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CN115068450B - 一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用 - Google Patents

一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用 Download PDF

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CN115068450B CN202210842971.5A CN202210842971A CN115068450B CN 115068450 B CN115068450 B CN 115068450B CN 202210842971 A CN202210842971 A CN 202210842971A CN 115068450 B CN115068450 B CN 115068450B
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Abstract

本发明提供了一种福多司坦雾化吸入溶液组合物及应用。福多司坦雾化吸入溶液由福多司坦、pH调节剂和水组成，该组合物雾滴粒径为：D90粒径为7.0‑10.0μm，D50粒径为2.8‑4.5μm，D10粒径为0.5‑1.5μm；空气动力学粒径1.4‑5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的沉积百分比不低于50％。此外，本发明还提供了配合雾化吸入溶液使用的药物组件，包含吸入组合物以及特定参数的雾化器和雾化杯。本发明的福多司坦雾化吸入溶液组合物及其组件具有起效剂量小，起效速度快、药物递送效率高等优点，尤其针对气管和主支气管疾病的治疗方面具有显著效果。

Description

一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用
技术领域
本发明涉及雾化吸入技术领域，尤其涉及一种福多司坦雾化吸入溶液组合物、药物组件及其应用。
背景技术
肺部吸入溶液组合物是指药物以特殊装置给药，经呼吸道深部、腔道、黏膜等发挥全身或局部作用的制剂。相比传统的给药方式，肺部给药具有快速、高效、患者依从性好的优势，避免了肝脏首过效应，减少全身给药可能产生的不良反应，是目前世界上公认的治疗哮喘病和慢性肺阻病(COPD)等呼吸道系统疾病的最好办法。近年来，随着空气污染的日益加重、人口老龄化程度持续加深，致使呼吸系统疾病患病率不断上升，肺部吸入给药已成为一种倍受关注的给药方式。
肺部吸入组合物又可分为雾化吸入剂、定量吸入气雾剂、干粉吸入剂和软雾剂。雾化吸入剂作为肺部给药的一种特定剂型，通过特定装置将雾化吸入溶液转化为气溶胶，使被吸入的剂量以一定速率和合适的粒径大小沉积在肺部，尤其是粒径作为主要影响肺部给药的制剂因素被研究者广泛研究。
福多司坦(Fudosteine)于2001年首次在日本上市，由SSP公司、三菱Welfide公司生产，属于半胱氨酸衍生物类药物，可以改变分泌物的组成和流变学性质，降低痰液黏度，改善受抑制的呼吸功能。此外，福多司坦还能提高浆液性气管的分泌作用，从而抑制气管炎症。
目前国内外已上市的福多司坦相关药物均为口服剂型(包含口服溶液、片剂、胶囊剂、颗粒剂)，CN113975262A公开了含有福多司坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括福多司坦、增稠剂、矫味剂、pH调节剂、着色剂、芳香剂和溶剂。该药物组合物中同时包括增稠剂和pH调节剂，且增稠剂和pH调节剂相互配合，共同维护药物组合物具有优异的稳定性。该药物组合物为口服制剂，并且出于改善口感的目的，其中添加有矫味剂、芳香剂等助剂。CN112057418A公开了一种福多司坦口服液及其制备方法，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物，解决了福多司坦口服液存在的异构体杂质含量随时间延长而增加较快的问题。然而，一方面口服剂型对于患有胃肠道疾病和不能吞咽及昏迷的患者，具有一定的难度；另一方面，福多司坦对胃黏膜屏障具有损害作用，容易导致皮疹、恶心、消化不良和瘙痒、感觉减退、腹部不适和腹泻等不良反应。
中国专利CN108078964A公开了一种福多司坦吸入剂组合物，涉及了福多司坦干粉吸入剂及其制备方法。目的在于针对市售福多司坦剂型的用药剂量大，发挥全身作用不足的缺陷，提供一种剂量低、起效快、药物直击病灶部位的福多司坦干粉吸入剂及其制备方法。然而干粉吸入装置价格较高，增加了用药成本，加重了患者的负担，同时装置内在流动阻力影响药物的递送和分布，从而影响药效的发挥。
US20200316003A1首次公开了一种福多司坦雾化吸入用溶液制剂，其制备单剂量的福多司坦雾化吸入用溶液制剂，包括福多司坦或其盐和/或其水合物、金属络合剂EDTA、pH调节剂和注射用水。具有高效、低毒、稳定性好、安全度高的特点。然而在使用雾化器进行给药时存在雾滴粒径分布广、几何标准差范围大、残留药液体积大、治疗时间延长、顺应性降低等问题仍有待解决。
因此，如何开发一种解决上述问题的福多司坦雾化吸入溶液组合物及其药物组件是当前亟需解决的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种粒径分布均匀、药液利用率高、治疗时间短、疗效显著的福多司坦雾化吸入溶液组合物。本发明福多司坦吸入溶液的药物组件通过将福多司坦吸入溶液与压缩式雾化器联合使用，取得粒径分布集中、沉积率高、残留液体低的效果，显著提高患者用药的安全性和有效性。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一目的是提供一种福多司坦雾化吸入溶液组合物，该药物组合物包含活性成分福多司坦或其药学上可接受的盐、pH调节剂、注射用水。
优选的，所述组合物pH为2.5-5.0。
优选的，所述组合物pH为3.5-4.0。
进一步优选的，所述组合物pH为3.7-3.9。
雾化吸入溶液制剂的物理性质决定了雾化颗粒的空气动力学直径，而雾化颗粒的空气动力学直径与给药位点息息相关。福多司坦在作为呼吸道粘液溶解剂时，其给药位点为气管和主支气管时效果更佳。通过本发明公开的配方所制得的福多司坦雾化吸入溶液组合物具有特殊的物理性质，这使得雾化颗粒能直接作用于气管和主支气管，从而达到最理想的治疗效果。
优选的，所述吸入溶液的雾滴粒径：D90粒径为7.0-10.0μm，D50粒径为2.8-4.5μm，D10粒径为0.5-1.5μm；空气动力学粒径1.4-5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的沉积百分比不低于50％。
优选的，空气动力学粒径1.4-5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的质量百分比不低于53％。
优选的，所述吸入溶液的雾滴粒径：D90粒径为7.0-9.5μm，D50粒径为2.8-4.4μm，D10粒径为0.5-1.0μm。
优选的，所述组合物中活性成分浓度为20～140mg/mL。
优选的，所述组合物中活性成分浓度为80mg/mL。
优选的，所述pH调节剂为盐酸、硫酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、冰醋酸、苹果酸、柠檬酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
优选的，雾化吸入组合物在使用时的驱动气流速为4-10L/min。
更优选的，驱动气流速为4-8L/min。
本发明的另一目的是提供一种福多司坦雾化吸入溶液组合物的组件，
其中，所述组件包括：前述福多司坦雾化吸入溶液组合物和与组合物相配合使用的雾化装置。
其中，雾化装置包括雾化器和雾化杯；
优选的，雾化器的压缩机压力参数为1.1-1.6bar；喷雾速率为0.4-0.6ml/min，雾化杯对0.9wt％标准氯化钠溶液的激发颗粒平均粒子直径为2.5-3.5μm。
进一步优选的，所述雾化器压缩机压力参数为1.2-1.6bar；喷雾速率为0.5-0.6ml/min。
本发明的另一个目的是提供一种福多司坦雾化吸入溶液组合物或包含福多司坦雾化吸入溶液组合物的组件在制备用于呼吸道疾病的祛痰治疗的药物产品中的应用，
(1)将活性成分福多司坦或其药学上可接受的盐加入溶剂中溶解；
(2)向步骤(1)的溶液中加入pH调节剂，调节溶液pH为3.7-3.9，得到吸入溶液组合物；
(3)将吸入溶液组合物过滤、灌封、密封包装；
(4)使用雾化装置对组合物进行雾化；
优选的，所述雾化装置包括雾化器和雾化杯；
优选的，所述雾化器的压缩机压力参数为1.1-1.6bar；喷雾速率为0.4-0.6ml/min，雾化杯对0.9wt％标准氯化钠溶液的激发颗粒平均粒子直径为2.5-3.5μm。
优选的，所述药物产品的给药位点包括鼻、咽喉、气管、食道和主支气管中的一种或多种。
优选的，所述药物产品用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、支气管扩张、肺结核，尘肺、慢性阻塞性肺气肿、非典型分支杆菌病、肺炎、弥漫性支气管炎中的一种或多种的祛痰治疗。
药代试验表明，福多司坦雾化给药后在血浆和各组织(肺、气管、主支气管、咽喉、舌、鼻、脾、脑)的达峰时间比口服给药短，较福多司坦片口服给药后更快地广泛分布在体内各组织。雾化给药在气管、主支气管、食管、咽喉、鼻、肺的达峰浓度显著高于口服给药，在血浆、肝、心、脾、肾的达峰浓度低于口服给药。较福多司坦片口服给药后在呼吸系统组织器官达峰浓度高，在代谢及排泄器官达峰浓度低。福多司坦吸入溶液雾化给药在血浆、肺、主支气管、肝、脑的半衰期较福多司坦片口服给药短，在食管的半衰期较福多司坦片口服给药长。给药后在血浆及组织中没有明显的蓄积，并且组织和血浆中福多司坦的浓度在给药后24h的浓度低于最低定量限，消除速率较快。
本发明中，所述福多司坦雾化吸入溶液组合物的剂量为2-5mL。动物实验结果表明，福多司坦雾化吸入溶液组合物的最小起效剂量明显小于市售福多司坦口服溶液。
本发明的有益效果为：
(1)本发明针对气管和主支气管疾病的特点，设计了福多司坦雾化吸入溶液组合物，以及与其配合使用的压缩式雾化装置(雾化器、雾化杯)，对雾化器压力参数和雾化杯输出参数进行限定调整，对福多司坦雾化吸入溶液组合物的雾滴粒径、粒径参数(D10、D50、D90)也进行了相应控制，从而达到了降低药液残留、提高药物递送速率和递送总量、提高药物沉积率的技术效果。
(2)本发明公开的福多司坦雾化吸入溶液组合物具有特殊的物理性质，相比于同类福多司坦雾化吸入制剂，克服了同类雾化吸入产品雾滴分布广、治疗时间长、顺应性差等缺陷。
(3)本发明通过合理的成分配伍，其药物处方不含EDTA等稳定剂，避免了因用药诱发的咳嗽、哮喘等不良反应的风险。
(4)相比于市售的同类福多司坦口服制剂，本发明公开的福多司坦雾化吸入溶液组合物的起效剂量更小，起效速度更快，服用时药物总剂量也更小，具有更优异的用药安全性。
附图说明
图1为不同驱动器流速下药物分布结果。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的目的、技术方案和有益效果，下面结合具体实施方式对本发明提供的福多司坦雾化吸入溶液组合物、组件及其应用进行详细描述。所描述的实施方式和实施例仅仅是示例性的，不代表本申请的所有技术方案。基于本发明实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他技术方案同样属于本发明的保护范围。
I.术语解释
本发明使用的特定的缩写如下：“FPD”为微细粒子剂量(fine particle dose)的缩写；“MMAD”为质量中值空气动力学粒径(mass median aerodynamic diameter)的缩写；；GSD为几何标准偏差(geometric standard deviation)的缩写；“NGI”为新一代撞击器(Next Generation Impactor)的缩写。
术语“粒度”可以指对单个颗粒或颗粒分布做出的测量。这些参数可以通过多种技术来测量，包括动态光散射、静态光散射、激光衍射、沉积、飞行时间，或本领域技术人员已知的其它方法。粒度分布还可以通过对应于一定百分点的分布(Dx)的尺寸来定量，其中总体的一定百分比(x)小于定义的尺寸。例如，具有500nm的D90值的分布是指90％的分布(基于体积)具有小于500nm的尺寸。
II.实验条件
在以下实施例中，如无特殊说明，实验操作条件如下：
色谱条件
色谱柱：C18，4.6×150mm，5μm；
流动相：5mmol/L庚烷磺酸钠的磷酸溶液(1→1000)-甲醇(90:10)
检测波长：210nm；柱温：50℃；进样量：10μL；
流速：1.0mL/min；
溶剂：水
标准曲线的制备
对照品贮备液配制：取福多司坦对照品100mg，精密称定，置100mL量瓶中，用流动相溶解并稀释定容至刻度，摇匀，作为贮备液。
标准曲线的配制：精密移取贮备液适量，并用水逐级定量稀释制成浓度约为16μg/ml、40μg/ml、80μg/ml、96μg/ml、160μg/ml的标准曲线溶液。
精密量取系列溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标按最小二乘法进行线性回归，得线性回归方程：y＝ax+b。
微细粒子剂量测定方法
方法依据：吸入溶液组合物微细粒子空气动力学特性测定法(中国药典2020年版四部通则0951)和EP收载的NGI(ApparatμsE)。
具体操作如下：
(1)将NGI置于5(±3)℃的恒温箱(或冰箱)中，至少保持90min；预热压缩雾化吸入机。
(2)首先将NGI组装好并与泄露检测器连接，将泄露检测器的压力设置为4KPa，开始进行泄漏率测试，60秒内压力稳定即表明装置密封性良好可以进行试验。
(3)从左至右依次连接好雾化器、NGI、高容量真空泵、临界流量控制；再连接空气流量计检测定流速，开启高容量真空泵和临界流量控制并调节旋钮使流速大小稳定。
(4)设定临界流量控制时间参数为305秒。
(5)取样品2.5mL，加入雾化杯中，同时开启压缩雾化吸入机和临界流量控制“RUN”键。测试至300秒时，关闭压缩雾化吸入机，5秒后关闭高容量真空泵和临界流量控制。
(6)测试过程全部结束后，将雾化杯、人工喉+适配器、1-7级收集盘(包括过滤盘)部分分别进行清洗并转移：
精密量取20ml水，分别加入Stage1～Stage6收集盘中，混匀，再分别精密量取1ml置10ml量瓶中，加水定量稀释至刻度，摇匀，作为Stage1～Stage6供试品溶液；精密量取50ml水，加入Stage7收集盘中，混匀，作为Stage7供试品溶液；取MOC层级滤纸，置烧杯中，精密量取50ml水置烧杯中，用玻璃棒挤压滤纸并搅拌均匀后，滤过，取续滤液作为MOC供试品溶液；取口喉装置，密封一端，精密量取50ml水置口喉中，摇匀，作为口喉供试品溶液；取适量水清洗雾化杯，转移至100ml量瓶中，加水定量稀释至刻度，摇匀，再精密移取1ml至10ml量瓶中，加水定量稀释至刻度，摇匀，作为杯残留溶液。精密量取各待测样品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。将各待测样品的峰面积A代入线性方程y＝ax+b，求出各级段的浓度c与样品溶液的稀释倍数f相乘，计算出各级中福多司坦的量m。
计算公式：福多司坦的质量：
Figure BDA0003751067390000081
式中：m—待测样品中福多司坦的质量，mg；
A—待测样品中福多司坦的峰面积；
c—待测样品中福多司坦的浓度；
f—待测样品的稀释倍数；
将粒径分布的各级段样品测量结果一一导入CITDAs软件，得出各指标的相应结果。
递送速率和递送总量测定方法
按照吸入液体制剂项下的“递送速率和递送总量测定法”(中国药典2020年版四部通则0111)，按照呼吸特性对呼吸模拟器进行参数设定。
供试品溶液按成人呼吸特性对呼吸模拟器进行参数设定，精密量取样品2.5mL置雾化杯中，连接呼吸模拟器和滤纸、雾化器、雾化杯装置；同时开启雾化器和呼吸模拟器，雾化1min，暂停雾化器，收集滤纸①，置250mL烧杯中；更换新滤纸，继续雾化10min，收集滤纸②，置第二个250mL烧杯中。精密量取40ml水，置第一个烧杯中，使滤纸充分浸润并保持在液面以下，超声10min后，用玻璃棒挤压滤纸并搅拌均匀后，滤过；精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液；精密量取50ml水，置第一个烧杯中，使滤纸充分浸润并保持在液面以下，超声10min后，用玻璃棒挤压滤纸并搅拌均匀后，滤过；精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液。
测定法精密量取各标准曲线溶液、滤纸①、滤纸②供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按标准曲线法以峰面积计算各滤纸收集的福多司坦的量。第一张滤纸收集的福多司坦的量与雾化时间的比值，即为递送速率，各滤纸收集的福多司坦的总量，即为递送总量。
如无特殊说明，实施例中所用的福多司坦雾化吸入溶液组合物的处方选自以下处方1-3；
处方1：福多司坦(80mg/mL)、盐酸(适量)、氢氧化钠(必要时加入适量)、注射用水。使用盐酸和氢氧化钠调节pH值。
处方2：福多司坦(80mg/mL)、酒石酸(适量)、氢氧化钠(必要时加入适量)、注射用水。使用酒石酸和氢氧化钠调节pH值。
处方3：福多司坦(80mg/mL)、EDTA(0.5mg/mL)、盐酸(适量)、氢氧化钠(必要时加入适量)、注射用水。使用盐酸和氢氧化钠调节pH值。
如无特殊说明，福多司坦雾化吸入溶液组合物的处方选择为处方1；
如无特殊说明，福多司坦雾化吸入溶液组合物在以下雾化参数下进行雾化：雾化器型号：PARI BOY；雾化器压力：1.2bar；雾化杯型号：PARI LC SPRINT；喷雾速率：0.6ml/min。
处方1、2的福多司坦雾化吸入溶液组合物的配制方法包括如下步骤：
S1：配液器中加入50％-80％用水量的注射用水，水温控制在25±10℃，并向注射用水内充氮气保护，持续至配液结束，并保持配液罐中氮气正压，测定残氧＜2mg/L后进行后续步骤；
S2：根据处方，缓慢加入固体药剂，搅拌至其全部溶解；
S3：加入pH调节剂调节pH，同时测定残氧至＜2mg/L进行下一步操作；
S4：补加注射用水至全量，搅拌至混合均匀；
S5：膜过滤，将溶液灌封于安瓿瓶中，充入氮气。
处方3的福多司坦雾化吸入溶液组合物的配制方法中的步骤S5：膜过滤，将溶液灌封于安瓿瓶中。其余步骤同处方1、2。
III.验证结果
应用例1：
根据处方1-3和福多司坦雾化吸入溶液组合物配制方法，配制福多司坦雾化吸入溶液组合物，调节pH至3.7，测定其杂质和处方稳定性情况，结果如表1-3所示。
表-1处方1稳定性
Figure BDA0003751067390000101
表-2处方2稳定性
Figure BDA0003751067390000102
Figure BDA0003751067390000111
表-3处方3稳定性
Figure BDA0003751067390000112
处方配制结果显示，通过调节制备工艺中通过采用配液过程中充氮驱氧、灌装过程充氮、包装袋中充氮等措施，可以保证产品不被氧化，与加EDTA的处方稳定性基本一致。表明本发明制备工艺生产得到的福多司坦雾化吸入溶液组合物具有良好的稳定性。
应用例2：
选取不同驱动气流速的实验条件，检测其应用于福多司坦吸入溶液组合物时的雾化效果的影响。值得说明的是，发明人通过大量平行实验发现，当福多司坦吸入溶液组合物的pH在2.5-5.0这一范围内时，其在相同驱动器流速下的雾化效果并无显著差异。为了对本发明进行进一步的解释说明，本应用例中的福多司坦吸入溶液组合物具体选择的pH均为4.0。药物分布见图1，检测结果见表4：
表4喷雾式雾化不同驱动气流速对药物雾化结果的影响
Figure BDA0003751067390000121
以上结果表明，驱动气流速增加，递送速率、递送总量、沉积百分比(粒径范围1.4μm～5.4μm)相应增加，而中位粒径MMAD不断减小；2L/min时递送速率、递送总量、气溶胶沉积百分比均过小，趋于沉积于气管的粒子(粒径范围2.1μm～5.4μm)和趋于沉积于肺的粒子(粒径范围1.4μm～2.1μm)的沉积百分比明显低于4～8L/min，中位粒径MMAD已大于5μm，不满足雾化吸入的一般要求。驱动气流速大于4L/min时递送速率、递送总量、气溶胶沉积百分比(粒径范围1.4μm～5.4μm)、粒径范围2.1μm～5.4μm沉积百分比、及粒径范围1.4μm～2.1μm沉积百分比不断增加，序号3-4在6-8L/min区间虽增加但增加不显著，能满足雾化吸入药物递送的一般要求。
应用例3：
选取不同品牌的雾化器和雾化杯、进行福多司坦雾化吸入溶液组合物的有效沉积剂量考察。值得说明的是，发明人通过大量平行实验发现，当福多司坦吸入溶液组合物的pH在2.5-5.0这一范围内时，其在使用相同的雾化器和雾化杯时的有效沉积剂量并无显著差异。为了对本发明进行进一步的解释说明，本应用例中的福多司坦吸入溶液组合物具体选择的pH均为5.0，所用样品处方为处方1、2。
对样品进行雾化试验，实验中所使用的雾化器和雾化杯均可购于市场。所购得雾化器型号包括PARI BOY SX、鱼跃403E、鱼跃403C、鱼跃403M、英华融泰FA、英华融泰HA03；雾化杯型号包括PARI LC SPRINT系列蓝芯、PARI LC PLUS、英华融泰手持式带蓝色呼吸瓣膜。
本申请实施例1-5、对比例1-5中均选择本发明可吸入溶液组合物处方，考察不同雾化器和雾化杯组件的参数对雾化特性的影响，实施例1-5的参数条件如表5，对比例1-5的参数条件见表6：
表5本发明实施例1-5的处方及雾化装置组件
Figure BDA0003751067390000131
Figure BDA0003751067390000141
表6对比例1-5的处方及雾化参数
Figure BDA0003751067390000142
对上述实施例和对比例的雾化性能进行测定，测定结果如表7所示：
表7不同雾化器下空气动力学粒径及分布
Figure BDA0003751067390000151
可见，实施例1-5具有较高的沉积百分比(粒径范围1.4μm～5.4μm)、递送速率，趋向沉积于气管的粒子(粒径范围2.1μm～5.4μm)沉积百分比及趋向沉积于肺的粒子(粒径范围1.4μm～2.1μm)沉积百分比均较高，其MMAD值小于5μm且数值相对最低。而对比例1、2、5的，MMAD值大于5μm在气管及肺难以形成有效沉积。对比例3、4其MMAD较小，颗粒主要沉积于肺泡，难以发挥针对气管的药效作用。
综合以上实验结果，本发明的粒径参数(雾滴粒径：D90粒径为7.0-10.0μm，D50粒径为2.8-4.5μm，D10粒径为0.5-1.5μm；空气动力学粒径1.4-5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的沉积百分比不低于50％)的福多司坦吸入溶液雾化颗粒，具有粒径分布均匀、药液利用率大、药物递送速率、递送总量高，在缩短治疗时间、提升药物药效方面具有预料不到的技术效果。
应用例4：
通过单次及连续雾化给予SD大鼠福多司坦吸入溶液，考察其在血浆和组织的药代动力学特征和分布情况。与单次及连续口服给予福多司坦片(原剂型)在组织的分布情况比较，用以阐明福多司坦吸入溶液组织分布特点，结果如表8所示：
表8 SD大鼠分别单次、连续给予低剂量福多司坦吸入溶液和福多司坦片(原剂型)后，福多司坦在血浆和各组织暴露量的比较
Figure BDA0003751067390000161
Figure BDA0003751067390000171
表8的数据表明，口服给药，福多司坦在血浆中的暴露量较高；雾化给药，福多司坦在各组织中的暴露量普遍高于血浆中的暴露量，并且雾化给药在咽喉、气管等呼吸系统的暴露量高于口服给药。单次雾化给药在咽喉、气管和食管的暴露量为口服给药的1.34～3.19倍，其他组织低于口服给药；多次雾化给药在鼻、咽喉、气管、食管和主支气管的暴露量为口服给药的1.00～4.87倍，其他组织低于口服给药。
福多司坦雾化给药后在血浆和各组织(肺、气管、主支气管、咽喉、舌、鼻、脾、脑)的达峰时间比口服给药短，较福多司坦片口服给药后更快地广泛分布在体内各组织。
雾化给药在气管、主支气管、食管、咽喉、鼻、肺的达峰浓度显著高于口服给药，在血浆、肝、心、脾、肾的达峰浓度低于口服给药。较福多司坦片口服给药后在呼吸系统组织器官达峰浓度高，在代谢及排泄器官达峰浓度低。
福多司坦吸入溶液雾化给药在血浆、肺、主支气管、肝、脑的半衰期较福多司坦片口服给药短，在食管的半衰期较福多司坦片口服给药长，在其他组织(气管、咽喉、舌、鼻、心、脾、肾)的半衰期相似。
福多司坦吸入溶液连续雾化和福多司坦片连续口服给药后在血浆及组织中没有明显的蓄积，并且组织和血浆中福多司坦的浓度在给药后24h的浓度低于最低定量限，消除速率较快。
应用例5：口服，吸入药代动力学参数比较
通过SD大鼠单次雾化福多司坦吸入溶液，考察福多司坦吸入溶液在大鼠体内药代动力学特征；
通过与SD大鼠静脉注射给予福多司坦吸入溶液比较，考察福多司坦吸入溶液在大鼠体内的绝对生物利用度；
通过与SD大鼠口服给予等量福多司坦片比较，考察福多司坦吸入溶液在大鼠体内的相对生物利用度；
结果如表9所示：
表9福多司坦不同给药形式平均药代动力学参数汇总
参数 注射 口服 雾化吸入
<![CDATA[T<sub>1/2</sub>(h)]]> 0.824 0.840 0.928
<![CDATA[T<sub>max</sub>(h)]]> 0.083 0.438 2.08
<![CDATA[C<sub>max</sub>(ng/mL)]]> 48475 59275 7616
<![CDATA[AUC<sub>0-t</sub>(h·ng/mL)]]> 102008 113191 18313
<![CDATA[AUC<sub>0-∞</sub>(h·ng/mL)]]> 102484 113459 18593
ReLative BA(％) - - 16.2
AbsoLute BA(％) - 111 18.0
药代结果比较了单次给药两种剂型。
全身暴露量：雾化给予福多司坦吸入溶液与口服给予等剂量福多司坦片后，福多司坦吸入溶液在血中的暴露量比福多司坦片少。
生物利用度：雾化给予福多司坦吸入溶液与口服给予等剂量福多司坦片比较，福多司坦吸入溶液在大鼠体内的相对生物利用度为16.2±6.43％，福多司坦吸入溶液在大鼠体内的绝对生物利用度为18.0±7.13％，福多司坦片在大鼠体内的绝对生物利用度为111±22.6％，福多司坦吸入溶液的生物利用度比福多司坦片低。
达峰时间与达峰浓度：福多司坦吸入溶液迅速吸收入血，比福多司坦片在血中的达峰时间快，达峰浓度降低。
消除半衰期：单次雾化给予福多司坦吸入溶液与单次口服给予中剂量福多司坦片后，福多司坦吸入溶液与福多司坦片的消除半衰期无显著性差异。
应用例6药效实验
1、供试品、对照药及试剂
1.1、供试品
福多司坦吸入溶液：80mg/mL，无色澄清液体，自制。
1.2、对照药
1.2.1、福多司坦片：0.2g/片，白色片剂，购自江苏正大丰海制药有限公司，批号分别为2002151、2105141，有效期分别为2021.07、2023.04。
配制：分别取一定数量的福多司坦片至玻璃器皿中研磨成细粉，加入适量纯净水，边加水边研磨，转移至刻度试管中，加入超纯水混匀、定容，分别配制成浓度为68、34、17、8.5、4.25mg/mL溶液，供大鼠试验使用；配制成浓度为3.5mg/mL的溶液，供小鼠试验使用，现配现用。
1.2.2、盐酸氨溴索口服溶液：100mL：0.6g，无色至微黄色的澄清液体，购自华润三九(南昌)药业有限公司，批号为2003004J，有效期至2022.02。
配制：量取盐酸氨溴索口服溶液适量，加入适量超纯水充分混匀，配制成4.5mg/mL的溶液备用，现配现用。
1.2.3、醋酸泼尼松龙片剂：5mg/片，白色片剂，购自上海上药信谊药厂有限公司，批号为017200501，有效期至2023.05。
配制：取一定数量的醋酸泼尼松龙片至玻璃器皿中研磨成细粉，加入适量纯净水，边加水边研磨，转移至刻度试管中，加入超纯水混匀、定容，配制成浓度为1.25mg/mL的溶液，现配现用。
1.2.4、乙酰半胱氨酸片：0.2g/片，白色片剂，购自ZAMBONS.p.A.，批号为1002217，有效期至2023.02。
配制：取一定数量的乙酰半胱氨酸片至玻璃器皿中研磨成细粉，加入适量纯净水，边加水边研磨，转移至刻度试管中，加入超纯水混匀、定容，配制成浓度为43.2mg/mL的溶液，现配现用。
1.2.5、吸入用乙酰半胱氨酸溶液：无色澄清液体，购自ZAMBONS.p.A.，批号为28005283，有效期至2025.05。
1.3、造模剂
脂多糖(LPS)：白色晶体，100mg/瓶，纯度≥99.5％，由SIGMA公司生产，批号为028M4094V，有效期至2023.12。
配制：称取100mg脂多糖，加入生理盐水混匀，定容至100mL，配制成浓度为1mg/mL的脂多糖溶液，现配现用。
1.4、试剂
1.4.1、生理盐水：无色透明液体，由石家庄四药有限公司生产，批号为2101031602，有效期至2023.11。
1.4.2、氢氧化钠：氢氧化钠：分析纯，含量≥96％，500g/瓶，购自北京化工厂，批号为20160912，有效期至2022.11。
配制：称取氢氧化钠20g加超纯水混匀，定容至500mL，配制成浓度为0.04g/mL的溶液(1mol/L)，现配现用。
配制：量取1.8mL的氢氧化钠溶液加生理盐水定容至100mL，混匀后测pH值为11.9，即得碱性氯化钠溶液。
1.4.3、苯酚红：分析纯，含量≥99％，25g/瓶，由山东西亚化学股份有限公司生产，批号为B4301，有效期至2022.04。
配制：称取苯酚红2.5g加碱性氯化钠溶液定容至100mL，用氢氧化钠溶液调节pH值至11.9，与碱性氯化钠溶液相等，0.22μm滤膜过滤。
酚红标准曲线溶液的配制：精密称取苯酚红50mg加碱性氯化钠溶液定容至50mL，0.22μm滤膜过滤，浓度为1000μg/mL，采用碱性氯化钠溶液稀释为10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.63μg/mL、0.31μg/mL、0.16μg/mL共7个浓度溶液。
1.4.4、四硼酸钠(硼砂，Na2B4O7·H2O)：无色坚硬结晶粉末，分析纯，含量≥99.5％，购自天津市开通化学试剂有限公司，有效期至2024.09。
配制：称取一定量的Na2B4O7·H2O溶于浓硫酸，配制成25mmol/L四硼酸钠浓硫酸溶液。
1.4.5、咔唑(C12H9N)：无色单斜片状结晶，分析纯，购自上海易恩化学技术有限公司，批号为RH297875，有效期至2024.09。
配制：称取125mg C12H9N溶于100mL无水乙醇中，配制成7.5mmol/L咔唑溶液。
1.4.6、氯化钠(NaCl)：白色四方体结晶或结晶性粉末，分析纯，含量≥99.5％，购自天津市致远化学试剂有限公司，有效期至2023.04。
配制：精密称取35.10mg NaCl溶于200mL超纯水中，混匀，配制成浓度为3mol/L的氯化钠溶液。
1.4.7、D-葡萄糖醛酸内脂(C6H8O6)：白色结晶或结晶性粉末，分析纯，含量≥99％，购自上海易恩化学技术有限公司，批号为RH297877，有效期至2024.09。
配制：精密称取C6H8O6 50mg，溶于3mol/L氯化钠50mL中，配制成1mg/mL浓度的溶液。
2、仪器
小动物口鼻暴露系统：HRH-MNE3026型，北京慧荣和科技有限公司生产。
酶标仪：Synergy HTX型，美国伯腾仪器有限公司生产。
pH计：PB-10型，赛多利斯公司生产。
3、动物
小鼠：ICR种SPF级；大鼠：SD种SPF级。
ICR小鼠，雌雄各半，体重18-20g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SYXK(京)2016-0006；SD大鼠，雌雄各半，体重200-220g，220-240g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(京)2016-0011。
4、试验过程
4.1、数据分析方法
给药途径：雾化吸入给药。
本试验所产生数据采用SPSS软件进行数据分析，以P<0.05表示组间差异有统计学意义。另外采用ED50值对福多司坦片剂和福多司坦吸入溶液的有效性进行比较。
4.2雾化发生条件的考察
采用小动物口鼻暴露系统的雾化装置进行给药，在供试品气溶胶浓度达到稳态后进行粒径监测分析，随机选取2个暴露口，每个暴露口测量2次，取平均值，通过粒径检测仪读取气溶胶颗粒质量中值直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)数值；采用玻璃纤维滤膜放置在随机选取的暴露口中，分别在两个雾化发生条件下进行测试，每个条件下取样三次，滤膜采集完成后，采用LC-MS/MS方法，对气溶胶浓度进行检测。
结果见表10
表10雾化发生条件考察结果
雾化发生条件1 雾化发生条件2
气溶胶浓度(mg/ml) 0.812 0.624
气溶胶微粒平均粒径(μm) 1.68 3.86
D90(μm) 8.76 9.82
D50(μm) 3.49 5.31
D10(μm) 0.68 1.15
结果显示，在雾化发生条件1下，平均气溶胶浓度为0.812mg/L；测得发生的气溶胶微粒平均粒径为1.68μm(相当于采用新一代撞击器NGI测定时约4.0μm平均粒径)，D50为3.49μm，符合雾化药物在气道和肺部沉积的粒径要求，利于发挥其药效。而雾化发生条件2下的平均粒径较大(相当于采用新一代撞击器NGI测定约7.0μm的平均粒径)。
4.3、对气道粘液分泌的影响
4.3.1、小鼠酚红排泄试验
ICR种小鼠按体重随机分为8组，即模型对照组、阳性药盐酸氨溴索组、福多司坦片剂组(70.8mg/kg)、福多司坦吸入溶液高、中、低剂量组(14.6、7.3、3.65mg/kg)，对比组-福多司坦吸入溶液高剂量。每组14只，雌雄各半。各组动物按照表11中剂量、雾化器和途径给药，每天给药1次，连续给药3天。末次给药前，各组动物禁食16h。末次给药30min后，各组动物腹腔注射2.5％酚红溶液30min后，颈椎脱臼法处死小鼠，取气管剖开放入1.0mL碱性氯化钠溶液中，超声震荡5min，使用酶标仪在546nm波长下测定气道酚红排泄量。
表11对小鼠酚红排泄量的影响(
Figure BDA0003751067390000231
n＝14)
Figure BDA0003751067390000232
结果表明，与模型对照组比较，阳性药盐酸氨溴索组、福多司坦吸入溶液高剂量组小鼠气管酚红排泄量均显著增加(P<0.01；P<0.05)。福多司坦片剂组及福多司坦吸入溶液中、低剂量组小鼠气管酚红排泄量虽有增加趋势，但无统计学差异。产生较大雾化粒径对比组的福多司坦吸入溶液高剂量组小鼠气管酚红排泄量虽有增加趋势，但无统计学差异。
同时，雾化条件也影响药效结果，雾化发生条件2时给药剂量虽达15.3mg/kg的药效结果，要显著劣于雾化发生条件1给药剂量14.6mg/kg的药效结果，中、低剂量组的药效与模型对照组无显著差异。说明动物雾化给药时雾化条件要严格按要求进行。
4.3.2、LPS致粘液高分泌大鼠气道分泌和粘多糖含量检测试验
SD种大鼠按体重随机分为11组，即正常动物雾化空白对照组、阳性药吸入用乙酰半胱氨酸溶液组、福多司坦吸入溶液高、中、低剂量组(8.75、4.5、2.25mg/kg)；模型动物雾化空白对照组、福多司坦片剂组(42.5mg/kg)、阳性药吸入用乙酰半胱氨酸溶液组、福多司坦吸入溶液高、中、低剂量组(8.75、4.5、2.25mg/kg)，每组10只，雌雄各半。所有模型组动物雾化吸入LPS溶液(1mg/mL，发生气量10L/min，稀释气量1L/min，40min/次/天)，每天造模1次，连续造模2天。各组按照表12中剂量和途径给药，每天给药1次，连续给药3天。末次给药后大鼠立即腹腔注射水合氯醛麻醉，仰卧位固定，剪开颈部皮肤，分离气管，在甲状腺下缘两软骨之间插入一根已知重量的玻璃毛细管吸取痰液，当痰液充满毛细管后立即更换一根。以毛细管增加重量为检测指标，收集气管分泌引流液，称重并计算2h气管分泌液量(分泌液量＝毛细管增加重量/体重*100g)。
引流结束后，取自喉部至气管分叉口的气管，称重，纵向剖开气管用棉棒蘸取出气道粘液，3mL蒸馏水冲洗，3000r/15min离心，取2.5mL上清液待用。采用硫酸-咔唑比色法，在530nm波长下测定各组大鼠单位重量气管粘多糖含量。
结果如表12所示：
表12对LPS致粘液高分泌大鼠气道分泌液量和粘多糖含量的影响(
Figure BDA0003751067390000251
n＝12)
Figure BDA0003751067390000252
结果表明，与正常动物雾化空白对照组比较，福多司坦吸入溶液高、中剂量组大鼠气道分泌液量均显著增加(P<0.01；P<0.05)，低剂量无显著差异，而模型动物雾化空白对照组大鼠气道分泌液量显著增加(P<0.01)，提示造模成功；与模型动物雾化空白对照组比较，模型动物福多司坦片剂组、阳性药吸入用乙酰半胱氨酸溶液组和福多司坦吸入溶液高、中剂量组大鼠气道分泌液量均显著增加(P<0.01；P<0.05)，低剂量无显著差异。
与正常动物雾化空白对照组比较，阳性药吸入用乙酰半胱氨酸溶液组、福多司坦吸入溶液高、中、低剂量组大鼠气道分泌液中粘多糖含量均显著增加(P<0.01；P<0.05)，而模型动物雾化空白对照组大鼠气道分泌液中粘多糖含量显著增加(P<0.01)，提示造模成功；与模型动物雾化空白对照组比较，模型动物福多司坦片剂组、阳性药吸入用乙酰半胱氨酸溶液组和福多司坦吸入溶液高、中剂量组大鼠气道分泌液中粘多糖含量均显著减少(P<0.01；P<0.05)，低剂量无显著差异。
4.4、对气道炎症的影响
SD种大鼠按体重随机分为9组，即空白对照组，模型对照组，阳性药醋酸泼尼松龙组，福多司坦片剂高、中、低剂量组(42.5、21、10mg/kg)，福多司坦吸入溶液高、中、低剂量组(8.75、4.5、2.25mg/kg)，每组8只，雌雄各半。除空白对照组外的其他各组动物雾化吸入LPS溶液(1mg/mL，发生气量8L/min，稀释气量4L/min，40min/次/天)，每天造模1次，连续造模3天。每天造模1h后，各组动物按照表13中剂量和途径给药，末次造模4h后取气管和肺，置于10％福尔马林中固定，退水、包埋、制片，HE染色，对组织进行病理学检测，对组织中的中性粒细胞数量进行计数，比较组间差异。
结果如表13所示：
表13对LPS致大鼠气道炎症的影响(
Figure BDA0003751067390000261
n＝8)
组别 剂量(mg/kg) 中性粒细胞数(个)
空白对照组 / 0.2
模型对照组 / 10.5
阳性药醋酸泼尼松龙组 12.6 7.8
福多司坦片剂高剂量组 42.5 7.4
福多司坦片剂中剂量组 21 9.6
福多司坦片剂低剂量组 10 9.5
福多司坦吸入溶液高剂量组 8.75 5.6
福多司坦吸入溶液中剂量组 4.5 7.9
福多司坦吸入溶液低剂量组 2.25 9.8
以上结果表明，与空白对照组比较，模型对照组大鼠气道内可见以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，中性粒细胞数量显著增加(P<0.01)；与模型对照组比较，阳性药醋酸泼尼松龙组、福多司坦片剂高剂量组(42.5mg/kg)、福多司坦吸入溶液高、中剂量组(8.75mg/kg、4.5mg/kg)中性粒细胞数量均显著减少(P<0.01；P<0.05)。福多司坦片剂中、低剂量组及福多司坦吸入溶液低剂量组中性粒细胞减少，但无统计学差异。
上述试验在对主支气管上皮组织杯状细胞增生抑制作用、对气道粘液分泌和气道炎症抑制作用研究的基础上，对供试品福多司坦吸入溶液的祛痰作用进行了综合评价。在LPS诱导大鼠主支气管上皮组织杯状细胞增生模型上，对福多司坦吸入溶液和对照药品福多司坦片剂进行了起效剂量的比较研究，计算了两者的ED50值。结果显示，福多司坦吸入溶液的最低有效剂量为4.5mg/kg，ED50值为3.38mg/kg，福多司坦片剂的最低有效剂量为42.5mg/kg，ED50值为37.67mg/kg。两者的最低起效剂量相差9.4倍，ED50值相差11.1倍。
应用例7：考察福多司坦吸入溶液的祛痰作用及其机制
分别给予LPS致多痰模型大鼠福多司坦口服溶液及福多司坦吸入溶液，对其祛痰作用进行比较。
1、试验材料
1.1、供试品及对照品
福多司坦吸入溶液：无色澄清液体，80mg/mL，自制。
福多司坦片：0.2g/片，白色片剂，购自江苏正大丰海制药有限公司，批号分别为2002151、2105141，有效期分别为2021.07、2023.04。
1.2、试剂
脂多糖(LPS)：白色晶体，100mg/瓶，纯度≥99.5％，批号为028M4094V，2021年5月，购自SIGMA公司。
配制方法：精密称取一定量LPS与生理盐水混合，配制成浓度为2mg/mL的LPS溶液。
生理盐水：无色透明液体，批号为1903111602，
1.3、仪器
分析天平，CPA225D，赛多利斯公司生产。
自动染片机，DRS 2000JC-D2，日本SAKURA公司。
显微镜，BX43，日本OLYMPUS公司。
1.4、动物
SD大鼠，共96只(雌雄各半)，体重为200～220g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(京)2016-0006。
2、试验过程
通过雾化吸入的方式给予大鼠LPS溶液诱发其肺部杯状细胞增殖，建立大鼠多痰模型，对动物肺部支气管中的杯状细胞数量进行测定，从而评价供试品的祛痰作用。
试验方法：
检疫合格的大鼠按体重随机分为空白组、模型组、雾化高、中、低剂量组、口服高、中、低剂量组，每组8只(雌雄各半)。除空白对照组外的其他各组动物，采用发生气量10L/min，稀释气量1L/min的雾化条件，雾化吸入给予大鼠浓度为2mg/mL的LPS溶液，40min/次/天，给予2次，建立大鼠多痰模型。
第二次造模后次日，空白组和模型组灌胃给予纯净水，其余各组按照表12剂量雾化吸入或口服给予对应剂量的供试品及对照品，每天给药1次，连续给药5天。末次给药4h后取右肺，进行AB-PAS染色处理。每只动物均对其3个肺部支气管切面，每个切面中选取3个随机视野进行镜下检测，分别测定每个视野下的基底膜长度以及杯状细胞数量，计算出单位长度(mm)基底膜上所含有杯状细胞的个数，以9个视野的平均结果作为该动物的杯状细胞数量测定结果。
3、试验结果
与空白组比较，模型组动物肺部支气管中杯状细胞数量明显增多(P＜0.01)。与模型组比较，雾化高、中、低剂量组动物肺部支气管中杯状细胞数量明显减少(P＜0.01)，口服高、中、低剂量组无显著性变化(P＞0.05)，详见表14。
表14对多痰模型大鼠肺部支气管中杯状细胞的影响(
Figure BDA0003751067390000291
n＝8)
Figure BDA0003751067390000292
实验结果显示，与空白对照组比较，模型对照组大鼠主支气管上皮组织杯状细胞数量显著增加；与模型对照组比较，口服高剂量组、雾化高、中剂量组大鼠主支气管上皮组织杯状细胞数量均显著减少，有明显的祛痰作用(抗杯状细胞增生能力)。口服中、低剂量组以及雾化低剂量组大鼠主支气管上皮组织杯状细胞数量有减少趋势，但无统计学差异。福多司坦吸入溶液在多痰模型中的最小起效剂量为4.25mg/kg，起效剂量远低于对照品(市售福多司坦片)的42.5mg/kg，本发明雾化吸入溶液组合物及其药物组件显示出良好的治疗效果。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种包含福多司坦雾化吸入溶液组合物的组件，其中，所述组件包括：
(1)雾化吸入溶液组合物，该药物组合物包含活性成分福多司坦或其药学上可接受的盐、pH调节剂、注射用水；所述组合物pH为3.7-3.9；
(2)与所述组合物相配合使用的雾化装置；
其中，所述雾化装置包括雾化器和雾化杯；所述雾化器的压缩机压力参数为1.1-1.6bar，喷雾速率为0.4-0.6ml/min；雾化杯对0.9wt％标准氯化钠溶液的激发颗粒平均粒子直径为2.5-3.5μm；
其中，所述吸入溶液的雾滴粒径：D90粒径为7.0-9.5μm，D50粒径为2.8-4.4μm，D10粒径为0.5-1.0μm；
所述空气动力学粒径1.4-5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的沉积百分比不低于53％；
所述组合物中活性成分浓度为20～140mg/mL。
2.根据权利要求1所述的组件，其特征在于：所述组合物中活性成分浓度为80mg/mL。
3.根据权利要求1中任一所述的组件，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸、硫酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、冰醋酸、苹果酸、柠檬酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的组件，其特征在于：所述雾化器压缩机压力参数为1.2-1.6bar，喷雾速率为0.5-0.6ml/min。
5.一种包含权利要求1所述的组件在制备用于呼吸道疾病的祛痰治疗的药物产品中的应用，其特征在于：
(1)将活性成分福多司坦或其药学上可接受的盐加入注射用水中溶解；
(2)向步骤(1)的溶液中加入pH调节剂，调节溶液pH为3.7-3.9，得到吸入溶液组合物；
(3)将吸入溶液组合物过滤、灌封、密封包装；
(4)使用雾化装置对组合物进行雾化；
其中，所述雾化装置包括雾化器和雾化杯；
所述雾化器的压缩机压力参数为1.1-1.6bar；喷雾速率为0.4-0.6ml/min，雾化杯对0.9wt％标准氯化钠溶液的激发颗粒平均粒子直径为2.5-3.5μm；
其中，所述吸入溶液的雾滴粒径：D90粒径为7.0-9.5μm，D50粒径为2.8-4.4μm，D10粒径为0.5-1.0μm；
所述空气动力学粒径1.4-5.4μm的粒子占所述福多司坦吸入溶液的沉积百分比不低于53％；
所述组合物中活性成分浓度为20～140mg/mL。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物产品的给药位点包括鼻、咽喉、气管、食道和主支气管中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物产品用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、支气管扩张、肺结核，尘肺、慢性阻塞性肺气肿、非典型分支杆菌病、肺炎、弥漫性支气管炎中的一种或多种的祛痰治疗。
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