈；
(2)5-(氯甲基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-氯乙酰氯(130.68mg，1.16mmol)滴入装有N-羟基-2,4,5-三氟苯甲酰胺(200mg，1.05mmol)、三乙胺(159.67mg，1.58mmol)和1.05mL 甲苯的混合溶液中；滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(氯甲基)-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.19g，收率73.08％。
实施例31：5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B1)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：如实施例1的步骤(1)；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(288.08mg，1.43mmol)滴入装有N-羟基-4-氟苯甲酰胺(200mg，1.30mmol)、三乙胺(196.94mg，1.95mmol)和1.30mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 0.20g，收率60.16％。
实施例32：5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B2)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-氯苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(260.30mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-4-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑 0.23g，收率71.87％。
实施例33：5-(溴甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B3)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-溴苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(206.49mg，1.02mmol)滴入装有N-羟基-4-溴苯甲酰胺(200mg，930.02μmol)、三乙胺(141.17mg，1.40mmol)和930mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流6h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4- 噁二唑0.19g，收率65.51％。
实施例34：5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B4)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-碘代苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(169.46mg，839.53μmol)滴入装有N-羟基4-碘苯甲酰胺(200mg，763.21μmol)、三乙胺(115.85mg，1.14mmol)和763mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4- 噁二唑0.17g，收率60.71％。
实施例35：5-(溴甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B5)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(295.68mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4- 噁二唑0.26g，收率76.47％；
实施例36：5-(溴甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B6)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲氧基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(267.22mg，1.32mmol)滴入装有N-羟基4-甲氧基苯甲酰胺(200mg，1.20mmol)、三乙胺(182.68mg，1.81mmol)和1.20mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑0.22g，收率68.75％。
实施例37：5-(溴甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B7)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苯甲腈替换为4-(三氟甲基) 苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(217.51mg，1.08mmol)滴入装有N-羟基4-三氟甲基苯甲酰胺(200mg，979.66μmol)、三乙胺(148.70mg，1.47mmol)和980μL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.20g，收率66.67％。
实施例38：5-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B8)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为噻吩-2-甲腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(312.33mg，1.55mmol)滴入装有N-羟基噻吩-2- 甲脒(200mg，1.41mmol)、三乙胺(213.52mg，2.11mmol)和1.41mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(噻吩-2- 基)-1,2,4-噁二唑0.23g，收率67.65％。
实施例39：5-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B9)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为呋喃-2-甲腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(352.11mg，1.74mmmol)滴入装有N-羟基呋喃-2- 甲脒(200mg，1.59mmol)、三乙胺(240.72mg，2.38mmol)和1.59mL甲苯的混合溶液中。滴毕于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4- 噁二唑0.21g，收率58.33％。
实施例40：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B10)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为6-溴烟腈；
(2)3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(205.55mg，1.02mmol)滴入装有6-溴-N-羟基烟脒(200mg，925.76μmol)、三乙胺(140.52mg，1.39mmol)和926μL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑0.18g，收率62.07％。
实施例41：5-(溴甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B11)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为苯甲腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(326.14mg，1.62mmol)滴入装有N-羟基苯甲酰胺 (200mg，1.47mmol)、三乙胺(222.97mg，2.20mmol)和1.47mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑0.25g，收率83.33％。
实施例42：5-(溴甲基)-3-(3-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B12)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3-甲基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(3-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(295.68mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-3-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(3-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.23g，收率67.65％。
实施例43：5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B13)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-甲基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(295.68mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-2-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.22g，收率64.71％。
实施例44：5-(溴甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B14)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3-甲氧基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(267.22mg，1.32mmol)滴入装有N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(200mg，1.20mmol)、三乙胺(182.68mg，1.81mmol)和1.20mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑0.19g，收率59.37％。
实施例45：5-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B15)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-甲氧基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(267.22mg，1.32mmol)滴入装有N-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(200mg，1.20mmol)、三乙胺(182.68mg，1.81mmol)和1.20mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑0.22g，收率59.37％。
实施例46：5-(溴甲基)-3-(3，4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B16)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3,4-二甲基苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(3，4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(270.42mg，1.34mmol)滴入装有N-羟基-3，4-二甲基苯甲酰胺(200mg，1.22mmol)、三乙胺(184.87mg，1.83mmol)和1.22 mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(3，4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率51.51％。
实施例47：5-(溴甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B17)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2,4-二氟苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(257.97mg，1.28mmol)滴入装有N-羟基-2，4-二氟苯甲酰胺(200mg，1.16mmol)、三乙胺(176.36mg，1.74mmol)和1.16mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流7h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑0.23g，收率71.87％。
实施例48：5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B18)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为3-氯苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(260.30mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-3-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-1,2,4- 噁二唑0.20g，收率75.00％。
实施例49：5-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B19)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-氯苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(260.30mg，1.29mmol)滴入装有N-羟基-2-氯苯甲酰胺(200mg，1.17mmol)、三乙胺(177.95mg，1.76mmol)和1.17mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4- 噁二唑0.20g，收率75.00％。
实施例50：5-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B20)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2,4-二氯苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(216.57mg，1.07mmol)滴入装有N-羟基-2，4-二氯苯甲酰胺(200mg，975.43μmol)、三乙胺(148.06mg，1.46mmol)和10mL 甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑0.18g，收率60.00％。
实施例51：5-(1-溴乙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B21)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(1-溴乙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴丙酰溴(316.23mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8.5h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(1-溴乙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4- 噁二唑0.29g，收率82.86％。
实施例52：5-(1-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B22)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(1-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴丁酰溴(336.78mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕于110℃下加热回流8.5h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过夜、过滤、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(1-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑0.26g，收率70.27％。
实施例53：5-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B23)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为4-甲基苄腈；
(2)5-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将4-溴丁酰氯(271.66mg，1.46mmol)滴入装有N-羟基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，1.33mmol)、三乙胺(202.14mg，2.00mmol)和1.33mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4- 噁二唑0.29g，收率78.38％。
实施例54：5-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B24)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-氟苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(288.08mg，1.43mmol)滴入装有N-羟基-2-氟苯甲酰胺(200mg，1.30mmol)、三乙胺(196.94mg，1.95mmol)和1.30mL甲苯的混合溶液中。滴毕于110℃下加热回流9h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 0.25g，收率75.76％。
实施例55：5-(溴甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑(即化合物B25)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：参照实施例1的步骤(1)，将4-氟苄腈替换为2-溴苄腈；
(2)5-(溴甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑：
在冰浴下将2-溴乙酰溴(206.49mg，1.02mmol)滴入装有N-羟基-2-溴苯甲酰胺(200mg，930.02μmol)、三乙胺(141.17mg，1.40mmol)和930mL甲苯的混合溶液中。滴毕，于110℃下加热回流8h；反应液经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠过夜、减压脱溶及柱层析纯化后得到5-(溴甲基)-3-(2-溴苯基)-1,2,4-噁二唑0.17g，收率58.62％。
以上实施例制得的目标化合物的结构式及分子式如表1所示，其理化性质及谱图信息如表2所示；
表1实施例1-55制得的目标化合物的分子式及结构式
表2实施例1-55制得的目标化合物的理化性质和波谱数据
采用接触法测定实施例1-55制得的目标化合物对线虫的离体杀线虫活性，取1mg的目标化合物溶于200μL DMF，分别取出40μL和8μL，之后分别补加 60μL和92μL的DMF,再用1％吐温-80水溶液稀释到4mL,使最终浓度分别为50μg/mL和10μg/mL，并以噻唑磷、Tioxazafen、阿维菌素及路富达作为阳性对照；然后将10μL线虫悬浮液(约50条线虫)加入48孔板的孔穴中，随后加入300 μL目标化合物处理；试验温度为25±2℃，在48小时时评估线虫的死亡率；校正死亡率通过Schneider-Orellis公式得到：
校正死亡率(％)＝(处理组死亡率-对照组死亡率)/(1-对照组死亡率)×100％；
松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的活性测试如表3所示；
表3实施例1-55目标化合物在50μg/mL和10μg/mL下的离体杀线虫活性
由表3可以看出，大部分卤烷基或烷基的1,2,4-噁二唑衍生物在50μg/mL 时对三种线虫都表现出优异的杀线虫活性，例如化合物A1-A13、化合物B1-B13在50μg/mL对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫三种线虫的致死率均为100％。个别化合物在10μg/mL时致死率也可达到100％。例如化合物A1、A2、A8、A9、 A10和化合物B1，对松材线虫的LC50分别为2.4μg/mL、2.8μg/mL、3.5μg/mL、 3.8μg/mL、5.5μg/mL和4.2μg/mL，优于商品药噻唑磷(LC50为436.9μg/mL)和阿维菌素(LC50为335.5μg/mL)，但是低于路富达(LC50为0.9μg/mL)。此外，化合物A6、A8、A9及A10在10μg/mL时对水稻干尖线虫的杀虫活性均为100％。在10μg/mL时有一部分化合物对甘薯茎线虫的致死率超过80％，只有化合物A5在10μg/mL时对甘薯茎线虫的致死率为100％。在所有芳环中，活性顺序为：苯环>噻吩环>呋喃环>吡啶环。苯环以四位取代的活性最好，其中吸电子基团中氟取代杀线虫活性最好，随着原子半径的增大，活性逐渐降低。给电子取代基中，甲基取代优于甲氧基取代。此外增加卤素原子的个数或者含卤素碳链的延长后，活性急剧降低。因为苯环上4-氟取代的活性是较优的，当增加氟原子的个数后，活性并没有提高，反而下降，氟原子个数越多，活性反而降低。
综上所述，该系列卤烷基或烷基的1,2,4-噁二唑衍生物具有优异的杀植物线虫活性，特别是化合物A1-A13、化合物B1-B13在50μg/mL对三种线虫都表现出了优异的离体杀线虫活性，优于商品药Tioxazafen、噻唑磷和阿维菌素。与此同时，在引入的专利中发现1,2,4-噁二唑衍生物对植物寄生线虫也表现出一定的杀虫活性。但是，有关只引入卤素或者烷烃的杀线虫药物比较少。因此，将卤素原子或者烷烃引入到1,2,4-噁二唑衍生物中，得到了具有不一样生物活性的卤烷基或烷基的1,2,4-噁二唑衍生物，为以后杀线虫化合物的研究提供了生物活性依据。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围。
Claims (1)
1.一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物在制备防治松材线虫、水稻干尖线虫、甘薯茎线虫药物中的应用，其特征在于，所述含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物为如下化合物中任一：
化合物A1：5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A2：5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A3：5-(氯甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A4：5-(氯甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A5：5-(氯甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A6：5-(氯甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A7：5-(氯甲基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A8：5-(氯甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A9：5-(氯甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A10：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A11：5-(氯甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A13：5-(氯甲基)-3-(2，4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A21：5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A22：5-(氯甲基)-3-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-恶噁二唑；
化合物A26：3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B1：5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B2：5-(溴甲基)-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B3：5-(溴甲基)-3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B4：5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B5：5-(溴甲基)-3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物A6：5-(溴甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B8：5-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B9：5-(溴甲基)-3-(呋喃-2-基)-1,2,4-噁二唑；
化合物B10：3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(溴甲基)-1,2,4-噁二唑；化合物B11：5-(溴甲基)-3-(苯基)-1,2,4-噁二唑。
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