CN114957136A - 一种用作vegfr抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有VEGFR抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、含有该类化合物作为活性物质的药物组合物、制备方法及应用，所述的化合物结构通式如式（I）所示，其中R1和R2如本发明中所定义。本发明所述的含有该类化合物药物作为治疗剂中，可用于治疗恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病。特别是在恶性肿瘤治疗领域中，初步药物活性研究表明，本发明所述的化合物与阳性对照物效果相当甚至更优，药代动力学实验表明本发明所述的化合物具有更加显著的药代吸收效果。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有VEGFR抑制活性的化合物、药学上可接受的盐或含有该类化合物作为活性物质的药物组合物，及化合物的制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病以及神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关，近30年激酶作为一个非常有潜力的靶点受到了广泛研究。VEGFR 是VEGF（血管表皮生长因子）的受体酪氨酸激酶跨膜蛋白，由胞外7 个免疫蛋白结构域，跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结合域3 部分组成，有VEGFR-1（FLT-1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT-4）e3 种亚型。VEGFR 与VEGF 结合后首先发生二聚化，然后进行自身磷酸化，进而激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的生成。由于肿瘤细胞的大量增殖需要新生血管来供应营养物质和新陈代谢，因此VEGFR 表达会比较高。它与受体结合诱导肿瘤血管生成，能够促进肿瘤生长，参与肿瘤的转移和耐药机制形成。实体瘤的发生和发展都依靠大量的新生血管来输送足够营养成分，在胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌和乳腺癌等多种实体肿瘤组织中都发现了VEGFR表达水平的异常增高。因此阻断VEGF/NEGFR信号通路已经成为肿瘤疗法中一个可行的途径。
目前对于涉及VEGFR靶点的药物设计思路是基于通过抑制肿瘤细胞周围的血管生成，改变肿瘤生长的微环境，减少肿瘤细胞的营养获取，达到最终治疗的目的。截止目前，中国NMPA共批准了11个小分子激酶抑制剂药物上市，其中VEGFR靶点药物4个，分别为阿帕替尼（晚期胃癌）、安罗替尼（局部晚期或转移性非小细胞肺癌）、呋喹替尼（转移性结直肠癌）、索凡替尼（非胰腺来源的神经内分泌瘤）；FDA 目前批准的已上市药物中有11 个涉及到VEGFR 靶点，分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。以上所述的药物耐药性、毒副作用大、生物利用度不高是目前在以VEGFR为靶点的药物临床应用道路上较大的阻碍，因此开发区别于现有上市药物化学结构的以VEGFR为靶点的、具有临床耐药可替代的、毒副作用小新的药物是目前恶性肿瘤治疗领域迫切的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于开发新颖结构类型的具有更好的成药性的新一代以VEGFR为靶点的TRK激酶抑制剂化合物，发现具有通式（I）的化合物具有很好的抗肿瘤活性和药代吸收。
本发明第一方面，提供一种通式（I）所示的化合物：
其中，R1选自取代的芳香基；R2选自未取代的、单取代的或双取代的芳香基，取代芳香基烷基；
优选地，R1所述的芳香基选自苯基；取代基选自卤素取代基、C1-3的烷基取代基；
R2所述的芳香基选自苯基、喹啉、喹喔啉；所述的烷基选自亚甲基、次甲基；取代基选自卤素取代基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧酰基取代基、氨基硫酰基、三卤代甲基、胺基；
进一步优选地，所述的具有式（I）结构的化合物选自：
本发明第二个方面，提供一种通式（I）所示的化合物的药学上可接受的盐；
其中盐选自有机酸盐或无机酸盐；
优选地，选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、三氟乙酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸。
本发明第三个方面，提供一种药用组合物，包含如上所述具有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，药用载体或稀释剂。
本发明第四个方面，提供了上述式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐在作为VEGFR抑制类药物治疗恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病肿的应用；
优选地作为恶性肿瘤治疗药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1）本发明所述的式（I）所示的化合物结构为全新的结构，化合物合成简单易得，可作为有效的VEGFR抑制剂；
2）本发明所述的具有式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，试验表明具有良好的抗肿瘤活性，与现有已上市阳性药对比，肿瘤抑制活性与阳性对照物效果相当甚至更优，并具有更加显著的药代吸收效果，有望开发新一代激酶抑制剂药物避免现有国产药物耐药、生物利用度差等缺点。
具体实施例
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些例子（除非另有注明外，所有原料均有市售）。
实施例1：1-((4-氟苯基)氨甲酰)环丙烷羧酸的制备
取1,1-环丙烷二羧酸26.2g（200mmol）于1L反应瓶中，加入300mL醋酸异丙酯，溶解得澄清溶液，体系降温至0℃。另取氯化亚砜25.3g（210mmol）缓慢滴加入上述体系中，滴加完毕，恢复至室温，搅拌6小时；
另取对氟苯胺24.4g（220mmol）、三乙胺22.2g（220mmol），溶于100mL醋酸异丙酯，滴加入上述体系中，约1小时滴加完毕，继续搅拌2小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入500mL乙酸乙酯，分别用1M盐酸溶液、饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物加入500mL正己烷，打浆搅洗30分钟，过滤，滤饼干燥，得产品36.6g（收率82%）。
实施例2： N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取12.9g（100mmol）4-氨基-2-氯嘧啶，26.8g（120mmol）1-((4-氟苯基)氨甲酰)环丙烷羧酸于500mL反应瓶中，加入200mL二氯甲烷，室温下搅拌溶清，另取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐28.7g（150mmol）加入其中，室温搅拌2小时；
TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，残余物加入100mL甲醇溶清，加入纯化水800mL，搅拌析晶8小时，过滤，滤饼用20mL纯化水洗涤，干燥，得产品28.4g（收率85%）。
实施例3： N-(4-氟苯基)-N-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取70mg（0.75mmol）苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品152mg（收率62%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.18(m,1H), 8.23(d,1H), 7.63-51(m,4H), 7.38-7.19(m,6H), 6.76(m,1H), 4.12(s,1H), 1.03-0.85(m,4H), [M+H]+:m/z=392.6。
实施例4： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取83mg（0.75mmol）对氟苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品144mg（收率56%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.13(m,1H), 8.20(d,1H), 7.72-7.58(m,4H),7.33-7.14(m,6H), 4.18(s,1H), 1.06-0.89(m,4H), [M+H]+:m/z=410。
实施例5： N-(2-((3,4-二氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)- N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取97mg（0.75mmol）3.4-二氟苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品139mg（收率52%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.22(m,1H), 8.28(d,1H), 7.69-7.55(m,4H),7.31-7.12(m,5H), 4.22(s,1H), 1.11-0.96(m,4H), [M+H]+:m/z=428.9。
实施例6： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-溴苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取129mg（0.75mmol）对溴苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品195mg（收率66%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.13(m,1H), 8.26(d,1H), 7.66-7.58(m,4H),7.41-7.20 (m,6H), 4.11(s,1H), 1.08-0.92(m,4H), [M+H]+:m/z=471.2。
实施例7： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取92mg（0.75mmol）对甲氧基苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品180mg（收率68%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.12(m,1H), 8.20(d,1H), 7.56-7.48(m,4H),7.31-7.10(m,6H), 4.12(s,1H), 3.85(s,3H),0.95-0.81(m,4H), [M+H]+:m/z=422.5。
实施例8：N-(2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取115mg（0.75mmol）3,4-二甲氧基苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品284mg（收率72%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.11(m,1H), 8.18(d,1H), 7.58-7.43(m,4H),7.30-7.12(m,3H), 6.77(m,1H),6.13(m,1H), 4.18 (s,1H), 3.95(s,6H), 0.93-0.75(m,4H), [M+H]+:m/z=452.8。
实施例9：N-(2-((3-氯4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取109mg（0.75mmol）3-氯4-氟苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品153mg（收率55%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.19 (m,1H), 8.26(d,1H), 7.66-7.53(m,4H),7.32-7.16(m,5H), 4.20(s,1H), 1.05-0.86(m,4H), [M+H]+:m/z=444。
实施例10： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取121mg（0.75mmol）4-三氟甲基苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品152mg（收率62%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.14(m,1H), 8.21(d,1H), 7.66-7.51(m,4H),7.33-7.12(m,6H), 4.09(s,1H), 1.05-0.88(m,4H), [M+H]+:m/z=460.3。
实施例11： 4-((4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰)环丙烷甲酰胺基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
取113mg（0.75mmol）4-氨基苯甲酸甲酯，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品136mg（收率48%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.19(m,1H), 8.26(d,1H), 7.72-7.65(m,4H),7.45-7.29(m,6H) , 4.05(s,1H), 3.86(s,3H), 1.01-0.88(m,4H), [M+H]+:m/z=450.3。
实施例12： N-(2-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取115mg（0.75mmol）2,3-二甲氧基苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品199mg（收率70%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.14(m,1H), 8.16(d,1H), 7.53-7.41(m,4H),7.33-7.17(m,3H), 6.72(m,1H),6.17(m,1H), 4.12 (s,1H), 3.93(s,6H), 0.983-0.77(m,4H), [M+H]+:m/z=452.6。
实施例13： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取80mg（0.75mmol）对甲基苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品135mg（收率53%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.17(m,1H), 8.24(d,1H), 7.61-7.53(m,4H),7.33-7.10(m,6H), 4.17(s,1H), 2.43(s,3H), 1.00-0.89(m,4H), [M+H]+:m/z=406.6。
实施例14： N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氯苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取1,1-环丙烷二羧酸2.62g（20mmol）于250反应瓶中，加入50mL醋酸异丙酯，溶解得澄清溶液，体系降温至0℃。另取氯化亚砜2.535g（21mmol）缓慢滴加入上述体系中，滴加完毕，恢复至室温，搅拌6小时；
另取对氯苯胺2.79g（22mmol）、三乙胺2.22g（22mmol），溶于20mL醋酸异丙酯，滴加入上述体系中，约0.5小时滴加完毕，继续搅拌2小时。TLC检测原料基本反应完全，加入50mL乙酸乙酯，分别用1M盐酸溶液、饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物加入50mL正己烷，打浆搅洗30分钟，过滤，滤饼干燥，得1-((4-氯苯基)氨甲酰)环丙烷羧酸3.82g（收率80%）；
取1.29g（10mmol）4-氨基-2-氯嘧啶，2.86g（120mmol）1-((4-氯苯基)氨甲酰)环丙烷羧酸于100mL反应瓶中，加入300mL二氯甲烷，室温下搅拌溶清，另取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐2.87g（150mmol）加入其中，室温搅拌2小时。TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，残余物加入30mL甲醇溶清，加入纯化水300mL，搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用10mL纯化水洗涤，干燥，得产品2.744g（收率78%）。
实施例15： N-(4-氯苯基)- N-(2 -((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取83mg（0.75mmol）对氟苯胺，221mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氯苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品163mg（收率61%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.16(m,1H), 8.25(d,1H), 7.77-7.59(m,4H),7.34-7.17(m,6H), 4.12(s,1H), 1.02-0.87(m,4H), [M+H]+:m/z=426.9。
实施例16： N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-溴苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
参考实施例14的合成方法，合成N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-溴苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
实施例17： N-(4-溴苯基)- N-(2 -((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取83mg（0.75mmol）对氟苯胺，248mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-溴苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品177mg（收率60%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.14(m,1H), 8.21(d,1H), 7.74-7.51(m,4H),7.32-7.15(m,6H), 4.10(s,1H), 1.00-0.92(m,4H), [M+H]+:m/z=471.5。
实施例18： N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
参考实施例14的合成方法，合成N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
实施例19： N-(4-甲基苯基)- N-(2 -((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取83mg（0.75mmol）对氟苯胺，208mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时。
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品130mg（收率51%）。
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.12(m,1H), 8.19 (d,1H), 7.70-7.46(m,4H),7.26-7.11(m,6H), 4.13(s,1H), 2.44(s,3H), 1.06-0.95(m,4H), [M+H]+:m/z=406.5.
实施例20：N-(2-(苄基氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取80mg（0.75mmol）苄胺，208mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品207mg（收率81%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.17(m,1H), 8.19 (d,1H), 7.75-7.49(m,5H),7.24-7.15(m,6H), 4.38(s,2H), 4.03(s,1H), 1.02-0.96(m,4H), [M+H]+:m/z=406.3。
实施例21：N-(2-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取94mg（0.75mmol）对氟苄胺，208mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品208mg（收率78%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.12(m,1H), 8.16 (d,1H), 7.71-7.42(m,4H),7.22-7.11(m,6H), 4.34(s,2H), 4.07(s,1H), 1.06-0.98(m,4H), [M+H]+:m/z=424.3。
实施例22：N-(4-氟苯基)-N-(2-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取104mg（0.75mmol）4-氟-α-甲基苄胺，208mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品332mg（收率76%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.17(m,1H), 8.19 (d,1H), 7.75-7.48(m,4H),7.26-7.15(m,6H), 4.32(m,1H), 4.08(s,1H), 1.28(d,3H), 1.06-0.98(m,4H), [M+H]+:m/z=438.5。
实施例23：N-(2-((3,,4-二氟苄基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取107mg（0.75mmol）3,4-二氟苄胺，208mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品231mg（收率83%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.17(m,1H), 8.19 (d,1H), 7.73-7.48(m,4H),7.26-7.14(m,5H), 4.38(s,2H), 4.05(s,1H), 1.01-0.90(m,4H), [M+H]+:m/z=442.3。
实施例24： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-氨磺酰苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取129mg（0.75mmol）4-氨基苯磺酰胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品121mg（收率41%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）:δ=9.17(m,1H), 8.23(d,1H), 7.76-7.57(m,4H),7.36-7.19(m,6H), 4.14(s,1H), 2.05(s,2H), 1.02-0.87(m,4H), [M+H]+:m/z=471.5。
实施例25： N-(2-((4-溴-2氟苯基)氨基)嘧啶-4-基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取142mg（0.75mmol）4-溴-2-氟苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品194mg（收率63%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.17 (m,1H), 8.23(d,1H), 7.69-7.56(m,4H),7.37-7.14(m,5H), 4.23(s,1H), 1.01-0.89(m,4H), [M+H]+:m/z=489.6。
实施例26： N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氨基)嘧啶-4-基) -N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取153mg（0.75mmol）6,7-二甲氧基喹啉-4-胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品142mg（收率45%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.14(m,1H), 8.16(d,1H), 7.53-7.41(m,4H),7.33-7.17(m,3H), 6.72(m,1H),6.17(m,1H), 4.12 (s,1H), 3.93(s,6H), 0.983-0.77(m,4H), [M+H]+:m/z=503.6。
实施例27： 6-氨基喹喔啉的制备
取4-硝基苯-1,2-二胺10g（65.3mmol）于250mL反应瓶中，加入100mL乙醇，溶解得澄清溶液，另取乙二醛4.55g（78.4mmol）加入上述体系中，80℃回流，搅拌12小时。TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤饼干燥，得中间体10.5g；
取10.5g中间体于500mL单口瓶中，加入120mL甲醇，溶解得澄清溶液，加入Pd/C1.05g，氢气气氛下，室温搅拌12小时，反应完全。过滤，滤液蒸除溶剂，得固体8g，直接用于下一步反应。
实施例28： N-(4-氟苯基)-N-(2-(喹喔啉-6-基氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取109mg（0.75mmol）6-氨基喹喔啉，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品136mg（收率49%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.18(m,1H), 8.76(s,2H), 8.12(d,1H), 7.53-7.46(m,2H), 7.33-7.22(m,3H),7.05-6.89(m,2H), 6.72-6.65(m,2H), 4.19 (s,1H),0.93-0.76(m,4H), [M+H]+:m/z=444.8.
实施例29： N-(2-((2,3-二甲氧基喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)- N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取154mg（0.75mmol）2,3-二甲氧基-6-氨基喹喔啉，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品136mg（收率43%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.16(m,1H), 8.17(d,1H), 7.56-7.47(m,2H),7.36-7.28(m,3H),7.02-6.84(m,2H), 6.71-6.62(m,2H), 4.18(s,6H), 4.03 (s,1H),0.96-0.77(m,4H), [M+H]+:m/z=504.8。
实施例30：6-氨基-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯的制备
取4-硝基苯-1,2-二胺10g（65.3mmol）、 2-氯乙酰乙酸乙酯11.8g（71.8mmol）于250mL反应瓶中，加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体50mL，室温下搅拌1小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入乙醚（150mL*3）萃取，有机相浓缩，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）纯化，得硝基化合物15.3g；
取15.3g中间体于500mL单口瓶中，加入120mL甲醇，溶解得澄清溶液，加入Pd/C1.53g，氢气气氛下，室温搅拌12小时，反应完全。过滤，滤液蒸除溶剂，得固体12.8g，直接用于下一步反应。
实施例31： 6-((4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰)环丙烷甲酰胺基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯的制备
取173mg（0.75mmol）6-氨基-3-甲基喹啉-2-羧酸乙酯，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品157mg（收率47%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.13(m,1H), 8.15(d,1H), 7.62-7.54(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.12-6.95(m,2H), 6.76-6.65(m,2H), 4.53(m,2H), 4.03 (s,1H),2.66(s,3H), 1.32(t,3H), 0.96-0.77(m,4H), [M+H]+:m/z=530.2。
实施例32： 6-氨基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-羧酸乙酯的制备
参考实施例30的合成方法，合成6-氨基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-羧酸乙酯。
实施例33： 6-((4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰)环丙烷甲酰胺基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)喹啉-2-羧酸乙酯的制备
取214mg（0.75mmol）6-氨基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-羧酸乙酯，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品154mg（收率42%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.15(m,1H), 8.19(d,1H), 7.69-7.57(m,2H),7.41-7.37(m,3H),7.16-6.98(m,2H), 6.72-6.63(m,2H), 4.55(m,2H), 4.09 (s,1H),1.38(t,3H), 0.99-0.76(m,4H), [M+H]+:m/z=584.2。
实施例34： 6-氨基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
取邻苯二胺20g(0.19mol)、三氟丙酮酸乙酯34.8g(0.2mol)、200mL甲苯于500mL单口瓶中，室温下搅拌1小时。减压旋蒸除溶剂，残余物用正己烷打浆，过滤，滤饼干燥，得到39.1g，直接用于下一步反应；
取上一步39.1g固体于1L单口瓶中，室温下，加入浓硫酸100mL，另取硝酸钾27.6g(0.27mol)加入其中，搅拌15分钟，加热至50℃，搅拌2小时，然后恢复至室温，搅拌24小时。反应完毕，小心倾入碎冰上，同时不断搅拌，过滤，滤饼干燥，得到38.8g固体，直接用于下一步反应；
取上一步固体38.8g于1L单口瓶中，加入350mL甲醇，溶解得澄清溶液，加入Pd/C3.9g，氢气气氛下，室温搅拌12小时，反应完全。过滤，滤液蒸除溶剂，得固体31.2g，直接用于下一步反应。
实施例35： N-(4-氟苯基)-N-(2-((2-氧代-3-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取172mg（0.75mmol）6-氨基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品152mg（收率46%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=9.18(m,1H), 8.14(d,1H), 8.03(s,1H), 7.64-7.55(m,2H), 7.45-7.33(m,3H),7.13-6.95(m,2H), 6.76-6.64(m,2H), 4.05 (s,1H),0.96-0.78(m,4H), [M+H]+:m/z=528.2。
实施例36： N-(2-((4-丙烯酰胺基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取81mg（0.75mmol）对苯二胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品169mg；
取中间体溶于50mL二氯甲烷于100mL单口瓶中，加入DIEA 108mg (0.83mmol)，降温至0℃，另取丙烯酰氯42mg(0.46mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加入上述体系中，继续搅拌1小时，恢复至室温，搅拌3小时。TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品65mg（收率34%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ=10.25(s,1H), 9.12 (m,1H), 8.21(d,1H), 7.64-7.55(m,2H), 7.45-7.33(m,3H),7.13-6.95(m,2H), 6.76-6.64(m,3H),6.48(m,1H), 6.06(m,1H), 5.73(m,1H), 4.07 (s,1H), 0.93-0.72(m,4H)，[M+H]+:m/z=461.8。
实施例37： N-(2-((4-((2-氨基乙基) 氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取81mg（0.75mmol）对苯二胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品168mg；
取中间体溶于20mLDMF于100mL单口瓶中，加入碳酸钾115mg(0.83mmol),另取2-溴乙氨57mg(0.46mmol)加入上其中，90℃下搅拌6小时。TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水150mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品70mg（收率37%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.16 (m,1H), 8.22(d,1H), 7.66-7.52(m,2H),7.47-7.36(m,3H),7.15-6.97(m,2H), 6.76-6.65(m,3H), 5.13(s,1H), 4.07 (s,1H),3.45(m,2H), 2.70(m,2H), 0.98-0.75(m,4H)，[M+H]+:m/z=450.6。
实施例38： N1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N1-甲苯-1,4-二胺的制备
取5-氟-2-硝基苯甲醚10g(58mmol)于250mL单口瓶中，加入DMF100mL，加入碳酸钾16g（117mmol），另取N,N,N'-三甲基乙二胺8.9g(87mmol)加入其中，90℃搅拌6小时，TLC检测原料基本反应完全，溶液逐滴加入至800mL水中，有沉淀产生，过滤，滤饼干燥，直接用于下一步反应；
取上一步中间体12.9g(51mmol)于500mL单口瓶中，加入200mL甲醇，溶解的澄清液，另取钯碳催化剂1.3g加入其中，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，直接用于下一步反应。
实施例39： N-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基）氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取167mg（0.75mmol）N1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲氧基-N1-甲苯-1,4-二胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品184mg（收率56%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.14 (m,1H), 8.18 (d,1H), 7.62-7.54(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.14-7.02(m,2H), 6.23-6.09(m,2H), 4.07 (s,1H), 3.88(s,3H),3.46(m,2H), 2.73(s,3H), 2.52(m,2H), 2.21(s,6H), 0.95-0.77(m,4H), [M+H]+:m/z=522.8。
实施例40： N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲苯-1,4-二胺的制备
参考实施例38合成路线，将5-氟-2-硝基苯甲醚替换为对氟硝基苯，合成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲苯-1,4-二胺。
实施例41： N-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基）氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取145mg（0.75mmol）N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲苯-1,4-二胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品179mg（收率58%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.15 (m,1H), 8.15 (d,1H), 7.66-7.55(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.17-7.06(m,2H), 6.26-6.04(m,3H), 4.04 (s,1H), 3.43(m,2H),2.74(s,3H), 2.54(m,2H), 2.25(s,6H), 0.96-0.75(m,4H)， [M+H]+:m/z=492.8。
实施例42：苯基-4-二甲基哌啶-4-氨基哌啶的制备
参考实施例38合成路线，将N,N,N'-三甲基乙二胺替换为4-二甲氨基哌啶，合成苯基-4-二甲基哌啶-4-氨基哌啶。
实施例43： N-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基）氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取165mg（0.75mmol）苯基-4-二甲基哌啶-4-氨基哌啶，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品166mg（收率51%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.16 (m,1H), 8.19 (d,1H), 7.61-7.52(m,2H),7.43-7.34(m,3H),7.14-7.01(m,2H), 6.36-6.14(m,3H), 4.08 (s,1H), 3.05(m,4H),2.71(m,1H), 2.22(s,6H), 1.71(m,4H), 0.96-0.75(m,4H)， [M+H]+:m/z=518.8。
实施例44：4-(4-甲基哌嗪)苯胺的制备
参考实施例42合成路线，将4-二甲氨基哌啶替换为N-甲基哌嗪，合成4-(4-甲基哌嗪)苯胺。
实施例45： N-(4-氟苯基)-N-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取143mg（0.75mmol）4-(4-甲基哌嗪)苯胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品148mg（收率48%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.18 (m,1H), 8.15 (d,1H), 7.64-7.55(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.14-7.03(m,2H), 6.35-6.13(m,3H), 4.04 (s,1H), 3.52(m,4H),2.38(m,4H), 2.21(s,3H), 0.93-0.74(m,4H), [M+H]+:m/z=490.8。
实施例46： 1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
取对氟硝基苯10g(71mmol)于250mL单口瓶中，加入DMF100mL，加入碳酸钾19.5g（142mmol），另取N-Cbz哌嗪23.4g(106mmol)加入其中，90℃搅拌6小时，TLC检测原料基本反应完全，溶液逐滴加入至800mL水中，有沉淀产生，过滤，滤饼干燥，直接用于下一步反应；
取上一步中间体23g(67mmol)于500mL单口瓶中，加入200mL甲醇，溶解的澄清液，另取钯碳催化剂1.3g加入其中，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间产物，溶于200mL二氯化碳于500mL单口瓶中，降温至0℃，另取Boc酸酐14.7g(67mmol)溶于50mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，滴加完毕，室温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:3）纯化，得产品24.7g（收率90%）；
取24.7g(60mmol)中间体于500mL单口瓶中，加入200mL甲醇，溶解得澄清液，另取钯碳催化剂2.5g加入其中，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间产物，溶于200mL二氯化碳于500mL单口瓶中，加入DIEA11.6g(90mmol),降温至0℃，另取丙烯酰氯5.9g(66mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加入上述体系中，继续搅拌1小时，恢复至室温，搅拌3小时。TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水500mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:4）纯化，得中间产品17.1g（收率86%）；
取17.1g(52mmol)中间体于500mL单口瓶中，加入200mL盐酸甲醇溶液，室温搅拌2小时，TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(100ml*3)多次套蒸，得到1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮11.9g，直接用于下一步反应。
实施例47： N-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基）氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取173mg（0.75mmol）1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品163mg（收率49%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.15 (m,1H), 8.20(d,1H), 7.72-7.62(m,2H),7.51-7.38(m,3H),7.21-7.02(m,2H), 6.88-6.73(m,3H),6.38(m,1H), 6.08(m,1H), 5.66(m,1H), 4.07 (s,1H), 3.34(m,8H), 0.93-0.72(m,4H)， [M+H]+:m/z=530.5。
实施例48：5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺的制备
参考实施例44合成路线，将对氟硝基苯替换为5-氟-2硝基吡啶，合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。
实施例49： N-(4-氟苯基)-N-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取144mg（0.75mmol）5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品98mg（收率32%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.21 (m,1H), 8.22 (d,1H), 7.73-7.65(m,2H),7.51-7.46(m,3H),7.22-7.13(m,2H), 6.33-6.25(m,2H), 4.12 (s,1H), 3.61(m,4H),2.46(m,4H), 2.29(s,3H), 0.99-0.78(m,4H)， [M+H]+:m/z=491.3。
实施例50： N5-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-甲基吡啶-2,5-二胺的制备
参考实施例40合成路线，将对氟硝基苯替换为5-氟-2硝基吡啶，合成N5-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-甲基吡啶-2,5-二胺。
实施例51：N-(2-((5-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取146mg（0.75mmol）N5-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-甲基吡啶-2,5-二胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品108mg（收率35%）；
1H NMR（400MHz，d6-DMSO）: δ= 9.19 (m,1H), 8.22 (d,1H), 7.53-7.46(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.10-7.03(m,2H), 6.25-6.14(m,2H), 4.08 (s,1H), 3.52(m,2H),2.66(s,3H), 2.34(m,2H), 2.15(s,6H), 0.93-0.72(m,4H)， [M+H]+:m/z=493.2。
实施例52： N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
取5-氟-2-硝基苯甲醚10g(58mmol)于500mL单口瓶中，加入100mL甲醇，溶解的澄清液，另取钯碳催化剂1.0g加入其中，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间产物，加入50mL浓硫酸于500mL单口瓶中，降温至-10℃，另取浓硝酸20mL缓慢地加入其中，低温下搅拌2小时，恢复至室温搅拌1小时，倾入碎冰中，同时快速搅拌，过滤，滤饼干燥，得到硝基化合物8.9g；
取上一步中间体8.9g(48mmol)于500mL单口瓶中，加入200mL二氯化碳，降温至0℃，另取Boc酸酐10.5g(48mmol)溶于50mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，滴加完毕，室温搅拌。TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:3）纯化，得产品13.1g（收率95%）；
取13.1g(46mmol)中间体于500mL单口瓶中，加入DMF200mL，加入碳酸钾12.7g（92mmol），另取N,N,N'-三甲基乙二胺5.2g(51mmol)加入其中，90℃搅拌6小时，TLC检测原料基本反应完全，溶液逐滴加入至800mL水中，有沉淀产生，过滤，滤饼干燥，直接用于下一步反应；
取14.9g(38mmol)上一步中间体于500mL单口瓶中，加入150mL甲醇，溶解得澄清液，另取钯碳催化剂1.5g加入其中，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测原料基本反应完全，过滤，滤液浓缩干燥，得到中间产物，溶于200mL二氯化碳于500mL单口瓶中，加入DIEA7.5g(58mmol),降温至0℃，另取丙烯酰氯4.1g(46mmol)溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加入上述体系中，继续搅拌1小时，恢复至室温，搅拌3小时。TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水500mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:4）纯化，得中间产品11.6g（收率78%）；
取11.6g(52mmol)上一步中间体于500mL单口瓶中，加入200mL盐酸甲醇溶液，室温搅拌2小时，TLC检测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(100ml*3)多次套蒸，得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺11.9g，直接用于下一步反应。
实施例53： N-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
取219mg（0.75mmol）N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，210mg（0.63mmol）N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺于100mL单口瓶中，加入对甲苯磺酸11mg（0.063mmol），加入30mL正丁醇，加热回流，搅拌8小时；
TLC检测原料基本反应完全，加入纯化水100mL，加入乙酸乙酯（50mL*3）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:8）纯化，得产品204mg（收率55%）；
1H NMR（400MHz, d6-DMSO）: δ= 10.23(s,1H), 9.12 (m,1H), 8.16(d,1H),7.81-7.74(m,2H), 7.58-7.50(m,2H),7.28-7.06(m,2H), 6.65-6.52(m,2H), 6.39-6.13(m,2H), 6.08(m,1H), 4.01 (s,1H), 3.82(s,3H), 3.51(m,2H), 2.78(s,3H), 2.52(m,2H), 2.19(s,6H), 0.96-0.74(m,4H), [M+H]+:m/z=591.5。
生物学评价
实施例54：本发明化合物的激酶测试
1、材料和试剂
SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader (Molecular Devices)
White 384-well MicroPlate(Cat#264706,Nunc)
HTRF kinEASE TK试剂盒包含的主要试剂（Cat#62TKOPEC）
VEGFR (Cat# RP-75749, Invitrogen)
FGFR2(Cat# PV3368, Thermo)
ATP Solution 10 mM(Cat# AM-8110G, Invitrogen)
DTT 1mM(Cat#D5545,Sigma)
MgCl2 1M(Cat#M1028,Sigma)
本发明待测化合物
阳性对照物：NVP-ACC789。
2、试剂配制
表1 激酶的反应体系各组分及浓度
1×Enzymatic Buffer:
1×酶缓冲液
200ul 5×Enzyme buffer、5ul 1M MgCl2、25ul 2500nM SEB、1ul DTT、2ul2500nM 补充酶缓冲液和767ul ddH2O配制
5×Substrate(底物)-TK和ATP工作液
Substrate-TK和ATP的具体浓度见表1.
用1×Kinase Buffer稀释Substrate-TK和ATP至反应浓度的5倍；
5×酶工作液
酶的浓度优化已在之前的工作中完成，所需浓度见表1，用1×Kinase Buffer配制5×酶工作液；
4×Streptavidin-XL665工作液
Sa-XL665在反应中的浓度见表1，用Detection Buffer配制4×Streptavidin-XL665工作液；
4×TK Antibody-cryptate工作液
用Detection Buffer将TK Antibody-cryptate稀释100倍作为工作液。
3、实验步骤
所有试剂按照上述方法配好后，除酶外，平衡到室温以后，开始进行加样；
首先使用配制好的1×Kinase Buffer配制2.5%的DMSO溶液（DMSO浓度过高会对反应产生影响，控制DMSO的终浓度为1%），然后用2.5%的DMSO溶液稀释待测化合物，化合物的筛选浓度从10Um开始3倍比梯度稀释，10个浓度。除对照孔外，向所有反应孔中加入4ul稀释好的待测化合物溶液，向对照孔中加入4ul2.5%的DMSO溶液；
向所有反应孔中加入2ul TK-biotin substrate 溶液；
向除阴性孔外的所有反应孔中加入2ul先前配制好的酶溶液，阴性孔加入2ul 1×Kinase Buffer；
向所有反应孔中加入2ul ATP溶液启动激酶反应；
在激酶反应结束钱5分钟开始配制检测液。使用试剂盒中的Detection Buffer配制Streptavidin- XL665和TK Antibody-cryptate；
待激酶反应结束后，向所有反应孔中加入5ul稀释好的Streptavidin- XL665，混匀后立即加入稀释好的TK Antibody-cryptate检测液；
封板混匀，室温反应1h后，用SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader仪器检测荧光信号（340nm刺激，665nm，620nm发射）。通过全孔活性和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，同时对每个待测化合物进行半数抑制活性（IC50）的拟合。
4、数据分析
5、实验结果
1）应用HTRF kinEASE-TK kit检测本发明化合物对VEGFR的半数抑制浓度IC50，结果如下所示（1000nm＜++++；500nm＜+++≤1000nm；100nm＜++≤500nm；0.1nm＜+≤100nm）：
表2 应用HTRF kinEASE-TK kit检测本发明所涉及化合物对VEGFR的半数抑制浓度
2）应用HTRF kinEASE-TK kit检测本发明化合物对FGFR2的半数抑制浓度IC50，结果如下所示：
表3 应用HTRF kinEASE-TK kit检测本发明所涉及化合物对FGFR2的半数抑制浓度
实施例55：本发明化合物的体外细胞测试
1、材料
细胞株：
A549 人非小细胞肺癌细胞株来源于中国科学院细胞库
LNCap 人前列腺癌细胞来源于中国科学院细胞库
22RV1 人前列腺癌细胞来源于中国科学院细胞库
试剂和耗材：
CellTiter-Lumi™发光法细胞活力检测试剂盒
384孔细胞培养板（Cat#3765 Corning）
胎牛血清（Cat#10099141 gibco）
培养基（gibco）
测试样品：NVP-ACC789、I-22、I-34、I-47、I-49、I-51。
2、试剂配制
表4 培养基的配制
测试样品的制备：
化合物用DMSO溶解质5mM，储存于-80℃备用
3、IC50-细胞活力检测实验流程
1）收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重悬细胞，调整细胞至合适浓度，接种384孔板，向384微孔板的外围孔中加入40 ｕL磷酸缓冲盐溶液，分别向每块板的其他孔中加36 ｕL待测细胞悬液。然后将384细胞板放到二氧化碳培养箱中过夜培养。显微镜下观察细胞生长状况，拍照存档；
2）对待测化合物进行梯度稀释，将每个化合物稀释或10个浓度梯度，按4ul/孔加入384孔板中，化合物作用终浓度从1uM开始，3倍梯度稀释，共10个浓度点，每个浓度三个重复；
3）将细胞板放到二氧化碳培养箱中培养72h，37℃，5% CO2浓度；
4）向细胞板中加入40 ｕL/孔的CellTiter-Lumi™发光法细胞活力检测试剂，室温避光震荡10分钟使发光信号稳定；
5）使用SpectraMax Id5 Multi-Mode Reader进行化学发光检测，根据化学发光强度计算抑制率。
4、数据分析
药物对肿瘤细胞生长的抑制率=（AC -AS）/AC*100%
AC:阴性对照的化学发光强度
AS:样品的化学发光强度
运用软件进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
5、实验结果
本实验测试了6个化合物对3个细胞株的抑制作用，化合物终浓度从1uM至0.01nM，三倍梯度稀释，共10个点。下表所示为各化合物分别在不同细胞株中的IC50(nM)值：
表5 本发明所涉及化合物对A549、LNCap、22RV1肿瘤细胞株的抑制作用
初步药物活性研究表明本发明的化合物对VEGFR具有很好的抑制活性，与阳性对照物效果相当甚至更优，本发明的化合物还潜在的具有FGFR2抑制活性。综上所述，本发明所涉及的化合物具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景，有望成为抗肿瘤新药。
Claims (8)
1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自取代的芳香基；R2选自未取代的、单取代的或双取代的芳香基，取代的芳香基烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1选自取代的苯基；R2选自未取代的、单取代的或双取代的苯基、喹啉基、喹喔啉基或取代的苯基、喹啉、喹喔啉烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的取代的苯基的R1中的取代基选自卤素取代基、C1-3的烷基取代基；所述的未取代的、单取代的或双取代的苯基、喹啉、喹喔啉或取代苯基、喹啉、喹喔啉烷基的R2中的取代基选自卤素取代基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧酰基取代基、氨基硫酰基、三卤代甲基、胺基，烷基选自亚甲基、次甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的具有式（I）结构的化合物选自：
5.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物的盐选自有机酸盐或无机酸盐。
6.根据权利要求5所述的通式（I）所示的化合物的有机酸盐或无机酸盐，其特征在于酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、三氟乙酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸。
7.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物或其药学上可接受的盐在作为VEGFR抑制类药物应用中可用于治疗恶性肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病。
8.根据权利要求7所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐在作为VEGFR抑制类药物应用中，其特征在于所述的化合物或其药学上可接受的盐在作为VEGFR抑制类药物应用于恶性肿瘤治疗领域。
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