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CN115043845B - 一种西地那非的合成方法 - Google Patents

一种西地那非的合成方法 Download PDF

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CN115043845B
CN115043845B CN202210852877.8A CN202210852877A CN115043845B CN 115043845 B CN115043845 B CN 115043845B CN 202210852877 A CN202210852877 A CN 202210852877A CN 115043845 B CN115043845 B CN 115043845B
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sildenafil
reaction
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copper
solvent
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张敏
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Jiangsu University
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非的制备方法，在溶剂中加入4‑氨基‑1‑甲基‑3‑丙基‑1H‑吡唑‑5‑甲酸(A1)和2‑乙氧基苯甲腈(A2)，在二价铜盐催化剂和碘单质的共同作用下，直接构筑含有嘧啶环中间体A3；A3依次与氯磺酸、N‑甲基哌嗪反应，即得西地那非。本发明可以一步构筑嘧啶环，只需三步反应即可合成西地那非，反应后处理简单，三步反应均是从水溶液中析出固体，通过水洗、重结晶即可得到高纯度的西地那非，且反应的收率较高。此外，本发明反应条件温和，无需使用强碱的环化条件，避免了副产物的产生，且工艺操作简单，产品纯度高，具有大规模工业化生产的潜力。

Description

一种西地那非的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非的合成方法。
背景技术
西地那非(Sildenafil)，即结构式(1)化合物，又称昔多芬，商品名Viagra，分子式为C22H30N6O4S。西地那非是美国辉瑞制药公司研发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，可以用于治疗男性勃起功能障碍。
西地那非的制备方法已有诸多报道。辉瑞制药公司的专利EP 463756和EP 812845描述了以2-乙氧基苯甲酰氯为原料制备1的方法，两者的区别是与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合环化、氯磺化和N-甲基哌嗪胺解的顺序不同(反应式1和反应式2)。
专利WO2007141805描述了以水杨酸为起始原料，经氯磺化、N-甲基哌嗪胺解，与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合、环合、酯化、水解制备1的方法(反应式3)。
专利WO2001098284公开了一种以2-乙氧基苯甲腈为原料制备1的方法，即2-乙氧基苯甲腈依次与氯磺酸、N-甲基哌嗪反应后，在氯化氢作用下醇解，然后与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合环化制得1(反应式4)。
一些中国专利(如CN112961160、CN108558890、CN 104211705、CN111689969等)对1的制备方法也进行了研究，但均是在上述合成方法的基础上进行反应条件的优化或改进。这些合成方法的关键是嘧啶酮环的制备，其一般分两步进行，即邻位取代的苯甲酰氯、羧酸或腈与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合，然后在强碱、酸性或者中性条件下关环成嘧啶酮环。
文献(Chem.Commun.,2016,52,10245-10248)对1的合成方法进行了改进，即以苯甲酰甲酸盐和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为原料，在3当量的过硫酸钾作用下一步合成嘧啶环，然后再依次与氯磺酸、N-甲基哌嗪反应即可制备1(反应式5)。
现有技术公开的制备西地那非的方法仍存在着反应路线长、收率低、反应条件苛刻等问题，本领域技术人员仍在不断探索寻找更好、更有效的西地那非制备方法。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明公开了一种新的制备结构式(1)西地那非的方法，该方法简化了反应步骤，各步反应条件易于控制，提高了产物的总收率。
一种西地那非的合成方法，通过如下合成路线实现，
包括如下步骤：
A、将4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(A1)和2-乙氧基苯甲腈(A2)溶解在溶剂中，所述A1与A2的摩尔比为1:1～2，然后加入二价铜盐催化剂和碘单质，TLC监测，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，重结晶，得到中间体A3；
B、0℃，向中间体A3缓慢加入氯磺酸，搅拌过夜，TLC监测，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出的固体即为中间体A4；
C、将中间体A4溶解在一定体积的四氢呋喃中，加入N-甲基哌嗪，室温搅拌1～4h，TLC监测，反应结束后，除去溶剂，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得纯净的西地那非1。
本发明较优公开例中，步骤A中所述4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(A1)由市售的经碱性条件水解得到。
本发明较优公开例中，步骤A中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的任一种。
本发明较优公开例中，步骤A中所述的二价铜盐催化剂为乙酸铜、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜中的任一种。
本发明较优公开例中，步骤A中所述二价铜盐的用量为原料A1摩尔数的5～20％。
本发明较优公开例中，步骤A中所述碘单质与原料A1摩尔比为1～2:1。
本发明较优公开例中，步骤A中反应的温度为室温～100℃，反应时间为2～24h。
本发明较优公开例中，步骤A中硫代硫酸钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L。
本发明较优公开例中，步骤A中所述重结晶所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的至少一种。
本发明较优公开例中，步骤B中所述中间体A3与氯磺酸的摩尔比为1:3.75～15。
本发明较优公开例中，步骤C中所述N-甲基哌嗪与中间体A4以及溶剂四氢呋喃的固液为1～4mmol:1mmol:5～20mL。
西地那非(1)的产品当需要时，可按常规方法转化成可药用的盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐。
有益效果
本发明相比于现有的合成路线，具有明显的优势，即只用三步即可合成西地那非。在温和条件下，A1与A2在催化量的铜盐和碘单质的作用下一步即可实现嘧啶环的构筑，再依次与氯磺酸、N-甲基哌嗪反应即可制得西地那非(1)。反应后处理简单，三步反应均是从水溶液中析出固体，再通过水洗、重结晶即可得到高纯度的西地那非。本发明反应的收率高，三步反应西地那非的总收率可达到63％。此外，本发明反应条件温和，无需使用强碱的环化条件，避免了副产物的产生，且工艺操作简单，产品纯度高，具有大规模工业化生产的潜力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以使本领域技术人员更好地理解本发明，但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(4mmol,0.59g)、三氟甲磺酸铜(0.4mmol,0.14g)、碘单质(4.8mmol,1.22g)和DMF(16mL)，升温至80℃，搅拌16h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经甲醇重结晶得到白色固体即中间体A3，0.96g，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.96(s,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.4,7.4,1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.06(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.18-4.07(m,5H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:156.9,154.2,150.0,145.3,138.5,132.3,130.9,124.7,123.1,120.9,113.3,64.5,38.3,27.6,22.2,14.9,14.3；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(15mmol，1.0mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.76g，收率93％。该产品无需纯化，直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.82(s,1H),9.06(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),4.26(s,3H),2.99–2.89(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.65(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:160.9,153.6,147.2,145.7,138.2,137.5,131.0,130.9,124.5,121.9,113.5,66.6,38.2,27.6,22.3,14.4,14.0；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(10mL)和N-甲基哌嗪(2mmol,0.20g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.42g，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),4.16(s,3H),2.90(t,J＝4.9Hz,4H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.14(s,3H),1.67-1.79(m,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:160.4,154.2,148.6,145.4,138.3,131.9,130.4,126.8,124.9,124.2,113.7,65.3,53.9,46.2,45.7,38.3,27.6,22.1,14.7,14.3。
实施例2
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(8mmol,1.18g)、乙酸铜(0.2mmol,0.04g)、碘单质(8mmol,2.03g)和DMSO(16mL)，升温至100℃，搅拌2h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入0.5mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V水＝9:1)得到白色固体即中间体A3，0.78g，收率62％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(7.5mmol，0.5mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.74g，收率90％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(5mL)和N-甲基哌嗪(1mmol,0.10g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.40g，收率84％。
实施例3
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(6mmol,0.88g)、乙酰丙酮铜(0.8mmol,0.21g)、碘单质(4mmol,1.02g)和1,4-二氧六环(16mL)，室温下搅拌24h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到白色固体即中间体A3，0.88g，收率70％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(30mmol，2.0mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.77g，收率94％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(20mL)和N-甲基哌嗪(4mmol,0.40g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.38g，收率80％。
实施例4
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(5mmol,0.73g)、三氟乙酸铜(0.6mmol,0.17g)、碘单质(6mmol,1.52g)和甲苯(16mL)，升温至75℃，搅拌14h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，除去溶剂，加入2mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V二氯甲烷＝1:20)得到白色固体即中间体A3，0.67g，收率54％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(18mmol，1.2mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.74g，收率90％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(15mL)和N-甲基哌嗪(3mmol,0.30g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.39g，收率82％。
实施例5
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(6mmol,0.88g)、氯化铜(0.3mmol,0.04g)、碘单质(7mmol,1.78g)和N-甲基吡咯烷酮(16mL)，升温至85℃，搅拌10h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入1mol/LNa2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V乙酸乙酯＝1:8)得到白色固体即中间体A3，0.69g，收率55％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(12mmol，0.8mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.68g，收率56％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(12mL)和N-甲基哌嗪(2.5mmol,0.25g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.37g，收率78％。
实施例6
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(6mmol,0.88g)、溴化铜(0.4mmol,0.09g)、碘单质(6mmol,1.52g)和1,2-二氯乙烷(16mL)，升温至40℃，搅拌8h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，除去溶剂，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V甲醇:V乙醇＝3:7)得到白色固体即中间体A3，0.59g，收率47％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(30mmol，2.0mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.67g，收率82％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(14mL)和N-甲基哌嗪(2mmol,0.20g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.35g，收率74％。
实施例7
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(6mmol,0.88g)、硫酸铜(0.6mmol,0.096g)、碘单质(4mmol,1.02g)和叔丁醇(16mL)，升温至55℃，搅拌6h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入1mol/L Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V乙醇:V水＝30:1)得到白色固体即中间体A3，0.61g，收率49％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(15mmol，1.0mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.63g，收率77％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(8mL)和N-甲基哌嗪(2.5mmol,0.25g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.31g，收率65％。
实施例8
一种西地那非的合成方法，路线如下：
上述制备步骤包括：
步骤1：中间体A3的合成
向100mL烧瓶中依次加入原料A1(4mmol,0.73g)、2-乙氧基苯甲腈(A2)(6mmol,0.88g)、硝酸铜(0.7mmol,0.13g)、碘单质(8mmol,2.03g)和DMF(16mL)，升温至95℃，搅拌12h，TLC监测反应。反应完成后，冷却，加入1mol/L M Na2S2O3溶液，过滤，所得固体经重结晶(V二氯甲烷:V甲醇＝2:15)得到白色固体即中间体A3，0.69g，收率55％；
步骤2：合成中间体A4
向25mL烧瓶中加入中间体A3(2mmol,0.62g)，在0℃下缓慢加入氯磺酸(12mmol，0.8mL)，保持0℃搅拌过夜，TLC监测反应。反应完成后，将混合溶液缓慢倒入冰水中，过滤，所得固体即中间体A4，白色固体0.54g，收率66％；
步骤3：合成西地那非
向25mL烧瓶中依次加入中间体A4(1mmol,0.41g)、四氢呋喃(18mL)和N-甲基哌嗪(2.5mmol,0.25g)，室温搅拌3h。反应完成后，除去溶剂，加水，过滤，所得固体经乙醇重结晶得到纯净的西地那非(1)，白色固体0.30g，收率63％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种西地那非(1)的合成方法，通过如下合成路线实现，
其特征在于，包括如下步骤：
A、将4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(A1)和2-乙氧基苯甲腈(A2)溶解在一定的溶剂中，所述A1与A2的摩尔比为1:1～2，然后加入二价铜盐催化剂和碘单质，TLC监测，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，过滤，重结晶，得到中间体A3，其中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮中的任一种；
B、0℃，向中间体A3缓慢加入氯磺酸，搅拌过夜，TLC监测，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出的固体即为中间体A4；
C、将中间体A4溶解在一定体积的四氢呋喃中，加入N-甲基哌嗪，室温搅拌1～4h，TLC监测，反应结束后，除去溶剂，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得纯净的西地那非(1)，其中，所述N-甲基哌嗪与中间体A4以及溶剂四氢呋喃的用量比为1～4mmol:1mmol:5～20mL。
2.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：还包括由市售的经碱性条件水解制备4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(A1)的步骤。
3.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述的二价铜盐催化剂为乙酸铜、三氟乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜中的任一种。
4.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述二价铜盐的用量为原料A1摩尔数的5～20％。
5.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述碘单质与原料A1摩尔比为1～2:1。
6.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中反应的温度为室温～100℃，反应时间为2～24h。
7.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中硫代硫酸钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L。
8.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤A中所述重结晶所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的西地那非(1)的合成方法，其特征在于：步骤B中所述中间体A3与氯磺酸的摩尔比为1:3.75～15。
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