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CN115003305A - 使用莱博雷生治疗失眠 - Google Patents

使用莱博雷生治疗失眠 Download PDF

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CN115003305A
CN115003305A CN202080094379.0A CN202080094379A CN115003305A CN 115003305 A CN115003305 A CN 115003305A CN 202080094379 A CN202080094379 A CN 202080094379A CN 115003305 A CN115003305 A CN 115003305A
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CN
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child
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pugh
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A·萨特林
M·默林
I·兰德里
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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Abstract

披露的是治疗失眠的方法，该方法包括以范围为5mg至10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐的单次每日剂量，向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，条件是当该患者患有按Child‑Pugh分级而分为Child‑Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。

Description

使用莱博雷生治疗失眠
本申请要求2020年12月20日提交的美国临时申请号62/951,638的优先权权益；将其通过引用并入本文。
本披露涉及治疗失眠的方法。
已经发现两种神经肽(食欲肽A(OX-A，由33个氨基酸组成的肽)和食欲肽B(OX-B，由28个氨基酸组成的肽)，其在位于大脑的下丘脑的神经元中表达)是主要存在于大脑中的G蛋白偶联受体(即食欲肽受体)的内源配体。(WO 1996/34877，日本未审查专利公开号H10-327888、H10-327889、H11-178588和H10-229887，WO 2016/063995，和Sakurai T等人,Cell[细胞],1998,92,573-585。)食欲肽受体包含两个亚型：作为亚型1的OX1受体(OX1)和作为亚型2的OX2受体(OX2)。OX1选择性地与OX-A而不是与OX-B结合，并且OX2与OX-A及OX-B结合。经确定食欲肽可以刺激大鼠的摄食量，这表明这些肽作为介质具有在中枢反馈机制中调节摄食行为的生理机能(Sakurai T等人,Cell[细胞],1998,92,573-585)。
还发现食欲肽可以调节睡眠-觉醒状态，因此可以治疗发作性睡病和失眠及其他睡眠障碍(Chemelli R.M.等人,Cell[细胞],1999,98,437-451)。此外，现已表明在与药物成瘾和尼古丁成瘾相关的神经可塑性中，腹侧被盖区的食欲肽信号在体内发挥重要作用(S.L.Borgland等人,Neuron[神经元],2006,49,589-601和C.J.Winrow等人,Neuropharmacology[神经药理学],2010,58,185-194)。也有报告表明在使用大鼠的实验中，通过选择性抑制OX2来减少乙醇成瘾(J.R.Shoblock等人,Psychopharmacology[精神药理学],2010,215:191-203)。此外，也有报告表明在大鼠中，与抑郁和焦虑障碍相关的促皮质素释放因子(CRF)与食欲肽诱导行为有关，且食欲肽可能在应激反应中起重要作用(T.Ida等人,Biochemical and Biophysical Research Communications[生物化学与生物物理研究通讯],2000,270,318-323)。
在另一方面，已知莱博雷生(lemborexant)(化合物名称：(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺)作为化合物具有食欲肽受体拮抗作用且可用于治疗睡眠障碍，例如失眠(T.Ida等人,Biochemical andBiophysical Research Communications[生物化学与生物物理研究通讯],2000,270,318-323)。
已在临床试验中对莱博雷生(也称为E2006)进行了研究，且发现其具有有利的特性，例如减少入睡后的觉醒、减少入眠时间、和/或改善睡眠效率。(参见，例如US 8,268,848B2和PCT国际申请号PCT/US2019/039333，将其整体通过引用并入本文。)
因为CYP3A介导的新陈代谢是莱博雷生的主要清除途径，患有肝损伤的受试者可能在代谢莱博雷生时有困难，从而影响莱博雷生的PK且导致禁忌症。然而，需要方法来治疗患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者。本披露的目的是提供安全且有效的治疗失眠的方法，即使向患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者施用莱博雷生。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：以范围为5mg至10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐的单次每日剂量，向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，其中患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向患者口服施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，其中基于临床反应及耐受性，该剂量可增加到10g的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，其中患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：向患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，其中最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文中披露的是在患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者中治疗失眠的方法，该方法包括每日一次口服施用包含5mg莱博雷生或相当量的其药学上可接受的盐的剂型。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括以下步骤：确定患者按Child-Pugh分级的患者肝损伤水平；且向该患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型；其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向该患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，其中当该患者没有肝损伤或患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh A级的轻度肝损伤时，基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，并且其中当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
根据本披露，针对患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者的失眠治疗是安全且有效的。
附图说明
图1显示了经12小时，向肝功能正常的健康对照受试者、患有轻度肝损伤的患者、以及患有中度肝损伤的患者施用10mg莱博雷生后的平均(±SD)血浆莱博雷生浓度-时间分布。
图2显示了经312小时，向肝功能正常的健康对照受试者、患有轻度肝损伤的患者、以及患有中度肝损伤的患者施用10mg莱博雷生后的平均(±SD)血浆莱博雷生浓度-时间分布。
图3显示了患有轻度或中度肝损伤患者对比肝功能正常的健康对照受试者的几何平均比率(90％置信区间)。
如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。
如本文所用，术语“一个或一种”是一个/一种或多个/多种。
如本文所用，术语“莱博雷生”是指具有该结构的化合物：
Figure BDA0003759593810000041
又称为(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基吡啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基吡啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。
莱博雷生或其药学上可接受的盐，可以通过例如WO 2012/039371和WO 2013/123240中所描述的方法制备。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是保留母体化合物所希望的生物学活性并且不赋予不希望的毒理学作用的盐。此类盐的实例包括但不限于：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；以及与有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等)形成的盐；和(b)由元素阴离子(如氯、溴和碘)形成的盐。参见例如，Haynes等人,J.Pharm.Sci.[制药科学杂志],2005,94,10；以及Berge等人,J.Pharm.Sci.[制药科学杂志],1977,66,1，将其通过引用并入本文。
在一些实施例中，莱博雷生或其药学上可接受的盐以剂型施用。在一些实施例中，莱博雷生或其药学上可接受的盐是固体剂型，例如，胶囊剂、颗粒剂、锭剂、微丸、丸剂、散剂、混悬剂和片剂。
在一些实施例中，该剂型进一步包含至少一种额外的药学上可接受的组分。在一些实施例中，该至少一种另外的药学上可接受的组分选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物和药学上可接受的赋形剂。
对患有失眠的患者口服施用根据本披露的剂型，该剂型包含莱博雷生的剂量范围为5mg至10mg或相当剂量的莱博雷生的药学上可接受的盐。在一些实施例中，剂型包含5mg的莱博雷生。在一些实施例中，剂型包含与5mg莱博雷生相当剂量的莱博雷生药学上可接受的盐。在一些实施例中，剂型包含10mg的莱博雷生。在一些实施例中，剂型包含与10mg莱博雷生相当剂量的莱博雷生药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意为载体、稀释剂、赋形剂、或媒介物与组合物的其他组分相容，并且对受试者无毒。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意为非活性成分，其用作载体(例如水、胶囊壳等)、稀释剂或构成剂型或药物组合物(包含药物例如治疗剂)的组分。该术语还涵盖非活性成分，其赋予组合物凝聚功能(例如，粘合剂)、分解功能(例如，分解剂)、润滑功能(例如，润滑剂)和/或其他功能(例如，溶剂、表面活性剂等)。
如本文所用，术语“患者”意为受试动物(例如哺乳动物受试者)，如，人类。如本文所用，受试者可能是任何年龄。在一些实施例中，受试者可能是18岁或年龄更大。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”指的是获得有益或预期结果的方法，该结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。
如本文所用，术语“失眠”意为由Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders[精神障碍诊断及统计手册]，第5版(2013；“DSM-V”)所定义的一种障碍，其含有以下诊断标准：
A.受试者的主诉是与以下一种(或多种)症状相关的睡眠量或睡眠质量的不满意：
1.入睡困难(在儿童中，这可能表现为在没有看护者干预的情况下难以入睡)。
2.难以维持睡眠，其特征为频繁醒来或在醒来后难以继续入睡(在儿童中，这可能表现为在没有照顾者干预的情况下难以继续入睡)。
3.晨间早醒后无法继续入睡。
B.睡眠障碍在临床上会引起社会、职业、教育、学术、行为或其他重要功能方面的严重困扰或损害。
C.每周至少3晚出现睡眠困难。
D.睡眠困难存在至少3个月。
E.尽管有足够的睡眠时间，仍出现睡眠困难。
F.失眠不能用另一种睡眠-觉醒障碍来更好地解释，也不完全是在另一种睡眠-觉醒障碍的过程中发生(例如，发作性睡病、呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、深眠状态)。
G.失眠不是归因于物质的生理学效应(例如，滥用药物、药疗法)。
H.并存的精神障碍和医学症状不能充分解释失眠的主要不适。
术语“失眠”也意指由以下症状表征的睡眠障碍，这些症状包括但不限于入睡困难、保持睡眠困难、间歇性觉醒和/或过早醒来。该术语还涵盖日间症状，例如睡意、焦虑、注意力不集中、记忆力受损和易激惹。适合用莱博雷生或其药学上可接受的盐治疗的失眠类型包括短期失眠和慢性失眠。
如本文所用，“治疗失眠”指的是获得有益或预期结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。
如本文所用，术语“Cmax”表明血浆中的最大浓度。
如本文所用，术语“AUC(0-inf)”表明施用试剂后(时间0时)到无限的在血浆浓度-时间曲线下的面积。
“Child-Pugh分级”评分在本文中作为肝损伤程度的标记且根据表1的标准进行评估。
表1.Child-Pugh分级标准
Figure BDA0003759593810000081
cps＝每秒周期数、INR＝国际标准化比率、PT＝凝血酶原时间。
a：总得分为5-6被评为Child-Pugh A级，而总得分为7-9被评为Child-Pugh B级。
b：脑病等级根据不良事件通用术语标准(CTCAE)进行评分：0级：意识正常、性格正常、神经系统检查正常、和/或
脑电图正常；1级：不安的、睡眠受干扰的、应激性的/被扰动的、震颤、笔迹
受损，及5cps波；2级：无精打采的、混淆时间的、不恰当的、扑翼样震颤、共济失调、三相波缓慢；3级：嗜睡的、昏迷的、不辨方向的、过度活跃的反射作用、僵化、更慢的波；4级：唤不醒的昏迷、人格/行为缺失、丧失理智的、缓慢的2-3cpsδ活性。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：以范围为5mg至10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐的单次每日剂量，向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，其中患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向患者口服施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，其中基于临床反应及耐受性，该剂量可增加到10g的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，其中患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括：向患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，其中最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文中披露的是在患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者中治疗失眠的方法，该方法包括每日一次口服施用包含5mg莱博雷生或相当量的其药学上可接受的盐的剂型。
在一些实施例中，本文中披露的是治疗失眠的方法，该方法包括以下步骤：确定患者按Child-Pugh分级的患者肝损伤水平；且向该患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型；其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向该患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，其中当该患者没有肝损伤或患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh A级的轻度肝损伤时，基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，并且其中当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
本披露的非限制性实施例包括：
实施例1：一种治疗失眠的方法，该方法包括：
以范围为5mg至10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐的单次每日剂量，向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
实施例2：一种治疗失眠的方法，该方法包括：
向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，
其中基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
实施例3：如实施例1或2所述的方法，其中该患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
实施例4：一种治疗失眠的方法，该方法包括：
向患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
其中最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
实施例5：一种治疗患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者的失眠的方法，该方法包括
每日一次口服施用包含5mg莱博雷生或相当量的其药学上可接受的盐的剂型。
实施例6：一种治疗失眠的方法，该方法包括以下步骤：
确定患者按Child-Pugh分级的患者肝损伤水平；以及
向该患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型；
其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向该患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，
其中，当该患者没有肝损伤或患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh A级的轻度肝损伤时，基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，并且
其中，当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
实例
以下实例说明了本披露的各个方面且不应该被解释为限制本发明的范围。
对患有轻度或中度肝损伤的受试者进行多中心参与的、单次剂量的、开放式的平行组研究，且匹配(关于年龄[±10岁]、性别和身体质量指数[BMI，±20％])健康的受试者作为对照进行研究。
本发明的主要目标是在单次剂量施用后评估轻度或中度肝损伤对莱博雷生的PK影响。
本研究的次要目标有：评价肝损伤对莱博雷生代谢物M4、M9和M10的PK影响；评价莱博雷生PK参数及其代谢物和Child-Pugh分级评分、血清白蛋白、总胆红素以及PT间的关系；且在向患有轻度或中度肝损伤受试者和健康对照受试者施用单次剂量后评估莱博雷生的安全性和耐受性。
研究阶段
研究由2个阶段组成：预处理和治疗。
预处理阶段包括2个研究周期：筛选和基线(-1天)。受试者在-1天进入临床机构，直到第8天仍留在院内，之后直到第14天作为门诊病人返回临床机构进行另外的PK取样。如果受试者早期中断，患有Child Pugh A级和B级(群组A和B)以及所匹配的健康对照(群组C)可以被替换。
治疗阶段有1个14天的研究周期组成。
在第1天，向受试者在经整夜禁食后的早晨用大约240mL水口服施用10mg莱博雷生。在剂量后至少4小时不允许进食。除了药物施用前和施用后1小时之外，根据需要允许喝水。
以预先指定的时间间隔，施用剂量后直至312小时，对用于PK评估的血液样本进行收集。此外，在2个时间点(剂量后大约1小时和24小时)收集每个受试者的用于莱博雷生血浆蛋白质结合评估的血液样本。在本研究的第14天受试者出院。研究的结束日期是最后一个受试者的最后一次研究访问的日期。
受试者
如果受试者符合所有入选标准和非排除标准，受试者有资格参加本研究，该标准包括：
1.男性或女性受试者，年龄为18至79岁，在征得其同意的时候。
2.筛查时BMI在18和40kg/m2之间。
3.不吸烟者或每天吸烟20支或更少的吸烟者。
4.对于群组A和B：分别(参见表1)符合Child-Pugh分级A或B的稳定的(在研究筛查至少60前疾病状态没有任何改变)肝损伤，并有病史和体检记录。
5.对于群组C：关于与患有肝损伤受试者匹配的健康对照受试者年龄(±10岁)、性别和BMI(±20％)，并且由病史、体格检查、ECG和临床实验室测定中没有临床上显著偏离正常值来确定。
对所有的受试者都禁止会影响CYP3A酶或转运蛋白(例如，含有葡萄柚的食物，芥菜绿植属的蔬菜)的食物、饮料或补充品(例如，圣约翰草)。
经登记的受试者共有28名；24名受试者经过筛查，经施用剂型完成研究。安全性和PK分析集中包括所有的24名登记的且经施用剂型的受试者(每组8名受试者)。
群组A-Child Pugh A级：这组有2名女性和6名男性受试者。平均年龄为57.0岁。
群组B-Child Pugh B级：这组有2名女性和6名男性受试者。平均年龄为61.4岁。
群组C-健康对照受试者：这组有3名女性和5名男性受试者。平均年龄为56.8岁。
评估
药代动力学
在预剂量(0时)，0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、216、264和312小时剂量后收集血液样本(各4mL)用于莱博雷生及其代谢物(M4、M9和M10)的PK评估。此外，在1和24小时剂量后收集用于莱博雷生及其代谢物(M4、M9和M10)的蛋白质结合的血液样本(每个时间点12mL)以匹配在那些时间点收集的PK样本。
用经验证的液体色谱法及串联质谱(LC-MS/MS)来测量莱博雷生及其代谢物(M4、M9和M10)的总平均血浆浓度。在平衡透析后使用相似的经验证的LC-MS/MS来测量莱博雷生M4、M9和M10的非结合莱博雷生浓度。
安全性评估
通过监测和记录治疗中出现的不良事件(TEAE)、ECG、生命体征、体重、体检及临床检验试验(尿液分析、血液学和血液化学)来评估安全性。
结果
相比健康肝功，轻度的肝损伤使莱博雷生Cmax和AUC(0-inf)值分别增加58％和25％；中度肝损伤对莱博雷生PK的影响也是相似的。在患有中度肝损伤和健康受试者中相比，莱博雷生Cmax和AUC(0-inf)值分别增加22％和54％。与健康受试者相比，(图3)莱博雷生的机体总清除率在患有轻度和中度肝损伤的受试者中分别减少20％和35％。因此，与向健康受试者施用10mg莱博雷生相比，向患有肝损伤的受试者施用10mg莱博雷生导致莱博雷生的暴露增加。
表2：对肝功能正常、患有轻度肝损伤或中度肝损伤的受试者施用10mg莱博雷生后莱博雷生药物代谢动力学参数的几何均数(％CV)
Figure BDA0003759593810000151
a：tmax表示为中值(范围)；
b：n＝7，无法估计1名受试者的终端速率常数；和
c：n＝6，无法估计2名受试者的终端速率常数。
与健康对照受试者相比，在施用单次剂量10mg莱博雷生片剂后莱博雷生暴露(基于几何均数Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-inf))在患轻度或中度肝损伤受试者中更高。莱博雷生tmax中值在各群组中相似，范围为1.00至1.25h。随肝损伤(对患轻度损伤的受试者17.6L/h，对患中度肝损伤受试者14.4L/h)增加几何均数CL/F降低，且与健康对照受试者(22.1L/h)相比降低。与健康对照受试者(67.0L/h)相比，在患有肝损伤(对患轻度损伤的受试者73.7h，对患中度肝损伤受试者105h)的受试者中观察到较长的几何平均半衰期。且与健康对照受试者(0.0597)相比，在患有轻度或中度肝损伤的受试者中几何均数莱博雷生fu值分别为0.0630和0.0650。轻度或中度肝损伤患者AUCu较高和CLu/F较低的趋势与AUC(0-inf)和CL/F的观察结果一致。
表3：莱博雷生自然对数转换系统暴露参数统计分析(轻度或中度肝损伤对比肝功能正常)
Figure BDA0003759593810000171
a：基于最小二乘的平均值的对数转换参数值试验和参考的几何均数；
b：比率(％)＝几何均数(试验)/几何均数(参考)；和
c：90％CI。
与健康对照受试者相比，在患轻度肝损伤的受试者中莱博雷生Cmax和AUC(0-inf)分别是58％和25％更高，在患中度肝损伤的受试者中莱博雷生Cmax和AUC(0-inf)分别是22％和54％更高。
莱博雷生普遍代谢为代谢物M4、M9和M10。肝损伤对M4、M9和M10代谢物对亲本的暴露比没有影响。此外，与健康受试者相比，M4、M9和M10代谢物的t1/2在患轻度肝损伤的受试者中不改变，在患中度肝损伤的受试者中有1.5-2.1倍的小增长。
表4：对肝功能正常、患有轻度肝损伤或中度肝损伤的受试者施用10mg莱博雷生后M4、M9和M10药物代谢动力学参数的几何均数(％CV)
Figure BDA0003759593810000181
Figure BDA0003759593810000191
a：tmax表示为中值(范围)；
b：n＝7，无法估计1名受试者的终端速率常数；
c：n＝6，无法估计2名受试者的终端速率常数；和
d：n＝5，无法估计3名受试者的终端速率常数。
对莱博雷生代谢物(M4、M9和M10)，与健康对照受试者相比，每一几何均数Cmax在患有轻度或中度肝损伤的受试者中较低；在群组中每一代谢物的中值tmax没有观察到明显差异。通常，基于M4、M9和M10的AUC的暴露在群组中具有可比性，且在肝损伤的代谢物暴露中没有观察到一致的变化趋势。相对于健康对照受试者，在患有轻度或中度肝损伤的受试者中反映出更高的莱博雷生暴露(AUC(0-inf))，患有肝损伤的AUC(0-inf)的几何均数代谢物对母本比率(MPR)降低。
通过散点图和线性回归对莱博雷生PK参数及其代谢物和Child-Pugh分级评分、血清白蛋白、总胆红素、MELD分数及PT间的关系进行探索，结果显示轻度和中度肝损伤对莱博雷生的影响很小且相似。没有观察到一致的证据表明莱博雷生PK和肝功能之间的关系。
轻度、中度和健康受试者间的安全性相当。没有报告SAE。在研究过程中总计20(83.3％)名受试者经历了TEAE：在A级、B级和健康对照中分别为7名(87.5％)、6名(75.0％)和7名(87.5％)受试者。研究中所有的TEAE在严重性上都是轻度，且没有任何一个导致受试者中断。没有TEAE与在实验室检查、ECG、生命体征或体检中临床上显著的异常相关。没有TEAE潜在地与猝倒相关。

Claims (6)

1.一种治疗失眠的方法，该方法包括：
以范围为5mg至10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐的单次每日剂量，向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
2.一种治疗失眠的方法，该方法包括：
向有需要的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，
其中基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，条件是当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该患者没有患按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh C级的重度肝损伤。
4.一种治疗失眠的方法，该方法包括：
向患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型，
其中最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
5.一种治疗患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤的患者的失眠的方法，该方法包括
每日一次口服施用包含5mg莱博雷生或相当量的其药学上可接受的盐的剂型。
6.一种治疗失眠的方法，该方法包括以下步骤：
确定患者按Child-Pugh分级的患者肝损伤水平；以及
向该患者口服施用包含莱博雷生或其药学上可接受的盐的剂型；
其中在即将入睡前、离计划的醒来时间至少还有7小时、每晚不超过一次向该患者施用5mg剂量的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，
其中，当该患者没有肝损伤或患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh A级的轻度肝损伤时，基于临床反应和耐受性，该剂量可增加到10mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐，并且
其中，当该患者患有按Child-Pugh分级而分为Child-Pugh B级的中度肝损伤时，最大剂量是每天一次5mg的莱博雷生或相当剂量的其药学上可接受的盐。
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