CN1149980C - 以未水解明胶作为基质、含有大量食用油填料的喷雾干燥粉末以及制备所述可制片喷雾干燥粉末的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可制片喷雾干燥粉末，其中所述粉末包含食用油填料，并以未水解明胶为基质，和制备所述可制片喷雾干燥粉末的方法。所述食用油可以是维生素、调味品和香料油。

Description

以未水解明胶作为基质、含有大量食用油填料的喷雾干燥粉末 以及制备所述可制片喷雾干燥粉末的方法

本发明涉及可制片喷雾干燥粉末，其中所述粉末包含大量食用油填料，并以未水解明胶作为基质，和制备所述可制片喷雾干燥粉末的方法。所述食用油可以是维生素、调味品和香料油及其混合物。

高效维生素、特别是作为抗氧化剂的维生素被定期服用，因为这些维生素对身体健康的利处正被科学和通俗出版界不断承认。然而，随着高效片剂的体积越来越大，其接近了吞咽的临界。一种限制体积增大的方法是加入更多的活性维生素和更少量的载体。为使诸如维生素E等油溶性维生素适于片剂加工，需要一些种类载体和其结合以形成其中油不妨碍制片的可制片粉末。此外，载体还必须作为片剂中其它成分的粘合剂。迄今为止，维生素E在这类载体中含量的上限达到75％左右(750国际单位(IU)/g)。然而，高含量食用油(例如维生素E)填料会造成片剂具有以下缺陷，例如低硬度、崩解不完全、片剂表面出现油斑、油抑制微量组分在片剂中的溶解。本领域已经试图解决高含量油填料的可制片粉末所存在的问题。

具体来说，US 3,564,097(Hoffman-La Roche)公开了多种维生素片剂，其中含有高效维生素E(35-65％重量)和惰性载体例如水解明胶。磷酸三钙被用作赋形剂以提高片剂抗破碎和泛油的稳定性。

US 3,608,083(Hoffman-La Roche)公开了高效维生素E粉末，其中含有40-60％重量的维生素E和水解明胶。这种高效维生素E粉末是通过将维生素E和水解明胶乳化，然后用喷雾法干燥该乳液而制得的。

US 3,646,192(Hoffman-La Roche)公开了含多种维生素的片剂，其中含有高效维生素E(35-65％重量)和惰性载体例如水解明胶。二氧化硅被用作赋形剂来提高稳定性，以防止片剂破碎和泛油。

US 3,947,596、US 3,959,472、US 3,914,430和US 3,962,384(都是Hoffman-La Roche的专利)公开了用于制备可制片脂溶性维生素粉末的喷雾干燥方法。这种脂溶性维生素占粉末重量的60％左右。上述粉末是这样制得的：将脂溶性维生素和水解明胶在超声混合器(例如，Homo-Mixer)中混合，以制成微粒大小为1-3微米的乳液。然后将上述乳液喷雾干燥。此外，为了防止乳液颗粒粘在干燥器的器壁上，要事先把助流剂(硅酸盐)加到喷雾腔中。

US 3,932,634公开了一种油溶性维生素溶液，其中包含10-55％油溶性维生素和分散剂例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯和聚乙二醇400单油酸酯。

US 4,711,894(Henkel公司的专利)公开了一种可自由流动的维生素E干燥粉末，其中包含20％-60％的维生素E和40-80％的载体，所述载体选自明胶(优选水解明胶)、二氧化硅、淀粉或树胶以及选自羟基酸或氨基酸的稳定剂。所述维生素粉末是通过喷雾干燥制得的。

US 4,870,196公开了一种制备可自由流动的维生素E粉末的方法，其中是通过将维生素E、蜡、乳化剂和成粉剂熔化，然后喷雾该混合物以形成小滴状物。

US 4,892,889(BASF的专利)公开了一种用于制备可压缩(可制片)的维生素粉末的方法。所述维生素粉末包含20-60％维生素E和6-46％未水解明胶。将有效量的碳水化合物例如乳糖或玉米糖浆或甘露醇加到维生素/明胶乳液中以促进产生稳定的乳液。所述乳液适于喷雾干燥以制备维生素粉末。为改善粉末的流动性，在喷雾干燥过程中，将二氧化硅注射到到干燥室中。

US 5,120,761(BASF的专利)公开了一种可自由流动的维生素E喷雾干燥粉末，其中含有50％维生素E和部分水解的明胶。

US 5,478,569(Hoffman-La Roche的专利)公开了脂溶性维生素组合物，其中包含大约55％维生素E和鱼明胶。该粉末是通过将维生素和明胶乳液喷雾干燥所制得的。乳液颗粒的大小约为0.3-0.6μ。

用于制备片剂的维生素E通常以粉末形式销售。商业标准是500iu/克，纯品维生素E是1000iu/克。所以，一种500iu/克的粉末就含有50％维生素E油。然而，Hoffman-La Roche公司最近销售一种粉末，其中包含75％维生素E和诸如鱼明胶、硅酸钙和二氧化硅等载体。这种产品刚被制成并可以购得。

令人惊讶地是，本申请人已经改进了高油填料含量可制片粉末的领域。具体来说，本申请人的高油填料含量可制片粉末比现有产品油脂性小；并且有更好的可制片特性；而且油填料的含量可高达90％，从而可在更小片剂中递送更多的活性成分。

同时，本发明还具有加工方面的优点。更高含量的活性组分与更低含量的载体使得成本降低了。因为使用更少的载体，所以相应地需要更少量水来溶解载体。因此，需要更少的能量来干燥粉末和获得更高的产量。因为不再需要水解或部分水解的明胶，使得额外处理费用和控制步骤也随之减少。最后，本发明的制备可以在常规喷雾干燥器中实施，也就是说，由于液滴雾化不成问题，用冷气区域调节喷雾就不是必需的。所以，也避免了昂贵的装置调整。

明胶特征

明胶最为常用“Bloom强度”来描述其特征。本说明书所用术语“Bloom”定义为：对于一种含有6％固体、并在10℃下凝胶化了17小时的明胶溶液，用直径为半英寸的活塞向此明胶溶液内推进4mm所需要的重力(克)。测定Bloom强度的合适过程概括在IndustrialEngineering Chemistry，Analytical Edition，vol.II，第348页和vol.XVII，第64页。明胶的最大Bloom强度大约为300。Bloom强度为300的明胶可以买到。“0 bloom”明胶(又称“水解”明胶)也可以买到。术语“未水解明胶”在本说明书中定义为Bloom值在30到300之间的明胶。Bloom值在0到300范围的明胶也可以从商品得到，如Bloom值为80、100和270的明胶可以由一些制造商提供。此外，明胶的来源和制造都可以不一样。明胶来源包括源自牛或猪的骨骼或皮革的明胶，可以将这些明胶原料先用酸或碱、然后用沸水处理。那些经由酸处理得到的产品是A型，由碱处理的为B型。近些年来，有许多来自于鱼类明胶变为商品。不同的来源和处理会得到不同的性质、分子量、Bloom强度以及稳定乳液的能力。

FLODEX流动性

本说明书所用术语“流动性”在这是指粉末的自由流动性能。具体来说，自由流动的粉末的FLODEX流动值为50或更多。FLODEX的测定在US 5,000,888，第7栏的55-70行和第8栏的1-45行中详细描述过，该文献引入本发明以作参考。

流动性的测量可以采取FLODEX方法(Dow-Lepetit)。一个待测样放入底部有一圆孔的圆柱桶中，在添加过程要堵住此孔。一旦粉末加满整个体积，底孔随之打开。具有良好流动性的粉末会从小孔流出，而具有较差流动性的粉末则需要一个较大的孔才能流出。FLODEX值定义为样品需要穿过洞口，所必需的最小的直径(单位是mm)的倒数再乘以1000。在使用孔口直径为4mm的流动盘的该测试中获得了最大流动性。这种情况下，流动值就等于250。本领域技术人员知道250意味着很高的流动性，因为标准流动圆洞最高只能测到250。

Malvern法测量颗粒大小

测量粉末中油滴大小采用Malvern Mastersizer S方法，其依据原理是激光衍射。测量采用具有2.4mm有效光束的300RF透镜。测量维生素E和分散水所选取的折射系数分别为(1.49，0.00)和(1.33，0.00)。大约是0.2克维生素E粉末或乳液分散于约20毫升热水(50到60℃)中，把该分散液缓慢地滴加到小体积分散单位(MS1)的水中，直至混浊度达到期望10-30％的值。搅拌器的分散单位大约50％。测量评估采用在Malvern Mastersizer S上设置断开通道的多分散模型。油滴颗粒大小在维生素E粉末的分布表现为两个特征峰，第一个峰和对应的乳液有大致相同的油滴大小分布。第二个峰的幅度要小于第一个峰，是由于在喷雾干燥过程加硅所造成。关于油滴大小的评定，我们不考虑第二个峰。测得的第一个峰油滴大小为D[4，3](体积平均直径)，一直要重复进行测量。对于来自于A型猪皮和CrodaSPA明胶，分离第一和第二个峰容易做到，而对于其它明胶的两个峰则有重叠的现象发生。在这种情况下，两峰的分离是靠最低点或变形点(在没有最低点电时)。如果两个峰的分离不是太明显，我们则把第一个峰定义为结束在2μ。

μ

本说明书所用术语μ用在这是指微米。

                         发明简述

本发明涉及含有可食用小油滴、适于制片的喷雾干燥粉末，其中包含：

(a)40-90％的食用油，

(b)10-60％的明胶

其中所述食用油滴的平均直径≤0.8μ。

本发明还涉及制备含有可食用小油滴、适于制片的喷雾干燥粉末的方法，其中所述粉末包含：

(a)40到90％的食用油，

(b)10到60％的明胶

所述方法包括下述步骤：

(a)将所述明胶或所述明胶混合物溶解于热水；

(b)把所述食用油加到明胶热水溶液中以形成乳液；

(c)将在步骤(b)中形成的所述乳液均化，直至油滴的平均粒径≤0.8μ；

(d)把步骤(c)所得均化乳液喷雾干燥。

其中所述食用油颗粒的平均直径小于等于0.8μ。

除非另外指出，否则所有的百分比均为重量百分比。此外，食用油的百分比表达为干重百分比。

                        发明详述

本发明涉及含有可食用小油滴、适于制片的喷雾干燥粉末，其中包含：

(a)40-90％的食用油，

(b)10-60％的明胶

其中所述食用油滴的平均直径≤0.8μ。

本发明还涉及制备含有可食用小油滴、适于制片的喷雾干燥粉末的方法，其中所述粉末包含：

(a)40到90％的食用油，

(b)10到60％的明胶

所述方法包括下述步骤：

(a)将所述明胶或所述明胶混合物溶解于热水；

(b)把所述食用油加到明胶热水溶液中以形成乳液；

(c)将在步骤(b)中形成的所述乳液均化，直至油滴颗粒的平均粒径≤0.8μ；

(d)把步骤(c)所得均化乳液喷雾干燥。

其中所述食用油颗粒的平均直径小于等于0.8μ。

粉末或乳液中油滴大小的平均直径小于等于0.8μ，优选小于等于0.35μ。

除非另外指出，否则所有的百分比均为重量百分比。此外，食用油的百分率表达为干重百分比。

本发明粉末是通过将食用油和明胶混合形成一种粗乳液来制备的。然后将所述乳液进行高压均化，以使食用油滴大小≤0.8μ。

油滴大小优选为0.05-0.8μ，更优选为0.1-0.4μ，最优选为0.25-0.35μ。

当油填料量多于70％时，那么油滴的平均直径应该小于0.6μ，优选小于0.45μ。

当油填料量少于55％时，那么油滴的平均直径应该小于0.45μ，优选小于0.35μ，最优选小于0.30μ。

虽然高压均化器最适于以半工业性实验规模或工业规模提供小油滴，但是也可使用其它类型的均化器。具体来说，剪刀搅拌器能生成这样的乳液，将该乳液喷雾干燥后，可获得具有直径≤0.8μ的油滴的粉末。

可用于实施本发明的食用脂肪或油

可用于实施本发明的食用脂肪或油包括但不限于，调味品和香料油、植物油、动物油、以及天然和合成的脂溶性维生素选自维生素A、D、E和K或其混合物。所述油优选为维生素油，最优选的维生素油是维生素E和A。所述维生素油可以用惰性油稀例如棉籽油、玉米油或花生油稀释。

例如，维生素A棕榈酸酯是经常以500国际单位iu/克的粉末出售。纯维生素A棕榈酸酯的效能为1.817×106iu/克。为制造总油填料量为65％的500iu/克粉末，可使用35％明胶，27.5％维生素A棕榈酸酯和37.5％某些惰性油例如棉籽油或一些其它类似的甘油三脂。

为了制备800iu/克(即80％)的维生素E粉末，需要使用80％的维生素E油和20％的明胶。

另外，市场还需要500iu/克(50％)维生素E粉末，通过利用本发明的便利操作也可获得这种维生素E粉末。可以制备含有50％的维生素E油、15％植物油(如棉籽油)和35％未水解明胶的粉末。可以用非特殊条件、采取比制造较低总油填料量的粉末要少的时间将该产品喷雾干燥。另外，不同种类的植物油比明胶要便宜七到十倍。当油滴小于0.30μ时，含有50％维生素E油和50％未水解明胶的维生素E类粉末就可以制得。

上述食用油的含量为40-90％，更优选为50-80％，最优选为65-80％。

可用于实施本发明的明胶

可用于实施本发明的明胶包括但不限于Croda SPA(Bloom值为45-85)，源自特殊鞣革的牛皮，或是源自牛皮、牛骨、猪皮、鱼的A、B型明胶。上述明胶含量为10-60％，更优选为20-50％，最优选为20-35％。

在所有种类中，优选未水解明胶。

可用于实施本发明的固体

可任选加入固体。可将固体溶解于或者悬浮于诸如棉籽油、玉米油或分馏的甘油三脂等油类。例如，β胡萝卜素或其它类胡萝卜素，象虾青素，鸡油菌黄质，β-阿朴-8-胡萝卜素都是可以接受的固体。类胡萝卜素经常以油悬浮液形式使用。另外，可在处理时将固体悬浮于或溶解于水相。

还有一些活性药物用作固体成分。代表性固体药物包括但不限于：抗感染药物例如抗生素、抗病毒试剂、镇痛剂、抗疟疾剂、抗厌食剂、抗血友病剂、抗关节炎剂、抗哮喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗腹泻剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗偏头痛剂、抗晕剂、抗神经炎剂、抗帕金森氏病药物、止痒剂、安定药、退烧剂、止痉剂、抗胆碱能剂、拟交感药物、黄嘌呤衍生物；心血管类药物例如钙通道阻断剂、β阻断剂、抗心律失常药、抗高血压剂、利尿剂；血管扩张剂包括冠状、外周和大脑血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂，咳嗽和感冒用活性剂包括去充血剂；激素例如雌二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇、催眠剂、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、拟抗交感神经药，精神兴奋剂，镇静药和镇定药。上述药物悬浮于油中。

固体在油中的使用水平一般为5-40％。

可用于实施本发明的赋形剂

术语赋形剂是一个用于活性组分的稀释剂或载体的总称。赋形剂包括有：稀释剂或填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂或流动促进剂、着色剂、矫味剂，甜味剂和吸附剂。

具体来说，片剂填充剂指构成片剂组分并主要起载体作用的成分。典型的片剂添加剂包括但不限于硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙、淀粉、改性淀粉(羧甲基淀粉等)、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇。

片剂填充剂的水平一般占片剂重量的约10-90％。

粘合剂象胶一样把粉末形成颗粒。粘合剂包括但不限于天然聚合物例如淀粉或阿拉伯胶、黄芪胶和明胶或合成聚合物例如PVP和甲基纤维素，乙基纤维素和羟丙基纤维素。

粘合剂的水平一般占制剂的约1-10％。

崩解剂会造成压缩的片剂分裂。其典型实例包括但不限于，淀粉、微晶纤维素、纯化过的羊毛淀粉、藻酸、羟乙酸淀粉钠、瓜尔胶、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、离子交换树脂和纤维素诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素。

崩解剂的水平一般占制剂的约0.5-15％。

润滑剂的目的是减轻在挤压和挤出时颗粒和模壁之间的摩擦。多数润滑剂是不溶于水的，且包括硬脂酸盐(镁、钙和钠盐)，硬脂酸，滑石和蜡。水溶性润滑剂包括聚乙二醇，苯甲酸钠，油酸钠，乙酸钠，十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。

润滑剂的水平一般占制剂的约0.25-5％。

抗粘着剂的目的是防止粘在出口和器壁上。典型的抗粘着剂包括但不限于滑石，玉米淀粉，二氧化硅，十二烷基硫酸钠和硬脂酸金属盐。

抗粘着剂的水平一般占制剂的约0.1-5％。

助流剂是用来改善颗粒的流动性。典型的助流剂包括但不限于滑石粉，玉米淀粉和二氧化硅。

助流剂的水平一般占制剂的约0.1-5％。

着色剂的添加是出于美观和识别片剂类型。典型实例包括称为D&C和FD&C染料以及色淀的着色剂。

着色剂的水平一般小于制剂的约1％。

矫味剂和甜味剂的目的是为了改善咀嚼片剂的口感。

其典型实例包括但不限于天然糖，天门冬氨酯(批准的非药品)和糖精。对于天然糖，其用量一般占制剂的25-50％。对于天门冬氨酯和糖精，其用量一般大于1％。

吸附剂一般是二氧化硅(Syloid，Cab-O-Sil，Aerosil)。它们是吸附大量水分而避免发潮。

吸附剂的水平一般占制剂的约1-10％。

参见制药赋型剂手册(美国制药协会制药科学学会)和药物剂型：片剂(Pharmaceufical Dosage forms：Tablets)，由Liberman，Lachmanh和Schwartz编辑，其中详细描述了赋形剂在本发明的应用。以下非限制性实施例1-19举例说明了本发明是如何制备适于做片剂、并且具有高油填料含量的维生素E粉末。

实施例20举例说明了如何利用本发明方法的便于操作优点来制备维生素A衍生物(13-顺式视黄酸粉末)。

实施例1-具有大油滴的维生素E-650

用Gi fford-Wood Rotator-stator均化器(2L型号)搅拌将1701克未水解明胶Croda SPA溶解于6876克热水(60℃)，。加入3425克维生素E油(食品级)并用以上均化器继续乳化10分钟。用MalvernMasterizer测得此乳液中的油滴平均粒径约3μ。将乳液用Niro喷雾干燥器离心雾化(角速度是12,000 RPM，加料温度80℃，进气温度是160℃，出气温度是100℃，加料速率190克/分钟)。将二氧化硅(Syloid 74)以1克/分钟，经K-tron旋转进样器加入喷雾管。

实施例2-具有小油滴的维生素E-650

乳液的制备参见实施例1，但是在喷雾干燥之前，乳液要经过Niro-Soavi高压均化器(2006型)在1,000巴的压力处理。匀化步骤后得到乳液中油滴的平均颗粒大小是0.43μ。然后此乳液按实施例1喷雾干燥。

实施例3-具有很小油滴颗粒的维生素E

乳液的制备和实施例2一样(6626克水，1784克明胶和3590克维生素E油)，然而，乳液要经过高压均化器Niro-Soavi在1,000巴的压力下匀化处理四次。结果，乳液中油滴颗粒的平均直径是0.29μ。乳液再按照实施例1喷雾干燥。

实施例4-具有较小颗粒的维生素E-700

除了含有较多的油填料，乳液的制备按照实施例1实施(6912克水，3853克维生素E，1482克Croda SPA明胶)。乳液经过高压均化器Niro-Soavi处理三次，结果得到乳液中油滴颗粒直径是0.28μ。乳液的喷雾干燥按照实施例1进行。

实施例5-具有很小颗粒的维生素E-600

除了油填料的含量较低外，如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液(6966克水，1951克Croda SPA明胶，3083克维生素E油)。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.25μ。

实施例6-具有很小颗粒的维生素E-550

除了油填料的含量较低外，如实施例5所述制备、均化和喷雾干燥乳液(7185克水，2125克Croda SPA明胶，2693克维生素E油)。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.26μ。

实施例7-具有很小颗粒的维生素E-500

除了油填料的含量较低外，如实施例6所述制备、均化和喷雾干燥乳液(7159克水，2338克Croda SPA明胶，2503克维生素E油)。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.26μ。由于在12,000 RPM的速度下只得到了少量的产品(预示着到达了未水解明胶Croda SPA的喷雾极限)，所以把角速度增加到19,000RPM。

实施例8-具有很小颗粒的维生素E-750

除了含有较多的油填料外，如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液(6575克水，4215克维生素E油，1209克Croda SPA明胶)。乳液经过高压均化器Niro-Soavi处理三次，结果得到乳液中的油滴颗粒平均直径是0.28μ。乳液的喷雾干燥按照实施例1进行。

实施例9-含未水解A型猪皮明胶(100 Bloom)的维生素E-650

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(6501克水，1825克A型猪皮低Bloom明胶，3674克维生素E油)。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.32μ。

实施例10-含未水解A型猪皮明胶(250 Bloom)的维生素E-650

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(8251克水，1245克A型猪皮高Bloom明胶，2505克维生素E油)。

在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.32μ。

实施例11-含未水解B型骨骼明胶(250 Bloom)的维生素E-650

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7376克水，1369克B型骨骼高Bloom明胶，2759克维生素E油)和经过五次高压匀化处理。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.31μ。

实施例12-含未水解B型牛皮明胶(220 Bloom)的维生素E-650

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7876克水，1535克B型牛皮高Bloom明胶，3091克维生素E油)。

在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.43μ。

实施例13-含水解Croda SPA明胶的维生素E-650

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(5660克水，1710克Croda SPA明胶，3445克维生素E油，7克苯甲酸钠，4克山梨酸钾，3克HT蛋白水解物200)。水解后的明胶分子量为15,400。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.32μ。

实施例14-含未水解鱼明胶(250 Bloom)的维生素E-650

乳液的制备均化和干燥与实施例4一样，但是有着不同的配方(7251克水，1576克鱼明胶，3173克维生素E油)和19,000 RPM角速度的匀化处理。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.33μ。

实施例15-含未水解A型猪皮明胶(250 Bloom)的维生素E-700

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7283克水，1310克A型高Bloom猪皮明胶，3407克维生素E油)。

在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.29μ。

实施例16-含未水解A型猪皮明胶(275 Bloom)的维生素E-700

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7779克水，1172克A型高Bloom猪皮明胶，3050克维生素E油)。

在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.30μ。

实施例17-含未水解A型骨骼明胶(280 Bloom)的维生素E-700

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(8283克水，1310克A型高Bloom猪皮明胶，3407克维生素E油)。

在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.29μ。

实施例18-含未水解A型猪皮明胶(250 Bloom)的维生素E-750

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7808克水，934克A型高Bloom猪皮明胶，3258克维生素E油)。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.30μ。所制成粉末中的油滴颗粒直径是0.52μ，片剂的硬度是10 SCU，流动性的Flodex指数是84，堆积密度是0.45g/cm³。

实施例19-含未水解A型猪皮明胶(250 Bloom)的维生素E-800

如实施例4所述制备、均化和喷雾干燥乳液，但是有着不同的配方(7715克水，787克A型高Bloom猪皮明胶，3500克维生素E油)，和一个不同的流动助剂，Aerosil 200。维生素E油的效价达99.3％。在喷雾干燥前，乳液中的油滴平均直径是0.40μ。形成的粉末中的油滴颗粒直径是0.50μ，片剂的硬度是5 SCU，流动性的Flodex指数是56，堆积密度是0.44g/cm³克/立方厘米。

实施例20-含有CrodaSPA明胶的13-顺式视黄酸的油悬液

用Gifford-Wood’s匀化器(2L型)把1482克未水解Croda SPA明胶加到6912克热水中(60℃)。把微粉化的13-顺式类维生素酸制成30％植物油溶液取3853克加入到以上溶液中，用Gifford-Wood’s匀化器(2L型)乳化10分钟。乳液用高压均化器Niro-Soavi处理三次，然后按照实施例1喷雾干燥。

乳液的喷雾干燥在实施例1-19描述，然后评估其性能。表1(其中主要凭借和片剂结合在一起的维生素E粉末)中的片剂组成是特用来评定实施例1-19中的喷雾干燥制剂。

                    表1

克/片
				成分	克/片
			1	维生素E粉末500-800iu/克	0.4000
2	SyloidTM 244FP	0.0150
			3	Cab-O-SilTM HS-5	0.0100
4	Microcel C(硅酸钙)	0.0082

这个片剂组成有利于显示的维生素E油是如何良好地被包装。如果油包装的不好，片剂表面有斑点和要软化。软化度还依赖于赋形剂的压缩程度。参照Mantesty B3B出版社的7/16标准，在8,000lbs的压力下加工片剂的凹坑。片剂的硬度在Schleuniger2E或4E型硬度仪上测量，硬度的值按照Strong-Cobb单位SCU形式给出。最大硬度值可达到64SCU。一般来说，片剂越硬，其质量也越好。按照这个组成，10SCU的片剂硬度值是最低的接受值。

表2揭示了从实施例1-19得到的高油填料含量喷雾干燥粉末被压缩成片剂的性质。

                                      表2 从实施例1-19得到喷雾干燥粉末的性质

实施例	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											有效油填料(％)	65	65	65	70	60	55	50	75	65	65
实际乙酸维生素E(97％)	67.7	67.7	67.7	72.7	62.5	57.4	53.4	77.7	67.7	67.7
											油滴颗粒大小-d[4，3](m)	2	0.45	0.29	0.33	0.27	0.27	0.27	0.3	0.37	0.35
片剂硬度(SCU)	2	13	40	16	62	＞64	＞64	6	28	28
											Flodex流动值	38	71	83	100	83	63	38	100	100	56
堆积密度(g/cm3)	0.42	0.48	0.53	0.54	0.52	0.55	0.49	0.45	0.52	0.46
											明胶(％)	29.6	29.6	29.6	24.6	34.8	39.9	43.9	19.6	29.6	29.6
湿度(％)	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
											二氧化硅(％)	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7
实际效能*IU/g	657	657	657	705	606	557	518	754	657	657

实施例	11	12	13	14	15	16	17	18	19
										有效油填料(％)	65	65	65	65	70	70	70	75	80
实际乙酸维生素E(97％)	67.7	67.7	67.7	67.7	72.7	72.7	72.7	77.7	80.5
										油滴颗粒大小-d[4，3](m)	0.34	0.37	0.36	0.36	0.32	0.45	0.35	0.52	0.5
片剂硬度(SCU)	23	28	15	31	31	24	22	10	5
										Flodex流动值	71	56	100	50	71	200	100	84	56
堆积密度(g/cm3)	0.46	0.51	0.53	0.47	0.47	0.48	0.51	0.45	0.44
										明胶(％)	29.6	29.6	29.6	29.6	24.6	24.6	24.6	19.6	16.1
湿度(％)	2	2	2	2	2	2	2	2	1.4
										二氧化硅(％)	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	2
实际效能*IU/g	657	657	657	657	705	705	705	754	800
										此实施例中，维生素E油的实际效能是99.3％

本发明在压片中的用处

一旦乳液按照实施例1-19经过喷雾干燥成粉末，然后就可以按照本领域熟练的方法制成片剂。可以参见药物剂型，片剂，第二版，1989，1，2，3卷，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz编辑

表3显示了本发明比现有工艺的优点。

                            表3 高效维生素E粉末的详细比较

特点	实施例18(本发明)	Roche E-75(现有工艺)	实施例19(本发明)
				维生素E粉末的效能(iu/g)	750	750	800
成分混合	容易	组分混合困难，Cab-O-Sil从其它成分中分离出	容易
				片剂制备过程	没问题	片剂粘在孔处，许多片剂叠合在一起。需要在孔上部建立油刮。	一些粉末粘在孔的上、下部
平均的挤压力(lbs)	8073	8195	8267
				挤压力的变化系数-CV(％)	2.8	8.7	3.0
片剂外观	除了一般特征外，表面略有油片剂均匀，没有碎片缺失。	表面油滑。油斑预示维生素E被挤出。片剂不均匀并且有碎片缺失。	除了一般特征外，表面略有油片剂均匀，没有碎片缺失。
				片剂重量变化系数CV(％)	1.2	29.8	0.7
片剂硬度(SCU)	10.3	1.4(片剂被挤成粉末)	5.3
				片剂硬度变化系数CV(％)	8.0	0.89	6.3

变化系数(CV)是标准偏差除以平均值然后再乘以100。

表3的结果是十个样品的平均值，即从实施例18和19的干燥乳液制取的十个片剂。

Claims (8)

1.含有可食用小油滴的喷雾干燥粉末，其中共包含：

(a)65-80％的食用油，

(b)20-35％的明胶，其中所述食用小油滴的平均直径≤0.8μm。

2.权利要求1的喷雾干燥粉末，其中所述食用油是脂溶性维生素或其混合物。

3.权利要求1的喷雾干燥粉末，其中所述明胶是未水解明胶。

4.权利要求1的喷雾干燥粉末，其中所述可食用小油滴的平均直径≤0.35μm。

5.制备含有可食用小油滴的喷雾干燥粉末的方法，其中所述粉末共包含：

(a)65-80％的食用油，

(b)20-35％的明胶，

其中所述食用油小滴的平均直径≤0.8μm。

所述方法包括下述步骤：

(a)将所述明胶或所述明胶的混合物溶解于50-60℃温度的水中；

(b)把所述食用油加到该明胶热水溶液中以形成乳液；

(c)将在步骤(b)中形成的所述乳液均化，直至油滴的平均粒径≤0.8μm；

(d)把步骤(c)所得均化乳液喷雾干燥。

6.权利要求5的方法，其中所述食用油是维生素E。

7.权利要求5的方法，其中所述可食用小油滴的平均直径≤0.35μm。

8.权利要求5的方法，其中所述明胶是未水解明胶。